JP4593880B2 - カスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子としての置換された4h−クロメンおよび類似体、並びにその使用方法 - Google Patents
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Description
発明の技術分野
本発明は、薬品化学の分野である。特に、本発明は、置換された4H-クロメンおよび類似体、並びにこれらの化合物がカスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子であるという発見に関する。また、本発明は、治療的に有効な抗癌剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
生物は、制御された細胞死、プログラムされた細胞死、またはアポトーシスとして知られる種々のプロセスによって不必要な細胞を除去する。このような細胞死は、動物発生、並びに組織の恒常性および加齢の正常な側面として生じる(Glucksmann, A., Biol. Rev. Cambridge Philos. Soc. 26: 59-86(1951); Glucksmann, A., Archives de Biologie 76: 419-437(1965); Ellisら、Dev. 112: 591-603(1991); Vauxら、Cell 76: 777-779(1994))。アポトーシスは、細胞数を制御し、形態形成を容易にし、有害なまたは他の異常な細胞を除去し、およびすでにそれらの機能を実行した細胞を除去する。その上、アポトーシスは、酸素圧低下または乏血などの種々の生理ストレスに応答して生じる(PCT国際公開公報第96/20721号)。
それぞれのR1は、独立してハロ、トリフルオロメチル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルチオ、ヒドロキシ-C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、-COOR5であり、R5は、エステル基、-CONR6R7、または-NR6R7であり、R6およびR7は、それぞれ水素またはC1-4アルキルであり;
R2は、フェニル、ナフチル、またはチエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルもしくはベンズイミダゾリルから選択されるヘテロアリールであって、前記フェニル基、ナフチル基、およびヘテロアリール基が、選択的に置換されているか、またはR2は、C1-4アルキルで選択的に置換されたフラニルであり;
R3は、ニトリル、カルボキシ、R8がエステル基である-COOR8、R9およびR10がそれぞれ水素もしくはC1-4アルキルである-CONR9R10、またはR11がC1-4アルキルもしくは選択的に置換されたフェニルであるR11SO2であり;
R4は、R12およびR13がそれぞれ水素もしくはカルボキシで選択的に置換されたC1-4アルキルである-NR12R13、-NHCOR12、-N(COR12)2、または-N=CHOCH2R12であるか、またはR4は、
nは0〜2である。
R1は、C1-4アルコキシ、OHまたはCOOHであり;
R2は、選択的に置換されたフェニルであり;
R3は、ニトリルであるか、またはR2が3-ニトロまたは3-トリフルオロメチルで置換されたフェニルであるときは、R3は、カルボキシもしくは-COOR8であって、式中R8はエステル基である;
R4は、NR12R13、-NHCOR12、-N(COR12)2または-N=CHOCH2R12であって、式中R12およびR13は、それぞれHまたはC1-4アルキルであり;および、
nは0〜2である。
R1は、選択的に置換されたフェニル、または選択的にチエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニル、もしくはベンズイミダゾリルから選択される置換されたヘテロアリールであるか、またはR1は、C1-4アルキルで選択的に置換されたフラニルであり;
R2は、ニトリル、カルボキシ、R4がエステル基である-CO2R4、R5およびR6が独立してHもしくはC1-4アルキルである-CON(R5)R6、またはR7がC1-4アルキルまたは選択的に置換されたフェニルであるR7SO2であり;
R3は、R8およびR9が独立してHもしくはC1-4アルキルである-NR8R9、-NHCOR8、-N(CO2R8)2、-N=CHOR8、またはR10がC1-4アルキルもしくは選択的に置換されたフェニルである-NHSO2R10、または
式中、Xは、C2-4アルキレンであり;および、
環Pは、ベンゾピラン核に縮合されたピリジンを表す。
A-Bは、CH2CH2またはCH=CHであり;
それぞれのR1は、独立してハロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、ヒドロキシ-C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルコキシ、窒素含有ヘテロシクリル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、R5がエステル基である-COOR5、R6およびR7がそれぞれ水素もしくはC1-4アルキルである、-COR6、-CONR6R7、もしくは-NR6R7であり;
R2は、フェニル、ナフチル、またはチエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニル、もしくはベンズイミダゾリルから選択されるヘテロアリールであって、前記フェニル、ナフチル、およびヘテロアリール基は選択的に置換されているか、またはR2は、C1-4アルキルで選択的に置換されたフラニルであり;
R3は、ニトリル、カルボキシ、R8がエステル基である-COOR8、R9およびR10がそれぞれ水素もしくはC1-4アルキルである-CONR9R10、またはR11がC1-4アルキルもしくは選択的に置換されたフェニル-C1-4アルキルである-SO2R11であり;
R4は、1-ピロリル、1-イミダゾリル、または1-ピラゾリルであって、これらの基のそれぞれは、1つもしくは2つのC1-4アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、または-CHO基によって選択的に置換されているか、またはR4は、1-(1,2,4-トリアゾリル)、1-(1,3,4-トリアゾリル)、もしくは2-(1,2,3-トリアゾリル)であって、これらの基のそれぞれは、C1-4アルキル基またはC1-4ペルフルオロアルキル基によって選択的に置換されているか、またはR4は、C1-4アルキルによって選択的に置換された1-テトラゾリルであり;
Xは、ピリジンまたはベンゼン環であり;および、
nは、0〜2である。
R1およびR2は、独立してハロ、トリフルオロメチル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルチオ、ヒドロキシ-C1-C4アルキル、ヒドロキシ-C1-C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、R8がエステル基である-COOR8、R9およびR10がそれぞれ水素もしくはC1-C4アルキルである-COR9、-CONR9R10、または-NR9R10であり;
R3は、ニトリル、カルボキシ、またはR11がエステル基である-CO2R11であり;
R4は、-NR12R13、-NR12COR13、-N(COR12)2、または-N=CHOCH2R12であって、式中R12およびR13がそれぞれ水素もしくはC1-4アルキルであるか、またはR4は、
mおよびnは、それぞれ独立して0〜2である。
本化合物は、再狭窄、免疫疾患、および糖尿病合併症の治療に有用であるといわれる。
本発明は、式Iに表したとおりの、置換された4H-クロメンおよび類似体が、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子であるという発見に関する。したがって、本発明の1つの側面は、アポトーシスの誘導因子としての式Iの化合物の使用に向けられる。
本発明は、式Iに表したとおりの、置換された4H-クロメンおよび類似体が、強力かつ非常に有効なカスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子であるという発見から生じる。したがって、式Iの化合物は、アポトーシスの誘導に応答する疾患を治療するために有用である。
R1-R4は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミド、もしくはアルキルチオールであるか;あるいはR1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、これらが結合した原子と共に、アリール基、ヘテロアリール基、部分的に飽和した炭素環基、もしくは部分的に飽和した複素環基であって、選択的に置換された基を形成し;
R5は、水素またはC1-10アルキルであり;
Aは、選択的に置換され、かつアリール、ヘテロアリール、飽和した炭素環、部分的に飽和した炭素環、飽和した複素環、部分的に飽和した複素環、またはアリールアルキルであり;
Yは、CN、COR7、CO2R7、またはCONRxRyであって、式中、R7、Rx、およびRyは、独立して水素、C1-10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアミノアルキルであるか;または、RxおよびRyは、これらが結合した窒素と共にヘテロ環を形成し;および、
Zは、NR8R9、NHCOR8、N(COR8)2、N(COR8)(COR9)、N=CHOR8、またはN=CHR8であって、式中R8およびR9は、独立してH、C1-4アルキル、もしくはアリールであるか、またはR8およびR9は、これらに結合した基と共に複素環を形成している。
R1-R5は、式Iに関して以前に定義したとおりであり;かつR10-R14は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミド、もしくはアルキルチオールであるか;あるいはR10およびR11、またはR11およびR12は、これらが結合した原子と共に、アリール基、ヘテロアリール基、部分的に飽和した炭素環基、もしくは部分的に飽和した複素環基であって、選択的に置換された基を形成する。
R3-R4は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミド、もしくはアルキルチオールであり;
R5は、水素またはC1-10アルキルであり;
R10-R14は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミド、もしくはアルキルチオールであり;または、
R10およびR11、またはR11およびR12は、これらが結合した原子と共に、アリール基、ヘテロアリール基、部分的に飽和した炭素環基、もしくは部分的に飽和した複素環基であって、選択的に置換された基を形成し;および、Dは、選択的に置換された芳香族または芳香族複素環である。
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-4-(3-シアノフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7,8-ジヒドロキシ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-4-(3,5-ジクロロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3,5-ジクロロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジクロロフェニル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-クロロフェニル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-8-メチル-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-8-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-フルオロフェニル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3-シアノフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3-ブロモフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(3-ブロモフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(3-クロロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(3-ニトロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3-クロロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3-ニトロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(3-シアノフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3-ピリジル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ピリジル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモフェニル)-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-シアノフェニル)-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-クロロフェニル)-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-メチルフェニル)-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-ピリジル)-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-ニトロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-フェニル-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(2,4-ジメトキシピリミジニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(5-メチル-3-ピリジル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(5-メチル-3-ピリジル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-ブロモ-3-ピリジル)-7-エチルアミノ-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-ブロモ-3-ピリジル)-7-メトキシ-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-3-ピリジル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-3-ピリジル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-ブロモ-3-ピリジル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(5-ブロモ-3-ピリジル)-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(5-メトキシ-3-ピリジル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-クロメン;
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-6-クロロ-3-シアノ-7-メチル-4-フェニル-4H-クロメン;
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4H-クロメン;
3-シアノ-4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-2,7-ジアミノ-4H-クロメン;
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3-シアノ-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3-シアノ-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-シアノ-フェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-トリフルロメチル(triflurometyl)-フェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-シアノ-ピリジン-3-イル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(キノキサリン-2-イル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-シアノ-ピリジン-3-イル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-7-ブロモ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-3-シアノ-4H-クロメン;
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-7-クロロ-3-シアノ-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-8-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ピロリジン-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ピペラジン-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-N-モルフォリン-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ピロール-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル-4-メチルクロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-フェニル-4-メチルクロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4-リン酸-ジピペリジン塩-5-メトキシフェニル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-チオクロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-フェニル-1,4-ジヒドロキノリン;
2-アミノ-3-エトキシカルボキシル-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-メチルカルボキシル-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-8-ヒドロキシ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-9-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン;
3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-2-メチルアミノ-9-メチル-4H-ピロロ[3,2-h]クロメン;
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-9-メチル-4H-ピロロ[3,2-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-ピラジノ[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-4H-ピラジノ[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-8-オキソ-4,7,8,9-テトラヒドロイミダゾ[4,5-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-7,8-メチレンジオキシ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7,8-メチレンジオキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-フロ[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-フロ[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-チエノ[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-ピラゾ[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-ピラゾ[2,3-h]クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-フェニル-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-ヨードフェニル)-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-(2-メチルブタノイルアミノ)-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-(3-(2-フェニルブタノイルオキシ)-フェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-(3-(2-メチルブタノイルオキシ)-フェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-8-オキソ-4,7,8,9-テトラヒドロイミダゾ[4,5-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4,7,8,9,10-ペンタヒドロ-8,9-ジオキシピラジン[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-4,7,8,9,10-ペンタヒドロ-8,9-ジオキシピラジン[2,3-h]クロメン。
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-4-(3-シアノフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7,8-ジヒドロキシ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-4-(3,5-ジクロロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3,5-ジクロロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジクロロフェニル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-クロロフェニル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-8-メチル-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-8-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-フルオロフェニル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3-シアノフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3-ブロモフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(3-ブロモフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(3-クロロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(3-ニトロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3-クロロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3-ニトロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(3-シアノフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3-ピリジル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ピリジル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモフェニル)-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-シアノフェニル)-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-クロロフェニル)-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-メチルフェニル)-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-ピリジル)-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-ニトロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-フェニル-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(2,4-ジメトキシピリミジニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(5-メチル-3-ピリジル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(5-メチル-3-ピリジル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-ブロモ-3-ピリジル)-7-エチルアミノ-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-ブロモ-3-ピリジル)-7-メトキシ-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-3-ピリジル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-3-ピリジル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-ブロモ-3-ピリジル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(5-ブロモ-3-ピリジル)-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(5-メトキシ-3-ピリジル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-クロメン;
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-6-クロロ-3-シアノ-7-メチル-4-フェニル-4H-クロメン;
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4H-クロメン;
3-シアノ-4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-2,7-ジアミノ-4H-クロメン;
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3-シアノ-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3-シアノ-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-シアノ-フェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-トリフルロメチル(triflurometyl)-フェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-シアノ-ピリジン-3-イル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(キノキサリン-2-イル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-シアノ-ピリジン-3-イル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-7-ブロモ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-3-シアノ-4H-クロメン;
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-7-クロロ-3-シアノ-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-8-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ピロリジン-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ピペラジン-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-N-モルフォリン-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ピロール-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル-4-メチルクロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-フェニル-4-メチルクロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4-リン酸-ジピペリジン塩-5-メトキシフェニル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-チオクロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-フェニル-1,4-ジヒドロキノリン;
2-アミノ-3-エトキシカルボキシル-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-メチルカルボキシル-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-8-ヒドロキシ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-9-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン;
3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-2-メチルアミノ-9-メチル-4H-ピロロ[3,2-h]クロメン;
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-9-メチル-4H-ピロロ[3,2-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-ピラジノ[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-ピラジノ[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-8-オキソ-4,7,8,9-テトラヒドロイミダゾ[4,5-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-7,8-メチレンジオキシ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7,8-メチレンジオキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-フロ[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-フロ[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-チエノ[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-ピラゾ[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-ピラゾ[2,3-h]クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-フェニル-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-ヨードフェニル)-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-(2-メチルブタノイルアミノ)-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-(3-(2-フェニルブタノイルオキシ)-フェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-(3-(2-メチルブタノイルオキシ)-フェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-8-オキソ-4,7,8,9-テトラヒドロイミダゾ[4,5-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4,7,8,9,10-ペンタヒドロ-8,9-ジオキシピラジン[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-4,7,8,9,10-ペンタヒドロ-8,9-ジオキシピラジン[2,3-h]クロメン。
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン
3,4-ジメトキシ-5-ブロモベンジリデンマロノニトリル(293mg、1mmol)およびレゾルシノール(110mg、1mmol)のエタノール(2ml)混合液にピペリジン(0.1ml、1mmol)を添加した。混合物を2時間還流した。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによってEtOAcおよびヘキサン(1:2)を溶出剤として精製し、240mg(59.5%)の標記化合物を得た。
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン
5-ブロモベラトルアルデヒド(245mg、1mmol)およびマロンニトリル(66mg、1mmol)の混合物のエタノール(2ml)溶液にピペリジン(0.1ml、1mmol)および3-エチルアミンフェノール(140mg、1mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによってEtOAcおよびヘキサン(1:2)を溶出剤として精製し、標記化合物(330mg、76.7%)を得た。
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-メトキシフェノールおよび3,4,5-トリメトキシベンズアルデヒドから7%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって3-メトキシフェノールおよび3-メトキシベンズアルデヒドから12%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3-シアノフェニル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-メトキシフェノールおよび3-シアノ-ベンズアルデヒドから24%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3-ブロモフェニル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-メトキシフェノールおよび3-ブロモベンズアルデヒドから27%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(3-ブロモフェニル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-エチルアミノフェノールおよび3-ブロモベンズアルデヒドから46%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(3-クロロフェニル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-エチルアミノフェノールおよび3-クロロベンズアルデヒドから17%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(3-ニトロフェニル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-エチルアミノフェノールおよび3-ニトロベンズアルデヒドから42%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3-クロロフェニル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-メトキシフェノールおよび3-クロロベンズアルデヒドから15%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3-ニトロフェニル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-メトキシフェノールおよび3-ニトロベンズアルデヒドから18%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-メトキシフェノールおよび3,5-ジメトキシベンズアルデヒドから15%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-エチルアミノフェノールおよび3,4,5-トリメトキシベンズアルデヒドから79%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-エチルアミノフェノールおよび3,5-ジメトキシベンズアルデヒドから28%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-エチルアミノフェノールおよび3-メトキシベンズアルデヒドから31%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(3-シアノフェニル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-エチルアミノフェノールおよび3-シアノベンズアルデヒドから15%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3-ピリジル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-メトキシフェノールおよび3-ピリジンカルボキシアルデヒドから15%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ピリジル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
標記化合物は、実施例2に記載されたものと同様の手順によって、4-ヒドロキシインドールおよび3-ピリジンカルボキシアルデヒドから10%の収率で調製された。
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモフェニル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-アミノフェノールおよび3-ブロモベンズアルデヒドから56%の収率で調製された。
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-シアノフェニル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-アミノフェノールおよび3-シアノベンズアルデヒドから44%の収率で調製された。
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-アミノフェノールおよび3-メトキシベンズアルデヒドから71%の収率で調製された。
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-クロロフェニル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-アミノフェノールおよび3-クロロベンズアルデヒドから34%の収率で調製された。
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-メチルフェニル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-アミノフェノールおよび3-メチルベンズアルデヒドから40%の収率で調製された。
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-ピリジル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-アミノフェノールおよび3-ピリジンカルボキシアルデヒドから44%の収率で調製された。
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-ニトロフェニル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-アミノフェノールおよび3-ニトロベンズアルデヒドから44%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-フェニル-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-メトキシフェノールおよびベンズアルデヒドから12%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(2,4-ジメトキシピリミジニル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-メトキシフェノールおよび5-ホルミル-2,4-ジメトキシピリミジンから12%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロフェニル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-メトキシフェノールおよび1,2,3,6-テトラヒドロベンズアルデヒドから2.5%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-4-フェニル-4-H-クロメン
a)3-シアノ-2-イミノ-4-フェニル-2H-クロメン。2-ヒドロキシベンゾフェノン(2.0g、10mmol)およびマロンニトリル(661mg、10mmol)の混合物のエタノール(15ml)溶液にピペリジン(0.5ml、5.0mmol)を添加した。混合物を0〜5℃において2時間撹拌した。溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、酢酸エチルおよびヘキサン(1:2)を溶出剤として精製し、1.2g(8%)の標記化合物を得た。
t-ブチルニトリル(0.027g、0.26mmol)の無水DMF溶液に、2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-フェニル-4H-クロメン(53mg、0.201mmol)を一部分に添加した。反応物を直ちに65℃の油浴に浸した。気体の発生がゆっくりと生じた。65℃において1.5時間撹拌した後、水の添加(5ml)によって反応を停止させ、EtOAc(3×10ml)で抽出した。EtOAc抽出物をブライン(brine)(2×5ml)で洗浄し、MgSO4を通して乾燥して蒸発させた。赤い残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって、EtOAcおよびヘキサンを(1:2)溶出剤として精製し、明るい黄色の固体として6mg(12%)の標記化合物を得た。
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(5-メチル-3-ピリジル)-4H-クロメン
5-メチルピリジン-3-カルバルデヒド(120mg、0.99mmol)および3-メトキシフェノール(128mg、1.03mmol)の無水エタノール(10ml)溶液に、モラノニトリル(molanonitrile)(68mg、1.03mmol)およびピペリジン(0.1ml、1.01mmol)を添加した。室温において2.5時間撹拌した後、さらなる3-メトキシフェノール(128mg、1.03mmol)を添加した。混合物を24時間撹拌した。溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、EtOAcおよびヘキサン(1:4〜1:1)を溶出剤として精製した。1つの画分(151mg)を、生成物とそのイミン異性体(2-イミノ-7-メトキシ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-クロマン-3-カルボニトリル)の混合物として回収した。この混合物の一部(25mg、0.085mmol)および数滴のピペリジンを、無水エタノール(5ml)中で18時間還流した。溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、EtOAcおよびヘキサン(1:1)を溶出剤として精製し、黄色の固体として13mg(52%)の生成物を得た。
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-(5-メチル-3-ピリジル)-4H-クロメン
5-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(60mg、0.5mmol)およびモラノニトリル(molanonitrile)(33mg、0.5mmol)の無水エタノール(5ml)溶液にピペリジン(0.1ml、1.0mmol)を添加した。室温で2.5時間撹拌した後、3-エチルアミノ-フェノール(133mg、0.97mmol)を添加した。混合物を18時間撹拌し、次いで0.5時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、EtOAcおよびヘキサン(1:1および2:1)を溶出剤として精製し、明るい黄色の固体として59mg(39%)の生成物を得た。
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-ブロモ-3-ピリジル)-7-エチルアミノ-4H-クロメン
5-ブロモ-ピリジン-3-カルバルデヒド、モラノニトリル(molanonitrile)、および3-エチルアミノフェノールから黄色の固体として標記化合物を得た。
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-ブロモ-3-ピリジル)-7-メトキシ-4H-クロメン
5-ブロモ-ピリジン-3-カルバルデヒド、モラノニトリル(molanonitrile)、および3-メトキシフェノールから、黄色の固体として標記化合物を得た。
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-3-ピリジル)-4H-クロメン
5-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド、モラノニトリル、および3-アミノ-フェノールから、黄色の固体として標記化合物を得た。
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-3-ピリジル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
5-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド、モラノニトリル、および4-ヒドロキシインドールから、黄色の固体として156mg(52%)の標記化合物を得た。
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-ブロモ-3-ピリジル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
5-ブロモ-ピリジン-3-カルバルデヒド(94mg、0.505mmol)およびモラノニトリル(34mg、0.505mmol)の無水エタノール(2.5ml)溶液に、4-ヒドロキシインドール(70mg、0.526mmol)およびピペリジン(0.1ml、1.0mmol)を添加した。室温で25時間撹拌した後、明るい黄色の固体(94mg、51%)を濾過によって回収し、エーテル(5ml)で洗浄して真空中で乾燥した。
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(5-ブロモ-3-ピリジル)-4H-クロメン
標記化合物は、実施例36に記載したものと同様の手順によって、5-ブロモ-ピリジン-3-カルバルデヒド、3-アミノフェノール、およびモラノニトリルから44%の収率で調製された。
5-メトキシピリジン-3-カルボキシアルデヒド(carboxaldehyde)
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(5-メトキシ-3-ピリジル)-4H-クロメン
5-メトキシピリジン-3-カルボキシアルデヒド(carboxaldehyde)(69.2mg、0.5mmol)およびマロンニトリル(34mg、0.5mmol)の混合物のエタノール(2.5ml)溶液に、ピペリジン(0.1ml、1mmol)および3-アミノフェノール(60mg、0.55mmol)を添加した。混合物を室温で2時間アルゴン下で撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、ヘキサン:EtOAc(4:1-1:1)を溶出剤として精製し、44mg(31%)の標記化合物を得た。
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4H-クロメン
5-メトキシ-ピリジン-3-カルボキシアルデヒド、マロンニトリル、および3-メトキシフェノールから標記化合物を得た。
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
5-メトキシ-ピリジン-3-カルボキシアルデヒド、マロンニトリル、および4-ヒドロキシインドールから標記化合物を得た。
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン
5-ブロモベラトルアルデヒド(245mg、1mmol)およびマロンニトリル(66mg、1mmol)の混合物のエタノール(4ml)溶液に、ピペリジン(0.05ml、0.5mmol)および7-ヒドロキシインドール(133.2mg、1mmol)を添加した。混合物を室温で、一晩撹拌した。溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、EtOAcおよびヘキサン(1:2)を溶出剤として精製し、56mg(13%)の標記化合物を得た。
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン
標記化合物は、実施例42に記載されたものと同様の手順によって、7-ヒドロキシインドールおよび3-メトキシベンズアルデヒドから、25%の収率で調製された。
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-クロメン
m-アニスアルデヒド(544mg、4.0mmol)およびマロンニトリル(264mg、4.0mmol)の混合物のエタノール(10ml)溶液に、ピペリジン(0.4ml)および2,3-ジアミノフェノール(496mg、4.0mmol)を添加した。混合物を室温で2時間アルゴン下で撹拌し、これを水(20ml)で希釈した。沈殿を濾過して茶色の固体として1.08g(88%)の標記化合物を得た。
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン
5-ブロモベラトルアルデヒド(980mg、4.0mmol)およびマロンニトリル(246mg、4.0mmol)の混合物のエタノール(10ml)溶液に、ピペリジン(0.4ml)および2,3-ジアミノフェノール(496mg、4.0mmol)を添加した。混合物を室温でアルゴン下2時間撹拌し、次いで水(20ml)で希釈した。沈殿を濾過して標記化合物の茶色の固形を1.367g(85%)の収率で得た。
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
4-ヒドロキシインドール(500mg、3.76mmol)、3-メトキシベンズアルデヒド(511mg、3.76mmol)、およびマロンニトリル(250mg、3.76mmol)のエタノール(10ml)溶液に、ピペリジン(0.18ml、1.62mmol)を添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空中で除去した。未精製物質は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(3:1ヘキサン:酢酸エチル)、300mg(25%)の標記化合物の白色固体を得た。
2-アミノ-6-クロロ-3-シアノ-7-メチル-4-フェニル-4H-クロメン
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4H-クロメン
3-シアノ-4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-2,7-ジアミノ-4H-クロメン
3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンジリデン(279mg、1mmol)および3-アミノフェノール(109mg、1mmol)の混合物の10mlエタノール溶液に、ピペリジン(0.05ml、0.5mmol)を添加し、溶液を一晩還流した。溶媒を真空中で除去した。未精製物質をカラムクロマトグラフィーによって精製し(2:1ヘキサン:酢酸エチル)36mg(9.3%)の標記化合物を得た。
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3-シアノ-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
標記化合物は、実施例49に記載したものと同様の手順によって、4-ヒドロキシインドールおよび3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンジリデンから2.7%の収率で調製された。
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3-シアノ-4H-インドロ[7,6-b]ピラン
標記化合物は、実施例49に記載したものと同様の手順によって、7-ヒドロキシインドールおよび3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンジリデンから5.3%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン
標記化合物は、実施例46に記載したものと同様の手順によって、7-ヒドロキシインドールおよび3,5-ジメトキシベンジリデンから23%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-シアノ-フェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン
標記化合物は、実施例46に記載したものと同様の手順によって、7-ヒドロキシインドールおよび3-シアノ-ベンズアルデヒドから35%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-トリフルロメチル-フェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン
標記化合物は、実施例46に記載したものと同様の手順によって、7-ヒドロキシインドールおよび3-トリフルロメチル-ベンズアルデヒドから26%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン
標記化合物は、実施例46に記載したものと同様の手順によって、7-ヒドロキシインドールおよび5-メチルピリジン-3-カルバルデヒドから45%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-4-フェニル-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
標記化合物は、実施例46に記載したものと同様の手順によって、4-ヒドロキシインドールおよびベンズアルデヒドから42%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-シアノ-ピリジン-3-イル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
5-ホルミル-ニコチノニトリル(0.0063g、0.048mmol)、エタノール(0.24ml)、およびマロンニトリル(0.0031g、0.0048mmol)の透明な溶液に、4-ヒドロキシインドール(0.0064g、0.048mmol)およびピペリジン(2.4μL、0.024mmol)を添加した。生じた深緑色の溶液を室温で6時間撹拌し、灰色の固体に濃縮してEtOAc(30ml)で抽出した。有機層を水(5ml)で洗浄し、MgSO4を通して乾燥し、焼結ガラスを介してろ過して濃縮し、0.012g(80%)の緑色の固体を得た。カラムクロマトグラフィーによって精製し(EtOAC:ヘキサン、1:2で溶出)、0.006g(40%)の上記の化合物を白色固体として得た。
2-アミノ-3-シアノ-4-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
標記化合物は、実施例57に記載したものと同様の手順によって、6-メチル-ピラジン-2-カルバルデヒド、マロンニトリル、および4-ヒドロキシインドールから22%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-4-(キノキサリン-2-イル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
標記化合物は、実施例57に記載したものと同様の手順によって、キノキサリン-2-カルバルデヒド、マロンニトリル、および4-ヒドロキシインドールから79%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-シアノ-ピリジン-3-イル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン
標記化合物は、実施例57に記載したものと同様の手順によって、5-ホルミル-ニコチノニトリル、マロンニトリル、および7-ヒドロキシインドールから59%の収率で調製された。
2-アミノ-3-シアノ-4-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン
標記化合物は、実施例57に記載したものと同様の手順によって、6-メチル-ピラジン-2-カルバルデヒド、マロンニトリル、および7-ヒドロキシインドールから82%の収率で調製された。
2-アミノ-7-ブロモ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-4H-クロメン
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-7-クロロ-3-シアノ-4H-クロメン
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-4H-イミダゾ[4,5-h] クロメン
2,7,8-トリアミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-4H-クロメン(0.16mg、0.4mmol)、塩酸1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(76.7mg、0.4mmol)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(48.9mg、0.4mmol)の混合物のDMF(6ml)溶液に、室温でアルゴン下においてギ酸(18.5mg、0.4mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を110℃で24時間アルゴン下において撹拌した。溶媒を高真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、ヘキサン:EtOAc(8:2-5:5)を溶出剤として精製し、61.5mg(36%)の標記化合物を得た。
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-8-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]-クロメン
2,7,8-トリアミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-4H-クロメン(160mg、0.4mmol)の混合物の3ml THF溶液に、酢酸クロライド(37.7mg、0.48mmol)を0℃においてアルゴン下で滴下して添加し、混合物を1時間撹拌した。温度を50℃に上げて、混合物を5時間撹拌した。溶媒を高真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、ヘキサン:EtOAc(2:1)を溶出剤として精製し、109mg(62%)の標記化合物を得た。
2-アミノ-3-シアノ-7-ピロリジン-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン
2-アミノ-3-シアノ-7-ピロール-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン(10mg)を0.5mlのトルエンに溶解して、酢酸(0.3ml)で、続いて2,5-ジメトキシテトラフラン(5μL)によって処理した。反応混合物を15分間還流し、次いで冷却して重炭酸ナトリウム飽和溶液で中和した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣を、10%〜30%の酢酸エチル/ヘキサンを使用する結合溶出シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、5.5mgの所望の化合物を得た。
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4-メチルクロメン
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4-リン酸-ジピペリジン塩-5-メトキシフェニル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-チオクロメン
2-アミノ-3-シアノ-4-フェニル-1,4-ジヒドロキノリン
ナトリウムシアノボロハイドライド(10mg)を、2-アミノ-4-フェニルキノリン-3-カルボニトリル(5mg)の酢酸(0.25ml)溶液に添加した。室温で85分間撹拌した後、TLCにおいて何も変化がなかったので、ナトリウムシアノボロハイドライド(15mg)をさらに添加した。反応混合物をさらに20分間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和して、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和した塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去した後に得られた粗精製物を結合−溶出(bond-elute)を通し(4:1〜7:3ヘキサン-酢酸エチル)、2mgの2-アミノ-3-シアノ-4-フェニル-1,4-ジヒドロキノリンを得た。
2-アミノ-3-エトキシカルボキシル-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
ヒドロキシインドール(528mg、3.97mmol、1当量)、ブロモベラトルアルデヒド(973mg、3.97mmol、1当量)、およびシアノ酢酸エチル(449mg、3.97mmol、1当量)の無水エタノール(20ml)溶液に、ピペリジン(0.78μL、7.94mmol、2当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、未精製の化合物を20〜50%酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、泡状固体(354mg、19%)を得た。
2-アミノ-3-メトキシルカルボキシル-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
ヒドロキシインドール(138mg、1.04mmol、1当量)、ブロモベラトルアルデヒド(254mg、1.04mmol、1当量)、およびシアノ酢酸メチル(103mg、1.04mmol、1当量)の無水エタノール溶液に、ピペリジン(0.20μL、2.08mmol、2当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、未精製の化合物を30%の酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ピンクの固体(69mg、14%)を得た。
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-8-ヒドロキシ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-9-メチル-4H-イミダゾ[4,5-b]クロメン
3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-2-メチルアミノ-9-メチル-4H-ピロロ[3,2-h]クロメン
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-4H-ピロロ[3,2-h]クロメン(200mg、0.47mmol)およびヨウ化メチル(0.12ml、1.88mmol)のアセトン(5ml)溶液に炭酸セシウム(306.3mg、0.94mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過によって除去した。ろ液を真空中で濃縮し、未精製の物質をカラムクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、白色固体として50mg(24%)の標記化合物を得た。
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-9-メチル-4H-ピロロ[3,2-h]クロメン
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-ピラジノ[2,3-h]クロメン
2,7,8-トリアミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-クロメン(0.124g、0.4mmol)の混合物の3ml THF溶液にグリオキサール(0.06ml、40%のH20溶液、0.4mmol)を添加した。混合物を室温でアルゴン下において3時間撹拌し、次いで3時間還流した。溶媒を高真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、ヘキサン:EtOAc(8:2-5:5)を溶出剤として精製し、0.021g(16%)の標記化合物を得た。
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-ピラジノ[2,3-h]クロメン
標記化合物は、2,7,8-トリアミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメンおよびグリオキサールから調製された。
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-8-オキソ-4,7,8,9-テトラヒドロイミダゾ[4,5-h]クロメン
2,7,8-トリアミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-4H-クロメン(112mg、0.3mmol)およびK2CO3(207mg、1.5mmol)の混合物のCH2Cl2(6ml)溶液に、アルゴン下で0℃においてホスゲン(10ml、20%トルエン溶液)を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を110℃でアルゴン下において1時間撹拌した。溶媒を高真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、ヘキサン:EtOAc(2:1)を溶出剤として精製し、42.5mg(32%)の標記化合物を得た。
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、4-ヒドロキシインドールおよび3-メトキシベズアルデヒドから25%の収率で調製された。
固体腫瘍細胞におけるカスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子としての2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピランおよび類似体の同定
ヒト乳がん細胞株T-47DおよびZR-75-1を、American Type Culture Collectionによって指定された培地成分混合物+10%のFCS(Invitrogen Corporation)により、5% CO2-95%湿度のインキュベーターにおいて37℃で培養した。T-47DおよびZR-75-1細胞を30および80%の間のコンフルエンシーの細胞密度で、0.1〜0.6×106細胞/mlの細胞密度に維持した。細胞は、600xgで回収して適切な培地+10%のFCSに0.65×106細胞/mlで再懸濁した。45μlの細胞の一定分量を、0.16〜10μMの2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン(実施例42)またはその他の試験化合物(最終0.016〜1μM)を含む5μlの10% DMSOのRPMI-1640培地溶液を含む96ウェルのマイクロタイタープレートのウェルに添加した。45μlの細胞の一定分量を、対照試料として試験化合物を含まない5μlの10% DMSOのRPMI-1640培地溶液を含む96ウェルのマイクロタイタープレートのウェルに添加した。試料をかき混ぜて混合し、次いで5% CO2-95%湿度のインキュベーターにおいて37℃で24時間インキュベートした。インキュベーション後、試料をインキュベーターから除去し、20μMのN-(Ac-DEVD)-N'-エトキシカルボニル-R110(配列番号:1)蛍光基質(Cytovia, Inc.;国際公開公報第99/18856号)、20%のシュークロース(Sigma)、20mMのDTT(Sigma)、200mMのNaCl(Sigma)、40mMのNa PIPES緩衝液pH7.2(Sigma)、および500μg/mlのリゾレシチン(Calbiochem)を含む50μlの溶液を添加した。試料をかき混ぜて混合し、室温でインキュベートした。蛍光プレートリーダー(モデル1420 Wallac Instruments)を使用して、初期読み込み(T=0)を基質溶液の添加の約1〜2分後に行い、485nmの励起および530nmの放射を使用して、対照試料の背景蛍光を決定した。3時間のインキュベーションの後、上記のように(T=3h)試料の蛍光を読み込んた。
RFU(T=3h)-対照RFU(T=0)=正味RFU(T=3h)
Claims (35)
- 癌、自己免疫疾患、関節リウマチ、炎症、炎症性腸疾患および皮膚疾患に罹患した動物において、前記疾患を治療するための、以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物:
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(2,4-ジメトキシピリミジニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-3-ピリジル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-ブロモ-3-ピリジル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-クロメン;
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-7,8-メチレンジオキシ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7,8-メチレンジオキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-フロ[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-フロ[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-チエノ[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-ピラゾ[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-ピラゾ[2,3-h]クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-ヨードフェニル)-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-(2-メチルブタノイルアミノ)-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-(3-(2-フェニルブタノイルオキシ)-フェニル)-4H-クロメン;および
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-(3-(2-メチルブタノイルオキシ)-フェニル)-4H-クロメン。 - 動物が哺乳類である、請求項1記載の組成物。
- 疾患が癌である、請求項1記載の組成物。
- 癌が、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、軟部組織肉腫、慢性リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌腫、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、大腸癌、悪性膵臓膵島細胞腺腫、悪性カルチノイド癌腫、絨毛癌、菌状息肉腫、頭部または頸部癌、骨原性肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白血病、ヘアリーセル白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポシ肉腫、尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頚部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性多血症、本態性血小板増多症、副腎皮質癌腫、皮膚癌、および前立腺癌からなる群より選択される、請求項3記載の組成物。
- 疾患が薬剤耐性の癌である、請求項1記載の組成物。
- 前記組成物が少なくとも1つの既知の癌化学療法剤、または該薬剤の薬学的に許容される塩と一緒に投与される、請求項3または5記載の組成物。
- 既知の癌治療薬が、ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンC、カルボプラチン、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、トポテカン、ドキソルビシン、エトポシド、5-アザシチジン、5-フルオロウラシル、メトトレキセート、5-フルオロ-2'-デオキシ-ウリジン、ara-C、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスアミド、イホスファミド、ビンクリスチン、マイトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチノイン酸、タモキシフェン、ハーセプチン(登録商標)、リタキサン(登録商標)、およびアラノシンからなる群より選択される、請求項6記載の組成物。
- 前記組成物が放射線療法と共に動物に投与されることを含む、請求項3または5記載の組成物。
- 前記組成物が動物の癌のための外科的治療後に投与される、請求項3または5記載の組成物。
- 疾患が自己免疫性疾患である、請求項1記載の組成物。
- 疾患が慢性関節リウマチである、請求項1記載の組成物。
- 疾患が炎症または炎症性腸疾患である、請求項1記載の組成物。
- 疾患が皮膚病である、請求項1記載の組成物。
- 疾患が乾癬である、請求項13記載の組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤または担体、および以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物:
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(2,4-ジメトキシピリミジニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-3-ピリジル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-ブロモ-3-ピリジル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-クロメン;
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-イミダゾ[4,5-h]-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-7,8-メチレンジオキシ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7,8-メチレンジオキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-フロ[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-フロ[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-チエノ[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-ピラゾ[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-ピラゾ[2,3-h]クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-ヨードフェニル)-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-(2-メチルブタノイルアミノ)-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-(3-(2-フェニルブタノイルオキシ)-フェニル)-4H-クロメン;および
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-(3-(2-メチルブタノイルオキシ)-フェニル)-4H-クロメン。 - 少なくとも1つの既知の癌化学療法剤、または該薬剤の薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項15記載の薬学的組成物。
- 既知の癌化学療法剤が、ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンC、カルボプラチン、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、トポテカン、ドキソルビシン、エトポシド、5-アザシチジン、5-フルオロウラシル、メトトレキセート、5-フルオロ-2'-デオキシ-ウリジン、ara-C、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスアミド、イホスファミド、ビンクリスチン、マイトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチノイン酸、タモキシフェン、ハーセプチン(登録商標)、リタキサン(登録商標)、およびアラノシンからなる群より選択される、請求項16記載の薬学的組成物。
- 賦形剤または担体が、サッカライド、澱粉のり、ゼラチン、トラガカンタ、セルロース製剤、リン酸カルシウム、およびポリビニルピロリドンからなる群より選択される、請求項15記載の薬学的組成物。
- 賦形剤または担体が、ラクトース、シュークロース、マンニトール、およびソルビトールからなる群より選択されるサッカライドである、請求項15記載の薬学的組成物。
- 賦形剤または担体が親油性溶媒である、請求項15記載の薬学的組成物。
- 親油性溶媒が、脂肪油、脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、およびパラフィン族炭化水素からなる群より選択される、請求項20記載の薬学的組成物。
- 親油性溶媒が、ゴマ油、オレイン酸エチル、トリグリセリド、ポリエチレングリコール-400、クレモフォア、およびシクロデキストリンからなる群より選択される、請求項20記載の薬学的組成物。
- 賦形剤または担体が、植物油、鉱油、白色ワセリン、分枝鎖脂肪、分枝鎖油、動物脂肪、および高分子量アルコール(Cl2より大きい)からなる群より選択される、請求項15記載の薬学的組成物。
- 賦形剤または担体が生理食塩水である、請求項15記載の薬学的組成物。
- 以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩:
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(2,4-ジメトキシピリミジニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-3-ピリジル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-ブロモ-3-ピリジル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-クロメン;
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-7,8-メチレンジオキシ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7,8-メチレンジオキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-フロ[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-フロ[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-チエノ[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-ピラゾ[2,3-h]クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-ピラゾ[2,3-h]クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-ヨードフェニル)-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-(2-メチルブタノイルアミノ)-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-(3-(2-フェニルブタノイルオキシ)-フェニル)-4H-クロメン;および
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-(3-(2-メチルブタノイルオキシ)-フェニル)-4H-クロメン。 - 2-アミノ-3-シアノ-7メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロフェニル)-4H-クロメンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項25記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項25記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
2-アミノ-3-シアノ-7,8-メチレンジオキシ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7,8-メチレンジオキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-クロメン;
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-クロメン;
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-(3-(2-フェニルブタノイルオキシ)-フェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-(3-(2-メチルブタノイルオキシ)-フェニル)-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3-ヨードフェニル)-4H-クロメン;
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4H-クロメン;
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4H-クロメン;および
2-アミノ-3-シアノ-7-(2-メチルブタノイルアミノ)-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン。 - 2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-(2,4-ジメトキシピリミジニル)-4H-クロメン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項25記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項25記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-3-ピリジル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メトキシ-3-ピリジル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン;および
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-ブロモ-3-ピリジル)-4H-インドロ[4,5-b]ピラン。 - 以下からなる群より選択される、請求項25記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-インドロ-[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン;および
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン。 - 以下からなる群より選択される、請求項25記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン;および
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン。 - 2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項25記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項25記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-ピラゾ[2,3-h]クロメン;および
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-ピラゾ[2,3-h]クロメン。 - 以下からなる群より選択される、請求項25記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-フロ[2,3-h]クロメン;および
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-フロ[2,3-h]クロメン。 - 2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-チエノ[2,3-h]クロメンである、請求項25記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
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Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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GB8402047D0 (en) | 1984-01-26 | 1984-02-29 | Fisons Plc | Nitrogen heterocycles |
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GB9306062D0 (en) | 1993-03-24 | 1993-05-12 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
EP0619314A1 (en) | 1993-04-09 | 1994-10-12 | Eli Lilly And Company | 4-Phenyl-4H- naphtho(2,1-b)pyran derivatives and their pharmaceutical use |
US6087160A (en) | 1993-06-24 | 2000-07-11 | The General Hospital Corporation | Programmed cell death genes and proteins |
US5637589A (en) | 1993-10-29 | 1997-06-10 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Suksdorfin, analogs, compositions thereof, and methods for making and using thereof |
US5952345A (en) * | 1995-09-01 | 1999-09-14 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
WO1997023209A1 (fr) * | 1995-12-25 | 1997-07-03 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Agent therapeutique contre l'insuffisance cardiaque |
US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
IL139080A0 (en) | 1998-04-17 | 2001-11-25 | Parker Hughes Inst | Btx inhibitors and methods for their indentification and use |
US6303652B1 (en) | 1998-08-21 | 2001-10-16 | Hughes Institute | BTK inhibitors and methods for their identification and use |
EP1100496A4 (en) | 1998-07-21 | 2002-10-23 | Univ Jefferson | SMALL PROTEIN INHIBITOR MOLECULES BCL-2 |
DE60020812T2 (de) | 1999-02-11 | 2006-05-04 | Pfizer Products Inc., Groton | Heteroaryl-substituierte chinolin-2-on derivate verwendbar als antikrebsmittel |
TR200401209T4 (tr) * | 1999-11-05 | 2004-07-21 | Cytovia, Inc. | Kaspazların aktivatörleri ve apoptoz endüserleri olarak yer değiştiren 4H-kromen ve analogları ile bunların kullanımı |
WO2002012545A2 (en) * | 2000-08-03 | 2002-02-14 | Cytovia, Inc. | Method of identifying immunosuppressive agents |
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