JP2649610B2 - クロマン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 「技術分野」 本発明は、クロマン誘導体及びその医薬用途に関する
ものである。より具体的には、冠状動脈系に対して選択
的かつ優れた血管拡張作用を有し、狭心症や心不全等の
心臓血管障害の予防及び治療剤として有用なクロマン誘
導体に関する。

「背景技術」 カリウムチャンネルは、静止膜電位に関与している。
このカリウムチャンネルが活性化されると静止膜電位は
より負の方向に変化し（過分極）、カリウムイオンの平
衡電位に近付く。又、カリウムチャンネルが活性化され
ると、電位依存性カルシウムチャンネルの活性化が阻害
され細胞カルシウムの流入が抑制されると共に、ナトリ
ウム−カルシウム交換反応による細胞内カルシウムの細
胞外への汲み出しが促進される。これら膜の過分極とそ
の後に起こる細胞内遊離カルシウム濃度の低下の結果、
平滑筋は弛緩され、ひいては血管が拡張し降圧作用や冠
血管拡張作用が得られる。又、カリウムチャンネルは、
その他の平滑筋（気管、腸管、子宮等）にも広く分布し
ており、これらを弛緩させる作用を有することも知られ
ている。従って、これらカリウムチャンネルの活性化作
用を有する化合物は高血圧症、狭心症、心不全、尿失
禁、喘息等の治療剤又は予防剤として有用である。

既に、カリウムチャンネルを活性化させる幾つかの化
合物が報告されており、例えば、特開平２−300182号公
報及び特開平３−279377号公報には６−シアノ−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−４−［（Ｎ−シ
アノ−アセトイミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］
ピラン−３−オール、６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−ベンゾイ
ミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オ
ール等のベンゾピランの４位のアミジノ基を低級アルキ
ル基やフェニル基で修飾してなるクロマン誘導体が開示
されており、特開平５−178850号公報及び特開平５−19
4496号公報には２−ジメトキシメチル−２−メチル−４
−（3'−Ｎ−オキソピリジル）−６−シアノ−2H−１−
ベンゾピラン等のベンゾピランの２位の一方のメチル基
をジメトキシ基で修飾してなるクロマン誘導体が開示さ
れている。又、特開平５−294954号公報には、例えば２
位の置換基の一つとして2,2−ビスメトキシメチル基を
有するクロマン誘導体、３−ヒドロキシ−2,2−ビスメ
トキシメチル−Ｎ−メチル−６−ニトロ−2H−１−ベン
ゾピラン−４−カルボチオアミド等がたまたま開示され
ている。しかし、同公報記載の発明は、その記載から明
らかなように、ベンゾピラン環の４位の置換基を主たる
特徴とするものであって、本発明のごとき化合物を示唆
するものではない。ましてや、同公報は従来から言われ
ているカリウムチャンネル活性化合物の一般的な薬理作
用、例えば抗喘息剤、降圧剤、抗狭心症剤、尿失禁治療
剤等に有効な作用を有する旨が並列的に記載されている
に止まり、このような特定の化合物が、選択的冠血管拡
張作用を有する旨の記載は勿論、それを示唆する記載も
見当たらない。更に、特開平４−300880号公報には、2,
2−ジメチル−４−（１−メチル−1,6−ジヒドロ−６−
オキソ−３−ピリダジニル−アミノ）−６−シアノ−３
−クロマノール等のベンゾピランの４位の置換基に複素
環残基で置換されたアミノ基を有するクロマン誘導体が
開示されている。しかしながら、ベンゾピランの２位を
2,2−ビスメトキシメチル基で置換する点に関しては何
ら開示がない。又、特開平３−66681号公報には具体例
の一つとして２−メトキシメチル−２−メチル−４−
（1,2−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６−
シアノ−３−クロマノール等のベンゾピランの２位の一
方のメチル基をメトキシ基で修飾してなるクロマン誘導
体が開示され、更に４位置換基として１−メチル−1,6
−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル−オキシ基
の名も羅列的に挙げられているが、ベンゾピランの２位
を2,2−ビスメトキシメチル基で修飾するごときの示唆
は皆無である。そして上記特開平４−300880号公報及び
特開平３−66681号公報には、かかる化合物が冠状動脈
において心拍数に対する影響を低く保持しながら血流の
抵抗性を減少させて血流の増加をもたらす旨の記載もあ
るが、これら公知化合物は心不全等の冠血管疾患に対し
て必ずしも十分な作用効果を有するものとはいえず、よ
り優れた医薬品の出現が望まれていた。

「発明の開示」 本発明者らは、選択性の高い、より安全で優れた冠血
管拡張作用を有する化合物を見い出すべく鋭意検討した
結果、ベンゾピランの２位を一方が低級アルコキシアル
キル基、アリールオキシアルキル基又はジアルコキシア
ルキル基で、そして他方を低級アルコキシアルキル基又
はアリールオキシアルキル基で置換させることにより、
特にベンゾピランの２位を２つの低級アルコキシアルキ
ル基、とりわけ2,2−ビスメトキシメチル基で置換させ
ることによって、驚くべきことに、前記のごとき狭心
症、心不全等の心臓血管障害の予防及び治療に有効で、
かつ頻脈発生の原因ともなるべき強度の血圧降下を起こ
すことのない、即ち、驚異的な選択性と予想を越えた卓
越した冠血管拡張作用を有し、かつ製薬的に副作用等を
最小限に抑えた安全性の高いクロマン誘導体及びその製
薬上許容しうる塩を見い出し、本発明を完成するに至っ
た。

即ち、本発明のクロマン誘導体及びそれを主成分とし
て含有してなる冠血管拡張剤は下記のとおりである。

（１）一般式［Ｉ］ （式中、R¹は、シアノ基、ニトロ基、トリハロメチル
基、トリハロメトキシ基又はハロゲン原子であり、 R²は、低級アルコキシアルキル基、アリールオキシア
ルキル基又はジアルコキシアルキル基であり、 R³は、低級アルコキシアルキル基又はアリールオキシ
アルキル基であり、 R⁴は、水酸基、ホルミルオキシ基又は低級アルカノイ
ルオキシ基であり、 Ｘは、Ｎ−Ｈであり、 Ｙは、置換されてもよい芳香環残基又は置換されても
よい複素環残基を示す）で表されるクロマン誘導体又は
その製薬上許容しうる塩。

（２）R¹がシアノ基、ニトロ基又はハロゲン原子であ
り、R²が低級アルコキシアルキル基であり、R³が低級ア
ルコキシアルキル基であり、R⁴が水酸基である上記
（１）記載のクロマン誘導体又はその製薬上許容しうる
塩。

（３）R¹がシアノ基である上記（１）記載のクロマン誘
導体又はその製薬上許容しうる塩。

（１）R²がメトキシメチル基であり、R³がメトキシメチ
ル基である上記（２）〜（３）のいずれかに記載のクロ
マン誘導体又はその製薬上許容しうる塩。

（５）Ｙにおける芳香環残基がフェニル基であるか；又
はＹにおける複素環残基がインドリル基、ピラゾリル
基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、キナゾリニル
基、ジヒドロオキソキナゾリニル基、イソキノリル基、
ジヒドロオキソイソキノリル基、ピリミジニル基、ジヒ
ドロオキソピリミジニル基、ピリダジニル基、ジヒドロ
オキソピリダジニル基、ジヒドロチオキソピリダジニル
基、ピリジル基、ジヒドロオキソピリジル基、フタラジ
ニル基、ジヒドロオキソフタラジニル基、ピリダジノオ
キサジニル基、テトラヒドロオキソ−2H−ピリダジノ
〔4,5−ｂ〕−1,4−オキサジニル基、ピラジノ〔2,3−
ｄ〕ピリダジニル基、ヘキサヒドロオキソピラジノ〔2,
3−ｄ〕ピリダジニル基、ピリジン−Ｎ−オキシド基で
ある上記（１）記載のクロマン誘導体又はその製薬上許
容しうる塩。

（６）R¹がシアノ基、ニトロ基又はハロゲン原子であ
り、R²が低級アルコキシアルキル基であり、R³が低級ア
ルコキシアルキル基であり、R⁴が水酸基である上記
（５）記載のクロマン誘導体又はその製薬上許容しうる
塩。

（７）R¹がシアノ基である上記（６）記載のクロマン誘
導体又はその製薬上許容しうる塩。

（８）R²がメトキシメチル基であり、R³がメトキシメチ
ル基である上記（６）〜（７）のいずれかに記載のクロ
マン誘導体又はその製薬上許容しうる塩。

（９）Ｙが1,6−ジヒドロ−１−低級アルキル−６−オ
キソ−３−ピリダジニル基又は1,6−ジヒドロ−１−置
換アルキル−６−オキソ−３−ピリダジニル基である上
記（８）記載のクロマン誘導体又はその製薬上許容しう
る塩。

（10）（−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ
−４−〔（1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−
３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメ
チル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−４−〔（６−クロロ−３−ピリ
ダジニル）アミノ〕−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３
−オール、 （−）−（3S,4R）−４−〔（６−アセチルオキシ−
３−ピリダジニル）アミノ〕−６−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾ
ピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニ
ル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１
−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−エチ
ル−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）
アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソ
−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシ
メチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （±）−トランス−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−
ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （＋）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（２−シア
ノフェニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メ
トキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（４−シア
ノフェニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メ
トキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ビス（メトキシメチル）−４−〔（ピリミジン−２
−イル）アミノ〕−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−
ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール水和物、 （＋）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−
ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−４−
〔（1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピ
リダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）
−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−ブロモ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−
ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−４−〔（６−クロロ−３−ピリダジニル）
アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−６−ニトロ−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（3,4,7,8−テトラヒドロ−4,7−ジメチル−８−オ
キソ−2H−ピリダジノ〔4,5−ｂ〕−1,4−オキサジン−
５−イル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2
H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（3,4,5,6−テトラヒドロ−4,6−ジメチル−５−オ
キソ−2H−ピリダジノ〔4,5−ｂ〕−1,4−オキサジン−
８−イル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2
H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,4,6−トリメチル
−５−オキソピラジノ〔2,3−ｄ〕−ピリダジン−８−
イル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−
１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（3,4−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソフタラ
ジン−１−イル）〕アミノ−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−チオキソ−３
−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （＋）−（3S,4R）−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,6−
ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニ
ル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−６−ニ
トロ−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−４−〔（６−クロロ−３−ピリダジニル）
アミノ〕−６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス
（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル、 トランス−６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−４−
〔（3,4−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソフタラジ
ン−１−イル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ビス（メトキシメチル）−４−（２−ピリジルアミ
ノ）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ビス（メトキシメチル）−４−（３−ピリジルアミ
ノ）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ビス（メトキシメチル）−４−（４−ピリジルアミ
ノ）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−４−
〔（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）
アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベ
ンゾピラン−３−オール、 （3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,
6−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジ
ル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１
−ベンゾピラン−３−オール、 （3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,
6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジル）アミノ〕−
2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン
−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−１−ｎ−プロピル
−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシ
メチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−シク
ロプロピルメチル−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−
ピリダジニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス
（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−（２−メトキシメチル）−
６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス
（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−ｎ−ヘプチル−６−オキソ
−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシ
メチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−４−〔（１−アリル−1,6−ジヒ
ドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−６−
シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）
−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−（メトキシカルボニルメチ
ル）−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2
−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３
−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−（４−ニトロフェニル）−
６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス
（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−（２−ニトロフェニル）−
６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス
（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル、 （3S,4R）−４−〔（１−（ベンジルオキシカルボニ
ルメチル）−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダ
ジニル）アミノ〕−６−シアノ−3,4−ジヒドロ2,2−ビ
ス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オ
ール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−（２−メチルチオエチル）
−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビ
ス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オ
ール、 （3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,
6−ジヒドロ−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）
−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビ
ス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オ
ール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−シア
ノメチル−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジ
ニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシ
メチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−４−〔（１−ベンジル−1,6−ジ
ヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−６
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−４−〔（１−（２−（Ｅ）−ブ
テニル）−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジ
ニル）アミノ〕−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビ
ス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オ
ール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−（２
−フルオロエチル）−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３
−ピリダジニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス
（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−（2,
2,2−トリフルオロエチル）−1,6−ジヒドロ−６−オキ
ソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2
−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３
−オール、 トランス−６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−４−
〔（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−１−ｎ−プロピル−
３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメ
チル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−４−〔（１−（２−（Ｅ）−ブテニル）−
1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミ
ノ〕−６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メト
キシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−４−〔（１−アリル−1,6−ジヒドロ−６
−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−６−フルオロ
−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−
１−ベンゾピラン−３−オール、 （3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−エチル−1,6−
ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジル）アミノ〕−3,4
−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−
ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−（２−メチルスルホニルエ
チル）−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,
2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−
３−オール、 （＋）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−（２−メチルスルフィニル
エチル）−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−
2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン
−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−（２
−シアノエチル）−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−
ピリダジニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス
（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−（２−メトキシカルボニル
エチル）−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−
2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン
−３−オール、 トランス−４−〔（１−（２−シアノエチル）−1,6
−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕
−６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシ
メチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−４−
〔（1,6−ジヒドロ−１−（２−メトキシカルボニルエ
チル）−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,
2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−
３−オール、 （3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−（２−シアノ
エチル）−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジ
ル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメ
チル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,
6−ジヒドロ−１−（２−メトキシカルボニルエチル）
−６−オキソ−３−ピリジル）アミオン〕−2,2−ビス
（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−１−（２−ニトロ
エチル）−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス
（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−（４
−ジエチルアミノ−２−ブチン−１−イル）−1,6−ジ
ヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−3,
4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−
ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−４−〔（１−カルボキシメチル
−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）ア
ミノ〕−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メト
キシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（４−フル
オロフェニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス
（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（４−フル
オロ−３−メチルフェニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ
−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラ
ン−３−オール、 （＋）−２−〔（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−３−ヒドロキシ−2
H−１−ベンゾピラン−４−イルアミノ〕−ピリジン−
Ｎ−オキシド、 （＋）−３−〔（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−３−ヒドロキシ−2
H−１−ベンゾピラン−４−イルアミノ〕−ピリジン−
Ｎ−オキシド 及びこれらの塩から選ばれる上記（１）記載のクロマン
誘導体又はその製薬上許容しうる塩。

（11）（−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ
−４−〔（1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−
３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメ
チル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−エチ
ル−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）
アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソ
−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシ
メチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−
ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール水和物、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−シク
ルプロピルメチル−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−
ピリダジニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス
（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル及びこれらの塩から選ばれる上記（１）記載のクロマ
ン誘導体又はその製薬上許容しうる塩。

（12）上記（１）〜（10）のいずれかに記載のクロマン
誘導体又はその製薬上許容しうる塩を含有してなる冠血
管拡張剤。

（13）上記（11）記載のクロマン誘導体又はその製薬上
許容しうる塩を含有してなる冠血管拡張剤。

（14）上記（１）〜（10）のいずれかに記載のクロマン
誘導体又はその製薬上許容しうる塩を含有してなる喘息
治療剤。

（15）上記（11）記載のクロマン誘導体又はその製薬上
許容しうる塩を含有してなる喘息治療剤。

本明細書において、種々の定義に用いる語句の意味は
以下の通りである。

R²、R³における「低級アルコキシアルキル基」とは、
アルコキシ部分とアルキル部分の炭素数の合計が２乃至
６、好ましくは２乃至５のアルコキシアルキル基を意味
し、アルコキシ部分及びアルキル部分は直鎖状又は分枝
状のいずれでもよい。具体的には、メトキシメチル基、
１−メトキシエチル基、２−メトキシエチル基、３−メ
トキシプロピル基、２−メトキシプロピル基、１−メト
キシプロピル基、１−メトキシ−１−メチルエチル基、
エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキ
シメチル基、ブトキシメチル基、イソブトキシメチル
基、sec−ブトキシメチル基、tert−ブトキシメチル
基、ペントキシメチル基等であり、好ましくはメトキシ
メチル基、１−メトキシエチル基、２−メトキシエチル
基であり、特に好ましくはメトキシメチル基である。な
お、場合によっては、R²、R³が一緒になって−CH₂−Ｏ
−CH₂−Ｏ−CH₂−を形成してもよい。

R²における「ジアルコキシアルキル基」とは、炭素数
の合計が３乃至８、好ましくは３乃至５のジアルコキシ
アルキル基であって、２個の前記のごとき低級アルコキ
シ基が結合した低級アルキル基を意味し、具体的にはジ
メトキシメチル基、1,1−ジメトキシエチル基、1,2−ジ
メトキシエチル基、2,2−ジメトキシエチル基、1,1−ジ
メトキシプロピル基、1,2−ジメトキシプロピル基、1,3
−ジメトキシプロピル基、2,2−ジメトキシプロピル
基、2,3−ジメトキシプロピル基、3,3−ジメトキシプロ
ピル基、1,1−ジメトキシブチル基、1,2−ジメトキシブ
チル基、1,3−ジメトキシブチル基、1,4−ジメトキシブ
チル基、2,2−ジメトキシブチル基、2,3−ジメトキシブ
チル基、2,4−ジメトキシブチル基、3,3−ジメトキシブ
チル基、3,4−ジメトキシブチル基、4,4−ジメトキシブ
チル基、メトキシエトキシメチル基、１−メトキシ−１
−エトキシエチル基、１−メトキシ−２−エトキシエチ
ル基、２−メトキシ−１−エトキシエチル基、２−メト
キシ−２−エトキシエチル基、１−メトキシ−１−エト
キシプロピル基、１−メトキシ−２−エトキシプロピル
基、１−メトキシ−３−エトキシプロピル基、２−メト
キシ−１−エトキシプロピル基、２−メトキシ−２−エ
トキシプロピル基、２−メトキシ−３−エトキシプロピ
ル基、３−メトキシ−１−エトキシプロピル基、３−メ
トキシ−２−エトキシプロピル基、３−メトキシ−３−
エトキシプロピル基、１−メトキシメチル−２−エトキ
シエチル基、１−メトキシ−１−エトキシブチル基、１
−メトキシ−２−エトキシブチル基、１−メトキシ−３
−エトキシブチル基、１−メトキシ−４−エトキシブチ
ル基、２−メトキシ−１−エトキシブチル基、２−メト
キシ−２−エトキシブチル基、２−メトキシ−３−エト
キシブチル基、２−メトキシ−４−エトキシブチル基、
３−メトキシ−１−エトキシブチル基、３−メトキシ−
２−エトキシブチル基、３−メトキシ−３−エトキシブ
チル基、３−メトキシ−４−エトキシブチル基、４−メ
トキシ−１−エトキシブチル基、４−メトキシ−２−エ
トキシブチル基、４−メトキシ−３−エトキシブチル
基、４−メトキシ−４−エトキシブチル基、ジエトキシ
メチル基、1,1−ジエトキシエチル基、1,2−ジエトキシ
エチル基、2,2−ジエトキシエチル基、1,1−ジエトキシ
プロピル基、1,2−ジエトキシプロピル基、1,3−ジエト
キシプロピル基、2,2−ジエトキシプロピル基、2,3−ジ
エトキシプロピル基、3,3−ジエトキシプロピル基、1,1
−ジエトキシブチル基、1,2−ジエトキシブチル基、1,3
−ジエトキシブチル基、1,4−ジエトキシブチル基、2,2
−ジエトキシブチル基、2,3−ジエトキシブチル基、2,4
−ジエトキシブチル基、3,3−ジエトキシブチル基、3,4
−ジエトキシブチル基、4,4−ジエトキシブチル基等で
あり、好ましくはジメトキシメチル基、1,1−ジメトキ
シエチル基、1,2−ジメトキシエチル基、2,2−ジメトキ
シエチル基であり、特に好ましくはジメトキシメチル基
である。

R⁴における「低級アルカノイルオキシ基」とは、炭素
数２乃至６、好ましくは２乃至４のアルカノイルオキシ
基を意味し、具体的にはアセチルオキシ基、プロピオニ
ルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ヘ
キサノイルオキシ基等であり、好ましくはアセチルオキ
シ基、プロピオニルオキシ基であり、特に好ましくはア
セチルオキシ基である。

R¹における「ハロゲン原子」とは、具体的にはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、好まし
くはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。

R¹における「トリハロメチル基」とは、上記のごとき
任意の３個のハロゲン原子により置換されたメチル基を
意味し、具体的にはトリフルオロメチル基、トリクロロ
メチル基、トリブロモメチル基等であり、好ましくはト
リフルオロメチル基である。

R¹における「トリハロメトキシ基」とは、上記のごと
き任意の３個のハロゲン原子により置換されたメトキシ
基を意味し、具体的にはトリフルオロメトキシ基、トリ
クロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基等であり、好
ましくはトリフルオロメトキシ基である。

Ｙにおける「芳香環残基」とは、具体的にはフェニル
基、ナフチル基、ビフェニル基等を意味し、好ましくは
フェニル基、ナフチツ基であり、特に好ましくはフェニ
ル基である。

Ｙにおける「複素環残基」とは、環を構成する原子と
して炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から
選ばれる１乃至４個の複素原子を含む５乃至６員の複素
環の残基であり、縮合環の残基であってもよい。具体的
には、インドリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、
トリアゾリル基（1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−トリ
アゾリル基等）、キナゾリニル基、ジヒドロオキソキナ
ゾリニル基（3,4−ジヒドロ−４−オキソキナゾリニル
基、1,2−ジヒドロ−２−オキソキナゾリニル基等）、
イソキノリル基、ジヒドロオキソイソキノリル基（1,2
−ジヒドロ−１−オキソイソキノリル基、2,3−ジヒド
ロ−３−オキソイソキノリル基等）、ピリミジニル基、
ジヒドロオキソピリミジニル基（1,2−ジヒドロ−２−
オキソピリミジニル基、3,4−ジヒドロ−４−オキソピ
リミジニル基等）、ピリダジニル基、ジヒドロオキソピ
リダジニル基（1,6−ジヒドロ−６−オキソピリダジニ
ル基等）、ジヒドロチオキソピリダジニル基（1,6−ジ
ヒドロ−６−チオキソピリダジニル基等）、ピリジル
基、ジヒドロオキソピリジル基（1,2−ジヒドロ−２−
オキソピリジル基、1,4−ジヒドロ−４−オキソピリジ
ル基等）、フタラジニル基、ジヒドロオキソフタラジニ
ル基（1,2−ジヒドロ−１−オキソフタラジニル基
等）、ピリダジノオキサジニル基（2H−ピリダジノ〔4,
5−ｂ〕−1,4−オキサジニル基等）、テトラヒドロオキ
ソ−2H−ピリダジノ〔4,5−ｂ〕−1,4−オキサジニル基
（3,4,5,6−テトラヒドロ−５−オキソ−2H−ピリダジ
ノ〔4,5−ｂ〕−1,4−オキサジニル基、3,4,7,8−テト
ラヒドロ−８−オキソ−2H−ピリタジノ〔4,5−ｂ〕−
1,4−オキサジニル基等）、ピラジノ〔2,3−ｄ〕ピリダ
ジニル基、ヘキサヒドロオキソピラジノ〔2,3−ｄ〕ピ
リタジニル基（1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−５−オキ
ソピラジノ〔2,3−ｄ〕ピリダジニル基等）、ピリジン
−Ｎ−オキシド基、チエニル基、フリル基、ピロリル
基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル
基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジ
アゾリル基、ピラジニル基、トリアジニル基、インドリ
ニル基、イソインドリニル基、オキソインドリニル基、
ジオキソイソインドリニル基、オキソインダゾリル基、
ジチアゾリル基、ジオキソラニル基、ジチオリル基、ピ
ロリジニル基、ジチアジアジニル基、チアジアジニル
基、モルホリニル基、オキサジニル基、チアジニル基、
ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペラジノン基、テ
トラヒドロジオキソピリミジニル基、テトラヒドロオキ
ソピリダジニル基、ジヒドロオキソピラジニル基、ジヒ
ドロオキソピラゾリル基、テトラゾリル基、テトラジニ
ル基、ピラニル基、チオピラニル基、フロイソキサゾリ
ル基、イミダゾチアゾリル基、チエノイソチアゾリル
基、チエノチアゾリル基、イミダゾピラゾリル基、シク
ロペンタピラゾリル基、ピロロピロリル基、シクロペン
タチエニル基、チエノチエニル基、オキサジアゾロピラ
ジニル基、ベンゾフラザニル基、チアジアゾロピリミジ
ニル基、トリアゾロチアジニル基、トリアゾロピリミジ
ニル基、トリアゾロピリジニル基、ベンゾトリアゾリル
基、オキサゾロピリミジニル基、オキサゾロピリジニル
基、ベンゾオキサゾリル基、チアゾロピリダジニル基、
チアゾロピリミジニル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベ
ンゾチアゾリル基、ピラゾロトリアジニル基、ピラゾロ
チアジニル基、イミダゾピラジニル基、プリニル基、ピ
ラゾロピリダジニル基、ピラゾロピリミジニル基、イミ
ダゾピリジニル基、ピラノピラゾリル基、ベンゾイミダ
ゾリル基、ベンゾオキサチオリル基、ベンゾジオキサリ
ル基、ジチオロピリミジニル基、ベンゾジチオリル基、
インドリジニル基、イソインドリル基、フロピリミジニ
ル基、フロピリジニル基、ベンゾフラニル基、イソベン
ゾフラニル基、チエノピラジニル基、チエノピリミジニ
ル基、チエノジオキシニル基、チエノピリジニル基、ベ
ンゾチエニル基、シクロペンタオキサジニル基、シクロ
ペンタフラニル基、ベンゾチアジアジニル基、ベンゾト
リアジニル基、ピリドオキサジニル基、ベンゾオキサジ
ニル基、ピリミドチアジニル基、ベンゾチアジニル基、
ピリミドピリダジニル基、ピリミドピリミジニル基、ピ
リドピリダジニル基、ピリドピリミジニル基、シンノリ
ニル基、キノキサリニル基、ベンゾキサチイニル基、ベ
ンゾジオキシニル基、ベンゾジチイニル基、ナフチリジ
ニル基、キノリル基、ベンゾピラニル基、ベンゾチオピ
ラニル基等である。好ましくはインドリル基、ピラゾリ
ル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基（1,2,4−トリ
アゾリル基等）、キナゾリニル基、ジヒドロオキソキナ
ゾリニル基（3,4−ジヒドロ−４−オキソキナゾリニル
基等）、イソキノリル基、ジヒドロオキソイソキノリル
基（1,2−ジヒドロ−１−オキソイソキノリル基、2,3−
ジヒドロ−３−オキソイソキノリル基等）、ピリミジニ
ル基、ジヒドロオキソピリミジニル基（1,2−ジヒドロ
−２−オキソピリミジニル基、3,4−ジヒドロ−４−オ
キソピリミジニル基等）、ピリダジニル基、ジヒドロオ
キソピリダジニル基（1,6−ジヒドロ−６−オキソピリ
ダジニル基等）、ジヒドロチオキソピリダジニル基（1,
6−ジヒドロ−６−チオキソピリダジニル基等）、ピリ
ジル基、ジヒドロオキソピリジル基（1,2−ジヒドロ−
２−オキソピリジル基、1,4−ジヒドロ−４−オキソピ
リジル基等）、フタラジニル基、ジヒドロオキソフタラ
ジニル基（1,2−ジヒドロ−１−オキソフタラジニル基
等）、ピリダジノオキサジニル基（2H−ピリダジノ〔4,
5−ｂ〕−1,4−オキサジニル基）、テトラヒドロオキソ
−2H−ピリダジノ〔4,5−ｂ〕−1,4−オキサジニル基
（3,4,5,6−テトラヒドロ−５−オキソ−2H−ピリダジ
ノ〔4,5−ｂ〕−1,4オキサジニル基、3,4,7,8−テトラ
ヒドロ−８−オキソ−2H−ピリダジノ〔4,5−ｂ〕−1,4
−オキサジニル基等）、ピラジノ〔2,3−ｄ〕ピリダジ
ニル基、ヘキサヒドロオキソピラジノ〔2,3−ｄ〕ピリ
ダジニル基（1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−５−オキソ
ピラジノ〔2,3−ｄ〕ピリダジニル基等）、ピリジン−
Ｎ−オキシド基である。

なお、ＸはＮ−Ｈであり、このとき化合物［Ｉ］は選
択的な冠血管拡張作用を有する。また、Ｙとしての複素
環中の炭素原子がＸに結合しているようなタイプが好ま
しい。Ｙ−Ｘ−としては、好ましくは1,6−ジヒドロ−
６−オキソ−３−ピリダジニル−アミノ基である。

Ｙにおける「置換されてもよい」とは、１乃至３個の
置換基により置換されてもよいことを意味し、該置換基
は同一又は異なってもよい。具体的には、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、
ｎ−ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基
等のアルキル基〔当該アルキル基は、ニトロ基、ハロゲ
ン原子（前述と同様）、シアノ基、低級アルコキシ基
（後述と同様）、シクロアルキル基（シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基等）、アルキルスルホニル基（後述と同様）、アル
キルスルフィニル基（メチルスルフィニル基、エチルス
ルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフ
ィニル基等）、カルボキシル基、アミノ基、アルキルア
ミノ基（後述と同様）、ジアルキルアミノ基（後述と同
様）、アルキルチオ基（後述と同様）、アラルキルオキ
シカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基、フェネ
チルオキシカルボニル基、フェニルプロピルオキシカル
ボニル基等）、アルコキシカルボニル基（後述と同様）
等で置換されてもよい〕；メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、ブトキシ基、tert−ブトキシ基等の低級ア
ルコキシ基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；水酸
基；ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、エチニル
基、プロピニル基、ブチニル基等の炭素数２〜４のアル
ケニル基又はアルキニル基〔これらはジアルキルアミノ
基（後述と同様）で置換されてもよい〕；ホルミル基、
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリ
ル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等のアシル基；ホル
ミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ
基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ベンゾ
イルオキシ基等のアシルオキシ基；ニトロビニル基、ニ
トロプロペニル基、ニトロプテニル基等のニトロアルケ
ニル基；フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等のア
リール基〔これはニトロ基、シアノ基、アシル基（前述
と同様）で置換されてもよい〕；ベンジル等のアラルキ
ル基；ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニ
ルプロピルオキシ基等のアラルキルオキシ基；メルカプ
ト基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、
ブチルチオ基、イソブチルチオ基、tert−ブチルチオ基
等のアルキルチオ基；アミノ基；メチルアミノ基、エチ
ルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ
基、ブチルアミノ基等のアルキルアミノ基；ジメチルア
ミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイ
ソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等のジアルキル
アミノ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシ
カルボニル基、ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシ
カルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ヒドロキシ
イミノメチル基；アルコキシイミノメチル基；アミド
基；ホスホリル基；スルホニル基；スルホニルオキシ
基；スルファモイル基；メチルホスホンアミド基、エチ
ルホスホンアミド基、プロピルホスホンアミド基、イソ
プロピルホスホンアミド基等のアルキルホスホンアミド
基；メチレンジオキシ基；メトキシホスホリル基、エト
キシホスホリル基、プロピルオキシホスホリル基、イソ
プロピルオキシホスホリル基等のアルコキシホスホリル
基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピ
ルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルス
ルホニル基、tert−ブチルスルホニル基等のアルキルス
ルホニル基；メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホ
ニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロ
ピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、
tert−ブチルスルホニルアミノ基等のアルキルスルホニ
ルアミノ基等である。好ましくはメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、tert
−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基
等のアルキル基〔当該アルキル基は、ニトロ基、ハロゲ
ン原子（フッ素原子、塩素原子）、シアノ基、低級アル
コキシ基（後述と同様）、シクロアルキル基（シクロプ
ロピル基、シクロヘキシル基等）、アルキルスルホニル
基（メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等）、ア
ルキルスルフィニル基（メチルスルフィニル基、エチル
スルフィニル基等）、カルボキシル基、ジアルキルアミ
ノ基（ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、アル
キルチオ基（メチルチオ基、エチルチオ基等）、アラル
キルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基
等）、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基等）等で置換されてもよ
い〕；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；水酸基；ビ
ニル基、プロペニル基、ブテニル基、エチニル基、プロ
ピニル基、ブチニル基等の炭素数２〜４のアルケニル基
又はアルキニル基〔これらはジアルキルアミノ基（ジメ
チルアミノ基、ジエチルアミノ基等）で置換されてもよ
い〕；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベン
ゾイル基等のアシル基；ホルミルオキシ基、アセチルオ
キシ基等のアシルオキシ基；ニトロビニル基、ニトロプ
ロペニル基、ニトロブテニル基等のニトロアルケニル
基；フェニル基等のアリール基〔これはニトロ基、シア
ノ基、アシル基（ホルミル基、アセチル基等）で置換さ
れてもよい〕；ベンジル等のアラルキル基；アミノ基；
メトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等のアル
コキシカルボニル基；ヒドロキシイミノメチル基等であ
る。

R²、R³における「アリールオキシアルキル基」とは、
アリールオキシ基を有する上記のごとき低級アルキル基
を意味し、具体的にはフェニルオキシメチル基、フェニ
ルオキシエチル基、フェニルオキシプロピル基、フェニ
ルオキシイソプロピル基、フェニルオキシブチル基、フ
ェニルオキシペンチル基、１−ナフチルオキシメチル
基、１−ナフチルオキシエチル基、１−ナフチルオキシ
プロピル基、１−ナフチルオキシイソプロピル基、１−
ナフチルオキシブチル基、１−ナフチルオキシペンチル
基、２−ナフチルオキシメチル基、２−ナフチルオキシ
エチル基、２−ナフチルオキシプロピル基、２−ナフチ
ルオキシイソプロピル基、２−ナフチルオキシブチル
基、２−ナフチルオキシペンチル基、ｏ−ビフェニルオ
キシメチル基、ｏ−ビフェニルオキシエチル基、ｏ−ビ
フェニルオキシプロピル基、ｏ−ビフェニルオキシイソ
プロピル基、ｏ−ビフェニルオキシブチル基、ｏ−ビフ
ェニルオキシペンチル基、ｍ−ビフェニルオキシメチル
基、ｍ−ビフェニルオキシエチル基、ｍ−ビフェニルオ
キシプロピル基、ｍ−ビフェニルオキシイソプロピル
基、ｍ−ビフェニルオキシブチル基、ｍ−ビフェニルオ
キシペンチル基、ｐ−ビフェニルオキシメチル基、ｐ−
ビフェニルオキシエチル基、ｐ−ビフェニルオキシプロ
ピル基、ｐ−ビフェニルオキシイソプロピル基、ｐ−ビ
フェニルオキシブチル基、ｐ−ビフェニルオキシペンチ
ル基等であり、好ましくはフェニルオキシメチル基、２
−フェニルオキシエチル基である。

又、上記のとおり、R¹はシアノ基、ニトロ基、トリハ
ロメチル基、トリハロメトキシ基又はハロゲン原子を意
味するが、好ましくはシアノ基、ニトロ基又はハロゲン
原子であり、特に好ましくはシアノ基である。R²は、低
級アルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基又
はジアルコキシアルキル基を意味するが、好ましくは低
級アルコキシアルキル基であり、特に好ましくはメトキ
シメチル基である。R³は、低級アルコキシアルキル基又
はアリールオキシアルキル基を意味するが、好ましくは
低級アルコキシアルキル基であり、特に好ましくはメト
キシメチル基である。R⁴は、水酸基、ホルミルオキシ基
又は低級アルカノイルオキシ基を意味するが、好ましく
は水酸基である。ＸはＮ−Ｈである。Ｙは、置換されて
もよい芳香環残基又は置換されてもよい複素環残基を意
味するが、好ましくはフェニル基、インドリル基、ピラ
ゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、キナゾリ
ニル基、ジヒドロオキソキナゾリニル基、イソキノリル
基、ジヒドロオキソイソキノリル基、ピリミジニル基、
ジヒドロオキソピリミジニル基、ピリダジニル基、ジヒ
ドロオキソピリダジニル基、ジヒドロチオキソピリダジ
ニル基、ピリジル基、ジヒドロオキソピリジル基、フタ
ラジニル基、ジヒドロオキソフタラジニル基、ピリダジ
ノオキサジニル基、テトラヒドロオキソ−2H−ピリダジ
ノ〔4,5−ｂ〕−1,4−オキサジニル基、ピラジノ〔2,3
−ｄ〕ピリダジニル基、ヘキサヒドロオキソピラジノ
〔2,3−ｄ〕ピリダジニル基、ピリジン−Ｎ−オキシド
基であり、より好ましくジヒドロオキソピリダジニル基
であり、特に好ましくは1,6−ジヒドロ−１−低級アル
キル−６−オキソ−３−ピリダジニル基又は1,6−ジヒ
ドロ−１−置換アルキル−６−オキソ−３−ピリダジニ
ル基である。

「製薬上許容しうる塩」とは、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の各種無機酸付加
塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マ
レイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の各種有機
酸付加塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の各種
アミノ酸との塩等が含まれるが、これらに限定されるも
のではない。

又、一般式［Ｉ］で示される化合物は２個以上の不斉
炭素を有しており、光学的に純粋なジアステレオマー、
そのラセミ体、あるいは、それらの組合せ、及び比率が
任意の混合物が存在し、本発明は、それらのいかなる異
性体をも包含する。又、ラセミ体の場合には、必要であ
れば光学分割法により、一方の光学活性体のみを得るこ
とができ、不斉合成法を用いれば、直接一方の光学活性
体のみを得ることができる。

更に、本発明は一般式［Ｉ］で示される化合物の水和
物をも包含するものである。

本発明のクロマン誘導体（以下、化合物［Ｉ］ともい
う）の製造方法について以下に説明するが、例示の製造
方法に限定されるものではないことは勿論である。

一般製法 工程１ ２−ヒドロキシアセトフェノン（化合物１）（R¹は前
述の通りである）と化合物２（R²及びR³は前述の通りで
ある）を、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン等の二
級アミンの存在下に、ベンゼン、クロロベンゼン、トル
エン、キシレン等の溶媒中でディーン−スターク（Dean
−Stark）の装置を用い、遊離する水を除去しながら加
熱還流することによって、４−クロマノン（化合物３）
（R¹、R²及びR³は前述の通りである）を製造することが
できる。

本反応においては酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸等の酸触媒を少量添加することによって、より好
ましい結果を与える場合が多い。又、化合物２と二級ア
ミンから常法によってエナミンを調製し、これと化合物
１を反応させることによって化合物３を製造することも
できる。用いる化合物１はそれ自体市販のものが多い
が、市販でない場合はｐ−置換フェノールからフリーデ
ル・クラフト反応もしくはフリース転位によってオルト
位をアセチル化することによって調製することができ
る。

工程２ 化合物３をメタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ラン、好ましくはメタノール、エタノール等のアルコー
ル性溶媒中、冷却下乃至室温にて水素化ホウ素ナトリウ
ム等の還元剤を用いて還元することにより、４−クロマ
ノール（化合物４）（R¹、R²及びR³は前述の通りであ
る）を得ることができる。

工程３ 化合物４をｐ−トルエンスルホン酸、カンファースル
ホン酸等の酸性触媒の存在下にベンゼン、クロロベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の溶媒中でディーン−スター
ク（Dean−Stark）の装置を用い、遊離する水を除去し
ながら加熱還流することによるか、もしくは無水酢酸、
トリフルオロ酢酸、メタンスルホニルクロライド、トリ
フルオロメタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエシス
ルホニルクロライド等を用いて、化合物４の水酸基をア
セチル基、トリフルオロアセチル基、メタンスルホニル
基、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−トルエンス
ルホニル基等に活性化し、トリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン等の塩基、特
に好ましくはジアザビシクロウンデセンを用いて、これ
を脱離せしめることにより、クロメン（化合物５）
（R¹、R²及びR³は前述の通りである）を製造することが
できる。

工程４ 化合物５をクロロホルム、塩化メチレンもしくはエー
テル等の溶媒中、冷却下乃至室温下に、ｍ−クロロ過安
息香酸、過酢酸等の酸化剤によって酸化することによ
り、3,4−エポキシクロマン（化合物６）（R¹、R²及びR
³は前述の通りである）を製造することができる。

又、化合物５から化合物６への変換は複数の工程によ
って行うこともできる。即ち、化合物５を塩化メチレ
ン、クロロホルム、エーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、メタノール、エタノール等の溶媒
と水の混合溶媒中、Ｎ ブロモスクシンイミド等によっ
てブロムヒドリン体へ変換し、この化合物から苛性ソー
ダ等の塩基によって臭化水素を除去して化合物６を得る
ことができる。

更に、光学活性な化合物６は、ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイアティー（J.Am.Chem.So
c.）113巻、7063頁（1991年）、又は有機合成化学協会
誌51巻５号412頁に記載されるようなMn（III）−サーレ
ン（Salen）錯体等によって、化合物５を立体選択的に
酸化することによって製造することができる。

工程５ 水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム等）、水素化アルカリ土類金属（水素化カルシウム
等）、炭酸アルカリ金属（炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム等）、金属アルコラート（tert−ブトキシカリウム
等）、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルア
ミン、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム等）等の塩基の存在下又は非存在下、極性非プ
ロトン溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等）、アルコール性溶媒（メタノール、エタノール
等）又はこれらの混合溶媒中、室温乃至加温下で、化合
物Ｙ−Ｘ−Ｈ（Ｙ、Ｘは前記と同じである）又はその誘
導体、例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー（J.Med.Chem.）34巻、3074頁（1991年）記載
のオキソジヒドロピリダジニル誘導体等の各種複素環を
有する１級もしくは２級アミン体、アルコール誘導体、
チオアルコール誘導体、又は芳香環を有する１級もしく
は２級アミン体、アルコール誘導体、チオアルコール誘
導体と、化合物６の溶液を反応させることにより、化合
物Ｉ−ａ（化合物［Ｉ］においてR⁴が水酸基である化合
物；R¹、R²、R³、Ｘ及びＹは前述の通りである）を製造
することができる。

ここでＹが1,6−ジヒドロ−６−オキソピリダジニル
基の場合は、上記一般製法に従って得られた化合物Ｉ−
ａのうちＹが６−クロロピリダジニル基である化合物
を、酢酸カリウム又は酢酸ナトリウムの存在下、酢酸溶
媒中、必要に応じてメタノール、エタノール等のアルコ
ール性溶媒を加え、更に必要に応じて水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム等の塩基を存在させ、室温乃至加温下
で反応させることにより得ることができる。

又、Ｙが置換された複素環残基、例えば、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ヘプチル基、
シクロプロピルメチル基、アリル基、シアノメチル基、
シアノエチル基、ニトロエチル基、メトキシカルボニル
メチル基、メトキシカルボニルエチル基、２−ニトロフ
ェニル基、４−ニトロフェニル基、２−フルオロエチル
基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ベンジル基、（ジ
メチルアミノ）エチル基、ベンジルオキシカルボニルメ
チル基、２−メチルチオエチル基、メトキシエチル基、
２−ブテニル基、ジエチルアミノ−２−ブチン−１−イ
ル基、カルボキシメチル基、メチルスルホニルエチル基
又はメチルスルフィニルエチル基等で置換された1,6−
ジヒドロ−６−オキソピリダジニル基又は1,6−ジヒド
ロ−６−オキソピリジル基である場合は、以下の方法に
よって得られる。即ち、まず上記一般製法に従って、Ｙ
が1,6−ジヒドロ−６−オキソピリダジニル基又は1,6−
ジヒドロ−６−オキソピリジル基である化合物を製造す
る。これを、それぞれの置換基に対応する原料化合物、
例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化イソプロピ
ル、臭化プロパン、シクロプロピルメチルブロミド、ヘ
プチルブロミド、アリルブロミド、ブロモアセトニトリ
ル、ニトロエタノール、ブロモ酢酸メチルエステル、メ
チルアクリレート、アクリロニトリル、２−フルオロニ
トロベンゼン、４−フルオロニトロベンゼン、１−ブロ
モ−２−フルオロエタン、2,2,2−トリフルオロエチル
アイオダイド、ベンジルブロミド、２−ジメチルアミノ
エチルクロリド、ブロモ酢酸ベンジルエステル、メチル
チオエチルクロリド、メトキシエチルブロミド、クロチ
ルブロミド、1,4−ジクロロ−２−ブチン等を用い、水
素化アルカリ金属（水素化ナトリウム、水素化カリウム
等）、水素化アルカリ土類金属（水素化カルシウム
等）、炭酸アルカリ金属（炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム等）、金属アルコラート（tert−ブトキシカリウム
等）、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルア
ミン、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム等）等の塩基の存在下又は非存在下、極性非プ
ロトン溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等）、アルコール性溶媒（メタノール、エタノール
等）又はこれらの混合溶媒中、室温乃至加温下で反応さ
せることにより得られる。

複素環残基における置換基がニトロエチル基等の場合
は、例えば、クロロホルムやジクロロメタン等の溶媒
中、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ニ
トロエタノールのようなアルコール化合物をメタンスル
ホニルクロリド又はトルエンスルホニルクロリドと反応
させて、メタンスルホニル化又はトルエンスルホニル化
し、得られた化合物を上記複素環残基への置換基導入反
応と同様に、塩基存在下で反応させることによって得ら
れる。

特に、複素環残基における置換基がメチルスルホニル
エチル基又はメチルスルフィニルエチル基である場合に
は、例えば、上で得られた２−メチルチオエチル基を、
ｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤で酸化することによ
り得ることができる。

又、複素環残基における置換基がジエチルアミノ−２
−ブチン−１−イル基である場合には、例えば、初めに
Ｙが1,6−ジヒドロ−６−オキソピリダジニル基である
化合物と1,4−ジクロロ−２−ブチンを反応させ、続い
てジエチルアミンと反応させれば良い。

複素環残基における置換基がカルボキシメチル基の場
合は、例えば、上記の反応で得られたベンジルオキシカ
ルボニル基を、メタノール溶媒中、パラジウム−炭素の
存在下、水素添加による接触還元を行うことにより得る
ことができる。

更に、Ｙがピリジン−Ｎ−オキシド基であるようなヘ
テロアリール−Ｎ−オキシド化合物は、上記一般製法に
従って、まずＹがピリジル基である化合物を製造し、引
き続き当該化合物をクロロホルム、塩化メチレン又はエ
ーテルのごとき溶媒中、冷却下乃至加熱下に、特に好ま
しくは氷冷下乃至室温にて、ｍ−クロロ過安息香酸、過
酢酸等の酸化剤によって酸化することにより得ることが
できる。

Ｙが３−（ヒドロキシイミノメチル）インドリル基で
あるようなヘテロアリールカルボキシアルデヒドオキシ
ム化合物は、上記一般製法に従って、まずＹが３−ホル
ミルインドリル基であるようなヘテロアリールカルボキ
シアルデヒド化合物を製造し、引き続き当該化合物をピ
リジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応
じてメタノール、エタノール等のアルコール性溶媒を加
え、ヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、室温乃至加温下
で反応させることによって得られる。

工程６ 化合物Ｉ−ｂ（R⁴′は低級アルカノイルオキシ基又は
ホルミルオキシ基であり、他の各記号は前述の通りであ
る）は、化合物Ｉ−ａにおける３位水酸基を、通常用い
る方法によりアルカノイル化又はホルミル化することに
よって製造することができる。即ち、化合物Ｉ−ａのア
ルカノイル化は、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミ
ン等の塩基の存在下、クロロホルム、塩化メチレン等の
溶媒中、又は溶媒を用いずに、酢酸クロライド等の酸ク
ロライド又は無水酢酸等の酸無水物と、化合物Ｉ−ａを
氷冷下乃至室温にて反応させることにより行うことがで
きる。又、化合物Ｉ−ａのホルミル化は、塩化メチレ
ン、クロロホルム等のそれ自体反応を阻害しない溶媒
中、還流下にギ酸及び無水酢酸で処理することにより行
うことができる。

上記のようにして製造された化合物［Ｉ］は、再結
晶、カラムクロマトグラフィー等の従来公知の方法によ
り、単離精製することができる。

又、化合物［Ｉ］の製薬上許容しうる塩は、化合物
［Ｉ］と前述の無機酸、有機酸、アミノ酸等を常法によ
り処理することによって得ることができる。

本発明化合物［Ｉ］及びその製薬上許容しうる塩は、
驚異的な選択性と予想をはるかに越えた卓越した冠血管
拡張作用を有し、狭心症、心不全等の心臓血管障害の予
防及び治療に有効である。しかも、本発明化合物［Ｉ］
及びその製薬上許容しうる塩は、血圧降下作用に対する
影響が極めて微弱であるため、心臓へ悪影響を与える頻
脈の原因となる急激な血圧降下を起こすことなく、冠血
流量を驚異的な選択性をもって上昇させることが可能で
あり、冠血管拡張剤、特に狭心症や心不全等の心臓血管
障害の予防及び治療剤として有用である。

又、冠血管平滑筋以外の平滑筋に対する弛緩作用が期
待されることから、消化器腫瘍、過敏性腸候群及び憩室
疾患、可逆性気管閉塞及び喘息、早産、尿失禁及び脳血
管疾患の治療剤としての有用性も期待される。

更に、頭皮に局所的に適用すれば円形脱毛症等の脱毛
症の予防及び治療剤としての使用も期待される。

本発明化合物［Ｉ］及びその製薬上許容しうる塩を医
薬製剤として使用する場合、通常、それ自体公知の薬理
学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊
剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色
剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他の添
加剤、具体的には水、植物油、エタノール、ペンジルア
ルコール又はヒドロキシプロピルアルコールのようなア
ルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリ
アセテート、ゼラチン、ラクトース、でんぷん等のよう
な炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノ
リン、ワセリン、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、
ソルビット、結晶セルロース、アラビアゴム、デキスト
リン、プルラン、ケイ酸アルミニウム、リン酸カルシウ
ム、ワックス類、ホウ酸、DLロイシン、脂肪酸ナトリウ
ム、ラウリル硫酸マグネシウム、デキストリン、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、マクロゴール、カルナウバロウ、ポリオキシエチレ
ン、ポリオキシプロピレン、グリコール、カカオ脂、ラ
ウリン酸、レシチン、グリセリン、パラオキシ安息香酸
ナトリウム、安息香酸ナトリウム、サリチル酸、ソルビ
ン酸カリウム等と混合して医薬組成物とし、錠剤、丸
剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプ
セル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸
濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態により経口又は非経口
的に投与することができる。

投与量は、疾患の種類及び程度、投与する化合物並び
に投与経路、患者の年齢、性別、体重等により変わり得
るが、経口投与の場合、通常、成人１日当たり化合物
［Ｉ］又はその製薬上許容しうる塩を0.001〜1000mg、
特に0.1〜100mg投与するのが好ましい。

「図面の簡単な説明」 図１は、本発明の実施例１化合物と、レマカリム
（（−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール（対照化合物
ａ））、２−メトキシメチル−２−メチル−４−（1,2
−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６−シアノ
−３−クロマノール（対照化合物ｂ）の各々の平均血圧
の変化量（％）（横軸）と冠血流量の変化量（％）（縦
軸）の関係を示すグラフである。

図２は、本発明の実施例11化合物と、レマカリム
（（−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール）、ニコラン
ジル、ニフェジピンの各々の平均血圧の変化量（％）
（横軸）と冠血流量の変化量（％）（縦軸）の関係を示
すグラフである。

以下に、本発明化合物の薬理評価結果を示す。

冠血流量に対する作用 実験例１ 雌雄雑種成犬（9.5〜15kg）をペントバルビタールナ
トリウム（25mg/kg）を静脈内投与で麻酔後、気管カニ
ューレを挿入し、人工呼吸器（シナノ製作所、SN−408
−４）で人工呼吸を施した（20ml/kg、18回／分）。麻
酔維持のため右大腿静脈内に挿入したカテーテルからペ
ントバルビタールナトリウム（３〜5mg/kg/hour）を持
続注入した。血圧は左大腿動脈から腹部動脈内に挿入し
たキーファーカテーテル（スウェーデン、シーメンス・
エレマ社、17−867−１）から圧力トランスデューサ
（日本光電、TP−400T）に導いて測定した。冠血流量
は、動脈内投与の場合と静脈内投与の場合について測定
した。薬物を動脈内投与する場合は、大腿動脈から冠動
脈起始部に導いた体外循環系路内に設置した電磁血流プ
ローブ（日本光電、FF−030T）により、薬物を静脈内投
与する場合は、左第５肋間を開胸し、左冠動脈回旋枝に
装着した電磁血流プローブ（日本光電、FJ−020T及びFJ
−025T）を電磁血流計に接続して測定した。これらの各
パラメーターは熱ペン式レクチコーダー（日本光電、RJ
G−4128）で記録した。

被験薬液は、検体をN,N−ジメチルホルムアミド（30
％）、生理食塩水（70％）の混合液に溶解し、適宜生理
食塩水で希釈して調製した。被験薬液は、体外循環系路
内あるいは右大腿静脈内に投与した。試験化合物として
は、後記実施例１の化合物と、対照化合物としてのレマ
カリム（（−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１
−イル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール（対照化
合物ａ））及び特開平３−66681号公報開示の２−メト
キシメチル−２−メチル−４−（1,2−ジヒドロ−２−
オキソ−１−ピリジル）−６−シアノ−３−クロマノー
ル（低極性異性体）（対照化合物ｂ）を用いた。

本発明の実施例１化合物を冠動脈内に投与すると冠動
脈血流量は増加した。ニフェジピン１μｇ冠動脈内投与
により増加する血流量を100％として、その50％増加す
るために必要な化合物の量、即ちED₅₀は、実施例１化合
物が0.58μｇであった。このとき、ニフェジピンは著し
い血圧降下現象が観察されたのに対し、本発明化合物に
ついてはそのようなことはなかった。又、本発明の実施
例１化合物を１〜10μg/kg静脈内に投与すると冠動脈血
流量は15〜430％増加した。又、別の試験によれば、実
施例１化合物は対照化合物ｂ等に比べて持続時間の点で
も優れていた。

化合物を静脈内に投与した際の冠動脈血流量の増加と
血圧の低下との関係を図１に示した。静脈内投与量は、
本発明の実施例１化合物が１、２、３、５、10μg/kg、
レマカリム（対照化合物ａ）が0.3、１、３、10μg/k
g、対照化合物ｂが10、30、100μg/kgである。

同図によれば、冠血流量を100％上昇させようとした
とき、本発明の実施例１化合物では約４％の血圧降下が
みられただけであるのに対し、対照化合物ａは約９％、
対照化合物ｂは約13％の血圧降下が観察された。又、冠
血流量を50％上昇させようとした場合には、本発明の実
施例１化合物では約2.5％の血圧降下を起こしたにすぎ
ないのに対し、対照化合物ａではその２倍以上の５％、
対照化合物ｂに至ってはその３倍以上の約10％の血圧降
下現象が見られた。

実施例２ 雌雄ビーグル犬（７〜14kg）をペントバルビタールナ
トリウム（25mg/kg）静脈内投与で麻酔後、気管カニュ
ーレを挿入し、人工呼吸器（シナノ製作所、SN−408−
４）で人工呼吸を施した（20ml/kg、18回／分）。麻酔
維持のため右大腿静脈内に挿入したカテーテルからペン
トバルビタールナトリウム（5mg/kg/hour）を持続注入
した。血圧は左大腿動脈から腹部動脈内に挿入したキー
ファーカテーテエル（スウェーデン、シーメンス・エレ
マ社、17−867−１）から圧力トランスデューサ（日本
光電、TP−400T）に導いて測定した。冠血流量は、左第
５肋間を開胸し、左冠動脈回旋枝に装着した電磁血流プ
ローブ（日本光電、FJ−020T及びFJ−025T）を電磁血流
計に接続して測定した。これらの各パラメーターは熱ペ
ン式レクチコーダー（日本光電、RJG−4128）で記録し
た。

被験薬液は、検体をN,N−ジメチルホルムアミド（30
％）、生理食塩水（70％）の混合液に溶解し、適宜生理
食塩水で希釈して調製した。被験薬液は、右大腿静脈内
に投与した。試験化合物としては、後記実施例11の化合
物と、対照化合物としてのレマカリム（（−）−（3S,4
R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４
−（２−オキソピロリジン−１−イル）−2H−１−ベン
ゾピラン−３−オール）、ニコランジル及びニフェジピ
ンを用いた。

本発明の実施例11化合物を0.3〜10μg/kg静脈内に投
与すると冠血流量は６〜270％増加した。

化合物を静脈内に投与した際の冠動脈血流量の増加と
血圧の低下との関係を図２に示した。対照化合物の静脈
内投与量は、レマカリムが0.3、１、３、５、10μg/k
g、ニコランジルが10、30、100、300μg/kg及びニフェ
ジピンが0.1、0.3、１、３、10μg/kgである。

同図によれば、冠血流量を100％上昇させようとした
とき、本発明の実施例11化合物では約６％の血圧降下が
みられただけであるのに対し、レマカリムは約8.5％、
ニコランジルは7.5％、ニフェジピンは23％の血圧降下
が観察された。又、冠血流量を50％上昇させようとした
場合には、本発明の実施例11化合物では約2.5％の血圧
降下を起こしたにすぎないのに対し、レマカリム、ニコ
ランジルではその２倍以上の５％、ニフェジピンに至っ
てはその４倍以上の約12％の血圧降下現象が見られた。

以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

参考例１ 化合物３の製造（R¹＝シアノ基、R²，R³＝メトキシメ
チル基） ５−シアノ−２−ヒドロキシアセトフェノン13.57gを
トルエン120mlに溶解し、ピロリジン6ml、1,3−ジメト
キシ−２−プロパノン15ml加え、遊離する水を除去しな
がら１時間加熱還流した。冷却後反応液を酢酸エチルに
て希釈し、希塩酸、重曹水、食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝2:8）で精製することによって６−シア
ノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H
−１−ベンゾピラン−４−オン13.0gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃/ppm）δ2.95（2H,s）,3.35（6H,s）,3.
55（2H,d,J＝10.3Hz）， 3.60（2H,d,J＝10.3Hz）,7.07（1H,d）,7.68（1H）,8.1
4（1H）． 参考例２ 化合物４の製造（R¹＝シアノ基、R²，R³＝メトキシメ
チル基） 参考例１で得られた６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−４
−オン12.1gをメタノール150mlに溶解させ、氷冷攪拌下
に水素化ホウ素ナトリウム1.96gを少しずつ加えた。1.5
時間攪拌した後に濃縮し、残渣に氷と酢酸エチルを加え
水、希塩酸、重曹水、食塩水で順次洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することによって６
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−４−オール11.5gを得
た。¹ H−NMR（CDCl₃/ppm）δ2.12（1H,dd,J＝5.3Hz,J＝14.5
Hz）， 2.33（1H,d,J＝5.6Hz,14.5Hz）,3.36（3H,s）,3.41（3
H,s）,3.4−3.7（4H）， 4.77（1H,m）,6.92（1H,d）,7.44（1H,dd）,7.72（1H,
d）． 参考例３ 化合物５の製造（R¹＝シアノ基、R²，R³＝メトキシメ
チル基） 参考例２で得られた６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−４
−オール6.5gをトルエン60mlに溶解しｐ−トルエンスル
ホン酸0.6gを加え遊離する水を留去しながら１時間加熱
還流した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え水、重曹
水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝3:17）に付
し６−シアノ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１
−ベンゾピラン4.91gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃/ppm）δ3.39（6H,s）,3.55（2H,d,J＝1
0.2Hz）， 3.60（2H,d,J＝10.2Hz）,5.76（1H,d,J＝10.1Hz）,6.49
（1H,d,J＝10.1Hz）， 6.87（1H,d）,7.25（1H,d）,7.39（1H,dd）． 参考例４ 化合物６の製造（R¹＝シアノ基、R²，R³＝メトキシメ
チル基） 参考例３で得られた６−シアノ−2,2−ビス（メトキ
シメチル）−2H−１−ベンゾピラン4.3gを塩化メチレン
50mlに溶解し、氷冷下にｍ−クロロ過安息香酸4.75g加
え室温にて攪拌した。ｍ−クロロ過安息香酸を１時間後
に2.2g、18時間後に1.5g追加し、21時間後にクロロホル
ムを加え、1N苛性ソーダ水、重曹水、食塩水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝1:4）で精製することによって６−シアノ−
3,4−エポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシ
メチル）−2H−１−ベンゾピラン4.05gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃/ppm）δ3.27（3H,s）,3.48（3H,s）、
3.57（1H,d,J＝10.3Hz）， 3.70（1H,d,J＝10.3Hz）,3.71（1H,s）,3.82（1H,d,J＝
4.4Hz）， 3.94（1H,d,J＝4.4Hz）,6.91（1H,d）,7.53（1H,dd）,
7.65（1H,d）． 参考例５ 化合物６の光学活性体の製造（R¹＝シアノ基、R²，R³
＝メトキシメチル基） 参考例３で得られた６−シアノ−2,2−ビス（メトキ
シメチル）−2H−１−ベンゾピラン468mgを0.05Mのリン
酸緩衝液及び1Mの苛性ソーダ水溶液によってpH＝11.5に
調整した0.5Mの次亜塩素酸ナトリウム水溶液8mlに加
え、ここへ氷冷下にジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイアティー（J.Am.Chem.Soc.）113巻、706
3頁（1991年）に記載されるMn（III）−サーレン（sale
n）（R,R）錯体25.5mgの塩化メチレン2ml溶液を加え
た。氷冷下に17時間攪拌した後に塩化メチレンで抽出し
（３回）、乾燥濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:4）に付し、参考例４
記載化合物の光学活性体である（3R,4R）−６−シアノ
−3,4−エポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキ
シメチル）−2H−１−ベンゾピラン（89％ee）398mgを
得た。

同様にして451mgの６−シアノ−2,2−ビス（メトキシ
メチル）−2H−１−ベンゾピランをMn（III）−サーレ
ン（salen）（S,S）錯体を触媒に用いて酸化することに
より、370mgの（3S,4S）−６−シアノ−3,4−エポキシ
−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−
１−ベンゾピラン（94％ee）を得た。

参考例６ メチル ピラゾール−４−カルボキシレートの合成 ４−ピラゾールカルボン酸514mgにメタノール10ml及
び硫酸0.25mlを加えて溶解せしめ、室温にて２時間攪拌
し、更に４時間加熱還流した。冷却後、反応液に28％ナ
トリウムメチラートメタノール溶液0.95mlを加え中和
し、溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを加え、水、
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去し、標題化合物433mgを得た。¹ H−NMR（CDCl₃/ppm）δ3.92（3H,s）,8.08（2H,s）,8.
26（1H,br ｓ） 参考例７ 化合物３の製造（R¹＝ニトロ基、R²，R³＝メトキシメ
チル基） ２−ヒドロキシ−５−ニトロアセトフェノンを参考例
１と同様に反応、処理することにより3,4−ジヒドロ−
2,2−ビス（メトキシメチル）−６−ニトロ−2H−１−
ベンゾピラン−４−オンを得た。¹ H−NMR（CDCl₃/ppm）δ2.97（2H,s）,3.35（6H,s）,3.
56（2H,d）,3.62（2H,d）， 7.10（1H,d）,8.31（1H,dd）,8.72（1H,d）． 参考例８ 化合物４の製造（R¹＝ニトロ基、R²，R³＝メトキシメ
チル基） 参考例７で得られた3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メト
キシメチル）−６−ニトロ−2H−１−ベンゾピラン−４
−オンを参考例２と同様に反応、処理することにより3,
4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−６−ニト
ロ−2H−１−ベンゾピラン−４−オールを得た。¹ H−NMR（CDCl₃/ppm）δ2.14（1H,dd,J＝5.5Hz,14.5H
z）， 2.37（1H,dd,J＝5.5Hz,14.5Hz）,3.36（3H,s）,3.40（3
H,s）， 3.35−3.65（5H,m）,4.80−4.87（1H,m）,6.93（1H,d,J
＝9.0Hz）， 8.06（1H,dd,J＝2.7Hz,9.0Hz）,8.34（1H,d,J＝2.7H
z）． 参考例９ 化合物５の製造（R¹＝ニトロ基、R²，R³＝メトキシメ
チル基） 参考例８で得られた3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メト
キシメチル）−６−ニトロ−2H−１−ベンゾピラン−４
−オールを参考例３と同様に反応、処理することにより
2,2−ビス（メトキシメチル）−６−ニトロ−2H−１−
ベンゾピランを得た。¹ H−NMR（CDCl₃/ppm）δ3.39（6H,s）,3.55−3.63（4H,
m）， 5.80（1H,d,J＝10.1Hz）,6.55（1H,d,J＝10.1Hz）,6.88
（1H,d,J＝8.9Hz）， 7.88（1H,d,J＝2.7Hz）,8.02（1H,dd,J＝2.7Hz,8.9H
z）． 参考例10 化合物６の製造（R¹＝ニトロ基、R²，R³＝メトキシメ
チル基） 参考例９で得られた2,2−ビス（メトキシメチル）−
６−ニトロ−2H−１−ベンゾピランを参考例４と同様に
反応、処理することにより3,4−エポキシ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−６−ニトロ−2H−
１−ベンゾピランを得た。

又、光学活性体は、参考例５と同様にしてMn（III）
−サーレン（salen）（S,S）錯体を用いて酸化すること
により（3S,4S）−3,4−エポキシ−3,4−ジヒドロ−６
−ニトロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベ
ンゾピランを得た。¹ H−NMR（CDCl₃/ppm）δ3.26（3H,s）,3.48（3H,s）,3.
57−3.76（4H,m）， 3.84（1H,d,J＝3.0Hz）,4.02（1H,d,J＝3.0Hz）,6.93
（1H,d,J＝9.0Hz）， 8.14（1H,dd,J＝3.0Hz,9.0Hz）,8.30（1H,d,J＝3.0H
z）． 参考例11 化合物３の製造（R¹＝フルオロ基、R²，R³＝メトキシ
メチル基） ５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノンを参考
例１と同様に反応、処理することにより６−フルオロ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１
−ベンゾピラン−４−オンを得た。¹ H−NMR（CDCl₃/ppm）δ2.89（2H,s）,3.36（6H,s）,3.
56（4H,s）， 6.90−7.00（1H,m）,7.10−7.25（1H,m）,7.45−7.55
（1H,m）． 参考例12 化合物４の製造（R¹＝フルオロ基、R²，R³＝メトキシ
メチル基） 参考例11で得られた６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン
−４−オンを、参考例２と同様に反応、処理することに
より６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキ
シメチル）−2H−１−ベンゾピラン−４−オールを得
た。¹ H−NMR（CDCl₃/ppm）δ2.06（1H,dd,J＝5.5Hz,14.4H
z）， 2.28（1H,dd,J＝5.5Hz,14.4Hz）,3.08（1H）,3.36（3H,
s）,3.39（3H,s）， 3.42（1H,d,J＝10.0Hz）,3.48（1H,d,J＝10.0Hz）,3.57
（1H,d,J＝10.4Hz）， 3.75（1H,d,J＝10.4Hz）,4.70−4.80（1H,m）,6.75−6.
90（2H,m）， 7.09（1H,dd,J＝2.9Hz,8.8Hz）． 参考例13 化合物５の製造（R¹＝フルオロ基、R²，R³＝メトキシ
メチル基） 参考例12で得られた６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン
−４−オールを参考例３と同様に反応、処理することに
より６−フルオロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H
−１−ベンゾピランを得た。¹ H−NMR（CDCl₃/ppm）δ3.39（6H,s）,3.51−3.65（4H,
m）， 5.73（1H,d,J＝10.0Hz）,0.44（1H,d,J＝10.0Hz）,6.67
−6.70（1H,m）， 6.76−6.80（2H,m）． 参考例14 化合物６の製造（R¹＝フルオロ基、R²，R³＝メトキシ
メチル基） 参考例13で得られた６−フルオロ−2,2−ビス（メト
キシメチル）−2H−１−ベンゾピランを参考例４と同様
に反応、処理することにより3,4−エポキシ−６−フル
オロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−
2H−１−ベンゾピランを得た。¹ H−NMR（CDCl₃/ppm）δ3.30（3H,s）,3.48（3H,s）,3.
52−3.77（5H,m）， 3.86（1H,d,J−6.0Hz）,0.78−0.83（1H,m）,6.90−6.9
5（1H,m）， 7.04−7.08（1H,m）． 参考例15 化合物３の製造（R¹＝ブロモ基、R²，R³＝メトキシメ
チル基） ５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノンを参考例
１と同様に反応、処理することにより６−ブロモ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−
ベンゾピラン−４−オンを得た。¹ H−NMR（CDCl₃/ppm）δ2.89（2H,s）,3.36（6H,s）,3.
55（4H,s）， 6.89（1H,d,J＝8.8Hz）,7.53（1H,dd,J＝2.5Hz,8.8H
z）,7.95（1H,d,J＝2.6Hz）． 参考例16 化合物４の製造（R¹＝ブロモ基、R²，R³＝メトキシメ
チル基） 参考例15で得られた６−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−４
−オンを、参考例２と同様に反応、処理することにより
６ ブロモ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−４−オールを得た。¹ H−NMR（CDCl₃/ppm）δ2.08（1H,dd）,2.28（1H,dd）,
3.20（1H）,3.36（3H,s）， 3.39（3H,s）,3.43（1H,d）,3.47（1H,d）,3.50（1H,
d）,3.64（1H,d）， 4.73（1H,m）,6.76（1H,d）,7.25（1H,dd）,7.51（1H,
d）． 参考例17 化合物５の製造（R¹＝ブロモ基、R²，R³＝メトキシメ
チル基） 参考例16で得られた６−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−４
−オールを参考例３と同様に反応、処理することにより
６ ブロモ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−
ベンゾピランを得た。¹ H−NMR（CDCl₃/ppm）δ3.39（6H,s）,3.54（2H,d）,3.
60（2H,d）， 5.71（1H,d）,6.43（1H,d）,6.72（1H,d）,7.08（1H,
d）,7.19（1H,dd）． 参考例18 化合物６の製造（R¹＝ブロモ基、R²，R³＝メトキシメ
チル基） 参考例17で得られた６−ブロモ−2,2−ビス（メトキ
シメチル）−2H−１−ベンゾピランを参考例５と同様に
反応、処理することにより（3S,4S）−６−ブロモ−3,4
−エポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−2H−１−ベンゾピラン6.8gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃/ppm）δ3.29（3H,s）,3.48（3H,s）,3.
47−3.87（6H,m）， 6.75（1H,d,J＝8.8Hz）,7.33（1H,dd,J＝2.6Hz,8.8H
z）,7.45（1H,d,J＝2.6Hz）． 参考例19 ３−アミノ−１−メチル−1,6−ジヒドロピリダジン
−６−チオンの製造 ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.
Med.Chem）第34巻（10）、第3074頁（1991）記載の３−
アミノ−１−メチル−1,6−ジヒドロピリダジン−６−
オン500mg（4mmol）にピリジン5mlとローソン試薬970mg
（2.4mmol）を加え、５時間加熱還流した。反応液を濃
縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝100:1）に付し３−
アミノ−１−メチル−1,6−ジヒドロピリダジン−６−
チオン218mgを得た。¹ H−NMR（DMSO−d₆/ppm）δ3.85（3H,s）,6.43（2H,br
ｓ）， 6.72（1H,d,J＝9.0Hz）,7.42（1H,d,J＝9.0Hz）． 参考例20 ８−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4,6−トリメ
チルピラジノ〔2,3−ｄ〕ピリダジン−５（6H）−オン
の製造 ケミカル・ファーマシューテカル・ブルチン（Chem.p
harm,bull）第30巻、第832頁（1982）記載の６−アミノ
−4,5−ジクロロ−２−メチル−３（2H）−ピリダジノ
ン500mg（2.6mmol）に水9mlとN,N′−ジメチルエチレン
ジアミン0.8ml（7.7mmol）を加え、３時間加熱還流し
た。反応液を濃縮し、クロロホルムを加え水、食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝40:1）に付し８−アミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4,6−トリメチルピラジノ
〔2,3−ｄ〕ピリダジン−５（6H）−オン448mgを得た。¹ H−NMR（DMSO−d₆/ppm）δ2.53（3H,s）,2.73−2.76
（2H,m）,2.96−2.99（2H,m）， 3.12（3H,s）,3.36（3H,s）,5.02（2H,br ｓ）． 参考例21 ３−アミノ−1,6−ジヒドロピリジン−６−オンの製
造 ２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン1gをメタノール
50mlに溶解し、10％パラジウム−炭素600mgの存在下、
室温で１バール下において、水素吸収が止むまで水素添
加した。不溶物を濾過後、濾液を濃縮し、標題化合物78
5mgを得た。¹ H−NMR（DMSO−d₆/ppm）δ4.23（2H,br ｓ）,6.22（1
H,d,J＝9Hz）,6.73（1H,s）， 7.03（1H,d,J＝9Hz）,10.3−10.8（1H,br ｓ）． 参考例22 1,6−ジヒドロ−１−メチル−３−ニトロピリジン−
６−オンの製造 ２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン1gにエタノール
70ml、水酸化ナトリウム856mg、ヨウ化メチル1.3mlを加
え、５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、クロロホル
ムを加え、不溶物を濾過後、濾液を濃縮し、標題化合物
1.85gを得た。¹ H−NMR（DMSO−d₆/ppm）δ3.54（3H,s）,6.46（1H,
d）,8.12（1H,dd）,9.18（1H,d）． 参考例23 ３−アミノ−１−メチル−1,6−ジヒドロピリジン−
６−オンの製造 エタノール6mlと水6mlの混合溶液に、還元鉄440mgと
濃塩酸0.02mlを加え、85℃で10分間加熱した。この中
に、参考例22で得られた1,6−ジヒドロ−１−メチル−
３−ニトロピリジン−６−オン500mgを少量ずつ加え、
そのまま１時間攪拌した。少量の炭酸ナトリウムを加え
て、わずかにアルカリ性とし、熱時濾過後、濾液を濃縮
し、標題化合物360mgを得た。¹ H−NMR（DMSO−d₆/ppm）δ3.31（3H,s）,4.23（2H,br
ｓ）,6.23（1H,d,J＝9Hz）， 6.83（1H,d,J＝3Hz）,7.04（1H,dd,J＝3Hz,9Hz）． 参考例24 1,6−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−1,4,5−トリメチル
ピリダジン−６−オンの製造 2,3−ジメチル無水マレイン酸2.5gを45mlの酢酸に溶
解させ、メチルヒドラジン960mgを加え、室温で２時間
攪拌した。酢酸を留去し、得られた残渣をジクロロメタ
ン−ヘキサンより再結晶して、標題化合物2.6gを得た。¹ H−NMR（DMSO−d₆/ppm）δ1.99（3H,s）,2.00（3H,
s）,3.44（3H,s）． 実施例１ （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−
ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール 参考例５で得られた（3S,4S）−６−シアノ−3,4−エ
ポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）
−2H−１−ベンゾピラン4.18g（16mmol）及びジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Che
m.）第34巻（10）、第3074頁（1991）記載の３−アミノ
−１−メチル−1,6−ジヒドロピリダジン−６−オン4.0
0g（32mmol）をジメチルホルムアミド40mlに溶解し、ア
ルゴン気流下、室温にて60％水素化ナトリウム1.92g（4
8mmol）を加える。発泡がおさまった後、60℃で２時間
反応させた。反応液に氷水をそそぎ、クロロホルム抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタ
ノール＝30:1〜5:1）で精製し、更に酢酸エチルより再
結晶して標題化合物を4.34g（56％、99.5％ee）得た。

以下実施例２は、上記実施例１と同様に反応、処理す
ることにより得た。

実施例２ （−）−（3S,4R）−４−〔（６−クロロ−３−ピリ
ダジニル）アミノ〕−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３
−オール 実施例３、４ （−）−（3S,4R）−４−〔（６−アセチルオキシ−
３−ピリダジニル）アミノ〕−６−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾ
ピラン−３−オール（実施例３） （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニ
ル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１
−ベンゾピラン−３−オール（実施例４） 実施例２で得られた（−）−（3S,4R）−４−〔（６
−クロロ−３−ピリダジニル）アミノ〕−６−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１
−ベンゾピラン−３−オール750mgに酢酸カリウム380m
g、酢酸6mlを加え、５時間攪拌還流した。反応液をろ過
し、残渣を酢酸で洗い、ろ液を減圧下溶媒留去して得た
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：エタノール＝95:5）で精製し、流出順に（−）−
（3S,4R）−４−〔（６−アセチルオキシ−３−ピリダ
ジニル）アミノ〕−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−
オール（180mg、22.6％）、（−）−（3S,4R）−６−シ
アノ−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,6−ジヒドロ−６−オ
キソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メト
キシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール（50
0mg、69.9％）を得た。

以下実施例５乃至10は、上記実施例のいずれかと同様
に反応、処理することにより得た。

実施例５ （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−エチ
ル−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）
アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール 実施例６ （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソ
−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシ
メチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール 実施例７ （±）−トランス−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−
ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール 実施例８ （＋）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（２−シア
ノフェニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メ
トキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール 実施例９ （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（４−シア
ノフェニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メ
トキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール 実施例10 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ビス（メトキシメチル）−４−〔（ピリミジン−２
−イル）アミノ〕−2H−１−ベンゾピラン−３−オール 実施例11 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−
ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール 1/2H₂O 参考例５で得られた（3S,4S）−６−シアノ−3,4−エ
ポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）
−2H−１−ベンゾピラン56.75g（0.22mol）及びジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Che
m）第34巻（10）、第3074頁（1991）記載の３−アミノ
−１−メチル−1,6−ジヒドロピリダジン−６−オン30.
00g（0.24mol）をジメチルホルムアミド300mlに溶解
し、アルゴン気流下、室温にて60％水素化ナトリウム1
7.4g（0.44mol）を加える。発泡がおさまった後、40℃
で３時間反応させた。反応液に氷水をそそぎ、クロロホ
ルム抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：エタノール＝9:1）で精製し、次いで酢酸エチルよ
り再結晶し、更に水：エタノール（2:1）より再結晶し
て標題化合物を32.0g（38％、99.8％ee）得た。

元素分析値 実測値:C（％）57.59,H（％）5.89,N（％）14.11 紫外線吸収スペクトル（メタノール溶液中） λ_MAX:205.6nm（ε＝31000）、245.6nm（ε＝32000）、
350nm（ε＝1800） 以下実施例12乃至15は、実施例１と同様に反応、処理
することにより得た。

実施例12 参考例５で得られた（3R,4R）−６−シアノ−3,4−エ
ポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）
−2H−１−ベンゾピランを用い、実施例１と同様に反
応、処理することにより、（＋）−（3R,4S）−６−シ
アノ−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,6−ジヒドロ−１−メ
チル−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2
−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３
−オールを得た。

実施例13 参考例14で得られた3,4−エポキシ−６−フルオロ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１
−ベンゾピランを用い、実施例１と同様に反応、処理す
ることにより、トランス−６−フルオロ−3,4−ジヒド
ロ−４−〔（1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ
−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシ
メチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オールを得た。

実施例14 参考例18で得られた（3S,4S）−６−ブロモ−3,4−エ
ポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）
−2H−１−ベンゾピランを用い、実施例１と同様に反
応、処理することにより、（−）−（3S,4R）−６−ブ
ロモ−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,6−ジヒドロ−１−メ
チル−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2
−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３
−オールを得た。

実施例15 参考例10で得られた3,4−エポキシ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ビス（メトキシメチル）−６−ニトロ−2H−１−
ベンゾピランを用い、実施例１と同様に反応、処理する
ことにより、トランス−４−〔（６−クロロ−３−ピリ
ダジニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メト
キシメチル）−６−ニトロ−2H−１−ベンゾピラン−３
−オールを得た。

実施例16 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（3,4,7,8−テトラヒドロ−4,7−ジメチル−８−オ
キソ−2H−ピリダジノ〔4,5−ｂ〕−1,4−オキサジン−
５−イル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2
H−１−ベンゾピラン−３−オール 参考例５で得られた（3S,4S）−６−シアノ−3,4−エ
ポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）
−2H−１−ベンゾピラン87mg（0.33mmol）及びケミカル
・ファーマシューテカル・ブルチン（Chem.pharm,bul
l）第30巻、第832頁（1982）記載の５−アミノ−3,4−
ジヒドロ−4,7−ジメチル−2H−ピリダジノ〔4,5−ｂ〕
−1,4−オキサジン−８（7H）−オン98mg（0.5mmol）を
ジメチルホルムアミド3mlに溶解し、窒素気流下、氷冷
にてｔ−ブトキシカリウム112mg（1.0mmol）を加えた。
室温で10分間反応させ、反応液に氷水をそそぎ、クロロ
ホルム抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝50:1〜20:1）で精製し、標題化
合物を126g（83％）得た。

以下実施例17乃至26は、実施例16と同様に反応、処理
することにより得た。

実施例17 ケミカル・ファーマシューテカル・ブルチン（Chem.p
harm,bull）第30巻、第832頁（1982）記載の８−アミノ
−3,4−ジヒドロ−4,6−ジメチル−2H−ピリダジノ〔4,
5−ｂ〕−1,4−オキサジン−５（6H）−オンを用い、実
施例16と同様に反応、処理することにより（−）−（3
S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−〔（3,4,5,6
−テトラヒドロ−4,6−ジメチル−５−オキソ−2H−ピ
リダジノ〔4,5−ｂ〕−1,4−オキサジン−８−イル）ア
ミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベン
ゾピラン−３−オールを得た。

実施例18 参考例20で得られた８−アミノ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1,4,6−トリメチルピラジノ〔2,3−ｄ〕ピリダジ
ン−５（6H）−オンを用い、実施例16と同様に反応、処
理することにより（−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4
−ジヒドロ−４−〔（1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,
4,6−トリメチル−５−オキソピラジノ〔2,3−ｄ〕ピリ
ダジン−８−イル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメ
チル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オールを得た。

実施例19 ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティー；
パーキントランスアクションズＩ（J.C.S.Perkin Ｉ）
2820頁（1972）記載の４−アミノ−２−メチルフタラジ
ン−１（2H）−オンを用い、実施例16と同様の反応、処
理をすることにより、（−）−（3S,4R）−６−シアノ
−3,4−ジヒドロ−４−〔（3,4−ジヒドロ−３−メチル
−４−オキソフタラジン−１−イル）アミノ〕−2,2−
ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−
オールを得た。

実施例20 参考例19で得られた３−アミノ−１−メチル−1,6−
ジヒドロピリダジン−６−チオンを用い、実施例16と同
様に反応、処理することにより、（−）−（3S,4R）−
６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,6−ジヒドロ−
１−メチル−６−チオキソ−３−ピリダジニル）アミ
ノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾ
ピラン−３−オールを得た。

実施例21 参考例10で得られた（3S,4S）−3,4−エポキシ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−６−ニト
ロ−2H−１−ベンゾピランを用い、実施例16と同様に反
応、処理することにより、（＋）−（3S,4R）−3,4−ジ
ヒドロ−４−〔（1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−オ
キソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メト
キシメチル）−６−ニトロ−2H−１−ベンゾピラン−３
−オールを得た。

実施例22 参考例14で得られた3,4−エポキシ−６−フルオロ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１
−ベンゾピランを用い、実施例16と同様に反応、処理す
ることにより、トランス−４−〔（６−クロロ−３−ピ
リダジニル）アミノ〕−６−フルオロ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラ
ン−３−オールを得た。

実施例23 参考例14で得られた3,4−エポキシ−６−フルオロ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１
−ベンゾピラン、及び、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサイエティー；パーキントランスアクションズＩ
（J.C.S.Perkin Ｉ）2820（1972）記載の４−アミノ−
２−メチルフタラジン−１（2H）−オンを用い、実施例
16と同様の反応、処理することにより、トランス−６−
フルオロ−3,4−ジヒドロ−４−〔（3,4−ジヒドロ−３
−メチル−４−オキソフタラジン−１−イル）アミノ〕
−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラ
ン−３−オールを得た。

実施例24 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ビス（メトキシメチル）−４−（２−ピリジルアミ
ノ）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール 実施例25 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ビス（メトキシメチル）−４−（３−ピリジルアミ
ノ）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール 実施例26 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ビス（メトキシメチル）−４−（４−ピリジルアミ
ノ）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール 実施例27 実施例22で得られたトランス−４−〔（６−クロロ−
３−ピリダジニル）アミノ〕−６−フルオロ−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベン
ゾピラン−３−オールを用い、実施例４と同様に反応、
処理することにより、トランス−６−フルオロ−3,4−
ジヒドロ−４−〔（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−
ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オールを得た。

実施例28 （3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,
6−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジ
ル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１
−ベンゾピラン−３−オール 参考例４で得られた６−シアノ−3,4−エポキシ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−
ベンゾピラン380mgを、ジメチルホルムアミド5mlに溶解
し、参考例23で得られた３−アミノ−１−メチル−1,6
−ジヒドロピリジン−６−オン90mg、及びトリエチルア
ミン1mlを加え、30時間加熱還流した。反応液を濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝20:1）で精製して標題化合物12
5mgを得た。

実施例29 参考例21で得られた３−アミノ−1,6−ジヒドロピリ
ジン−６−オンを用い実施例28と同様の反応、処理をす
ることにより下記化合物を得た。

（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,6
−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジル）アミノ〕−2,
2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−
３−オール 実施例30 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−１−ｎ−プロピル
−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシ
メチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール 実施例４で得られた（−）−（3S,4R）−６−シアノ
−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,6−ジヒドロ−６−オキソ
−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシ
メチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール60mg（0.
16mmol）及び１−ブロモプロパン0.017ml（0.19mmol）
をジメチルホルムアミド1.0mlに溶解し、炭酸カリウム4
5mgを加え、70℃で３時間反応させた。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（メタノール：クロロホルム＝4:96）で精製し標
題化合物を33mg（50％）得た。

以下実施例31乃至49は、実施例30と同様に反応、処理
することにより得た。

実施例31 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−シク
ロプロピルメチル−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−
ピリダジニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス
（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル 実施例32 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−（２−メトキシエチル）−
６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス
（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル 実施例33 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−ｎ−ヘプチル−６−オキソ
−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシ
メチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール 実施例34 （−）−（3S,4R）−４−〔（１−アリル−1,6−ジヒ
ドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−６−
シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）
−2H−１−ベンゾピラン−３−オール 実施例35 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−（メトキシカルボニルメチ
ル）−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2
−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３
−オール 実施例36 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−（４−ニトロフェニル）−
６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス
（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル 実施例37 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−（２−ニトロフェニル）−
６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス
（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル 実施例38 （3S,4R）−４−〔（１−（ベンジルオキシカルボニ
ルメチル）−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダ
ジニル）アミノ〕−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−
オール 実施例39 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−（２−メチルチオエチル）
−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビ
ス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オ
ール 実施例40 （3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,
6−ジヒドロ−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）
−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビ
ス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オ
ール 実施例41 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−シア
ノメチル−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジ
ニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシ
メチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール 実施例42 （−）−（3S,4R）−４−〔（１−ベンジル−1,6−ジ
ヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−６
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール 実施例43 （−）−（3S,4R）−４−〔（１−（２−（Ｅ）−ブ
テニル）−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジ
ニル）アミノ〕−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビ
ス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オ
ール 実施例44 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−（２
−フルオロエチル）−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３
−ピリダジニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス
（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル 実施例45 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−（2,
2,2−トリフルオロエチル）−1,6−ジヒドロ−６−オキ
ソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2
−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３
−オール 実施例46 実施例27で得られたトランス−６−フルオロ−3,4−
ジヒドロ−４−〔（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−
ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オールを用いて、実
施例30と同様に反応、処理することにより、トランス−
６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,6−ジヒドロ
−６−オキソ−１−ｎ−プロピル−３−ピリダジニル）
アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベ
ンゾピラン−３−オールを得た。

実施例47 実施例27で得られたトランス−６−フルオロ−3,4−
ジヒドロ−４−〔（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−
ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オールを用い、実施
例30と同様に反応、処理することにより、トランス−４
−〔（１−（２−（Ｅ）−ブテニル）−1,6−ジヒドロ
−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−６−フル
オロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−
2H−１−ベンゾピラン−３−オールを得た。

実施例48 実施例27で得られたトランス−６−フルオロ−3,4−
ジヒドロ−４−〔（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−
ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オールを用い、実施
例30と同様に反応、処理することにより、トランス−４
−〔（１−アリル−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−
ピリダジニル）アミノ〕−６−フルオロ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピ
ラン−３−オールを得た。

実施例49 実施例29で得られた（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジ
ヒドロ−４−〔（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピ
リジル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H
−１−ベンゾピラン−３−オールを用い、実施例30と同
様の反応、処理をすることにより、（3S,4R）−６−シ
アノ−４−〔（１−エチル−1,6−ジヒドロ−６−オキ
ソ−３−ピリジル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビ
ス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オ
ールを得た。

実施例50、51 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−（２−メチルスルホニルエ
チル）−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,
2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−
３−オール（実施例50） （＋）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−１−（２−メチルスルフィニル
エチル）−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−
2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン
−３−オール（実施例51） 実施例39で得られた（−）−（3S,4R）−６−シアノ
−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,6−ジヒドロ−１−（２−
メチルチオエチル）−６−オキソ−３−ピリダジニル）
アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベ
ンゾピラン−３−オール262mgをジクロロメタン20mlに
溶解し、氷冷にてｍ−クロロ過安息香酸152mgを加え、3
0分間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液にあけ、クロロホルム抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去し、残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝30:1〜20:1）
で精製し、標題化合物を各々182mg（65％）、89mg（33
％）得た。

実施例52 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−（２
−シアノエチル）−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−
ピリダジニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス
（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル 実施例４で得られた（−）−（3S,4R）−６−シアノ
−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,6−ジヒドロ−６−オキソ
−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシ
メチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール150mg
（0.40mmol）及びアクリロニトリル0.055ml（0.806mmo
l）をジメチルホルムアミド3mlに溶解し、炭酸カリウム
111mgを加え、50℃で一晩反応させた。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（メタノール：クロロホルム＝1:30）で精製し標題化
合物を99mg（58％）得た。

以下実施例53乃至57は、実施例52と同様に反応、処理
することにより得た。

実施例53 メチルアクリレートを用い、実施例52と同様に反応、
処理することにより、（−）−（3S,4R）−６−シアノ
−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,6−ジヒドロ−１−（２−
メトキシカルボニルエチル）−６−オキソ−３−ピリダ
ジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H
−１−ベンゾピラン−３−オールを得た。

実施例54 実施例27で得られたトランス−６−フルオロ−3,4−
ジヒドロ−４−〔（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−
ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オールを用い、実施
例52と同様に反応、処理することにより、トランス−４
−〔（１−（２−シアノエチル）−1,6−ジヒドロ−６
−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−６−フルオロ
−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−
１−ベンゾピラン−３−オールを得た。

実施例55 トランス−６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−４−
〔（1,6−ジヒドロ−１−（２−メトキシカルボニルエ
チル）−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,
2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−
３−オール 実施例56 実施例29で得られた（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジ
ヒドロ−４−〔（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピ
リジル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H
−１−ベンゾピラン−３−オールを用い、実施例52と同
様に反応、処理することにより、（3S,4R）−６−シア
ノ−４−〔（１−（２−シアノエチル）−1,6−ジヒド
ロ−６−オキソ−３−ピリジル）アミノ〕−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾ
ピラン−３−オールを得た。

実施例57 実施例29で得られた（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジ
ヒドロ−４−〔（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピ
リジル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H
−１−ベンゾピラン−３−オールを用い、実施例52と同
様に反応、処理することにより、（3S,4R）−６−シア
ノ−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,6−ジヒドロ−１−（２
−メトキシカルボニルエチル）−６−オキソ−３−ピリ
ジル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−
１−ベンゾピラン−３−オールを得た。

実施例58 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−１−（２−ニトロ
エチル）−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス
（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル ニトロエタノール0.79mlを無水ジクロロメタンに溶解
し、アルゴン雰囲気下において、メタンスルフォニルク
ロリド1.02ml及びピリジン1.07mlを加え室温下一晩攪拌
後、氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去した。得られた残渣45mg及び、実施例４で得られ
た（−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４
−〔（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニ
ル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１
−ベンゾピラン−３−オール50mgをジメチルホルムアミ
ド1.5mlに溶解し、炭酸カリウム37mgを加え、100℃で４
時間加熱攪拌した。氷水をそそぎ、クロロホルム抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝20:1）で精製し、標題化合物を42mg（70％）得
た。

実施例59 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−（４
−ジエチルアミノ−２−ブチン−１−イル）−1,6−ジ
ヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−3,
4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−
ベンゾピラン−３−オール 実施例４で得られた（−）−（3S,4R）−６−シアノ
−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,6−ジヒドロ−６−オキソ
−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシ
メチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール556mg
（1.5mmol）及び1,4−ジクロロ−２−ブチン2.9ml（30m
mol）をジメチルホルムアミド10mlに溶解し、炭酸カリ
ウム413mgを加え120℃で一晩反応させた。反応液に水を
加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（メタノール：クロロホルム＝1:30）で粗精製し（3
S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−（４−クロロ−２−
ブチン−１−イル）−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３
−ピリダジニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス
（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル171mgを得た。これをジメチルホルムアミド3mlに溶解
し、ジエチルアミンを加え70℃で2.5時間攪拌した。水
を加え、クロロホルム抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝20:1）で精製し、標題
化合物を71mg（38％）得た。

実施例60 （−）−（3S,4R）−４−〔（１−カルボキシメチル
−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）ア
ミノ〕−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メト
キシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール 実施例38で得られた（−）−（3S,4R）−４−〔（１
−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−1,6−ジヒド
ロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−６−シ
アノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−
2H−１−ベンゾピラン−３−オール186mgをメタノール5
mlに溶解し、室温、１バール下において10％Pd−C30mg
上で水素吸収が止むまで水素添加した。不溶物を濾過
後、濾液を濃縮して得られた残渣にクロロホルムを加
え、0.1規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性に
し、２層を分離した。水層を１規定塩酸で酸性にした後
クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標
題化合物45mgを得た。

実施例61 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（４−フル
オロフェニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス
（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル 参考例５で得られた（3S,4S）−６−シアノ−3,4−エ
ポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）
−2H−１−ベンゾピラン200mg（0.76mmol）及びｐ−フ
ルオロアニリン250mg（2.2mmol）をメタノール1mlに溶
解し３日間室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エ
チルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:4）で精製するこ
とにより、標題化合物243mg（55％）を得た。

実施例62 実施例61と同様に反応、処理することにより、（−）
−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（４−フルオロ−３
−メチルフェニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビ
ス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オ
ールを得た。

実施例63 （＋）−２−〔（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−３−ヒドロキシ−2
H−１−ベンゾピラン−４−イルアミノ〕−ピリジン−
Ｎ−オキシド 実施例24で得られた（−）−（3S,4R）−６−シアノ
−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−４−
（２−ピリジルアミノ）−2H−１−ベンゾピラン−３−
オール152mg（0.43mmol）をジクロロメタン5mlに溶解
し、氷冷下にｍ−クロロ過安息香酸（純度80％）150mg
を加え、そのまま1.5時間攪拌した。反応液にジクロロ
メタンを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホル
ム＝5:95）で精製することにより、標題化合物94.5mg
（59％）を得た。

実施例64 実施例25で得られた（−）−（3S,4R）−６−シアノ
−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−４−
（３−ピリジルアミノ）−2H−１−ベンゾピラン−３−
オールを用い、実施例63と同様に反応、処理することに
より、（＋）−３−〔（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−３−ヒドロキ
シ−2H−１−ベンゾピラン−４−イルアミノ〕−ピリジ
ン−Ｎ−オキシドを得た。

実施例１〜64で得られた化合物の物性値を表１〜32に示
す。

製剤例1:錠剤 実施例11の化合物 1g 乳糖 3kg ヒドロキシプロピルセルロース 200g でんぷん 1kg タルク 10g ステアリン酸マグネシウム 10g 上記成分を慣用の方法で打錠し、各錠剤が活性物質0.
1mgを含有する錠剤を得る。

製剤例2:カプセル剤 実施例11の化合物 1g 乳糖 2kg ステアリン酸マグネシウム 10g 上記成分を慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填
し、各カプセル剤が活性物質0.1mgを含有するカプセル
剤を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/50 Ａ６１Ｋ 31/50 31/505 31/505 31/535 31/535 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１３ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１３ ２３７ ２３７ ２３９ ２３９ ２４１ ２４１ 487/04 １４７ 487/04 １４７ 498/04 498/04 １１２Ｔ (72)発明者 相坂 一雄 大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ 産業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者 内田 逸郎 大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ 産業株式会社医薬総合研究所内 (56)参考文献 特開 平３−66681（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−300880（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−294954（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−20275（ＪＰ，Ａ) 国際公開94／4521（ＷＯ，Ａ)

Claims (15)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式［Ｉ］ （式中、R¹は、シアノ基、ニトロ基、トリハロメチル
   基、トリハロメトキシ基又はハロゲン原子であり、 R²は、低級アルコキシアルキル基、アリールオキシアル
   キル基又はジアルコキシアルキル基であり、 R³は、低級アルコキシアルキル基又はアリールオキシア
   ルキル基であり、 R⁴は、水酸基、ホルミルオキシ基又は低級アルカノイル
   オキシ基であり、 Ｘは、Ｎ−Ｈであり、 Ｙは、置換されてもよい芳香環残基又は置換されてもよ
   い複素環残基を示す）で表されるクロマン誘導体又はそ
   の製薬上許容しうる塩。
2. 【請求項２】R¹がシアノ基、ニトロ基又はハロゲン原子
   であり、R²が低級アルコキシアルキル基であり、R³が低
   級アルコキシアルキル基であり、R⁴が水酸基である請求
   項１記載のクロマン誘導体又はその製薬上許容しうる
   塩。
3. 【請求項３】R¹がシアノ基である請求項２記載のクロマ
   ン誘導体又はその製薬上許容しうる塩。
4. 【請求項４】R²がメトキシメチル基であり、R³がメトキ
   シメチル基である請求項２〜３のいずれかに記載のクロ
   マン誘導体又はその製薬上許容しうる塩。
5. 【請求項５】Ｙにおける芳香環残基がフェニル基である
   か；又はＹにおける複素環残基がインドリル基、ピラゾ
   リル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、キナゾリニ
   ル基、ジヒドロオキソキナゾリニル基、イソキノリル
   基、ジヒドロオキソイソキノリル基、ピリミジニル基、
   ジヒドロオキソピリミジニル基、ピリダジニル基、ジヒ
   ドロオキソピリダジニル基、ジヒドロチオキソピリダジ
   ニル基、ピリジル基、ジヒドロオキソピリジル基、フタ
   ラジニル基、ジヒドロオキソフタラジニル基、ピリダジ
   ノオキサジニル基、テトラヒドロオキソ−2H−ピリダジ
   ノ〔4,5−ｂ〕−1,4−オキサジニル基、ピラジノ〔2,3
   −ｄ〕ピリダジニル基、ヘキサヒドロオキソピラジノ
   〔2,3−ｄ〕ピリダジニル基、ピリジン−Ｎ−オキシド
   基である請求項１記載のクロマン誘導体又はその製薬上
   許容しうる塩。
6. 【請求項６】R¹がシアノ基、ニトロ基又はハロゲン原子
   であり、R²が低級アルコキシアルキル基であり、R³が低
   級アルコキシアルキル基であり、R⁴が水酸基である請求
   項５記載のクロマン誘導体又はその製薬上許容しうる
   塩。
7. 【請求項７】R¹がシアノ基である請求項６記載のクロマ
   ン誘導体又はその製薬上許容しうる塩。
8. 【請求項８】R²がメトキシメチル基であり、R³がメトキ
   シメチル基である請求項６〜７のいずれかに記載のクロ
   マン誘導体又はその製薬上許容しうる塩。
9. 【請求項９】Ｙが1,6−ジヒドロ−１−低級アルキル−
   ６−オキソ−３−ピリダジニル基又は1,6−ジヒドロ−
   １−置換アルキル−６−オキソ−３−ピリダジニル基で
   ある請求項８記載のクロマン誘導体又はその製薬上許容
   しうる塩。
10. 【請求項１０】（−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−
    ジヒドロ−４−〔（1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−
    オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メ
    トキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−４−〔（６−クロロ−３−ピリダ
    ジニル）アミノ〕−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−
    ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−
    オール、 （−）−（3S,4R）−４−〔（６−アセチルオキシ−３
    −ピリダジニル）アミノ〕−６−シアノ−3,4−ジヒド
    ロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピ
    ラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−
    〔（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）
    アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベ
    ンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−エチル
    −1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）ア
    ミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）
    −2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−
    〔（1,6−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソ−
    ３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメ
    チル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （±）−トランス−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−
    〔（1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピ
    リダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）
    −2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （＋）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（２−シアノ
    フェニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メト
    キシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（４−シアノ
    フェニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メト
    キシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
    −ビス（メトキシメチル）−４−〔（ピリミジン−２−
    イル）アミノ〕−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−
    〔（1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピ
    リダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）
    −2H−１−ベンゾピラン−３−オール水和物、 （＋）−（3R,4S）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−
    〔（1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピ
    リダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）
    −2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,6
    −ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニ
    ル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１
    −ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−ブロモ−3,4−ジヒドロ−４−
    〔（1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピ
    リダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）
    −2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−４−〔（６−クロロ−３−ピリダジニル）ア
    ミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）
    −６−ニトロ−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−
    〔（3,4,7,8−テトラヒドロ−4,7−ジメチル−８−オキ
    ソ−2H−ピリダジノ〔4,5−ｂ〕−1,4−オキサジン−５
    −イル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H
    −１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−
    〔（3,4,5,6−テトラヒドロ−4,6−ジメチル−５−オキ
    ソ−2H−ピリダジノ〔4,5−ｂ〕−1,4−オキサジン−８
    −イル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H
    −１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−
    〔（1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,4,6−トリメチル−
    ５−オキソピラジノ〔2,3−ｄ〕−ピリダジン−８−イ
    ル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１
    −ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−
    〔（3,4−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソフタラジ
    ン−１−イル）〕アミノ−2,2−ビス（メトキシメチ
    ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−
    〔（1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−チオキソ−３−
    ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチ
    ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （＋）−（3S,4R）−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,6−ジ
    ヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）
    アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−６−ニトロ
    −2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−４−〔（６−クロロ−３−ピリダジニル）ア
    ミノ〕−６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メ
    トキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−４−〔（3,4
    −ジヒドロ−３−メチル−４−オキソフタラジン−１−
    イル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−
    １−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
    −ビス（メトキシメチル）−４−（２−ピリジルアミ
    ノ）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
    −ビス（メトキシメチル）−４−（３−ピリジルアミ
    ノ）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
    −ビス（メトキシメチル）−４−（４−ピリジルアミ
    ノ）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,6
    −ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕
    −2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラ
    ン−３−オール、 （3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,6
    −ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル）
    アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベ
    ンゾピラン−３−オール、 （3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,6
    −ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジル）アミノ〕−2,
    2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−
    ３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−
    〔（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−１−ｎ−プロピル−
    ３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメ
    チル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−シクロ
    プロピルメチル−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピ
    リダジニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メ
    トキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−
    〔（1,6−ジヒドロ−１−（２−メトキシエチル）−６
    −オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス
    （メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
    ル、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−
    〔（1,6−ジヒドロ−１−ｎ−ヘプチル−６−オキソ−
    ３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメ
    チル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−４−〔（１−アリル−1,6−ジヒド
    ロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−６−シ
    アノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−
    2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−
    〔（1,6−ジヒドロ−１−（メトキシカルボニルメチ
    ル）−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2
    −ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３
    −オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−
    〔（1,6−ジヒドロ−１−（４−ニトロフェニル）−６
    −オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス
    （メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
    ル、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−
    〔（1,6−ジヒドロ−１−（２−ニトロフェニル）−６
    −オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス
    （メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
    ル、 （3S,4R）−４−〔（１−（ベンジルオキシカルボニル
    メチル）−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジ
    ニル）アミノ〕−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビ
    ス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オ
    ール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−
    〔（1,6−ジヒドロ−１−（２−メチルチオエチル）−
    ６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス
    （メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
    ル、 （3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,6
    −ジヒドロ−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−
    ６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス
    （メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
    ル、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−シアノ
    メチル−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニ
    ル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメ
    チル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−４−〔（１−ベンジル−1,6−ジヒ
    ドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−６−
    シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）
    −2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−４−〔（１−（２−（Ｅ）−ブテ
    ニル）−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニ
    ル）アミノ〕−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス
    （メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
    ル、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−（２−
    フルオロエチル）−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−
    ピリダジニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス
    （メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
    ル、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−（2,2,2
    −トリフルオロエチル）−1,6−ジヒドロ−６−オキソ
    −３−ピリダジニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−
    ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−
    オール、 トランス−６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,6
    −ジヒドロ−６−オキソ−１−ｎ−プロピル−３−ピリ
    ダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）−2
    H−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−４−〔（１−（２−（Ｅ）−ブテニル）−1,
    6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミ
    ノ〕−６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メト
    キシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−４−〔（１−アリル−1,6−ジヒドロ−６−
    オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−６−フルオロ−
    3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１
    −ベンゾピラン−３−オール、 （3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−エチル−1,6−ジ
    ヒドロ−６−オキソ−３−ピリジル）アミノ〕−3,4−
    ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベ
    ンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−
    〔（1,6−ジヒドロ−１−（２−メチルスルホニルエチ
    ル）−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2
    −ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３
    −オール、 （＋）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−
    〔（1,6−ジヒドロ−１−（２−メチルスルフィニルエ
    チル）−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,
    2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−
    ３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−（２−
    シアノエチル）−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピ
    リダジニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メ
    トキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−
    〔（1,6−ジヒドロ−１−（２−メトキシカルボニルエ
    チル）−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,
    2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−
    ３−オール、 トランス−４−〔（１−（２−シアノエチル）−1,6−
    ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−
    ６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメ
    チル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,6
    −ジヒドロ−１−（２−メトキシカルボニルエチル）−
    ６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス
    （メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
    ル、 （3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−（２−シアノエ
    チル）−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジル）
    アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチ
    ル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−〔（1,6
    −ジヒドロ−１−（２−メトキシカルボニルエチル）−
    ６−オキソ−３−ピリジル）アミノ〕−2,2−ビス（メ
    トキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−
    〔（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−１−（２−ニトロエ
    チル）−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メ
    トキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−（４−
    ジエチルアミノ−２−ブチン−１−イル）−1,6−ジヒ
    ドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−3,4
    −ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−
    ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−４−〔（１−カルボキシメチル−
    1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）アミ
    ノ〕−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキ
    シメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（４−フルオ
    ロフェニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メ
    トキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（４−フルオ
    ロ−３−メチルフェニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−
    2,2−ビス（メトキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン
    −３−オール、 （＋）−２−〔（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ
    −2,2−ビス（メトキシメチル）−３−ヒドロキシ−2H
    −１−ベンゾピラン−４−イルアミノ〕−ピリジン−Ｎ
    −オキシド、 （＋）−３−〔（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ
    −2,2−ビス（メトキシメチル）−３−ヒドロキシ−2H
    −１−ベンゾピラン−４−イルアミノ〕−ピリジン−Ｎ
    −オキシド 及びこれらの塩から選ばれる請求項１記載のクロマン誘
    導体又はその製薬上許容しうる塩。
11. 【請求項１１】（−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−
    ジヒドロ−４−〔（1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−
    オキソ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メ
    トキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−エチル
    −1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）ア
    ミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メトキシメチル）
    −2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−
    〔（1,6−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソ−
    ３−ピリダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメ
    チル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−
    〔（1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピ
    リダジニル）アミノ〕−2,2−ビス（メトキシメチル）
    −2H−１−ベンゾピラン−３−オール水和物、 （−）−（3S,4R）−６−シアノ−４−〔（１−シクロ
    プロピルメチル−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピ
    リダジニル）アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2,2−ビス（メ
    トキシメチル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール 及びこれらの塩から選ばれる請求項１記載のクロマン誘
    導体又はその製薬上許容しうる塩。
12. 【請求項１２】請求項１〜10のいずれかに記載のクロマ
    ン誘導体又はその製薬上許容しうる塩を含有してなる冠
    血管拡張剤。
13. 【請求項１３】請求項11記載のクロマン誘導体又はその
    製薬上許容しうる塩を含有してなる冠血管拡張剤。
14. 【請求項１４】請求項１〜10のいずれかに記載のクロマ
    ン誘導体又はその製薬上許容しうる塩を含有してなる喘
    息治療剤。
15. 【請求項１５】請求項11記載のクロマン誘導体又はその
    製薬上許容しうる塩を含有してなる喘息治療剤。