NO176099B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(2-okso-3-pyridyl)-kromanderivater - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(2-okso-3-pyridyl)-kromanderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO176099B NO176099B NO903043A NO903043A NO176099B NO 176099 B NO176099 B NO 176099B NO 903043 A NO903043 A NO 903043A NO 903043 A NO903043 A NO 903043A NO 176099 B NO176099 B NO 176099B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- oxo
- pyridyl
- acid
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- PNQATPZVQRIPDB-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)-1H-pyridin-2-one Chemical class O=C1NC=CC=C1C1CCOC2=CC=CC=C12 PNQATPZVQRIPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- LSKORPLREZRSOI-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzyl-2-oxopyridin-3-yl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1C(C1=O)=CC=CN1CC1=CC=CC=C1 LSKORPLREZRSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- ITKJZJLNTIWZHT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(1-methyl-2-oxopyridin-3-yl)-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound O=C1N(C)C=CC=C1C1C2=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)C1O ITKJZJLNTIWZHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 isopentyl(3-methylbutyl) Chemical group 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDNRBNMWPVRVOJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(6-bromo-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)pyridin-2-one Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(Br)C=C2C1C(C1=O)=CC=CN1CC1=CC=CC=C1 PDNRBNMWPVRVOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFBUDCAIVMWQMT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-(2-oxo-1h-pyridin-3-yl)-3,4-dihydrochromene-6-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(N)=O)=CC=C2OC(C)(C)CC1C1=CC=CNC1=O UFBUDCAIVMWQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCNKBRXZMCUNQM-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzyl-2-oxopyridin-3-yl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carboxamide Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(C(N)=O)C=C2C1C(C1=O)=CC=CN1CC1=CC=CC=C1 YCNKBRXZMCUNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000008371 chromenes Chemical class 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- FMTJVJSHOFSANO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxymethyl)pyridin-2-one Chemical compound COCCOCN1C=CC=CC1=O FMTJVJSHOFSANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYZVUSAIFXIGNC-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyridin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CN1CC1=CC=CC=C1 MYZVUSAIFXIGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C=CC=CC1=O DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYIWPLDKSWKGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromene-6-carbonitrile Chemical compound CC1(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C2C1O2 HCYIWPLDKSWKGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRURUPVVUJZQED-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-(2-oxo-1h-pyridin-3-yl)-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)CC1C1=CC=CNC1=O XRURUPVVUJZQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JREUHESMHXFWEP-UHFFFAOYSA-N 2,7b-dihydro-1ah-oxireno[2,3-c]chromene Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C2C1O2 JREUHESMHXFWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetophenone Chemical class OCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGSHXMOLUWTMGP-UHFFFAOYSA-N 3'-carboxy-alpha-chromanol Chemical class C1=CC=C2C(O)CCOC2=C1 MGSHXMOLUWTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBLDKCGIBIGVPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-3-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(O)COC2=C1 HBLDKCGIBIGVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYOOCBGAOQUNHE-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(C)(C)CC1C1=CC=CNC1=O VYOOCBGAOQUNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQWLGBCBOOHOPP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CNC1=O FQWLGBCBOOHOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUNGZGHDQNLMBE-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(2-oxo-1h-pyridin-3-yl)-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1C1=CC=CNC1=O QUNGZGHDQNLMBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXESWJOQIRJINP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[1-(2-methoxyethoxymethyl)-2-oxopyridin-3-yl]-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound O=C1N(COCCOC)C=CC=C1C1C2=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)C1O GXESWJOQIRJINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADZXPOPELASHLP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-oxopyridin-3-yl]-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C(C2C3=CC(=CC=C3OC(C)(C)C2O)C#N)=CC=C1 ADZXPOPELASHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZURRKVIQUKNLHF-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C)C(C(O)=O)CC1C2(C)C ZURRKVIQUKNLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJFKVHMEJFQZLE-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzyl-2-oxopyridin-3-yl)-2,2-dimethylchromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1C(C1=O)=CC=CN1CC1=CC=CC=C1 XJFKVHMEJFQZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBXUDDKFGIPLMW-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzyl-2-oxopyridin-3-yl)-2,2-dimethylchromene-6-carboxamide Chemical compound C=1C(C)(C)OC2=CC=C(C(N)=O)C=C2C=1C(C1=O)=CC=CN1CC1=CC=CC=C1 GBXUDDKFGIPLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMHBQPRIADEGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(Br)C(O)C(C)(C)OC2=C1 JRMHBQPRIADEGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIRCAUPPZAUKDX-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-2-[[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]methyl]-6-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1C=C(CC=2C=CC=CC=2)C(C)=NN1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 NIRCAUPPZAUKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910021055 KNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910018954 NaNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006121 SOBr2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical group [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001843 chromanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229950004210 cromakalim Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, nye kromanderivater med formel I
hvor
R<1> og R<2> hver betyr A,
R<4>, R<7>, R<8>, R<9> og R<10> hver betyr H,
R3 betyr OH,
R<3> og R<4> betyr tilsammen også en binding,
R<5> betyr A eller en usubstituert eller en gang med A
eller OA substituert benzylrest,
R<6> betyr H, CN, F, Cl, Br, J, H2NCO, og
A betyr alkyl med 1-6 C-atomer,
samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Formålet med oppfinnelsen var å finne frem til nye forbindelser med verdifulle egenskaper som legemidler.
Det ble funnet at forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter, har verdifulle farmakologiske egenskaper med god forenlighet. Således har de virkninger på det kardiovaskulære system, idet det som regel kan iakttas et selektivt angrep på koronarsystemet ved lavere doser, og en blodtrykkssenkende effekt ved høyere doser. På koronarsystemet inntrer det f.eks. motstandsreduksjon og strømningsøkning, idet innflytelsen på hjertefrekvensen er liten. Videre opp-viser forbindelsene en relakserende virkning på forskjellige glattmuskulære organer (mage- og tarmkanalen, respirasjons-systemet og livmoren). Virkningen av forbindelsene kan fast-slås ved hjelp av i og for seg kjente metoder, som f.eks. angitt i EP-A1-76075, EP-A1-173848 eller AU-A-45547/85 (Derwent Farmdoc Nr. 86 081 769) samt av K.S. Meesmann et al., Arznei-mittelforschung 25 (11), 1975, 1770-1776. Som forsøksdyr egner seg f.eks. mus, rotter, marsvin, hunder, katter, aper eller griser.
Forbindelsene kan således anvendes som aktive forbindelser i legemidler innen human- og veterinærmedisinen.
I de angitte formler betyr A en fortrinnsvis ufor-grenet alkylgruppe med 1-6, foretrukket 1-4, særlig 1, 2 eller 3 C-atomer, nærmere bestemt fortrinnsvis metyl, videre foretrukket etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, ytterligere foretrukket sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl(3-metylbutyl), heksyl eller isoheksyl(4-metylpentyl).
R<1> og R2 er fortrinnsvis metyl eller etyl, foretrukket metyl.
Det er foretrukket at R<5> er A (særlig metyl, videre etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl), benzyl, o-, m-eller p-metoksybenzyl, eller o-, m- eller p-metylbenzyl.
Resten R<6> står fortrinnsvis i 6-stilling i kroman-systemet. Den kan imidlertid også stå i 5- eller 7-stilling.
Restene R<6> er fortrinnsvis forskjellig fra H og er fortrinnsvis CN.
Gjenstand for oppfinnelsen er følgelig særlig fremstilling av de forbindelser med formel I, hvor minst én av de nevnte restene har en av de ovenfor angitte foretrukne betydninger. Noen foretrukne grupper av forbindelser kan uttrykkes gjennom de etterfølgende formler Ia - le, som omfattes av formel I og hvor de ikke nærmere angitte restene har de for formel I angitte betydninger, hvor imidlertid
Gjenstand for oppfinnelsen er en analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt kromanderivat med formel I ifølge krav 1, kjennetegnet ved at et kroman med formel II
hvor
X-Y betyr •
eller -CHE-CR<3>R<8-> og
E betyr Cl, Br, J eller en reaksjonsdyktig forestret
OH-gruppe, og
R<1>, R<2>, R3, R6, R7 og R<8> har de for formel I angitte
betydninger,
omsettes med en forbindelse med formel III
hvor
R<11> betyr A eller en usubstituert eller en gang med A
eller OA substituert benzylrest, og
R<9> og R<10> har de for formel I angitte betydninger,
og/eller en forbindelse med formel I hvor R3 betyr OH og R4 betyr H, dehydratiseres, og/eller i en forbindelse med formel I omdannes en cyangruppe til en karbamoylgruppe eller omvendt, og/eller en basisk forbindelse med formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav ved behandling med en syre.
Forbindelsene med formel I fremstilles således etter i og for seg kjente fremgangsmåter som er beskrevet i littera-turen (f.eks. i standardverkene som Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; samt i de ovenfor angitte patentsøknader), og da under reaksjonsbetingelser som er kjent og egnet for de nevnte omsetninger. Dessuten kan man også gjøre bruk av i og for seg kjente, her ikke nærmere nevnte, varianter.
Utgangsforbindelsene kan om ønsket også dannes in situ slik at man ikke isolerer dem fra reaksjonsblandingen, men øyeblikkelig omsetter dem videre til forbindelsene med formel I.
Fortrinnsvis fremstilles forbindelsene med formel I, hvor R<5> er forskjellig fra H ved omsetning av forbindelser med formel II med forbindelser med formel III, hensiktsmessig i nærvær av et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 0
og 150°C.
Utgangsforbindelser med formel II hvor
(3,4-epoksy-kroman) er foretrukket.
Utgangsforbindelsene II og III er som regel kjent (jf. f.eks. DE-OS 37 26 261). Såfremt de ikke er kjent, kan de fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Så-
ledes lar utgangsforbindelsene med formel II
seg erholde ved omsetning av 2-hydroksyacetofenoner med formel 2-HO-R<6>R<7>C6H2-COCH3 med ketoner med formel R^CO-R<2> til tilsvarende 4-kromanoner med formel IVa
IVa -X-Y- = -CO-CH2-IVb -X-Y- = -CO-C(=CH-R12)-IVc -X-Y- = -CHOH-CHR<8->IVd -X-Y- = -CH=CR<8->
IVe -X-Y- = -CHBr-CR<8>OH-
eventuelt kondensasjon med aldehyder med formel R<12->CHO (R<12> = alkyl med 1-5 C-atomer) til 3-alkyliden-4-kromanoner med formel IVb, reduksjon f.eks. med NaBH4 til kromanoler med formel IVc, dehydratisering f.eks. med p-toluensulfonsyre til kromener med formel IVd og oksidasjon f.eks. med 3-klorper-benzosyre. Den sistnevnte oksidasjon kan også skje i flere trinn. Således kan man f.eks. med N-bromsuccinimid i vandig oppløsning først fremstille bromhydrinet med formel IVe, og fra dette deretter avspalte HBr med en base, f.eks. natronlut.
Kromenene med formel IVd kan også erholdes ved kondensasjon av salisylaldehyder med formel 2-H0-R<6>R<7->C6H2-CH0 med ketoner med formel R<1->CO-CH2-R<8> til hydroksyketoner med formel 2-HO-R<6>R<7>C6H2-CH=CR8-CO-R<1>, omsetning med Organo-Li-forbindelser med formel R<2->Li og etterfølgende hydrolyse til dioler med formel 2-H0-R<6>R7C6H2-CH=CR<8->CR<1>R2-0H og ringslutning under vannavspalting.
I forbindelser med formel II (-X-Y- = -CHE-CR<3>R<8->) kommer det som "reaksjonsdyktig forestrede OH-grupper" særlig på tale med esterne med alkylsulfonsyrer (hvor alkylgruppen inneholder 1-6 C-atomer) eller med arylsulfonsyrer (hvor aryl-gruppen inneholder 6-10 C-atomer). Disse forbindelsene lar seg erholde fra 4-kromanolene med formel IVc ved omsetning med et uorganisk syrehalogenid som PC13, PBr3, S0C12 eller S0Br2 eller med et sulfonsyreklorid som metan- eller p-toluensulfonsyre-klorid.
Ved omsetningen av II med III er det hensiktsmessig å arbeide i nærvær av en base. Som baser egner seg fortrinnsvis alkalimetallalkyler, særlig metyllitium eller butyllitium, alkalimetalldialkylamider, særlig litiumdiisopropylamid, dessuten f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyder, -karbonater, -alkoholater, -hydrider eller også -amider som NaOH, KOH, Ca(0H)2, Na2C03, K2C03, Na- eller K-metylat, -etylat eller -tert.-butylat, NaH, KH, CaH2, NaNH2, KNH2, videre organiske baser som trietylamin eller pyridin, som også kan anvendes i overskudd og da samtidig tjener som oppløsnings-middel.
Som inerte oppløsningsmidler egner seg særlig alkoholer som.metanol, etanol, isopropanol, n-butanol eller tert.-butanol; etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydro-furan (THF) eller dioksan; glykoletere som etylenglykolmono-metyl- eller -monoetyleter (metylglykol eller etylglykol), etylenglykoldimetyleter (diglym); ketoner som aceton eller butanon; nitriler som acetonitril; nitroforbindelser som nitrometan eller nitrobenzen; estere som etylacetat; amider som dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid eller fosforsyre-heksametyltriamid; sulfoksider som dimetylsulfoksid (DMSO); klorerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, triklor-etylen, 1,2-dikloretan eller karbontetraklorid; hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen. Blandinger av disse oppløs-ningsmidlene med hverandre er dessuten egnet.
Epoksydet II
kan også fremstilles in
situ, f.eks. ved innvirkning av en base på det tilsvarende bromhydrin IVe.
En særlig foretrukket arbeidsmåte består i at man først omsetter diisopropylamin med butyllitium i THF/heksan til litiumdiisopropylamid, bringer dette til reaksjon med pyridon III in situ, tilfører epoksydet II og koker til slutt i ca. 0,5-20 timer.
En forbindelse med formel I hvor R3 = OH og R<4>= H, kan omdannes til en forbindelse med formel I hvor R<3> og R<4 >tilsammen betyr en binding, ved behandling med et dehydrati-seringsmiddel. Det lykkes f.eks. ved innvirkning av en av de angitte baser, f.eks. NaOH eller NaH, i et av de angitte opp-løsningsmidler, f.eks. THF, dioksan eller DMSO, ved temperaturer mellom 0 og 150°C.
Dessuten kan man i en forbindelse med formel I om-danne en cyangruppe til en karbamoylgruppe eller omvendt.
Eksempelvis er det mulig at man omdanner en cyangruppe (f.eks. med KOH i tert.-butanol) til en karbamoylgruppe, og/eller dehydratiserer en karbamoylgruppe (f.eks. med P0C13) til en cyangruppe.
En base med formel I kan overføres med en syre til det tilsvarende syreaddisjonssalt. For denne omsetningen kommer det bare på tale med syrer som gir farmasøytisk akseptable salter. Således kan uorganiske syrer anvendes, f.eks. svovelsyre, salpetersyre, hydrogenhalogensyrer som saltsyre eller hydrogenbromsyre, fosforsyrer som ortofosforsyre, sulfaminsyre, videre organiske syrer, særlig alifatiske, ali-sykliske, aralifatiske, aromatiske eller heterosykliske en-eller flerbasiske karboksyl-, sulfon- eller svovelsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyl-eddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, malein-syre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, benzosyre, salisylsyre, 2-eller 3-fenylpropionsyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbin-syre, nikotinsyre, isonikotinsyre, metan- eller etansulfon-syre, etandisulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzen-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalin-mono- og disulfon-syrer og laurylsvovelsyre. Salter med fysiologisk ikke akseptable syrer, f.eks. pikrater, kan anvendes til rensing av forbindelsene med formel I.
Forbindelsene med formel I kan ha ett eller flere kirale sentra. De kan således ved fremstillingen erholdes som racemater eller, dersom det anvendes optisk aktive utgangsforbindelser, også i optisk aktiv form. Dersom forbindelsen har to eller flere kirale sentra, kan de ved syntesen falle ut som blandinger av racemater, hvorfra man kan isolere de enkelte racemater i ren form, f.eks. ved omkrystallisering fra inerte oppløsningsmidler. Således har f.eks. forbindelser med formel I hvor R<1>=R<2>, R3 = OH og R4 = H, to kirale sentra; ved fremstillingen ved hjelp av omsetning av II med III fås imidlertid i alt overveiende grad bare et racemat med transstil-ling av l-R<5->l,2-dihydro-2-okso-3-pyridylgruppen og substi-tuentene R<3> = OH. Om ønsket kan erholdte racemater oppløses mekanisk, kjemisk eller biokjemisk i sine enantiomerer etter i og for seg kjente metoder. Således kan det dannes diastereo-merer fra racematet ved omsetning med et optisk aktivt oppløs-ningsmiddel. Som oppløsningsmiddel for basiske forbindelser med formel I, egner seg f.eks. optisk aktive syrer, som D- og L-formene av vinsyre, dibenzoylvinsyre, diacetylvinsyre, kamfansyre, kamfersulfonsyre, mandelsyre, eplesyre eller melkesyre. Karbinoler (I, R<3> = OH) kan videre forestres ved hjelp av kirale acyleringsreagenser, f.eks. D- eller L-a-metylbenzylisocyanat, og så oppløses (jf. EP-A1-120 428). De forskjellige formene av diastereomerene kan separeres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, og enantiomerene med formel I kan på i og for seg kjent måte fri-settes fra diastereomerene. Enantiomeroppløsning lykkes videre ved kromatografering på optisk aktive bærermaterialer.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter kan anvendes til fremstilling av farma-søytiske preparater, særlig på ikke-kjemisk måte. Således kan de bringes på en egnet doseringsform sammen med minst et fast, flytende og/eller halvflytende bærer- eller hjelpestoff, og eventuelt i kombinasjon med en eller flere ytterligere aktive forbindelser.
Forbindelsene med formel I kan således anvendes i farmasøytiske preparater som inneholder minst én av forbindelsene med formel I og/eller et av deres farmasøytisk akseptable salter.
Disse preparatene kan anvendes som legemidler i human- eller veterinærmedisinen. Som bærerstoffer kommer det på tale med organiske eller uorganiske stoffer, som egner seg for enteral (f.eks. oral), parenteral eller topisk applikasjon, og som ikke reagerer med de nye forbindelsene, f.eks. vann, planteolje, benzylalkoholer, polyetylenglykoler, glyse-roltriacetat, gelatin, karbohydrater som laktose eller stivel-se, magnesiumstearat, talkum, lanolin og vaselin. For oral anvendelse tjener særlig tabletter, dragéer, kapsler, siruper, safter eller dråper, for rektal anvendelse suppositorier, for parenteral anvendelse oppløsninger, fortrinnsvis olje- eller vannoppløsninger, videre suspensjoner, emulsjoner eller implantater, for den topiske anvendelse salver, kremer, pastaer, lotions, geléer, sprayer, skum, aerosoler, oppløs-ninger (f.eks. oppløsninger i alkoholer som etanol eller isopropanol, acetonitril, DMF, dimetylacetamid, 1,2-propandiol eller blandinger derav med hverandre og/eller med vann) eller pudder. De nye forbindelsene kan også lyofiliseres og de erholdte lyofilisater anvendes f.eks. til fremstilling av injek-sjonspreparater. Særlig for den topiske anvendelse kommer det i betraktning liposomale preparater. De angitte preparater kan være steriliserte og/eller inneholde hjelpestoffer som glide-, konserverings-, stabiliserings- og/eller fuktemiddel, emul-gatorer, salter for påvirkning av det osmotiske trykk, buffer-stoffer, farge-, smaks- og/eller aromastoffer. Om ønsket kan de også inneholde ett eller flere ytterligere aktive forbindelser, f.eks. ett eller flere vitaminer.
Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter kan administreres til mennesker eller dyr, særlig pattedyr som aper, hunder, katter, rotter eller mus, og anvendes ved den terapeutiske behandling av menneske- eller dyrekroppen både ved bekjempelsen av sykdommer, særlig ved terapi og/eller profylakse av forstyrrelser i det kardiovaskulære system, særlig dekompensert hjerteinsuffisiens, angina pectoris, arytmi, perifere eller cerebrale karsykdommer, så vel som sykdomstilstander som er forbundet med høyt blodtrykk, videre av sykdommer som er forbundet med forandringer i den ikke-vaskulære muskulatur, f.eks. astma og urinblæreinkonti-nens.
Således administreres forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som regel analogt med de kjente antianginosa eller blodtrykkssenkende midler, f.eks. "Nicorandil" eller "Cromakalim", fortrinnsvis i doseringer mellom ca. 0,01 og 5 mg, særlig mellom 0,02 og 0,5 mg, pr. doseringsenhet. Den daglige dosering ligger fortrinnsvis mellom ca. 0,0001 og 0,1, særlig mellom 0,0003 og 0,01 mg/kg kroppsvekt. Den spesielle dose for hver bestemte pasient avhenger imidlertid av de for-skjelligste faktorer, f.eks. aktiviteten av den spesielle forbindelse som anvendes, alderen, kroppsvekten, den generelle helsetilstand, arv, kosten, administreringstidspunkt og -vei, utskillingshastighet, legemiddelkombinasjon og den aktuelle sykdoms alvorlighet, som behandlingen gjelder. Den orale applikasjon er foretrukket.
Forbindelsene med formel I og deres salter egner seg særlig ved topisk anvendelse, videre for behandling av Alo-pecia areata. For dette anvendes særlig farmasøytiske preparater som er egnet for topisk behandling av hodehuden, og som er nevnte ovenfor. De inneholder ca. 0,005-10, fortrinnsvis 0,5-3 vekt% av minst en forbindelse med formel I, og/eller minst et salt derav. For øvrig kan disse forbindelsene anvendes mot alopesi analogt med angivelsene i WO 88/00822.
I eksemplene nedenunder betyr "vanlig opparbeidelse": Om nødvendig tilsettes vann, det ekstraheres med et organisk oppløsningsmiddel som etylacetat, det separeres, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres, inndampes og renses ved kromatografi og/eller krystallisasjon.
Ovenfor og nedenunder er alle temperaturer angitt i
°C.
Eksempel 1
En oppløsning av 1,4 ml diisopropylamin i 10 ml THF ble under omrøring og innføring av N2 ved 0°C, tilsatt 6,7 ml av en 15 %-ig oppløsning av butyllitium i heksan. Deretter ble det tildryppet en oppløsning av 1,85 g N-benzyl-2-pyridon i 10 ml THF ved 0°C. Etter 0,5 timer med omrøring ble det tildryppet en oppløsning av 2 g 2,2-dimetyl-3,4-epoksy-6-cyan-kroman i 10 ml THF ved 0°C, det ble kokt i 2 timer og over-skytende butyllitium dekomponert ved tildrypping av metanol. Etter vanlig opparbeidelse fikk man 2,2-dimetyl-4-(1-benzyl-1,2-dihydro-2-okso-3-pyridyl)-6-cyan-3-kromanol, sm.p. 120-122°C.
Analogt fikk man de tilsvarende pyridoner: 2,2-dimetyl-4-(1-benzyl-l,2-dihydro-2-okso-3-pyri-dyl)-6-brom-3-kromanol, sm.p. 192-193°,
2,2-dimetyl-4-(1-metyl-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyl)-6-cyan-3-kromanol ("A"), sm.p. 247-248,5°C, og
2,2-dimetyl-4-(1-p-metoksybenzyl-l, 2-dihydro-2-okso-3-pyridyl)-6-cyan-3-kromanol, sm.p. 120°.
Eksempel 2
En oppløsning av 2,82 g 2,2-dimetyl-4-brom-6-cyan-3-kromanol og 1,09 g 1-metyl-l,2-dihydro-2-okso-pyridin i 70 ml DMSO ble tilsatt 1,2 g 80 %-ig NaH og omrørt i 3 dager ved 20°C. Etter vanlig opparbeidelse fikk man "A", sm.p. 247-248,5°C.
Eksempel 3
En blanding av 384 mg 2,2-dimetyl-4-[l-(2-metoksy-etoksymetyl)-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyl]-6-cyan-3-kromanol [som fås av l-(2-metoksyetoksymetyl)-l,2-dihydro-2-okso-pyridin og 2,2-dimetyl-3,4-epoksy-6-cyan-kroman], 600 mg finpul-verisert ZnBr2 og 4 ml diklormetan ble omrørt i 16 timer ved 25°C. Det ble vasket med mettet NaHC03-oppløsning, så med mettet NaCl-oppløsning, vaskeoppløsningene ble ekstrahert med eter, de organiske fasene slått sammen og det ble opparbeidet på vanlig måte. Det ble erholdt 2,2-dimetyl-4-(1,2-dihydro-2-okso-3-pyridyl)-6-cyan-3-kromanol, sm.p. 246-247°.
Eksempel 4
Til en oppløsning av 1 g 2,2-dimetyl-4-(1-benzyl-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyl)-6-cyan-3-kromanol i 40 ml dioksan ble det under omrøring og innføring av N2 tilsatt 0,4 g NaH, deretter kokt i 10 timer, inndampet og opparbeidet på vanlig måte. Det ble erholdt 2,2-dimetyl-4-(1-benzyl-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyl)-6-cyan-3-kromen, sm.p. 130-132°.
Analogt fikk man fra den tilsvarende 3-kromanol: 2,2-dimetyl-4-(1-metyl-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyl)-
6-cyan-3-kromen, sm.p. 187-188°.
Eksempel 5
En blanding av 5,8 g 2,2-dimetyl-4-(1-benzyl-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyl )-6-cyan-3-kromanol ble kokt i 50 minutter, avkjølt og helt over på is. Etter vanlig opparbeidelse fikk man 2,2-dimetyl-4-(1-benzyl-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyl)-6-karbamoyl-3-kromen, sm.p. 199-202°.
Eksempel 6
En oppløsning av 4 g 2,2-dimetyl-4-(1-benzyl-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyl)-6-karbamoyl-3-kromen i 200 ml metanol ble hydrogenert med 4 g 20 %-ig Pd-C ved 20°C og 1 bar, det ble filtrert, inndampet og erholdt 2,2-dimetyl-4-(1, 2-dihydro-2-okso-3-pyridyl)-6-karbamoyl-kroman, sm.p. 177-179°C.
Eksempel 7
En blanding av 2,98 g 2,2-dimetyl-4-(1,2-dihydro-2-okso-3-pyridyl)-6-karbamoyl-kroman, 2 ml P0C13 og 200 ml 1,2-dikloretan ble kokt i 45 minutter. Etter avkjøling og vanlig opparbeidelse fikk man 2,2-dimetyl-4-(1, 2-dihydro-2-okso-3-pyridyl)-6-cyan-kroman, sm.p. 174-175,5°C.
Eksempel 8
En oppløsning av 280 mg 2,2-dimetyl-4-(1-benzyl-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyl)-6-brom-3-kromanol i 80 ml metanol ble hydrogenert med 140 mg 20 %-ig Pd-C ved 20°C og 1 bar, det ble filtrert, inndampet og erholdt etter kromatografisk rensing på silikagel 2,2-dimetyl-4-(1,2-dihydro-2-okso-3-pyri-dyl)-3-kromanol, sm.p. 244-246°C.
Eksempel 9
En blanding av 1 g 2,2-dimetyl-4-(1-benzyl-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyl)-6-cyan-3-kromanol og 10 ml 85 %-ig fosforsyre ble oppvarmet til 100°C i 2 timer. Etter avkjøling og vanlig opparbeidelse fikk man 2,2-dimetyl-4-(1-benzyl-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyl)-6-karbamoyl-3-kromanol, sm.p. 230-235°C.
Eksempel 10
Analogt med eksempel 9 fikk man fra 2,2-dimetyl-4-(1-benzyl-1,2-dihydro-2-okso-3-pyridyl)-6-karbamoyl-3-kromanol med H20 på 20 %-ig Pd-C i metanol 2,2-dimetyl-4-(1,2-dihydro-2-okso-3-pyridyl)-6-karbamoyl-3-kromanolen, intet smeltepunkt opp til 280°C.
Eksempel 11
Analogt med eksempel 4 fikk man fra 2,2-dimetyl-4-(1-benzyl-1,2-dihydro-2-okso-3-pyridyl)-6-brom-3-kromanol og NaH i dioksan 2,2-dimetyl-4-(1-benzyl-l,2-dihydro-2-okso-3-pyri-dyl)-6-brom-3-kromen (sm.p. 118-119°C), som analogt med eksempel 9 ble hydrogenert til 2,2-dimetyl-4-(1,2-dihydro-2-okso-3-pyridyl)-kroman, sm.p. 185-186°C.
De etterfølgende eksempler vedrører farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser med formel I og/eller fysiologisk akseptable salter derav.
Eksempel A: Tabletter
En blanding av 0,2 kg "A", 136,3 kg kalsiumhydrogen-fosfat, 15 kg maisstivelse, 10 kg mikrokrystallinsk cellulose, 5,5 kg uoppløselig polyvinylpyrrolidon (PVP), 1,5 kg høydis-perst silisiumdioksid og 1,5 kg magnesiumstearat, ble presset på vanlig måte til tabletter. Hver tablett på 170 mg inneholdt 0,2 mg aktiv forbindelse.
Eksempel B: Dragéer
Analogt med eksempel A, imidlertid uten tilsetning av PVP, ble det presset tabletter som deretter ble overtrukket på vanlig måte med et belegg av sakkarose, maisstivelse, talkum, tragant og fargestoff.
Eksempel C: Lakktabletter
Fra 0,2 kg 2,2-dimetyl-4-(1-benzyl-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyl)-6-cyan-3-kromanol, 151,3 kg laktose, 10 kg mikrokrystallinsk cellulose, 5,5 kg uoppløselig PVP, 1,5 kg høydisperst silisiumdioksid og 1,5 kg kalsiumstearat ble det presset tablettkjerner (170 mg), som deretter ble lakkert på vanlig måte slik at hver lakktablett var overtrukket med 3,922 mg av en lakk som bestod av 2,2 mg hydroksypropylmetylcellulose, 0,53 mg polyetylenglykol 400, 0,85 mg titandioksid, 0,12 mg jern(III)-oksyd (gult), 0,002 mg jern(III)-oksyd (rødt) og 0,22 mg silikonolje.
Eksempel D: Kapsler
Det ble tilberedt et granulat av 10 g 2,2-dimetyl-4-(1-metyl-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyl)-6-cyan-3-kromen,
27,5 kg laktose, 0,35 kg hydroksypropylmetylcellulose og 0,7 kg maisstivelse, dette ble blandet med 0,15 kg høydisperst silisiumdioksid og 0,3 kg magnesiumstearat, og blandingen ble fylt på vanlig måte i hardgelatinkapsler, slik at hver kapsel inneholdt 0,1 mg aktiv forbindelse.
Eksempel E: Ampuller
En oppløsning av 10 g "A" i 70 1 1,2-propandiol, ble oppfylt til 100 1 med to ganger destillert vann, sterilfilt-rert og fylt i 1 ml ampuller, som så ble lukket sterilt. Hver ampulle inneholdt 0,1 mg aktiv forbindelse.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt kromanderivat med formel I
hvor
R<1> og R2 hver betyr A,
R<4>, R<7>, <R8,> R<9> og R10 hver betyr H,
R3 betyr OH,
R<3> og R<4> betyr tilsammen også en binding,
R<5> betyr A eller en usubstituert eller en gang med A
eller OA substituert benzylrest,
R<6> betyr H, CN, F, Cl, Br, J, H2NCO, og
A betyr alkyl med 1-6 C-atomer,
samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at et kroman med formel II
hvor 0
/ \ Q X-Y betyr -CH-CR - eller -CHE-CR3R8- og E betyr Cl, Br, J eller en reaksjonsdyktig forestret
OH-gruppe, og
R<1>, R<2>, R<3>, R<6>, R7 og R<8> har de for formel I angitte
betydninger,
omsettes med en forbindelse med formel III
hvor
R<11> betyr A eller en usubstituert eller en gang med A
eller OA substituert benzylrest, og
R<9> og R<10> har de for formel I angitte betydninger,
og/eller en forbindelse med formel I hvor R<3> betyr OH og R<4> betyr H, dehydratiseres, og/eller i en forbindelse med formel I omdannes en cyangruppe til en karbamoylgruppe eller omvendt, og/eller en basisk forbindelse med formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav ved behandling med en syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av: 2,2-dimetyl-4-(1-benzyl-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyl)-6-cyan-3-kromanol eller 2,2-dimetyl-4-(1-metyl-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyl )-6-cyan-3-kromanol,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3922392A DE3922392A1 (de) | 1989-07-07 | 1989-07-07 | Chromanderivate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO903043D0 NO903043D0 (no) | 1990-07-06 |
| NO903043L NO903043L (no) | 1991-01-08 |
| NO176099B true NO176099B (no) | 1994-10-24 |
| NO176099C NO176099C (no) | 1995-02-01 |
Family
ID=6384507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO903043A NO176099C (no) | 1989-07-07 | 1990-07-06 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(2-okso-3-pyridyl)-kromanderivater |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5112839A (no) |
| EP (1) | EP0406656B1 (no) |
| JP (1) | JPH0344389A (no) |
| KR (1) | KR910002842A (no) |
| AR (1) | AR245940A1 (no) |
| AT (1) | ATE116985T1 (no) |
| AU (1) | AU622338B2 (no) |
| CA (1) | CA2020553A1 (no) |
| DE (2) | DE3922392A1 (no) |
| DK (1) | DK0406656T3 (no) |
| ES (1) | ES2066913T3 (no) |
| FI (1) | FI95131C (no) |
| HU (1) | HUT58726A (no) |
| IE (1) | IE902477A1 (no) |
| IL (1) | IL94987A (no) |
| NO (1) | NO176099C (no) |
| NZ (1) | NZ234395A (no) |
| PT (1) | PT94629B (no) |
| ZA (1) | ZA905325B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5387587A (en) * | 1986-12-23 | 1995-02-07 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| US5284838A (en) * | 1987-06-23 | 1994-02-08 | Elf Sanofi | Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma |
| KR950009863B1 (ko) * | 1991-05-22 | 1995-08-29 | 재단법인한국화학연구소 | 벤조피란 유도체와 그의 제조방법 |
| FR2698873B1 (fr) * | 1992-12-07 | 1995-02-24 | Lipha | Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant. |
| WO1995013272A1 (fr) * | 1993-11-10 | 1995-05-18 | Japan Tobacco Inc. | Derive de chromanne et utilisation therapeutique de ce dernier |
| US5470861A (en) * | 1994-08-04 | 1995-11-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of promoting hair growth |
| US7482366B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-01-27 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of LXR |
| CA2469435A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-24 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of lxr |
| US7838553B2 (en) | 2005-09-01 | 2010-11-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzopyran derivatives as potassium channel openers |
| US7812183B2 (en) | 2005-09-01 | 2010-10-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzopyran derivatives as potassium channel openers |
| KR100559450B1 (ko) * | 2005-12-31 | 2006-03-10 | 이삼준 | 안전모 및 모자용 착탈그늘막 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0076075B1 (en) | 1981-09-25 | 1986-11-20 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active benzopyran compounds |
| GB8308062D0 (en) | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| GB8419515D0 (en) | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| GB8419516D0 (en) | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| EP0218373B1 (en) * | 1985-09-11 | 1990-03-07 | Beecham Group Plc | Chroman derivatives and analogues having antihypertensive activity |
| DE3777656D1 (de) | 1986-08-08 | 1992-04-23 | Upjohn Co | Mittel zur behandlung von alopezien. |
| DE3726261A1 (de) * | 1986-12-23 | 1988-07-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| US4971982A (en) * | 1987-07-06 | 1990-11-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzopyran derivatives |
| DE3924417A1 (de) * | 1989-07-24 | 1991-01-31 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
-
1989
- 1989-07-07 DE DE3922392A patent/DE3922392A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-06-25 DE DE59008224T patent/DE59008224D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-25 DK DK90111996.6T patent/DK0406656T3/da active
- 1990-06-25 AT AT90111996T patent/ATE116985T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-25 ES ES90111996T patent/ES2066913T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-25 EP EP90111996A patent/EP0406656B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-05 AU AU58725/90A patent/AU622338B2/en not_active Ceased
- 1990-07-05 CA CA002020553A patent/CA2020553A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-05 IL IL9498790A patent/IL94987A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-06 ZA ZA905325A patent/ZA905325B/xx unknown
- 1990-07-06 KR KR1019900010222A patent/KR910002842A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-07-06 FI FI903431A patent/FI95131C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-07-06 NZ NZ234395A patent/NZ234395A/xx unknown
- 1990-07-06 AR AR90317320A patent/AR245940A1/es active
- 1990-07-06 US US07/549,043 patent/US5112839A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-06 IE IE247790A patent/IE902477A1/en unknown
- 1990-07-06 HU HU904114A patent/HUT58726A/hu unknown
- 1990-07-06 PT PT94629A patent/PT94629B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-07-06 JP JP2177647A patent/JPH0344389A/ja active Pending
- 1990-07-06 NO NO903043A patent/NO176099C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU622338B2 (en) | 1992-04-02 |
| EP0406656A1 (de) | 1991-01-09 |
| PT94629A (pt) | 1991-03-20 |
| EP0406656B1 (de) | 1995-01-11 |
| DK0406656T3 (da) | 1995-03-27 |
| JPH0344389A (ja) | 1991-02-26 |
| AU5872590A (en) | 1991-01-10 |
| FI95131B (fi) | 1995-09-15 |
| IL94987A0 (en) | 1991-06-10 |
| NZ234395A (en) | 1991-08-27 |
| NO903043D0 (no) | 1990-07-06 |
| ATE116985T1 (de) | 1995-01-15 |
| ES2066913T3 (es) | 1995-03-16 |
| IL94987A (en) | 1996-01-19 |
| DE3922392A1 (de) | 1991-01-17 |
| ZA905325B (en) | 1991-04-24 |
| DE59008224D1 (de) | 1995-02-23 |
| CA2020553A1 (en) | 1991-01-08 |
| FI95131C (fi) | 1995-12-27 |
| PT94629B (pt) | 1997-06-30 |
| HU904114D0 (en) | 1990-12-28 |
| AR245940A1 (es) | 1994-03-30 |
| FI903431A0 (fi) | 1990-07-06 |
| IE902477A1 (en) | 1991-02-13 |
| US5112839A (en) | 1992-05-12 |
| KR910002842A (ko) | 1991-02-26 |
| NO903043L (no) | 1991-01-08 |
| NO176099C (no) | 1995-02-01 |
| HUT58726A (en) | 1992-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1340960C (en) | Chroman derivatives | |
| AU628331B2 (en) | Chroman derivatives | |
| US5387587A (en) | Chroman derivatives | |
| NO176099B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(2-okso-3-pyridyl)-kromanderivater | |
| NO174391B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater | |
| NO176477B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terpaeutisk aktive 2-alkoksymetylsubstituerte kromanderivater | |
| NO175976B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(1,6-dihydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy)-3-kromanolderivater | |
| NO176100B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive oksodihydropyridyl- og oksodihydropyridazinylkromanderivater | |
| NO174422B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater | |
| US6071953A (en) | Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them | |
| NZ231291A (en) | N-heterocyclyl substituted tetralin derivatives and pharmaceutical compositions | |
| SK279095B6 (sk) | Deriváty chrómanu samy osebe a na liečenie chorôb, | |
| AU623088B2 (en) | Azachromane derivatives | |
| NO176517B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av antihypertensive og anti-arytmiske 4-(2-imino-1,2-dihydro-1-pyridyl(pyrimidinyl))-kromanderivater |