JP2003513967A5 - - Google Patents
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Description
【書類名】 明細書
【発明の名称】 カスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとしての置換4Hクロメンおよびアナログ、ならびにその使用
【特許請求の範囲】
【請求項1】 アポトーシスの誘導に対して応答性の障害を有する動物において、該障害を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式Iの化合物であって:
【化1】
ここで、
Xは、OもしくはSであり;
Yは、CN、COR7、CO2R7もしくはCONRxRyであり、ここで、R7、RxおよびRyが、独立して、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキルであるか;または
RxおよびRyは、窒素と一緒になって複素環を形成し;
Zは、NR8R9、NHCOR8、N(COR8)2、N(COR8)(COR9)、N=CHOR8もしくはN=CHR8であり、ここで、R8およびR9は、独立して、H、C1〜4アルキルもしくはアリールであるか、またはR8およびR9は、これらに結合する基と一緒に組み合わせて複素環を形成し;
R5が、水素もしくはC1〜10アルキルであり;
Aが、必要に応じて置換され、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環式、部分飽和炭素環式、飽和複素環式、部分飽和複素環式もしくはアリールアルキルであり;そして
Bが、必要に応じて置換される芳香族環もしくは必要に応じて置換される複素環式芳香族環である、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを含み、投与に適する、組成物。
【請求項2】 請求項1に記載の組成物であって、但し、前記化合物が、4H−ナフトピラン、4H−キノピランおよび4H−イソキノピランからなる群より選択され、そしてAが、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルである場合、Aは、3つ以上の位置において、水素以外によって置換される、組成物。
【請求項3】 請求項1に記載の組成物であって、Bが、必要に応じて置換され、そしてベンゾ、ナフト、インドロ、キノ、およびイソキノからなる群より選択される、組成物。
【請求項4】 XがOである、請求項1に記載の組成物。
【請求項5】 請求項1に記載の組成物であって、Aが、必要に応じて置換され、そしてフェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、2−フェニルエチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される、組成物。
【請求項6】 請求項1に記載の組成物であって、前記化合物が、式II:
【化2】
ここで、
R1〜R4が、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、C1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドもしくはアルキルチオールであるか;またはR1およびR2、もしくはR2およびR3、もしくはR3およびR4は、それらが結合する原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、部分飽和炭素環式基、もしくは部分飽和複素環式基を形成し、ここで、該基が必要に応じて置換される、化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを有する、組成物。
【請求項7】 請求項6に記載の組成物であって、Aが、必要に応じて置換され、そしてフェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、2−フェニルエチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される、組成物。
【請求項8】 請求項6に記載の組成物であって、但し、前記化合物が、4H−ナフトピラン、4H−キノピランおよび4H−イソキノピランからなる群より選択され、そしてAが、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルである場合、Aは、3つ以上の位置において、水素以外によって置換される、組成物。
【請求項9】 請求項6に記載の組成物であって、R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、一緒になって、−O−CH2−O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−O−CH2CH2−O−、−CH2N(R)CH2−、−CH2CH2N(R)CH2−、−CH2N(R)CH2CH2−、−N(R)−CH=CH−、−CH=CH−N(R)−、−O−CH=CH−、−CH=CH−O−、−S−CH=CH−、−CH=CH−S−および−N=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Rが、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、組成物。
【請求項10】 請求項6に記載の組成物であって、R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、一緒になって、−CH=CH−CH=CH−、−N=CH−CH=CH−、−CH=N−CH=CH−、−CH=CH−N=CH−および−CH=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成する、組成物。
【請求項11】 請求項6に記載の組成物であって、前記化合物が、クロメン、ナフトピラン、キノピラン、イソキノピランまたはインドロピランである、組成物。
【請求項12】 XがOである、請求項6に記載の組成物。
【請求項13】 XがOであり、YがCNであり、そしてZがNH2である、請求項6に記載の組成物。
【請求項14】 R5が水素である、請求項6に記載の組成物。
【請求項15】 請求項6に記載の組成物であって、ここで、R1〜R4が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アミノ、アシルアミド、アシルオキシ、アルコキシ、メチレンジオキシまたはアルキルチオールである、組成物。
【請求項16】 請求項6に記載の組成物であって、ここで、Aが、
【化3】
であり、R10〜R14が、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、C1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであるか;あるいは
R10およびR11、またはR11およびR12は、それらが結合する原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、必要に応じて置換される炭素環式基、または必要に応じて置換される複素環式基を形成し、ここで、該基が必要に応じて置換される、組成物。
【請求項17】 請求項16に記載の組成物であって、但し、前記化合物が、4H−ナフトピラン、4H−キノピランおよび4H−イソキノピランからなる群より選択され、そして該化合物が、フェニル、ナフチル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルであるアリール基またはヘテロアリール基でピランの4位を置換される場合、該アリール基またはヘテロアリール基は、3つ以上の位置において、水素以外によって置換される、組成物。
【請求項18】 請求項16に記載の組成物であって、R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、一緒になって、−OCH2O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R)CH2−、−CH2CH2N(R)CH2−、−CH2N(R)CH2CH2−、−N(R)−CH=CH−、−CH=CH−N(R)−、−O−CH=CH−、−CH=CH−O−、−S−CH=CH−、−CH=CH−S−および−N=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Rが、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、組成物。
【請求項19】 請求項16に記載の組成物であって、R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、一緒になって、−CH=CH−CH=CH−、−N=CH−CH=CH−、−CH=N−CH=CH−、−CH=CH−N=CH−および−CH=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成する、組成物。
【請求項20】 請求項16に記載の組成物であって、ここで、R10およびR11、またはR11およびR12が、一緒になって、−OCH2O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R)CH2−、−CH2CH2N(R)CH2−、−CH2N(R)CH2CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−N(R)−CH=CH−、−CH=CH−N(R)−、−O−CH=CH−、−CH=CH−O−、−S−CH=CH−、−CH=CH−S−、−N=CH−CH=N−、−CH=N−CH=CH−、−CH=CH−N=CH−、−CH=CH−CH=N−および−N=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Rが、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、組成物。
【請求項21】 請求項16に記載の組成物であって、R1およびR2が、一緒に、必要に応じて置換される環を形成し、ここで、該環が、ベンゾ、ピリド、フロ、チエノ、ピロロ、イミダゾロおよびピラゾからなる群より選択される、組成物。
【請求項22】 請求項21に記載の組成物であって、但し、前記化合物が、4H−ナフトピラン、4H−キノピランおよび4H−イソキノピランからなる群より選択され、そして該化合物が、フェニル、ナフチル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルであるアリール基またはヘテロアリール基でピランの4位を置換される場合、該アリール基またはヘテロアリール基は、3つ以上の位置において、水素以外によって置換される、組成物。
【請求項23】 請求項21に記載の組成物であって、前記化合物が、ナフトピラン、キノピラン、イソキノピランまたはインドロピランである、組成物。
【請求項24】 請求項21に記載の組成物であって、ここで、R10およびR11、またはR11およびR12が、一緒になって、−OCH2O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R)CH2−、−CH2CH2N(R)CH2−、−CH2N(R)CH2CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−N(R)−CH=CH−、−CH=CH−N(R)−、−O−CH=CH−、−CH=CH−O−、−S−CH=CH−、−CH=CH−S−、−N=CH−CH=N−、−CH=N−CH=CH−、−CH=CH−N=CH−、−CH=CH−CH=N−および−N=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Rが、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、組成物。
【請求項25】 請求項21に記載の組成物であって、ここで、R3、R4およびR5がそれぞれ水素である、組成物。
【請求項26】 請求項1に記載の組成物であって、ここで、前記化合物が、以下:
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレン−ジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(1−ナフチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ナフチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アセトアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−ジ(エトキシカルボニル)アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジエチルアミノ−4−(3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−メチル−3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジメチルフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−2−プロピオンアミド−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジエチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニル−4H−クロメン;
2−ベンジリデンアミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−シクロヘキシル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−エチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−6,7−メチレンジオキシ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジフルオロメチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ニトロ−2−フリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ニトロ−2−チエニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロ−6−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フェノキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フェニルエチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−6−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3−ジフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−(4−メトキシフェノキシ)フェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジクロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−キノリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−キノリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニルメチル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−カルボキシアルデヒドフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−7−アセトアミド−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−4H−ピリド[3,2,1−ij]キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−6−メチル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−8−メチル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−7−クロロアセトアミド−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−シアノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−8−メチル−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−シアノフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ニトロ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメチルチオフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヒドロキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メチルアミノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ジメチルアミノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−クロロアセトアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アクリルアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−2−スクシンイミド−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−2−フェニルウレイド−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
9−アセトアミド−2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(6−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(6−メチル−2−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ブロモ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[2,1−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−イソキノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−キノ[8,7−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エトキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−7,8−ジメチル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−6−クロロ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−シアノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−クロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メトキシ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メチルチオ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−クロロ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メチル−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−クロロ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ブロモ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ブロモ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−クロロ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;および、
2−アミノ−3−シアノ−7−ヒドロキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン、
からなる群より選択される、組成物。
【請求項27】 請求項1に記載の組成物であって、前記障害が、癌である、組成物。
【請求項28】 請求項27に記載の組成物であって、前記癌が、ホジキン病、非ホジキン病リンパ腫、急性および慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、軟部組織肉腫、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌、悪性黒色腫、絨毛癌、菌状息肉腫、頭部および頚部癌、骨原性肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白血病、ヘアリーセル白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポージ肉腫、尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頚部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性赤血球増加症、本態性血小板減少症、副腎皮質癌、皮膚癌および前立腺癌からなる群より選択される、組成物。
【請求項29】 請求項27に記載の組成物であって、但し、前記化合物が、4H−ナフトピラン、4H−キノピランおよび4H−イソキノピランからなる群より選択され、そしてAが、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルである場合、Aは、3つ以上の位置において、水素以外によって置換される、組成物。
【請求項30】 請求項27に記載の組成物であって、前記癌が、薬物耐性癌である、組成物。
【請求項31】 請求項30に記載の組成物であって、但し、前記化合物が、4H−ナフトピラン、4H−キノピランおよび4H−イソキノピランからなる群より選択され、そしてAが、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルである場合、Aは、3つ以上の位置において、水素以外によって置換される、組成物。
【請求項32】 請求項27または30に記載の組成物であって、さらに、少なくとも1つの公知の癌化学療法剤、または該薬剤の薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
【請求項33】 請求項32に記載の組成物であって、前記公知の癌化学療法剤が、ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンC、カルボプラチン、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、トポテカン、ドキソルビシン、エトポシド、5−アザシチジン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、5−フルオロ−2’−デオキシ−ウリジン、ara−C、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ビンクリスチン、ミトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトザントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチン酸、タモキシフェン、Herceptin、Rituxanおよびアラノシンからなる群より選択される、組成物。
【請求項34】 請求項27または30に記載の組成物であって、さらに、放射線療法と組み合わせての使用に適する、組成物。
【請求項35】 請求項27または30に記載の組成物であって、ここで、前記化合物を含む組成物が、癌についての外科的処置の後の投与に適する、組成物。
【請求項36】 請求項1に記載の組成物であって、ここで、前記障害が、自己免疫疾患である、組成物。
【請求項37】 請求項1に記載の組成物であって、ここで、前記障害が、慢性関節リウマチである、組成物。
【請求項38】 請求項1に記載の組成物であって、ここで、前記障害が、炎症または炎症性腸疾患である、組成物。
【請求項39】 請求項1に記載の組成物であって、ここで、前記障害が、乾癬である、組成物。
【請求項40】 請求項1に記載の組成物であって、ここで、前記障害が、皮膚疾患である、組成物。
【請求項41】 薬学的組成物であって、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアならびに式Iの化合物であって:
【化4】
ここで、
Xは、OもしくはSであり;
Yは、CN、COR7、CO2R7もしくはCONRxRyであり、ここで、R7、RxおよびRyが、独立して、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキルであるか;またはRxおよびRyは、それらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し;
Zは、NR8R9、NHCOR8、N(COR8)2、N(COR8)(COR9)、N=CHOR8もしくはN=CHR8であり、ここで、R8およびR9は、独立して、H、C1〜4アルキルもしくはアリールであるか、またはR8およびR9は、これらに結合する基と一緒に組み合わせて複素環を形成し;
R5が、水素もしくはC1〜10アルキルであり;
Aが、必要に応じて置換され、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環式、部分飽和炭素環式、飽和複素環式、部分飽和複素環式もしくはアリールアルキルであり;そして
Bが、必要に応じて置換される芳香族環もしくは必要に応じて置換される複素環式芳香族環であり、
但し、該化合物が、4H−ナフトピラン、4H−キノピランおよび4H−イソキノピランからなる群より選択され、そしてAが、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルである場合、Aは、3つ以上の位置において、水素以外によって置換される化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ、
を含む、薬学的組成物。
【請求項42】 請求項41に記載の薬学的組成物であって、ここで、Bが、必要に応じて置換され、そしてベンゾ、ナフト、インドロ、キノ、およびイソキノからなる群より選択され、そしてAが、必要に応じて置換され、そしてフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、チエニル、フリル、ピロリル、2−フェニルエチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項43】 請求項41に記載の薬学的組成物であって、ここで、XがOである、薬学的組成物。
【請求項44】 請求項41に記載の薬学的組成物であって、ここで、XがOであり、YがCNであり、そしてZがNH2である、薬学的組成物。
【請求項45】 請求項41に記載の薬学的組成物であって、ここで、R5が水素である、薬学的組成物。
【請求項46】 請求項41に記載の薬学的組成物であって、該薬学的組成物が、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアならびに式IIの化合物であって:
【化5】
ここで、
R1〜R4が、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、C1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドもしくはアルキルチオールであるか;または
R1およびR2、もしくはR2およびR3、もしくはR3およびR4は、それらが結合する原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、部分飽和炭素環式基、もしくは部分飽和複素環式基を形成し、ここで、該基が必要に応じて置換され;
Xは、OもしくはSであり;
Yは、CN、COR7、CO2R7もしくはCONRxRyであり、ここで、R7、RxおよびRyが、独立して、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキルであるか;またはRxおよびRyは、それらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し;
Zは、NR8R9、NHCOR8、N(COR8)2、N(COR8)(COR9)、N=CHOR8もしくはN=CHR8であり、ここで、R8およびR9は、独立して、H、C1〜4アルキルもしくはアリールであるか、またはR8およびR9は、これらに結合する基と一緒に組み合わせて複素環を形成し;
R5が、水素もしくはC1〜10アルキルであり;そして
Aが、必要に応じて置換され、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環式、部分飽和炭素環式、飽和複素環式、部分飽和複素環式もしくはアリールアルキルであり、
但し、該化合物が、4H−ナフトピラン、4H−キノピランおよび4H−イソキノピランからなる群より選択され、そしてAが、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルである場合、Aは、3つ以上の位置において、水素以外によって置換される化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ、
を含む、薬学的組成物。
【請求項47】 請求項46に記載の薬学的組成物であって、ここで、R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、一緒になって、−OCH2O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R)CH2−、−CH2CH2N(R)CH2−、−CH2N(R)CH2CH2−、−N(R)−CH=CH−、−CH=CH−N(R)−、−O−CH=CH−、−CH=CH−O−、−S−CH=CH−、−CH=CH−S−および−N=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Rが、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、薬学的組成物。
【請求項48】 請求項46に記載の薬学的組成物であって、ここで、R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、一緒になって、−CH=CH−CH=CH−、−N=CH−CH=CH−、−CH=N−CH=CH−、−CH=CH−N=CH−および−CH=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成する、薬学的組成物。
【請求項49】 請求項46に記載の薬学的組成物であって、ここで、XがOである、薬学的組成物。
【請求項50】 請求項46に記載の薬学的組成物であって、ここで、XがOであり、YがCNであり、そしてZがNH2である、薬学的組成物。
【請求項51】 請求項46に記載の薬学的組成物であって、ここで、R5が水素である、薬学的組成物。
【請求項52】 請求項46に記載の薬学的組成物であって、ここで、R1〜R4が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アミノ、アシルアミド、アシルオキシ、アルコキシ、メチレンジオキシまたはアルキルチオールである、薬学的組成物。
【請求項53】 請求項46に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを含み、ここで、Aが、
【化6】
であり、R10〜R14が、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、C1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであるか;あるいは
R10およびR11、またはR11およびR12は、それらが結合する原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、必要に応じて置換される炭素環式基、または必要に応じて置換される複素環式基を形成し、ここで、該基が必要に応じて置換される、薬学的組成物。
【請求項54】 請求項53に記載の薬学的組成物であって、ここで、R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、一緒になって、−OCH2O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R)CH2−、−CH2CH2N(R)CH2−、−CH2N(R)CH2CH2−、−N(R)−CH=CH−、−CH=CH−N(R)−、−O−CH=CH−、−CH=CH−O−、−S−CH=CH−、−CH=CH−S−および−N=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Rが、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、薬学的組成物。
【請求項55】 請求項53に記載の薬学的組成物であって、ここで、R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、一緒になって、−CH=CH−CH=CH−、−N=CH−CH=CH−、−CH=N−CH=CH−、−CH=CH−N=CH−および−CH=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成する、薬学的組成物。
【請求項56】 請求項53に記載の薬学的組成物であって、ここで、R10およびR11、またはR11およびR12が、一緒になって、−OCH2O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R)CH2−、−CH2CH2N(R)CH2−、−CH2N(R)CH2CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−N(R)−CH=CH−、−CH=CH−N(R)−、−O−CH=CH−、−CH=CH−O−、−S−CH=CH−、−CH=CH−S−、−N=CH−CH=N−、−CH=N−CH=CH−、−CH=CH−N=CH−、−CH=CH−CH=N−および−N=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Rが、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、薬学的組成物。
【請求項57】 請求項53に記載の薬学的組成物であって、ここで、R1およびR2が、一緒に、必要に応じて置換される環を形成し、ここで、該環が、ベンゾ、ピリド、フロ、チエノ、ピロロ、イミダゾおよびピラゾからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項58】 請求項57に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記環が、ベンゾ、ピリドおよびピロロからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項59】 請求項57に記載の薬学的組成物であって、ここで、R10およびR11、またはR11およびR12が、一緒になって、−OCH2O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R)CH2−、−CH2CH2N(R)CH2−、−CH2N(R)CH2CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−N(R)−CH=CH−、−CH=CH−N(R)−、−O−CH=CH−、−CH=CH−O−、−S−CH=CH−、−CH=CH−S−、−N=CH−CH=N−、−CH=N−CH=CH−、−CH=CH−N=CH−、−CH=CH−CH=N−および−N=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Rが、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、薬学的組成物。
【請求項60】 請求項57に記載の薬学的組成物であって、ここで、R3、R4およびR5がそれぞれ水素である、薬学的組成物。
【請求項61】 請求項46に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記化合物が、以下:
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレン−ジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(1−ナフチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ナフチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アセトアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−ジ(エトキシカルボニル)アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジエチルアミノ−4−(3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−メチル−3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジメチルフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−2−プロピオンアミド−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジエチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−シクロヘキシル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−エチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−6,7−メチレンジオキシ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジフルオロメチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ニトロ−2−フリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ニトロ−2−チエニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロ−6−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フェノキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フェニルエチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−6−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3−ジフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−(4−メトキシフェノキシ)フェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジクロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−キノリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−キノリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニルメチル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−カルボキシアルデヒドフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−7−アセトアミド−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−6−メチル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−8−メチル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−7−クロロアセトアミド−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−シアノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ニトロ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメチルチオフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヒドロキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メチルアミノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ジメチルアミノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−クロロアセトアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アクリルアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−2−スクシンイミド−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−2−フェニルウレイド−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(6−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(6−メチル−2−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ブロモ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エトキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−7,8−ジメチル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−シアノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−クロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メトキシ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メチルチオ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−クロロ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メチル−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−クロロ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ブロモ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ブロモ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−クロロ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;および、
2−アミノ−3−シアノ−7−ヒドロキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン、
からなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項62】 請求項57に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記化合物が、以下:
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−4H−ピリド[3,2,1−ij]キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[2,1−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−イソキノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−キノ[8,7−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−6−クロロ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;および
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−キノ[5,6−b]ピラン、
からなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項63】 請求項57に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記化合物が、以下:
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−8−メチル−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−シアノフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;および
9−アセトアミド−2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン、
からなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項64】 請求項41に記載の薬学的組成物であって、さらに、少なくとも1つの公知の癌化学療法剤、または該薬剤の薬学的に受容可能な塩を含む、薬学的組成物。
【請求項65】 請求項64に記載の薬学的組成物であって、前記公知の癌化学療法剤が、ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンC、カルボプラチン、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、トポテカン、ドキソルビシン、エトポシド、5−アザシチジン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、5−フルオロ−2’−デオキシ−ウリジン、ara−C、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ビンクリスチン、ミトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトザントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチン酸、タモキシフェン、Herceptin、Rituxanおよびアラノシンからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項66】 請求項41に記載の薬学的組成物であって、前記賦形剤またはキャリアが、サッカリド、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、セルロース調製物、リン酸カルシウム、およびポリビニルピロリドンからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項67】 請求項66に記載の薬学的組成物であって、前記賦形剤またはキャリアが、ラクトース、スクロース、マニトールおよびソルビトールからなる群より選択されるサッカリドである、薬学的組成物。
【請求項68】 請求項41に記載の薬学的組成物であって、前記賦形剤またはキャリアが、親油性溶媒である、薬学的組成物。
【請求項69】 請求項68に記載の薬学的組成物であって、前記親油性溶媒が、脂肪オイル、脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールおよびパラフィン炭化水素からなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項70】 請求項69に記載の薬学的組成物であって、前記親油性溶媒が、ゴマ油、オレイン酸エチル、トリグリセリド、ポリエチレングリコール−400、cremophorおよびシクロデキストリンからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項71】 請求項41に記載の薬学的組成物であって、前記賦形剤またはキャリアが、植物油、鉱油、白色ワセリン、分枝鎖脂肪、分枝鎖オイル、動物脂肪および高分子量アルコール(C12より大きい)からなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項72】 請求項41に記載の薬学的組成物であって、前記賦形剤またはキャリアが、生理食塩水溶液である、薬学的組成物。
【請求項73】 クロメンであって、以下:
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ナフチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アセトアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−ジ(エトキシカルボニル)アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−メチル3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジメチルフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−2−プロピオンアミド−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジエチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニル−4H−クロメン;
2−ベンジリデンアミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−シクロヘキシル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−エチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−6,7−メチレンジオキシ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジフルオロメチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ニトロ−2−フリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ニトロ−2−チエニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロ−6−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フェノキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フェニルエチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−6−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3−ジフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−(4−メトキシフェノキシ)フェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジクロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−キノリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−キノリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニルメチル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−カルボキシアルデヒドフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−7−アセトアミド−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−6−メチル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−8−メチル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−7−クロロアセトアミド−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−シアノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ニトロ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメチルチオフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヒドロキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メチルアミノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ジメチルアミノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−クロロアセトアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アクリルアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−2−スクシンイミド−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−2−フェニルウレイド−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(6−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(6−メチル−2−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ブロモ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エトキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−7,8−ジメチル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−シアノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−クロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メトキシ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メチルチオ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−クロロ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メチル−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−クロロ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ブロモ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ブロモ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−クロロ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;および、
2−アミノ−3−シアノ−7−ヒドロキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン、
からなる群より選択される、クロメン。
【請求項74】 ナフトピラン、キノピランまたはイソキノピランであって、以下:
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−4H−ピリド[3,2,1−ij]キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[2,1−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−イソキノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−キノ[8,7−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;および
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−キノ[5,6−b]ピラン、
からなる群より選択される、
ナフトピラン、キノピランまたはイソキノピラン。
【請求項75】 式Iのインドロピラン:
【化7】
あるいは、その薬学的に受容可能な塩またはプロドラックであって、ここで:
Bは、必要に応じて置換されるインドロであり;
Xは、Oであり;
Yは、CN、COR7、CO2R7もしくはCONRxRyであり、ここで、R7、RxおよびRyが、独立して、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキルであるか;またはRxおよびRyは、それらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し;
Zは、NR8R9、NHCOR8、N(COR8)2、N(COR8)(COR9)、N=CHOR8もしくはN=CHR8であり、ここで、R8およびR9は、独立して、H、C1〜4アルキルもしくはアリールであるか、またはR8およびR9は、これらに結合する基と一緒に組み合わせて複素環を形成し;
R5が、水素もしくはC1〜10アルキルであり;
Aが、必要に応じて置換され、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環式、部分飽和炭素環式、飽和複素環式、部分飽和複素環式もしくはアリールアルキルである、インドロピラン。
【請求項76】 請求75に記載の化合物であって、ここで、前記化合物が、必要に応じて置換された4H−インドロ[4,5−b]ピランである、化合物。
【請求項77】 請求76に記載の化合物であって、ここで、Aが、必要に応じて置換されたフェニルである、化合物。
【請求項78】 請求77に記載の化合物であって、ここで、前記化合物が、以下:
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−8−メチル−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−シアノフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;および
9−アセトアミド−2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン、
からなる群より選択される、化合物。
【発明の詳細な説明】
【0001】
(発明の分野)
本発明は、医療化学の分野にある。詳細には、本発明は、置換4Hクロメンおよびアナログ、およびこれらの化合物が、カスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーであるという発見に関する。本発明はまた、これら化合物の治療的に有効な抗癌剤としての使用に関する。
【0002】
(背景技術の記載)
生物は、所望されない細胞を、調節された細胞死、プログラム化された細胞死またはアポトーシスとして多様に知られたプロセスにより放出する。このような細胞死は、動物発生、および組織ホメオスタシスおよび加齢の正常な局面として生じる(Glucksmann、A.、Biol.Rev.Cambridge Philos.Soc.26:59−86(1951);Glucksmann、A.、Archives de Biologie 76:419−437(1965));Ellisら、Dev.112;591−603(1991);Vauxら、Cell 76:777−779(1994))。アポトーシスは細胞数を調節し、形態形成を促進し、有害またはそうでなければ異常細胞を取り除き、そしてそれらの機能を既に実施した細胞を放出する。さらに、アポトーシスは、低酸素症または虚血(PCT公開されたWO96/20721)のような種々の生理学的ストレスに応答して生じる。
【0003】
調節された細胞死を経験する細胞によって共有される多くの形態学的変化があり、これには、原形質および核膜小疱形成、細胞収縮(核質および細胞質の凝縮)、細胞小器官再局在化および圧密、クロマチン凝縮およびアポトーシス体の産生(細胞内材料を含む膜で囲われた粒子)が含まれる(Orrenius、S.、J.Internal Medicine 237:529−536(1995))。
【0004】
アポトーシスは、細胞自殺の内因性機構を通じて達成される(Wyllie、A.H.、Cell Death in Biology and Pathology、BowenおよびLockshin、編、ChapmanおよびHall(1981)、9−34頁)。細胞は、内部または外部シグナルのいずれかの結果として、その内部にコードされた自殺プログラムを活性化する。この自殺プログラムは、注意深く調節された遺伝子プログラムの活性化により実行される(Wyllieら、Int.Rev.Cyt.68:251(1980);Ellisら、Ann.Rev.Cell.Bio.7:663(1991))。アポトーシス細胞およびアポトーシス体は、通常、溶解前に隣接細胞またはマクロファージにより認識され、および排除される。このクリアランス機構のため、非常に多くの細胞のクリアランスにかかわらず、炎症は誘導されない(Orrenius、S.、J.Internal Medicine 237:529−536(1995)。
【0005】
一群のプロテアーゼがアポトーシスにおける鍵となるエレメントであることが見出されている(例えば、Thornberry、Chemistry and Biology 5:R97−R103(1998);Thornberry、British Med.Bull.53:478−490(1996))。線虫Caenorhabditis elegansにおける遺伝子研究は、アポトーシス細胞死が、少なくとも14の遺伝子を含み、そのうち2つがプロアポトーシス性(死滅促進性)ced(細胞死異常)遺伝子であるced−3およびced−4であることを示した。CED−3は、インターロイキン1β転換酵素であるシステインプロテアーゼと相同であり、これは、現在、カスパーゼ1と呼ばれている。これらのデータを最終的に哺乳動物に適用し、そしてさらなる広範な調査の際、哺乳動物アポトーシス系は、カスパーゼのカスケード、またはカスパーゼのカスケードのように挙動する系を含むようである。現在、システインプロテアーゼのカスパーゼファミリーは、14の異なるメンバーを含み、そしてより多くが将来発見されるかも知れない。すべての既知のカスパーゼは、活性酵素を形成する前にアスパルチル残基における切断を必要とするチモーゲンとして合成される。従って、カスパーゼは、カスケードを増幅する様式で、その他のカスバーゼを活性化し得る。
【0006】
アポトーシスおよびカスパーゼは、癌の発症に重要であると考えられている(Apoptosis and Cancer Chemotherapy、Hickman and Dive、編、Humana Press(1999))。癌細胞は、カスパーゼを含むが、カスパーゼカスケードを活性化する分子機構の部分を欠いていることの増大する証拠がある。これは、癌細胞にそれらの細胞自殺を行う能力を失わせ、そして細胞は不死になり−それらは癌性になる。アポトーシスプロセスの場合、活性化に至る介入の点を表す制御ポイントが存在することが知られている。これらの制御点は、CED−9−BLC様およびCED−3−ICE様遺伝子ファミリー産物を含み、それぞれ、細胞が生存するかまたは死滅するかの決定を調節し、そしてそれ自身細胞死プロセスの一部を行う固有のタンパク質である(Schmittら、Biochem、Cell.Biol.75:301−314(1997))。BCL様タンパク質は、BCL−xLおよびBAXαを含み、これらは、カスパーゼ活性化上流で機能するようである。BCL−xLは、アポトーシスプロテアーゼカスケードの活性化を防ぐようであり、その一方、BAXαは、アポトーシスプロテアーゼカスケードの活性化を加速する。
【0007】
化学療法(抗癌)薬物は、休止状態のカスパーゼカスケードを活性化することにより癌細胞が自殺を行う引き金となり得ることが示されている。これは、すべてではないにしても、大部分の既知の抗癌薬物の作用の様式の重要な局面であり得る(Losら、Blood 90:3118−3129(1997);Friesenら、Nat.Med.2:574(1996))。現在の抗新生物薬物の作用の機構は、しばしば、細胞周期の特定フェーズにおける攻撃をしばしば含む。簡単に述べれば、この細胞周期は、それを通じて、細胞がそれらの寿命の間に正常に進行するステージをいう。正常には、細胞は、G0と呼ばれる休止ステージに存在する。複製の間、細胞は、Sと称されるDNA合成が起こるステージに進行する。後に、Mと呼ばれるフェーズで、細胞分裂、または有糸分裂が起こる。シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、6−メルカプトプリン、およびメトトレキセートのような抗新生物薬物は、Sフェーズ特異的てあり、その一方、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびパクリタキセルのような抗新生物薬物は、Mフェーズ特異的である。多くの遅延増殖腫瘍、例えば、結腸癌は、主にG0フェーズに存在し、その一方、急速に増殖する正常組織、例えば、骨髄は、主にSまたはMフェーズに存在する。従って、6−メルカプトプリンのような薬物は、遅延増殖腫瘍には非効果的でありながら、骨髄毒性を生じ得る。新生物疾患の化学療法のさらなる局面は当業者に公知である(例えば、Hardmanら、編、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics、第9版、McGraw−Hill、New York(1996)、1225−1287頁)。従って、カスパーゼカスケードの活性化の可能性が、そのようにするその正確な機構は現在の時点では明確ではないが存在する。カスパーゼカスケードの不十分な活性、およびその結果のアポトーシス事象が種々のタイプの癌に関与することも等しく明瞭である。カスパーゼカスケードのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーの開発は、治療的に有効な抗新生物薬剤の開発の高度に所望されるゴールである。さらに、自己免疫疾患および特定の変性疾患もまた、異常細胞の増殖を含むので、これら疾患の治療的処置もまた、適切なカスパーゼカスケードのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーの投与によるアポトーシスプロセスの増強を含み得る。
【0008】
EP537949は、抗増殖剤として以下の4H−ナフトイル[1,2−b]ピランの誘導体を含む:
【0009】
【化8】
ここで、各R1は、独立して、ハロ、トリフルオロメチル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルチオ、ヒドロキシ−C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、−COOR5ここでR5は、エステル基、−CONR6R7または−NR6R7ここでR6およびR7は各々水素またはC1-4アルキルであり;
R2は、フェニル、ナフチル、またはチオエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルから選択されるヘテロアリールであって、ここでこのフェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基は必要に応じて置換されているか、またはR2は、必要に応じてC1-4アルキルで置換されたフラニルであり;
R3は、ニトリル、カルボキシ、−COOR8ここでR8はエステル基、−CONR9R10ここでR9およびR10は各々水素またはC1-4アルキルまたはR11SO2ここでR11はC1-4アルキルまたは必要に応じて置換されたフェニルであり;
R4は、−NR12R13、−NHCOR12、−N(COR12)2または−N=CHOCH2R12ここでR12およびR13は各々水素または必要に応じてカルボキシで置換されたC1-4アルキルであるか、またはR4は、
【0010】
【化9】
でありここでXはC2-4アルキレン、またはR4は、−NHSO2R14ここでR14はC1-4アルキルまたは必要に応じて置換されたフェニルであり;そしてnは0−2である。
【0011】
US5281619は、糖尿病合併症の治療のための以下のナフトピランを開示する:
【0012】
【化10】
ここで、R1は、C1-4アルコキシ、OHまたはCOOHであり;
R2は、必要に応じて置換されたフェニルであり;
R3は、ニトリルであるか、またはR3は、カルボキシまたは−COOR8ここでR2が3−ニトロまたは3−トリフルオロメチルで置換されたフェニルであり、そしてR8はエステル基であり;
R4は、−NR12R13、−NHCOR12、−N(COR12)2または−N=CHOCH2R12ここでR12およびR13は各々水素またはC1-4アルキルであり;そしてnは0−2である。
【0013】
EP599514は、細胞増殖のインヒビターとして以下のピラノキノリン誘導体の調製を記載する:
【0014】
【化11】
ここで、R1は、必要に応じて置換されたフェニル、またはチエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルから選択される必要に応じて置換されたヘテロアリールであるか、またはR1は、必要に応じてC1-4アルキルで置換されたフラニルであり;R2は、ニトリル、カルボキシ、−CO2R4ここでR4はエステル基、−CON(R5)R6ここでR5およびR6は独立してHまたはC1-4アルキル、またはR7SO2ここでR7はC1-4アルキルまたは必要に応じて置換されたフェニルであり;
R3は、−NR8R9、−NHCOR8、−N(CO2R8)2、−N=CHOR8、ここでR8およびR9は独立してHまたはC1-4アルキル、または−NHSO2R10ここでR10はC1-4アルキルまたは必要に応じて置換されたフェニルであるかまたは必要に応じて置換されたフェニルである、または
【0015】
【化12】
であり、ここでXはC2-4アルキレンである;および
環Pは、ベンゾピラン核に融合したピリジンを表す。
【0016】
EP618206は、免疫抑制剤および細胞増殖インヒビターとして以下のナフトピランおよびピラノキノリンの調製を開示する:
【0017】
【化13】
ここで、A−BはCH2CH2またはCH=CHであり;
各R1は、独立に、ハロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、ヒドロキシ−C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルコキシ、窒素含有ヘテロ環、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−COOR5ここでR5はエステル基、−COR6、−CONR6R7または−NR6R7ここでR6およびR7は各々水素またはC1-4アルキルであり;
R2は、フェニル、ナフチル、またはチオエニル、ピリジル、ベンゾチオエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルから選択されるヘテロアリールであり、ここで前記フェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基は必要に応じて置換されているか、またはR2は、必要に応じてC1-4アルキルで置換されたフラニルであり;
R3は、ニトリル、カルボキシ、−COOR8ここでR8はエステル基、−CPNR9R10ここでR9およびR10は各々水素またはC1-4アルキル、または−SO2R11ここでR11はC1-4アルキルまたは必要に応じて置換されたフェニル−C1-4アルキルであり;
R4は、1−ピロリル、1−イミダゾリルまたは1−ピラゾリル、その各々は必要に応じて1つまたは2つのC1-4アルキル、カルボキシル、ヒドロキシ−C1-4アルキルまたは−CHO基で置換されるか、またはR4は、1−(1,2,4−トリアゾリル)、1−(1,3,4−トリアゾリル)または2−(1,2,3−トリアゾリル)、その各々は必要に応じてC1-4アルキルまたはC1−4過フルオロアルキル基により置換されるか、またはR4は、必要に応じてC1-4アルキルにより置換された1−テトラゾリルであり;
Xは、ピリジンまたはベンゼン環であり;そして
nは0−2である。
【0018】
EP619314は、以下の4−フェニル−4H−ナフト(2,1−b)ピラン誘導体:
【0019】
【化14】
を開示する。ここで、R1およびR2は、独立して、ハロ、トリフルオロメチル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルチオ、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、ヒドロキシ−C1−C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、−COOR8ここでR8はエステル基、−COR9、−CONR9R10ここでR9およびR10は各々水素またはC1−C4アルキルであり;R3は、ニトリル、カルボキシまたは−CO2R11ここでR11はエステル基であり;R4は−NR12R13、−NR12COR13、−N(COR12)2または−N=CHOCH2R12、ここでR12およびR13 は各々水素またはC1-4アルキルであるか、またはR4は、
【0020】
【化15】
であって、ここでXはC2−C4アルキレンであるか、またはR4は、必要に応じて置換された1−ピロリルであり;そしてmおよびnはそれぞれ独立して0−2である。
【0021】
これらの化合物は、再狭窄、免疫疾患、およひ糖尿病合併症の処置に有用であるといわれている。
【0022】
Smithら(Bioorg.Med.Chem.Lett.5:2783−2788(1995))は、一連の2,4−ジ−置換−4Hナフトール[1,2−b]ピラン−3−カルボニトリルの抗リウマチ能力を報告している。彼らは、以下の4−(3−ニトロフェニル)−2−(N−スクシンイミド)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン−3−カルボニトリルが酸安定性であり、そしてなお生物学的活性を保持することを証明した:
【0023】
【化16】
Birchら(Diabetes 45:642−650(1996))は、糖尿病で誘導される血管機能障害のインヒビターであるLY290181が、ホルボール応答エレメントへの転写因子結合の阻害により、プロテインキナーゼCで刺激された転写活性化をブロックすることを報告した。
【0024】
【化17】
Pandaら(J.Biol.Chem.272:7681−7687(1997))は、LY290181による微小管ダイナミクスの抑制を報告し、これは、その抗増殖作用の可能な機構であり得る。
【0025】
Woodら(Mol.Pharmacol.52:437−444(1997))は、LY290181が、直接チューブリン結合により、有糸分裂および微小管機能を阻害したことを報告した。
【0026】
PCT公開特許出願WO9824427は、炎症性疾患を処置または予防する抗微小管組成物および方法を開示した。LY290181は、抗微小管薬剤として列挙された。
【0027】
(発明の要旨)
本発明は、式Iで表されるような、置換された4H−クロメンおよびアナログが、カスパーゼカスケードのアクティベーターおよびアポトーシスのインデューサーであるという発見に関する。従って、本発明の1つの局面は、式Iの化合物のアポトーシスのインデューサーとしての使用に関する。
【0028】
本発明の第2の局面は、式Iの化合物を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与することにより、新生物形成および癌を処置し、予防し、または改善する方法を提供することである。
【0029】
本発明の範囲内の多くの化合物は新規化合物である。従って、本発明の第3の局面は、式Iの新規化合物を提供することであり、そしてまた新生物形成および癌を処置し、予防し、または改善するためのこれら新規化合物の使用を提供することである。
【0030】
本発明の第4の局面は、有効量の式Iの化合物を、1つ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤との混合物で含む、アポトーシスの誘導に応答性の障害を処置するために有用な薬学的化合物を提供することである。
【0031】
本発明の第5の局面は、式Iの新規化合物の調製のための方法に関する。
【0032】
(発明の詳細な説明)
本発明は、式(I)で表される、置換4H−クロメンおよびアナログが、強力かつ高度に効率的な、カスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーであるという発見から生じる。従って、式Iの化合物は、アポトーシスの誘導に応答性の障害を処置するのに有用である。
【0033】
詳細には、本発明のこの局面に有用な化合物が、式I:
【0034】
【化18】
あるいは、その薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグによって表され、ここで:
Xは、O、SもしくはNR6であり、ここで、R6は、水素、または必要に応じて置換されたアルキルであり;
Yは、CN、COR7、CO2R7もしくはCONRxRyであり、ここで、R7、RxおよびRyが、独立して、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキルであるか;またはRxおよびRyは、それらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し;
Zは、NR8R9、NHCOR8、N(COR8)2、N(COR8)(COR9)、N=CHOR8もしくはN=CHR8であり、ここで、R8およびR9は、独立して、H、C1〜4アルキルもしくはアリールであるか、またはR8およびR9は、これらに結合する基と一緒に組み合わせて複素環を形成し;
R5が、水素もしくはC1〜10アルキルであり;
Aが、必要に応じて置換され、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環式、部分飽和炭素環式、飽和複素環式、部分飽和複素環式、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであり;そして
Bが、必要に応じて置換される芳香族環もしくは必要に応じて置換される複素環式芳香族環である。
【0035】
式Iの好ましい化合物は、Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、フリル、ピロリル、2−フェニルエチル、またはシクロヘキシル(これらの任意が必要に応じて置換される)である化合物を含む。
【0036】
好ましくは、Bは、必要に応じて置換され、そしてベンゾ、ナフト、インドロ、キノ、およびイソキノからなる群より選択される。好ましくは、R5は、水素である。好ましくは、Xは、OまたはSである。もっとも好ましくは、Xは、Oである。好ましくは、Zは、NH2である。好ましくは、Yは、CNである。
【0037】
式Iの好ましい構造は、式II〜IVによって表される置換4H−クロメンおよびアナログである。特に、好ましい実施形態は、式II:
【0038】
【化19】
あるいは、その薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグによって表され、ここで:
R5、X、Y、ZおよびAは、式Iについて先に規定されたとおりであり;そしてR1〜R4が、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、C1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドもしくはアルキルチオールであるか;またはR1およびR2、もしくはR2およびR3、もしくはR3およびR4は、それらが結合する原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、部分飽和炭素環式基、もしくは部分飽和複素環式基を形成し、ここで、この基は必要に応じて置換される。
【0039】
R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、一緒になって、−OCH2O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R)CH2−、−CH2CH2N(R)CH2−、−CH2N(R)CH2CH2−、−N(R)−CH=CH−、−CH=CH−N(R)−、−O−CH=CH−、−CH=CH−O−、−S−CH=CH−、−CH=CH−S−および−N=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Rが、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、式IIの化合物が好ましい。
【0040】
R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、一緒になって、−CH=CH−CH=CH−、−N=CH−CH=CH−、−CH=N−CH=CH−、−CH=CH−N=CH−および−CH=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成する、式IIの化合物もまた好ましい。
【0041】
式IIの範囲の好ましい化合物は、R1〜R4が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アミノ、アシルアミド、アシルオキシ、アルコキシ、メチレンジオキシまたはアルキルチオールである、化合物を含む。好ましくは、R5は、水素であり;Xは、Oであり;Zは、NH2でありそしてYはCNである。好ましくは、Aは、必要に応じて置換される、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、フリル、ピロリル、2−フェニルエチル、またはシクロヘキシルである。
【0042】
別の好ましい実施形態は、式III:
【0043】
【化20】
あるいは、その薬学的の受容可能な塩またはプロドラッグによって表され、ここで、R1〜R5は、式IおよびIIに関して先に規定されるとおりであり;そしてR10〜R14が、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、C1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであるか;あるいは
R10およびR11、またはR11およびR12は、それらが結合する原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、部分飽和炭素環式基、または部分飽和複素環式基を形成し、ここで、この基が必要に応じて置換される。
【0044】
R10およびR11、またはR11およびR12が、一緒になって、−OCH2O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R)CH2−、−CH2CH2N(R)CH2−、−CH2N(R)CH2CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−N(R)−CH=CH−、−CH=CH−N(R)−、−O−CH=CH−、−CH=CH−O−、−S−CH=CH−、−CH=CH−S−、−N=CH−CH=N−、−CH=N−CH=CH−、−CH=CH−N=CH−、−CH=CH−CH=N−および−N=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Rが、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、式IIIの化合物が好ましい。
【0045】
式IIIの範囲に入る好ましい化合物は、R1〜R4が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アミノ、アシルアミド、アシルオキシ、アルコキシ、メチレンジオキシまたはアルキルチオールである、化合物を含む。好ましくは、R5は、水素である。
【0046】
別の好ましい実施形態は、式IV:
【0047】
【化21】
あるいは、その薬学的の受容可能な塩またはプロドラッグによって表され、ここで、R3〜R4は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、C1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであり;
R5は、水素またはC1〜10アルキルであり;
R10〜R14は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、C1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであるか;あるいは
R10およびR11、またはR11およびR12は、それらが結合する原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、部分飽和炭素環式基、または部分飽和複素環式基を形成し、ここで、この基が必要に応じて置換され;そしてDが、必要に応じて置換された芳香族環または必要に応じて置換された複素環式芳香族環である。
【0048】
式IVの範囲に入る好ましい化合物は、R3〜R4が水素である化合物を含む。好ましくは、R5は水素である。好ましい化合物の別の基は、R10およびR14が水素である化合物である。好ましくは、Dは、ベンゾ、ピリド、フロ、チエノ、ピロロ、イミダゾロおよびピラゾからなる群より選択される、必要に応じて置換された芳香族環または必要に応じて置換された複素環式芳香族環である。
【0049】
本発明の方法において用いられ得る例示的な好ましい化合物は、以下を含むがこれに限定されない:
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレン−ジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(1−ナフチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ナフチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アセトアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−ジ(エトキシカルボニル)アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジエチルアミノ−4−(3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−メチル−3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジメチルフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−2−プロピオンアミド−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジエチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニル−4H−クロメン;
2−ベンジリデンアミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−シクロヘキシル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−エチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−6,7−メチレンジオキシ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジフルオロメチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ニトロ−2−フリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ニトロ−2−チエニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロ−6−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フェノキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フェニルエチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−6−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3−ジフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−(4−メトキシフェノキシ)フェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジクロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−キノリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−キノリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニルメチル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−カルボキシアルデヒドフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−7−アセトアミド−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−4H−ピリド[3,2,1−ij]キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−6−メチル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−8−メチル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−7−クロロアセトアミド−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−シアノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−8−メチル−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−シアノフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ニトロ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメチルチオフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヒドロキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メチルアミノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ジメチルアミノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−クロロアセトアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アクリルアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−2−スクシンイミド−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−2−フェニルウレイド−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
9−アセトアミド−2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(6−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(6−メチル−2−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ブロモ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[2,1−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−イソキノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−キノ[8,7−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エトキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−7,8−ジメチル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−6−クロロ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−シアノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−クロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メトキシ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メチルチオ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−クロロ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メチル−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−クロロ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ブロモ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ブロモ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−クロロ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;および、
2−アミノ−3−シアノ−7−ヒドロキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン。
【0050】
本発明はまた、式I〜IVの範囲内で新規な化合物に関する。
【0051】
本発明の例示的な好ましい新規化合物は、以下を含むがこれに限定されない:
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ナフチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アセトアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−ジ(エトキシカルボニル)アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−メチル3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジメチルフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−2−プロピオンアミド−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジエチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニル−4H−クロメン;
2−ベンジリデンアミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−シクロヘキシル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−エチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−6,7−メチレンジオキシ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジフルオロメチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ニトロ−2−フリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ニトロ−2−チエニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロ−6−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フェノキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フェニルエチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−6−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3−ジフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−(4−メトキシフェノキシ)フェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジクロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−キノリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−キノリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニルメチル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−カルボキシアルデヒドフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−7−アセトアミド−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−4H−ピリド[3,2,1−ij]キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−6−メチル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−8−メチル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−7−クロロアセトアミド−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−シアノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−8−メチル−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−シアノフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ニトロ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメチルチオフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヒドロキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メチルアミノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ジメチルアミノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−クロロアセトアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アクリルアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−2−スクシンイミド−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−2−フェニルウレイド−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
9−アセトアミド−2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(6−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(6−メチル−2−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ブロモ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[2,1−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−イソキノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−キノ[8,7−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エトキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−7,8−ジメチル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−シアノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−クロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メトキシ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メチルチオ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−クロロ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メチル−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−クロロ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ブロモ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ブロモ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−クロロ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;および、
2−アミノ−3−シアノ−7−ヒドロキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン。
【0052】
有用なアルキル基として、直鎖および分枝鎖のC1〜10アルキル基が挙げられ、より好ましくは、C1〜6アルキル基が挙げられる。代表的なC1〜10アルキル基として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、3−ペンチル基、ヘキシル基およびオクチル基が挙げられ、これらは必要に応じて、置換され得る。
【0053】
有用なアルコキシ基として、上記のC1〜10アルキル基のうちの1つによって置換された酸素が挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【0054】
有用なアルキルチオ基として、上記のC1〜10アルキル基のうちの1つによって置換されたイオウが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。このようなアルキルチオ基のスルホキシドおよびスルホンも挙げられる。
【0055】
有用なアミノ基として、−NH2、−NHR15および−NR15R16が挙げられ、ここで、R15およびR16は、C1〜10アルキル基もしくはシクロアルキル基であるか、またはR15およびR16は、Nと結合してピペリジンのような環構造を形成するか、またはR15およびR16は、Nおよび他の基と結合してピペラジンのような環を形成する。このアルキル基は、必要に応じて置換され得る。
【0056】
アルキル基の任意の置換基として、1種以上の、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1〜C6アシルアミノ、C1〜C6アシルオキシ、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、C6〜C10アリール、C4〜C7シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C6〜C10アリール(C2〜C6)アルケニル、C6〜C10アリール(C2〜C6)アルキニル、飽和および不飽和の複素環式またはヘテロアリールが挙げられる。アリール基、アラルキル基およびヘテロアリール基の任意の置換基として、1種以上の、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C6〜C10アリール、C4〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C6〜C10アリール(C1〜C6)アルキル、C6〜C10アリール(C2〜C6)アルケニル、C6〜C10アリール(C2〜C6)アルキニル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、C1〜C6アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、C1〜C6アシルオキシ、アジド、C1〜C6アルコキシまたはカルボキシが挙げられる。
【0057】
有用なアリール基として、C6〜C14アリールが挙げられ、好ましくは、C6〜10アリールが挙げられる。代表的なC6〜14アリール基として、フェニル基、ナフチル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基およびフルオレニル基が挙げられる。
【0058】
有用なシクロアルキル基は、C3〜8シクロアルキルである。代表的なシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【0059】
有用な飽和または部分飽和の炭素環式基は、上記のようなシクロアルキル基、ならびにシクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルのようなシクロアルケニル基である。
【0060】
有用なハロ基またはハロゲン基として、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【0061】
有用なアリールアルキル基として、上記のC6〜C14アリール基のいずれかによって置換された上記のC1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる。好ましくは、アリールアルキル基は、ベンジル、フェネチルまたはナフチルメチルである。
【0062】
有用なハロアルキル基として、1種以上の、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子によって置換されたC1〜10アルキル基が挙げられ、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、1,1−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、クロロフルオロメチル基およびトリクロロメチル基が挙げられる。
【0063】
有用なアシルアミノ(アシルアミド)基は、アミノ窒素に結合した任意のC1〜6アシル(アルカノイル)(例えば、アセトアミド、クロロアセトアミド、プロピオンアミド、ブタノイルアミド、ペンタノイルアミドおよびヘキサノイルアミド)、ならびにアリール置換C1〜6アシルアミノ基(例えば、ベンゾイルアミドおよびペンタフルオロ−ベンゾイルアミド)である。
【0064】
有用なアシルオキシ基は、オキシ(−O−)基に結合した任意のC1〜6アシル(アルカノイル)(例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオンオイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシおよびヘキサノイルオキシ)である。
【0065】
有用な飽和または部分飽和の複素環式基として、テトラヒドロフラニル基、ピラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、キヌクリジニル基、モルホリニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、テトロノイル基およびテトラモイル基が挙げられる。
【0066】
有用なヘテロアリール基として、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3−b]チエニル、チアントレニル(thianthrenyl)、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチイニル(phenoxanthiinyl)、2H−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルジニル、ナフチリジニル、キノザリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリンジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、7−アミノイソクマリン、ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン、1,2−ベンゾイソキサゾル−3−イル、ベンズイミダゾリル、2−オキシインドリルおよび2−オキソベンズイミダゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基が環内に窒素原子を含む場合、このような窒素原子は、N−オキシド(例えば、ピリジルN−オキシド、ピラジニルN−オキシドおよびピリミジニルN−オキシド)の形態であり得る。
【0067】
本発明の特定の化合物は、光学異性体を含む立体異性体として存在し得る。本発明は、全ての立体異性体およびこのような立体異性体のラセミ混合物の両方ならびに当業者に周知である方法に従って分離され得る個々のエナンチオマーを含む。
【0068】
薬学的に受容可能な付加塩の例として、無機および有機の酸付加塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩およびシュウ酸塩);ならびに塩基(例えば、水酸化ナトリウム、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS、トロメタン)およびN−メチル−グルカミン)を有する無機および有機の塩基付加塩が挙げられる。
【0069】
本発明の化合物のプロドラッグの例として、カルボン酸含有化合物の単純なエステル(例えば、当該分野で公知の方法に従って、C1〜4アルコールとの縮合によって得られるエステル);ヒドロキシ含有化合物のエステル(例えば、当該分野に公知の方法に従って、C1〜4カルボン酸、C3〜6二酸またはそれらの無水物(例えば、コハク酸無水物およびフマル酸無水物)との縮合によって得られるエステル);アミノ含有化合物のイミン(例えば、当該分野で公知の方法に従って、C1〜4アルデヒドまたはケトンとの縮合によって得られるイミン);アミノ含有化合物のカルバメート(例えば、Leuら(J.Med.Chem.42:3623−3628(1999))およびGreenwaldら、(J.Med.Chem.42:3657−3667(1999))によって記載されるカルバメート);およびアルコール含有化合物のアセタールおよびケタール(例えば、当該分野で公知の方法に従って、クロロメチルメチルエーテルまたはクロロメチルエチルエーテルとの縮合によって得られるアセタールおよびケタール)が挙げられる。
【0070】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法または本発明の新規の方法を使用して調製され得る。具体的には、式I−IVを有する本発明の化合物は、スキームIの例示的な反応によって例示されるように、調製され得る。塩基(例えば、ピペリジンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミン)の存在下における、フェノールとベンズアルデヒドおよびマロノニトリルとの反応は、置換されたクロメンを生じた。この反応はまた、最初に、ピペラジンのような塩基の存在下で、アルデヒドをマロノニトリルと反応させることによって実施され得、次いで、この中間体は、スキーム2の例示的な反応によって示されるように、フェノールと処理され、環化されて最終生成物を得る。2−アミノ基は、スキーム3の例示的な反応によって示されるように、アシル化によって修飾され得、アミドを得る。
【0071】
【化22】
本発明の重要な局面は、式I−IVを有する化合物が、カスパーゼのアクチベーターであり、アポトーシスのインデューサ−であるという発見である。従って、これらの化合物は、癌の場合のように非調節細胞増殖および異常細胞の拡散が存在する種々の臨床状態において有用であることが期待される。
【0072】
本発明の別の重要な局面は、式I−IVを有する化合物は、強力であり、非常に有効な、胸部および前立腺癌細胞のような薬物耐性癌細胞におけるカスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーであるという発見であり、この局面により、これらの化合物はこれらの薬物耐性癌細胞を殺傷し得る。対照的に、ほとんどの標準的な抗癌剤は、同じ条件下で、薬物耐性癌細胞を殺傷するのに有効ではない。従って、本発明の化合物は、動物における薬物耐性癌の処置に有用であることが期待される。
【0073】
本発明は、インビボのアポトーシスまたはインビボの腫瘍性疾患を調節するのに有用な治療方法を含み、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、カスパーゼカスケードアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとして機能する、式I−IVの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの有効量を投与する工程を包含する。
【0074】
本発明はまた、動物に、式I−IVの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの有効量を投与する工程を包含する治療方法を含み、ここで、この治療方法は、癌を処置するのに有用であり、これは、異常細胞の非調節増殖および拡散によって特徴付けられる疾患の群である。このような疾患として、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性および慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、軟部組織肉腫、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌、悪性黒色腫、絨毛癌、菌状息肉腫、頭部および頚部癌、骨原性肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白血病、ヘアリーセル白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポージ肉腫、尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頚部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性赤血球増加症、本態性血小板減少症、副腎皮質癌、皮膚癌および前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【0075】
治療方法を実施する際に、カスパーゼカスケード媒介生理学的応答が関与している腫瘍性疾患および他の疾患の処置に対して、経口適用、静脈内適用および局所(local and topical)適用の場合に処方される治療的に有効濃度の化合物を含む組成物の有効量が、これらの障害の1種以上の症状を示す個体に投与される。この量は、これらの障害の1種以上の症状を改善または排除するのに有効である。特定の疾患を処置するための化合物の有効量は、疾患に関連する症状を改善するのに十分な量、またはある様式で軽減するのに十分な量である。このような量は、単回用量として投与され得るか、またはレジメンに従って投与され得、それによってその量は有効である。この量は、疾患を治癒し得るが、代表的には、この疾患を改善するために投与される。代表的には、繰り返し投与が、症状の所望の改善を達成するのに必要とされる。
【0076】
別の実施形態において、式I−IVの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物は、提供される薬学的に受容可能なビヒクルと組み合わせて、カスパーゼカスケードアクチベータ−およびアポトーシスのインデューサーとして機能する。
【0077】
本発明の別の実施形態は、式I−IVの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを含む、腫瘍を阻害するのに有効な組成物に関し、これは、少なくとも1種の公知の癌化学療法剤、またはその薬剤の薬学的に受容可能な塩と組み合わせて、カスパーゼカスケードアクチベータ−およびアポトーシスのインデューサーとして機能する。組み合わせ療法のために使用され得る公知の抗癌剤の例として、アルキル化剤(例えば、ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンC、およびカルボプラチン);抗有糸分裂剤(例えば、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、およびドキセタキセル);topoIインヒビター(カンプトセシンおよびトポテカン);topoIIインヒビター(例えば、ドキソルビシンおよびエトポシド);RNA/DNA代謝拮抗物質(例えば、5−アザシチジン、5−フルオロウラシルおよびメトトレキサート);DNA代謝拮抗物質(例えば、5−フルオロ−2’−デオキシ−ウリジン、ara−C、ヒドロキシ尿素およびチオグアニン);抗体(例えば、HerceptinおよびRituxan)が挙げられるが、これらに限定されない。組み合わせ療法のために使用され得る他の公知の抗癌剤として、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ビンクリスチン、ミトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトザントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチン酸、タモキシフェンおよびアラノシンが挙げられる。
【0078】
本発明の方法を実施する際に、本発明の化合物は、単一の薬学的組成物の一部として少なくとも1種の公知の化学療法剤と一緒に投与され得る。あるいは、本発明の化合物は、少なくとも1種の公知の化学療法剤と間隔をおいて投与され得る。1実施形態において、本発明の化合物および少なくとも1種の公知の癌化学療法剤は、実質的に同時に投与され、すなわち、それらの化合物は、それらの化合物が同時に血中の治療レベルに達する限り、同時にまたは一方が他方の後に、投与される。1つの別の実施形態において、本発明の化合物および少なくとも1種の公知の癌化学療法剤は、それの化合物が血中の治療レベルに達する限り、それらの個別の投与スケジュールに従って投与される。
【0079】
本発明の別の実施形態は、上記の式I〜IVの化合物の生体結合体(bioconjugate)を含む、新形成を阻害するのに効果的な組成物に関し、これは、少なくとも1種の公知の治療的に有用な抗体(例えば、HerceptinまたはRituxan)、成長因子(例えば、DGF、NGF)、サイトカイン(例えば、IL−2、IL−4)または細胞表面に結合する任意の分子と生体結合体化して、カスパーゼカスケードアクチベータ−およびアポトーシスのインデューサーとして作用する。これらの抗体およびその他の分子は、式I〜Vの化合物をその標的に送達し、そしてそれらの化合物を抗癌剤として有効にする。これらの生体結合体はまた、治療的に有用な抗体(例えば、HerceptinまたはRituxan)の抗癌効果を増強し得る。
【0080】
同様に、本発明の別の実施形態は、新形成を阻害するのに有効な組成物に関し、この組成物は、上記の式I〜IVの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを含み、放射線治療と組み合わせてカスパーゼカスケードアクチベータ−およびインデューサーとして作用する。この実施形態において、本発明の化合物は、放射線治療が施されるのと同時に投与されても、異なる時点で投与されてもよい。
【0081】
本発明のなお別の実施形態は、癌の手術後処置に有効な組成物に関し、この組成物は、式I〜IVの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを含み、カスパーゼカスケードアクチベータ−およびアポトーシスのインデューサーとして作用する。本発明はまた、癌を手術により除去し、次いでその動物を本明細書中に記載される薬学的組成物の1つで処置して癌を処置する方法に関する。
【0082】
広範な免疫機構は、感染因子への曝露の後迅速に機能する。感染の型に依存して、Tリンパ球およびBリンパ球の急速なクローン性増殖が起こり、感染と戦う。感染後のエフェクター細胞の減少は、免疫ホメオスタシスを維持する主要な機構の1つである。反応性細胞のこの欠失は、アポトーシスとして知られる現象により調節されることが示された。自己免疫疾患は、後に非調節細胞死の結果として同定された。特定の自己免疫疾患において、免疫系は、特殊化細胞(例えば、多発性硬化症における稀突起神経膠細胞、真性糖尿病における膵臓のβ細胞、および橋本甲状腺炎における甲状腺細胞(thyrocyte))に対してその強力な細胞傷害性エフェクター機構を指向する(Ohsako,S.およびElkon,K.B.,Cell Death Differ,6:13−21(1999))。リンパ球アポトーシスレセプターFas/APO−I/CD95をコードする遺伝子の変異は、リンパ球アポトーシス不全および自己免疫リンパ増殖症候群(ALPS)に関連すると報告され、これは、慢性組織学的良性巨脾腫症および全身性リンパ節腫、高γグロブリン血症、ならびにに自己抗体形成により特徴付けられる(Infante,A.J.ら、J.Pediatr.133:629−633(1998)およびVaishnaw,A.K.ら、J.Clin,Invenst.103:355−363(1999))。T細胞依存性同時刺激性(costimulatory)シグナルの存在下で、トランスジェニックマウスのB細胞を発生させる際に、Bcl−2(抗アポトーシス活性を有するプログラムされた細胞死調節因子のbcl−2遺伝子ファミリーのメンバー)の過剰発現が、改変されたB細胞レパートリーの生成、および病原性自己抗体の産生を生じることが報告された(Lopez−Hoyos,Mら、Int.J.Mol.Med.1:475−483(1998))。従って、多くの型の自己免疫疾患が、アポトーシスプロセスの欠損により引き起こされ、そして1つの処置ストラテジーが自己免疫疾患を引き起こしているリンパ球におけるアポトーシスを開始させるということが明らかである。(O’Reilly,L.A.およびStrasser,A.,Inflamm.Res.48:5−21(1999))。
【0083】
Fas−Fasリガンド(FasL)相互作用は、免疫ホメオスタシスの維持のために必要であることが公知である。実験的自己免疫性甲状腺炎(EAT)(自己反応性T細胞応答およびB細胞応答ならびに顕著な甲状腺のリンパ球浸潤により特徴付けられる)は、FasLの治療効果を研究するための良好なモデルである。Batteux,F.ら(J.Immunol.162:603−608(1999))は、FasLをコードするDNA発現ベクターの炎症した甲状腺への直接注射により、甲状腺のリンパ球浸潤の発生が阻害され、そして浸潤したT細胞死の誘発が観察されたことを報告した。これらの結果は、甲状腺細胞でのFasL発現が、病原性自己反応性浸潤Tリンパ球の死を誘導することにより、進行中のEATに対する治療効果を有し得ることを示す。
【0084】
ビスインドリルマレイミドVIIIは、ヒト神経膠星状細胞腫1321N1細胞およびMolt−4T細胞(これらの両方は、ビスインドリルマレイミドVIIIの非存在下で抗Fas抗体に誘導されるアポトーシスに対して抵抗性である)におけるFas媒介アポトーシスを増強することが公知である。ビスインドリルマレイミドVIIIによるFas媒介アポトーシスの増強は、非活性化T細胞よりも活性化T細胞に選択的であることが報告され、そしてこれはFas依存性であった。Zhou Tら(Nat.Med.5:42−48(1999))は、自己抗原刺激中のラットへのビスインドリルマレイミドVIIIの投与が、2つのモデル(実験的アレルギー性脳炎のLewisラットモデルおよびLewisアジュバント関節炎モデル)においてT細胞媒介自己免疫疾患の症状の発症を防止することを報告した。従って、ビスインドリルマレイミドVIIIのようなFas依存性アポトーシスエンハンサーの適用は、有害な細胞のより有効な排除およびT細胞媒介自己免疫疾患の阻害に、治療的に有用であり得る。従って、カスパーゼカスケードアクチベータ−およびアポトーシスのインデューサーとして作用する、有効量の、式I〜IVの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグは、自己免疫疾患の有効な処置である。
【0085】
乾癬は、鱗屑を伴う赤色斑により特徴付けられる慢性の皮膚病である。ソラレンおよび紫外線A波(PUVA)は、尋常性乾癬に広く使用されそして有効な処置であり、そしてCovenら、Photodermatol.Photoimmunol.Photomed,15:22−27(1999)は、ソラレン8−MOPまたはTMPおよびUVAで処置されたリンパ球が、アポトーシス細胞死に典型的なDNA変性パターンを示すことを報告した。Ozawaら、J.Exp.Med.189:711−718(1999)は、T細胞アポトーシスの誘導が、312nmのUVBが乾癬皮膚病変を消散する主要な機構であり得ることを報告した。低用量のメトトレキサートを使用して、乾癬を処置し、臨床的に正常な皮膚を回復させ得る。Heenenら、Arch.Dermatol.Res.290:240−245(1998)は、低用量のメトトレキサートが、アポトーシスを誘導し得、そしてこの作用様式が、メトトレキサートでの乾癬の処置の間の上皮過形成の減少を説明し得ることを報告した。従って、カスパーゼカスケードアクチベータ−およびアポトーシスのインデューサーとして作用する、有効量の、式I−IVの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグは、乾癬の有効な処置である。
【0086】
滑膜細胞過形成は、慢性関節リウマチ(RA)を有する患者の特徴である。RA滑膜細胞の過剰増殖ならびに滑膜細胞死の欠陥は、滑膜細胞過形成の原因であり得る。Wakisakaら、Ckin.Exp.Immunol.114:119−128(1998)は、RA滑膜細胞がFas/FasL経路によるアポトーシスを介して死滅し得るが、滑膜細胞のアポトーシスは、滑膜内に存在する炎症性サイトカインにより阻害されることを見出し、そして炎症性サイトカインによるアポトーシスの阻害が、滑膜細胞の増加に寄与し得、かつRAを有する患者におけるパンヌスの形成および関節の破壊をもたらし得ることを示唆した。従って、カスパーゼカスケードアクチベータ−およびアポトーシスのインデューサーとして作用する、有効量の、式I−IVの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグは、慢性関節リウマチの有効な処置である。
【0087】
アポトーシスが、急性炎症性応答の消散を促進する際に主要な役割を果たすということの説得力のある証拠が蓄積されてきた。好中球は、アポトーシスを受けるように構成的にプログラムされており、従って、その炎症促進性能力を制限し、そしてマクロファージおよび半専門的(semi−professional)食細胞による迅速な特異的かつ非炎症性の認識をもたらす(Savill,J.,J.Leukoc.Biol51:375−380(1997))。Boirivantら、Gastroenterology 116:557:565(1999)は、クローン病、潰瘍性大腸炎、および他の炎症状態の炎症領域から単離された粘膜固有層のT細胞が、CD2経路誘導アポトーシスを減少させること、および炎症性クローン病組織由来の細胞の研究が、この欠陥は、上昇したBcl−2レベルを伴うことを示した。従って、カスパーゼカスケードアクチベータ−およびアポトーシスのインデューサーとして作用する、有効量の、式I−IVの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグは、炎症および炎症性腸疾患の有効な処置である。
【0088】
本発明の範囲内の組成物は、本発明の化合物がその意図される目的を達成するために有効な量で含有される全ての組成物を含む。個々の必要性は変化するが、各成分の有効量の最適範囲の決定は、当該分野の技術内である。代表的には、化合物は、哺乳動物(例えば、ヒト)に、1日あたりアポトーシス媒介障害について処置される哺乳動物の体重1kgあたり0.0025〜50mgの用量、または等量のその薬学的に受容可能な塩で経口投与され得る。好ましくは、約0.01〜約10mg/kgが、このような障害を処置または予防するために経口投与される。筋肉内投与について、用量は、一般的に経口用量の約2分の1である。例えば、適切な筋肉内用量は、約0.0025〜約25mg/kg、および最も好ましくは、約0.01〜約5mg/kgである。公知の癌化学療法剤がまた投与される場合、その意図される目的を達成するために有効な量で投与される。癌に対して有効なこのような公知の癌化学療法剤の量は、当業者に周知である。
【0089】
単位経口用量は、約0.01〜約50mg、好ましくは約0.1〜約10mgの本発明の化合物を含み得る。単位用量は、各々が約0.1〜約10、都合よく約0.25〜50mgの化合物またはその溶媒和物を含む1つ以上の錠剤として、毎日1回以上投与され得る。
【0090】
局所処方物において、この化合物は、キャリア1gあたり約0.01〜100mgの濃度で存在し得る。
【0091】
未加工の化学物質として化合物を投与することに加えて、本発明の化合物は、薬学的調製物の一部として投与され得、この調製物は、化合物の調製物中への処理を促進する薬学的に使用され得る賦形剤および補助剤を含む適切な薬学的に受容可能なキャリアを含む。好ましくは、調製物、特に経口投与され得る調製物および好ましい型の投与に使用され得る調製物(例えば、錠剤、糖剤、およびカプセル)、およびまた直腸投与され得る調製物(例えば、坐剤)、ならびに注射または経口投与のために適切な溶液は、約0.01〜99パーセント、好ましくは約0.25〜75パーセントの活性化合物(単数または複数)を、賦形剤と共に含む。
【0092】
本発明の化合物の非毒性の薬学的に受容可能な塩もまた本発明の範囲内に含まれる。酸付加塩は、本発明の特定のアポトーシスインデューサーの溶液を、薬学的に受容可能な非毒性酸(例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸など)の溶液と混合することにより形成される。塩基性塩は、本発明の特定のアポトーシスインデューサーの溶液を、薬学的に受容可能な非毒性の塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Tris、N−メチル−グルカミンなど)の溶液と混合することにより形成される。
【0093】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験し得る任意の動物に投与され得る。このような動物の中で最も主要なものは哺乳動物(例えば、ヒト)および脊椎動物であるが、本発明はこのように限定されることを意図されない。
【0094】
本発明の薬学的組成物は、その意図された目的を達成する任意の手段により投与され得る。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口内、硬膜下腔内、頭蓋内、鼻腔内または局所経路であり得る。あるいは、または同時に、投与は、経口経路であり得る。投与される投薬量は、患者の年齢、健康状態、および体重、存在する場合同時処置の種類、処置の頻度、ならびに所望の効果の性質に依存する。
【0095】
本発明の薬学的調製物は、それ自体公知である手段、例えば、従来の混合プロセス、顆粒化プロセス、糖剤作製プロセス、溶解プロセスまたは凍結乾燥プロセスにより製造される。従って、経口用途のための薬学的調製物は、活性化合物を固体賦形剤と混合し、所望の場合または必要な場合、適切な補助剤を添加した後、必要に応じて生じた混合物を粉砕し、そして顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖剤コアを得ることにより得られ得る。
【0096】
適切な賦形剤は、特に、糖質(例えば、ラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物)および/またはリン酸カルシウム類(例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム)のようなフィラー、ならびに、(例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドンを使用する)デンプンペーストのような結合剤である。所望の場合、崩壊剤が添加され得る(例えば、上述のデンプンおよびまたカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩)。補助剤は、上記の全ての流動性調節剤および潤滑剤(例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸もしくはその塩(例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム)および/またはポリエチレングリコール)である。糖剤コアは、所望の場合胃液に耐性である適切なコーティングを備える。この目的のために、濃糖質溶液(これは、必要に応じてアラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタンを含み得る)、ラッカー溶液および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物が使用され得る。胃液に耐性のコーティングを生成するために、適切なセルロース調製物(例えば、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチル(hydroxypropymethyl)−セルロースフタレート)の溶液が使用される。色素原料または染料が、例えば、活性化合物用量の組合せを同定するため、または特徴付けするために、錠剤または糖剤コーティングに添加され得る。
【0097】
経口で使用され得る他の薬学的調製物としては、ゼラチンから作製されるプッシュフィット(push−fit)カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤(例えば、グリセロールまたはソルビトール)から作製される軟質密閉カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、顆粒の形態で活性化合物を含み得、この顆粒は、ラクトースのようなフィラー、デンプンのような結合剤、および/または滑石もしくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ならびに必要に応じて安定剤と混合され得る。軟質カプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは適切な液体(例えば、脂肪油、または流動パラフィン)に溶解されるかまたは懸濁される。さらに、安定剤が添加され得る。
【0098】
結腸で使用され得る可能な薬学的調製物としては、例えば、坐剤が挙げられる、これは、1つ以上の活性化合物と坐剤基剤との組合せからなる。適切な坐剤基材は、例えば、天然トリグリセリドもしくは合成トリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、ゼラチン結腸カプセルを使用することも可能であり、これは、活性化合物と基材との組合せからなる。可能な基剤材料としては、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素が挙げられる。
【0099】
非経口投与に適切な処方物としては、水溶性形態の活性化合物(例えば、水溶性塩)の水溶液およびアルカリ性溶液が挙げられる。さらに、適切な油状注射懸濁液のような活性化合物の懸濁液が投与され得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油(例えば、ゴマ油)または合成脂肪酸エステル(例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド)またはポリエチレングリコール−400(これらの化合物はPEG−400に可溶である)またはcremophor、またはシクロデキストリンが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘性を増大させる物質を含み得、これらとしては、例えば、カルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および/またはデキストランが挙げられる。必要に応じて、懸濁液はまた安定剤を含み得る。
【0100】
本発明の1つの局面に従って、本発明の化合物は、局所処方物および非経口処方物で使用され、そして皮膚癌の処置に使用される。
【0101】
本発明の局所組成物は、好ましくは油状物、クリーム、ローション、軟膏などとして、適切なキャリアの選択により処方される。適切なキャリアとしては、植物油もしくは鉱油、白色ワセリン(白色軟質パラフィン)、分岐鎖脂肪または油、動物脂肪および高分子量アルコール(C12より大きい)が挙げられる。好ましいキャリアは、活性成分が可溶であるキャリアである。乳化剤、安定剤、湿潤剤および補助剤、ならびに所望の場合色または芳香を付与する薬剤もまた含まれ得る。さらに、経皮浸透増強剤が、これらの局所処方物で使用され得る。このような増強剤の例は、米国特許第3,989,816号および同第4,444,762号に見出される。
【0102】
クリームは、好ましくは鉱油、自己乳化蜜蝋および水の混合物から処方され、この混合物中で、扁桃油のような少量の油に溶解した活性成分が混合される。このようなクリームの代表例は、約40部の水、約20部の蜜蝋、約40部の鉱油および約1部の扁桃油を含むクリームである。
【0103】
軟膏は、植物油(例えば、扁桃油)中の活性成分の溶液を、温かい軟質パラフィンと混合し、この混合物を冷却することにより処方され得る。このような軟膏の代表例は、約30重量%の扁桃油および約70重量%の白色軟質パラフィンを含む軟膏である。
【0104】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例(しかし、限定しない)である。種々の条件およびパラメーターの他の適切な改変および適合が、臨床治療において通常遭遇し、そしてこれれらが本発明の精神および範囲内であることは、当業者に明らかである。
【0105】
(実施例)
(実施例1)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
エタノール(20ml)中の3−ジメチルアミノフェノール(489mg,3.56mmol)、ピペロナール(535mg,3.56mmol)およびマロノニトリル(233mg,3.53mmol)の混合物に、ピペリジン(0.70ml,7.1mmol)を添加した。この混合物を室温にて2時間攪拌し、そして得られた固体を濾過により収集し、メタノールで洗浄し、そして減圧化で乾燥させて黄色固体(940mg,2.80mmol,79%)として表題の化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6):6.83−6.77(m,4H),6.66−6.64(m,2H),6.47−6.44(m,1H),6.21(s,1H),5.96(s,1H),5.95(s,1H),4.53(s,1H),2.85(s,6H)。
【0106】
(実施例2)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ナフチル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、73%収率で2−ナフチルアルデヒドから黄褐色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.89−7.81(m,3H),7.74(s,1H),7.52−7.44(m,2H),7.23−7.20(m,1H),6.89(s,2H),6.77(d,J=8.7,1H),6.43−6.40(m,1H),6.25(s,1H),4.76(s,1H),2.84(s,6H)。
【0107】
(実施例3)
(3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−2−プロピオンアミド−4H−クロメン)
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン(102mg,0.30mmol)のジクロロメタン溶液(5ml)に、0℃にてピリジン(0.7ml)、続いてプロピオニルクロリド(0.3ml)を添加した。次いで、この混合物を、室温にて4時間攪拌し、1:1ヘキサン/EtOAc(80ml)で希釈し、水、2N HCl、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧化で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(4:1ヘキサン/EtOAc)で精製して、黄色固体として表題の化合物(16mg,14%)を得た。1H NMR(CDCl3):6.85−6.76(m,4H),6.51−6.48(m,1H),6.31(m,1H),6.00−5.95(m,2H),4.80(s,1H),2.95(s,6H),2.31(q,J=7.5,2H),1.14(t,J=7.5,3H)。
【0108】
(実施例4)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−メチル−3−ニトロフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように60%収率で4−メチル−3−ニトロベンズアルデヒドから灰色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):7.78(d,J=2.1,1H),7.40(d,J=2.1,1H),7.37(d,J=2.1,1H),6.75−6.72(m,1H),6.44−6.40(m,1H),6.30(d,J=2.1,1H),4.72(s,1H),4.62(bs,2H),2.94(s,6H),2.56(s,3H)。
【0109】
(実施例5)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジエチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、5−メトキシピペロナールおよび3−(ジエチルアミノ)フェノールから黄色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):6.79−6.76(m,1H),6.44(d,J=1.2,1H),6.39−6.36(m,1H),6.33(d,J=1.8,1H),6.22(d,J=2.7,1H),5.93−5.91(m,2H),4.54(s,2H),4.53(s,1H),3.90(s,3H),3.31(q,J=7.2,4H),1.14(t,J=7.2,6H)。
【0110】
(実施例6)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−カルボキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、4−カルボキシベンズアルデヒドから褐色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.80(d,J=8.4,2H),7.14(d,J=8.4,2H),6.86(s,2H),6.78(d,J=8.4,2H),6.47−6.43(m,1H),6.23(d,J=2.4,1H),4.63(s,1H),2.86(s,6H)。
【0111】
(実施例7)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−N−オキシド−ピリジル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、4−ピリジンカルボキシアルデヒドから褐色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):8.14(d,J=7.2,2H),7.11(d,J=7.2,2H),6.74(d,J=9.0,1H),6.48−6.44(m,1H),6.30(d,J=2.7),4.69(s,2H),4.67(s,1H),2.96(s,6H)。
【0112】
(実施例8)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−イミダゾリル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、イミダゾール−2−カルボキシアルデヒドN−オキシドから灰色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.96(s,1H),6.86−6.84(m,3H),6.74(s,lH),6.48−6.44(m,1H),6.20(d,J=2.4,1H),4.74(s,1H),2.85(s,6H)。
【0113】
(実施例9)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ピリジニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、3−ピリジンカルボキシアルデヒドから褐色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):8.49−8.47(m,2H),7.52−7.49(m,1H),7.26−7.22(m,1H),6.75(d,J=8:7,1H),6.45−6.41(m,1H),6.30(d,J=2.4,1H),4.69(s,1H),4.62(s,2H),2.93(s,6H)。
【0114】
(実施例10)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、5−ブロモベラトルアルデヒド(bromoveratraldehyde)からオフホワイトの固体として調製した。1H NMR(CDCl3):6.89(d,J=1.8,1H),6.79(d,J=8.7,1H),6.72(d,J=1.8,1H),6.46−6.43(m,1H),6.28(d,J=2.7,1H),4.58(s,1H),4.57(s,2H),3.84(s,3H),3.83(s,3H),2.94(s,6H)。
【0115】
(実施例11)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−エチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、1,4−ベンゾジオキサン−6−カルボキシアルデヒドから灰色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):6.83−6.77(m,2H),6.71−6.67(m,2H),6.45−6.41(m,1H),6.27(d,J=2.4,1H),4.54(s,1H),4.52(s,2H),4.22(s,4H),2.92(s,6H)。
【0116】
(実施例12)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドからオフホワイトの固体として調製した。1H NMR(CDCl3):6.81(s,1H),6.79(s,1H),6.75(d,J=1.8,1H),6.69(d,J=1.8,1H),6.45−6.4(m,1H),6.29(d,J=3.0,1H),4.60(s,1H),4.54(s,2H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),2.93(s,6H)。
【0117】
(実施例13)
2−アミノ−3−シアノ−5,7−ジメトキシ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、5−メトキシピペロナールおよび3,5−ジメトキシフェノールから黄色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):6.43(d,J=1.5,1H),6.27(d,J=1.5,1H),6.20(s,2H),5.92−5.90(m,2H),4.61(s,1H),4.51(s,2H),3.88(s,3H),3.79(s,3H),3.67(s,3H)。
【0118】
(実施例14)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−6,7−メチレンジオキシ−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、5−メトキシピペロナールおよびセサモールから明黄色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):6.51(s,1H),6.40(d,J=1.2,1H),6.38(d,J=0.6,1H),6.31(d,J=1.5,1H),5.95−5.91(m,4H),4.55(s,2H),4.52(s,1H),3.90(s,3H)。
【0119】
(実施例15)
(2−アミノ−3−シアノ−6,7−ジメトキシ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、5−メトキシピペロナールおよび3,4−ジメトキシフェノールから明黄色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):6.54(s,1H),6.41(d,J=1.8,1H),6.38(s,1H),6.31(d,J=1.8,1H),5.95−5.94(m,2H),4.57(s,1H),4.54(s,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.74(s,3H)。
【0120】
(実施例16)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−3−キノリル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、2−クロロ−3−キノリンカルボキシアルデヒドから黄色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):8.02(s,1H),7.99(s,1H),7.77−7.69(m,2H),7.55−7.50(m,1H),6.88(d,J=9.0,1H),6.41−6.39(m,1H),6.31(d,J=2.4,1H),5.36(s,1H),4.70(s,1H),2.93(s,6H)。
【0121】
(実施例17)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、5−クロロ−2−ニトロベンズアルデヒドから黄色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.95(d,J=8.7,1H),7.59−7.55(m,1H),7.26(d,J=2.1,1H),7.05(s,2H),6.79(d,J=8.7,1H),6.50−6.46(m,1H),6.26(d,J=3.0,1H),5.19(s,1H),2.89(s,6H)。
【0122】
(実施例18)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、2−クロロ−5−ニトロベンズアルデヒドから黄色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):8.03−8.00(m,2H),7.55(d,J=9.6,1H),6.78(d,J=8.7,1H),6.42−6.39(m,1H),6.31(d,J=2.4,1H),5.41(s,1H),4.70(s,2H),2.94(s,6H)。
【0123】
(実施例19)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
エタノール(20ml)中の3−ジメチルアミノフェノール(761mg,5.5mmol)、5−メトキシピペロナール(1.0g,5.5mmol)およびマロノニトリル(367mg,5.5mmol)の混合物に、ピペリジン(1.2ml,11.1mmol)を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌し、そして溶媒をエバポレートした。得られた固体を濾過により収集し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。この固体をDMSO/水中で再結晶し、明褐色固体として表題の化合物(1.5g,4.1mmol,74%)を得た。1H NMR(DMSO−d6):6.85(s,1H),6.82(s,2H),6.52(d,J=1.5,1H),6.49−6.45(m,1H),6.29(d,J=1.5,1H),6.21(d,J=2.7,1H),5.94(d,J=6.3,2H),4.54(s,1H),3.81(s,3H),2.86(s,6H)。
【0124】
(実施例20)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例19に記載されるように、6−ブロモベラトルアルデヒドから調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.10(s,1H),6.87(s,2H),6.72(d,J=9.0,1H),6.66(s,1H),6.47−6.43(m,1H),6.21(d,J=2.4,1H),5.03(s,1H),3.77(s,3H),3.63(s,3H),2.86(s,6H)。
【0125】
(実施例21)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、6−クロロピペロナールから調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.03(s,1H),6.87(s,2H),6.72(d,J=8.7,1H),6.59(s,1H),6.48−6.44(m,1H),6.22(d,J=2.4,1H),6.05(s,1H),6.01(s,1H),5.04(s,1H),2.86(s,6H)。
【0126】
(実施例22)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例19に記載されるように、2,4,5−トリメトキシベンズアルデヒドから調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.80(d,J=8.7,1H),6.71(s,2H),6.68(s,1H),6.55(s,1H),6.44−6.40(m,1H),6.20(d,J=2.4,1H),4.88(s,1H),3.76(d,J=3.9,6H),3.59(s,3H),2.84(s,6H)。
【0127】
(実施例23)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3,4−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例19に記載されるように、2,3,4−トリメトキシベンズアルデヒドから調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.73−6.71(m,54),6.45−6.41(m,1H),6.22(d,J=2.4,1H),4.74(s,1H),3.74(d,J=5.1,6H),3.66(s,3H),2.85(s,6H)。
【0128】
(実施例24)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒドから78%の収率で調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.90−6.84(m,3H),6.48−6.46(m,3H),6.23(s,1H),4.57(s,1H),3.72(s,3H),2.87(s,6H)。
【0129】
(実施例25)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例19に記載されるように、2,3−ジメトキシベンズアルデヒドから調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.98(t,J=7.2,1H),6.88(d,J=7.5,1H),6.77(s,2H),6.72(d,J=8.4,1H),6.61(d,J=7.2,1H),6.44−6.40(m,1H),6.22(d,J=1.8,1H),4.86(s,1H),3.79(s,3H),3.65(s,3H),2.85(s,6H)。
【0130】
(実施例26)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,4−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例19に記載されるように、2,4−ジメトキシベンズアルデヒドから調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.85(d,J=8.4,1H),6.80(d,J=8.7,1H),6.71(s,2H),6.54(d,J=2.4,1H),6.47−6.40(m,2H),6.(d,J=2.1,1H),4.88(s,1H),3.78(s,3H),3.72(s,3H),2.84(s,6H)。
【0131】
(実施例27)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−tert−ブチルフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、4−tert−ブチルベンズアルデヒドから収率50%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.31(d,J=8.1,2H),7.07(d,J=8.7,1H),6.82(s,2H),6.78(s,1H),6.47−6.46(m,1H),6.23(d,J=2.1,1H),4.55(s,1H),2.86(s,6H),1.24(s,9H)。
【0132】
(実施例28)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、3,4−ジメチルベンズアルデヒドから収率29%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.04(d,J=7.5,1H),6.90−6.86(m,2H),6.77(d,J=3.3,2H),6.73(s,1H),6.45−6.42(m,1H),6.21(d,J=2.7,1H),4.50(s,1H),2.85(s,6H),2.16(s,6H)。
【0133】
(実施例29)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例19に記載されるように、3,5−ジメチルベンズアルデヒドから調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.82−6.75(m,6H),6.46−6.42(m,1H),6.22(d,J=2.4,1H),4.50(s,1H),2.86(s,6H),2.22(s,6H)。
【0134】
(実施例30)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、2−フルオロ−5−メトキシ−ベンズアルデヒドから調製した。得られた反応溶液を、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を明黄色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6):7.07(t,J=9.9,1H),6.90(s,2H),6.84−6.78(m,2H),6.71−6.68(m,1H),6.48−6.45(m,1H),6.23(d,J=1.8,1H),4.81(s,1H),3.69(s,3H),2.86(s,6H)。
【0135】
(実施例31)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニル−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、ベンズアルデヒドから収率74%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.32−7.27(m,2H),7.22−7.14(m,3H),6.82(s,2H),6.78(d,J=8.7,1H),6.47−6.43(m,1H),6.23(d,J=2.4,1H),4.59(s,1H),2.86(s,6H)。
【0136】
(実施例32)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例30に記載されるように、N,N−ジイソプロピルエチルアミンを用いて2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから調製し、そして収率84%で淡黄色固体として単離した。1H NMR(DMSO−d6):7.66(t,J=7.2,1H),7.54(t,J=7.2,1H),7.38(t,J=7.2,1H),6.99(s,2H),6.79(d,J=8.7,1H),6.50−6.46(m,1H),6.25(d,J=2.4,1H),5.02(s,1H),2.88(s,6H)。
【0137】
(実施例33)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例32に記載されるように、4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから収率4%で明黄色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.59(d,J=7.8,1H),7.50−7.44(m,2H),6.99(s,2H),6.79(d,J=8.4,1H),6.49−6.46(m,1H),6.24(d,J=2.1,1H),4.83(s,1H),2.87(s,6H)。
【0138】
(実施例34)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例32に記載されるように、2,4,5−トリフルオロベンズアルデヒドから収率14%で淡黄色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.55−7.46(m,1H),7.34−7.25(m,1H),6.95(s,2H),6.79(d,J=8.7,1H),6.49−6.45(m,1H),6.23(d,J=2.4,1H),4.87(s,1H),2.87(s,6H)。
【0139】
(実施例35)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例32に記載されるように、2,3,4−トリフルオロベンズアルデヒドから収率14%で白色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.32−7.24(m,1H),7.07−7.02(m,1H),6.99(s,2H),6.80(d,J=8.4,1H),6.49−6.46(m,1H),6.23(d,J=2.4,1H),4.94(s,1H),2.87(s,6H)。
【0140】
(実施例36)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4,H−クロメン)
表題の化合物を、実施例32に記載されるように、2−フルオロ−5−ニトロベンズアルデヒドから収率13%で黄色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):8.23−8.17(m,1H),8.13−8.10(m,1H),7.48(t,J=9.9,1H),7.04(s,2H),6.83(d,J=8.7,1H),6.49−6.45(m,1H),6.26(d,J=2.4,1H),5.07(s,1H),2.88(s,6H)。
【0141】
(実施例37)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、4−クロロ−3−ニトロベンズアルデヒドから収率25%で黄色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):7.65(d,J=1.8,1H),7.49(d,J=9.1,1H),7.42−7.38(m,1H),6.72(d,J=8.4,1H),6.45−6.42(m,1H),6.30(d,J=2.4,1H),4.73(s,1H),4.68(s,2H),2.95(s,6H)。
【0142】
(実施例38)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、3−ニトロベンズアルデヒドから収率46%で黄色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):8.10(d,J=7.2,1H),8.02(s,1H),7.65−7.63(m,2H),7.03(s,2H),6.83(d,J=8.7,1H),6.49−6.46(m,1H),6.26(d,J=2.1,1H),4.89(s,1H),2.87(s,6H)。
【0143】
(実施例39)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−シクロヘキシル−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例30に記載されるように、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドから収率31%で淡黄色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.96(d,J=8.4,1H),6.72(s,2H),6.53−6.49(m,1H),6.20(d,J=2.4,1H),3.19(d,J=3.3,1H),2.87(s,6H),2.82(s,1H),1.65−0.86(m,10H)。
【0144】
(実施例40)
(2−アミノ−7−ジメチルアミノ−3−エトキシカルボニル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシ)フェニル−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、エチルシアノアセテートから収率25%で黄褐色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.94(d,J=8.4,1H),6.45−6.23(m,6H),5.88−5.86(m,2H),4.75(s,1H),4.08(q,J=7.0,2H),3.87(s,3H),2.91(s,6H),1.20(t,J=7.0,3H)。
【0145】
(実施例41)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例19に記載されるように、3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから黄色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.75(t,J=7.65,1H),7.33(d,J=11.4,1H),7.20(d,J=8.4,1H),7.02(s,2H),6.83(d,J=8.7,1H),6.50−6.46(m,1H),6.24(d,J=2.4,1H),4.81(s,1H),2.87(s,6H)。
【0146】
(実施例42)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、3,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから白色固体として収率50%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.65−7.60(m,1H),7.44(d,J=5.1,1H),7.05(s,2H),6.83(d,J=8.7,1H),6.51−6.47(m,1H),6.24(d,J=2.7,1H),4.86(s,1H),2.88(s,6H)。
【0147】
(実施例43)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから明桃色固体として収率22%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.71−7.66(m,2H),7.55(s,1H),7.00(s,2H),6.72(d,J=8.7,1H),6.45(d,J=7.5,1H),6.25(s,1H),5.23(s,1H),2.87(s,6H)。
【0148】
(実施例44)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジベンジルオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、3,4−ジベンジルオキシベンズアルデヒドから白色固体として収率38%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.44−7.31(m,10H),6.99(d,J=8.4,1H),6.92(d,J=1.8,1H),6.79(s,1H),6.75(d,J=9.0,1H),6.69−6.65(m,1H),6.44−6.40(m,1H),6.21(d,J=2.4,1H),5.06−5.05(m,4H),4.52(s,1H),2.86(s,6H)。
【0149】
(実施例45)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フェノキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例30に記載されるように、3−フェノキシベンズアルデヒドから黄色固体として収率10%で調製した。1H NMR(DMSO−D6:7.41−7.36(m,2H),7.30(t,J=7.8,1H),7.17−7.11(m,1H),7.01−6.98(m,2H),6.93(d,J=7.5,1H),6.86(s,3H),6.83(d,J=8.4,1H),6.79−6.76(m,1H),6.50−6.46(m,1H),6.22(d,J=2.7,1H),4.62(s,1H),2.87(s,6H)。
【0150】
(実施例46)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−n−オクチルオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、4−n−オクチルオキシベンズアルデヒドから白色固体として収率14%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.05(d,J=8.7,2H),6.84(d,J=8.7,2H),6.77(s,2H),6.76(d,J=9.0,1H),6.47−6.43(m,1H),6.22(d,J=2.4,1H),4.53(s,1H),3.90(t,J=6.6,2H),2.86(s,6H),1.70−1.65(m,2H),1.38−1.26(m,10H),0.854(t,J=6.6,3H)。
【0151】
(実施例47)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−n−ドデシルオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、4−n−ドデシルオキシベンズアルデヒドから黄色固体として収率65%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.04(d,J=8.4,2H),6.85−6.74(m,5H),6.46−6.43(m,1H),6.21(d,J=2.1,1H),4.53(s,1H),3.90(t,J=6.3,2H),2.85(s,6H),1.67−1.65(m,2H),1.24(s,18H),0.84(t,J=3.6,3H)。
【0152】
(実施例48)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例30に記載されるように、5−フルオロ−2−ニトロベンズアルデヒドから黄色固体として収率7%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):8.05−8.00(m,1H),7.39−7.33(m,1H),7.09−7.04(m,1H),7.02(s,2H),6.79(d,J=8.7,1H),6.50−6.46(m,1H),6.25(d,J=2.4,1H),5.23(s,1H),2.88(s,6H)。
【0153】
(実施例49)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例30に記載されるように、4−(4−フルオロベンジルオキシ)−3−ニトロ−ベンズアルデヒドから黄色固体として収率31%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.69(d,J=2.1,1H),7.52−7.39(m,4H),7.27−7.21(m,2H),6.92(s,2H),6.80(d,J=9.0,1H),6.49−6.46(m,1H),6.23(d,J=2.4,1H),5.25(s,2H),4.74(s,1H),2.87(s,6H)。
【0154】
(実施例50)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、4−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから、実施例1に記載されるように、白色固体として、収率46%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.68(d,J=8.4,2H),7.46(d,J=8.4,1H),6.98(s,2H),6.80(d,J=8.7,1H),6.49−6.46(m,1H),6.24(d,J=2.7,1H),4.84(s,1H),2.87(s,6H)。
【0155】
(実施例51)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3−ジフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、2,3−ジフルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから、実施例19に記載されるように、茶色固体として、収率92%で得た。1H NMR(DMSO−d6):7.60(t,J=7.5,1H),7.21(t,J=7.2,1H),7.06(s,2H),6.83(d,J=8.7,1H),6.50−6.46(m,1H),6.26(d,J=2.4,1H),5.07(s,1H),2.88(s,6H)。
【0156】
(実施例52)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−カルボキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、2−カルボキシベンズアルデヒドから、実施例1に記載されるように、白色固体として、収率52%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.57(d,J=6.9,1H),7.21−7.14 (m,2H),7.07(t,J=6.9,1H),6.99(d,J=7.8,1H),6.66(s,2H),6.40−6.36(m,1H),6.18(d,J=2.1,1H),5.99(s,1H),2.83(s,6H)。
【0157】
(実施例53)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−カルボキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3−カルボキシベンズアルデヒドから、実施例1に記載されるように、黄色固体として、収率80%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.72−7.68(m,1H),7.64(s,1H),7.29−7.25(m,2H),6.84(s,2H),6.76(d,J=9.0,1H),6.47−6.43(m,1H),6.23(d,J=2.7,1H),4.62(s,1H),2.86(s,6H)。
【0158】
(実施例54)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジベンジルオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3,5−ジベンジルオキシベンズアルデヒドから、実施例1に記載されるように、白色固体として、収率58%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.45−7.32(m,10H),6.83−6.80(m,3H) 6.54−6.53(m,1H),6.46−6.41(m,3H),6.21(d,J=2.7,1H),5.02(s,4H),4.52(s,1H),2.86(s,6H)。
【0159】
(実施例55)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−(4−メトキシフェノキシ)フェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3−(4−メトキシフェノキシ)−ベンズアルデヒドから、実施例30に記載されるように、白色固体として、収率12%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.24(t,J=7.8,1H),7.01−6.93(m,4H),6.86−6.78(m,5H),6.68−6.64(m,1H),6.50−6.46(m,1H),6.22(d,J=2.4,1H),4.59(s,1H),3.75(s,3H),2.86(s,6H)。
【0160】
(実施例56)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3,5−ジメトキシベンズアルデヒドから、実施例1に記載されるように、白色固体として、収率38%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.85(d,J=8.7,1H),6.81(s,2H),6.48−6.44(m,1H),6.36−6.34(m,1H),6.31(d,J=2.1,2H),6.22(d,J=2.4,1H),4.52(s,1H),3.70(s,6H),2.86(s,6H)。
【0161】
(実施例57)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジロロフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3,5−ジクロロベンズアルデヒドから、実施例19に記載されるように、砂状固体として、収率24%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.47(t,J=1.8,1H),7.20(d,J=2.1,2H),6.98(s,2H),6.83(d,J=8.7,1H),6.51−6.47(m,1H),6.24(d,J=2.4,1H),4.73(s,1H),2.88(s,6H)。
【0162】
(実施例58)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ベンジルオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3−ベンジルオキシベンズアルデヒドから、実施例1に記載されるように、収率76%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.46−7.33(m,5H),7.22(t,J=7.8,1H),6.87−6.74(m,6H),6.46−6.43(m,1H),6.22(d,J=2.1,1H),5.04(s,2H),4.56(s,1H),2.86(s,6H)。
【0163】
(実施例59)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから、実施例19に記載されるように、茶色固体として、収率21%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.84−7.79(m,1H),7.32−7.27(m,1H),7.01(s,2H),6.98−6.94(m,1H),6.59(d,J=9.0,1H),6.49−6.45(m,1H),6.28(d,J=2.4,1H),4.95(s,1H),2.88(s,6H)。
【0164】
(実施例60)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ドデシルオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3−ドデシルオキシベンズアルデヒドから、実施例1に記載されるように、白色固体として、収率54%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.19(t,J=7.8,1H),6.83−6.69(m,6H),6.47−6.43(m,1H),6.22(d,J=2.7,1H),4.55(s,1H),3.90(t,J=6.3,2H),2.86(s,6H),1.70−1.65(m,2H),1.38−1.24(m,18H),0.85(t,J=6.6,3H)。
【0165】
(実施例61)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−カルボキシアルデヒドフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、テレフタルジカルボキシアルデヒドから、実施例30に記載されるように、黄色固体として、収率2%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):9.96(s,1H),7.86(d,J=8.1,2H),7.39(d,J=7.8,2H),6.93(s,2H),6.79(d,J=8.7,1H),6.48−6.44(m,1H),6.25(d,J=2.7,1H),4.75(s,1H),2.87(s,6H)。
【0166】
(実施例62)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−キノリル)−4H−クロメン)
表題化合物を、2−キノリンカルボキシアルデヒドから、実施例1に記載されるように、薄桃色固体として、収率31%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):8.29(d,J=8.7,1H),8.02(d,J=8.4,1H),7.93(d,J=8.4,1H),7.76(t,J=7.5,1H),7.58(t,J=7.8,1H),7.28(d,J=8.4,1H),7.02(s,1H),6.83(d,J=8.4,1H),6.44−6.40(m,1H),6.28(d,J=2.4,1H),4.89(s,1H),2.86(s,6H)。
【0167】
(実施例63)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−キノリル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3−キノリンカルボキシアルデヒドから、実施例1に記載されるように、黄色固体として、収率69%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):8.71(d,J=2.1,1H),8.12(d,J=2.1,1H),8.01−7.97(m,2H),7.76−7.70(m,1H),7.61(t,J=7.5,1H),6.99(s,2H),6.81(d,J=8.7,1H),6.48−6.44(m,1H),6.28(d,J=8.7,1H),6.48−6.44(m,1H),6.28(d,J=2.4,1H),4,91(s,1H),2.87(s,6H)。
【0168】
(実施例64)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(フェニルメチル)−4H−クロメン)
表題化合物を、フェニルアセトアルデヒドから、実施例30に記載されるように、黄色固体として、収率30%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.15−7.12(m,3H),6.94(d,J=8.7,1H),6.86−6.83(m,2H),6.56(s,2H),6.50−6.47(m,1H),6.03(d,J=2.4,1H),3.57(t,J=4.8,1H),2.94−2.88(m,1H),2.85(s,6H),2.80−2.74(m,1H)。
(実施例65)
(3−シアノ−2,7−ジアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3−アミノフェノールおよび5−メトキシピペロナールから、実施例19に記載されるように、黄−茶色固体として、収率29%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.79(s,2H),6.67(d,J=8.1,1H),6.49(d,J=1.2,1H),6.29−6.25(m,2H),6.18(d,J=2.4,1H),5.94(d,J=5.1,2H),5.25(s,2H),4.46(s,1H),3.80(s,3H)。
【0169】
(実施例66)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ピリジル)−4H−クロメン)
表題化合物を、2−ピリジンカルボキシアルデヒドから、実施例19に記載されるように、赤−茶色固体として、収率35%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):8.48−8.45(m,1H) 7.76−7.70(m,1H),7.23−7.20(m,2H),6.88(s,2H),6.85(d,J=9.0,1H),6.46−6.42(m,1H),6.23(d,J=3.0,1H),4.70(s,1H),2.85(s,6H)。
【0170】
(実施例67)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フェニルエチル)−4H−クロメン)
表題化合物を、ヒドロシンナムアルデヒドから、実施例30に記載されるように、黄色固体として、収率17%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.36−7.08(m,6H),6.75(s,2H),6.58−6.54(m,1H),6.21(d,J=2.4,1H),3.58(t,J=6.9,1H),2.87(s,6H),2.34−2.24(m,2H),1.97−1.79(m,2H)。
【0171】
(実施例68)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−メトキシカルボニルフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、メチル4−ホルミルベンゾエートから、実施例1に記載されるように、薄桃色固体として、収率73%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.91(d,J=8.1,2H),7.32(d,J=8.1,2H),6.93(s,2H),6.78(d,J=8.7,1H),6.48−6.44(m,1H),6.24(d,J=2.4,1H),4.73(s,1H),3.83(s,3H),2.96(s,6H)。
【0172】
(実施例69)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジフルオロメチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、2,2−ジフルオロ−5−ホルミルベンゾジオキソールおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミンから、実施例1に記載されるように、白色固体として、収率29%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.34(d,J=8.1,1H),7.19(d,J=1.8,1H),7.04−7.01(m,1H),6.91(s,2H),6.79(d,J=8.7,1H),6.48−6.45(m,1H),6.23(d,J=2.4,1H),4.70(s,1H),2.86(s,6H)。
【0173】
(実施例70)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ニトロ−2−チエニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、5−ニトロ−2−チオフェン−カルボキシアルデヒドおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミンから、実施例30に記載されるように調製した。1H NMR(DMSO−d6):8.00(d,J=5.1,1H),7.19(s,2H),7.16(d,J=4.2,1H),7.07(d,J=8.4,1H),6.56−6.53(m,1H),6.24(d,J=2.4,1H),5.11(s,1H),2.89(s,6H)。
【0174】
(実施例71)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ニトロ−2−フリル)−4H−クロメン)
表題化合物を、5−ニトロ−2−フラルデヒド(furaldehyde)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミンから、実施例30に記載されるように、茶色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.63(d,J=3.6,1H),7.15(s,2H),7.00(d,J=8.4,1H),6.65(d,J=3.6,1H),6.56−6.53(m,1H),6.25(d,J=2.7,1H),5.00(s,1H),2.89(s,6H)。
【0175】
(実施例72)
(2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3−エチルアミノフェノールおよび5−メトキシピペロナールから、実施例30に記載されるように、薄黄色固体として、収率34%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.79(s,2H),6.72(d,J=9.0,1H),6.50(d,J=1.5,1H),6.31−6.28(m,2H),6.10(d,J=2.1,1H),5.95−5.93(m,2H),5.77−5.74(m,1H),4.48(s,1H),3.80(s,3H),2.99−2.95(m,2H),1.12(t,J=7.2,3H)。
【0176】
(実施例73)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、4−ブロモ−3,5−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから、実施例1に記載されるように、白色固体として、収率48%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.89−6.86(m,3H),6.57(s,2H),6.48−6.44(m,1H),6.23(d,J=2.7,1H),4.66(s,1H),3.78(s,6H),2.86(s,6H)。
【0177】
(実施例74)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−ピリジニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、4−ピリジン−カルボキサアルデヒドから、実施例1に記載されるように、茶色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):8.54−8.52(m,2H),7.13−7.11(m,2H),6.75(d,J=8.7,1H),6.45−6.42(m,1H),6.30(d,J=2.7,1H),4.64(s,1H),4.63(s,2H),2.94(s,6H)。
【0178】
(実施例75)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−5−メチル−ピラゾ[5,4−b]−4H−ピラン)
エタノール(10ml)中の5−メトキシピペロナール(180.2 mg、1mmol)、マロノニトリル(66mg、1mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(155mg、1.2mmol)の溶液を、室温で2時間攪拌し、次いで3−メチル−3−ピラゾリン−5−オンを添加した。これを、1時間還流するために加熱し、濃縮し、そして残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン=1:1)によって精製して、201mg(61%)の表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6):12.1(s,1H),6.90(s,2H),6.51(s,1H),6.31(s,1H),5.97(d,2H),4.54(s,1H),3.79(s,3H),1.85(s,3H)。
【0179】
(実施例76)
(2−イミノ−3−ベンゾイル−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−クロマン(chromane))
エタノール(8ml)中の5−メトキシピペロナール(180.2mg、1mmol)、ベンゾイルアセトニトリル(66mg、1mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(155mg、1.2mmol)の溶液を、室温で2時間攪拌し、次いで3−ジメチルアミノフェノールをこの溶液に添加した。この溶液を室温で18時間攪拌し、濃縮し、そして残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン=1:1)によって精製して、305mg(68%)の表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3):7.80−7.77(m,2H),7.50−7.42(m,3H),6.88−6.30(m,5H),5.95−5.94(m,2H),4.73(d),4.45(d,1H),3.88(s,3H),3.35(d),3.05(d,1H),2.86(s,6H)。
【0180】
(実施例77)
(2−アミノ−3−ベンゾイル−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
エタノール(5ml)中の2−イミノ−3−ベンゾイル−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−クロマン(26mg、0.059mmol)およびトリエチルアミン(0.1ml)の溶液を、12時間還流した。この溶液を、濃縮し、そして残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン=1:5)によって精製して、18mg(72%)の表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3):7.40−7.30(m,2H),7.18−7.14(m,2H),6.86(d,1H),6.50−6.34(m,2H),6.00(d,1H),5.85−5.81(m,2H),5.73(d,1H),4.73(s,1H),3.67(s,3H),2.91(s,6H)。
【0181】
(実施例78)
(2−イミノ−3−(2,2−ジメチルプロパノイル)−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−クロマン)
エタノール(8ml)中の5−メトキシピペロナール(180.2mg、1mmol)、4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(125.2mg、1mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(155.1mg、1.2mmol)の溶液を、室温で3時間攪拌し、次いで、3−ジメチルアミノフェノールを、この溶液に添加した。この溶液を、室温で24時間攪拌し、濃縮し、そして残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン=1:1)によって精製して、101mg(24%)の表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3):6.64−6.16(m,5H),5.98(s,2H),4.70(d)および4.30(d,1H),3.91(s,3H),3.20(d)および3.02(q,1H),2.91(s,6H),1,30(s,9H)。
【0182】
(実施例79)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから、実施例30に記載されるように、橙色固体として、収率56%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.73−7.70(m,1H),7.62−7.60(m,1H),7.41(t,J=9.45,1H),6.99(s,2H),6.80(d,J=8.7,1H),6.48−6.45(m,1H),6.25(d,J=2.7,1H),5.00(s,1H),2.87(s,6H)。
【0183】
(実施例80)
(2−アセトアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(メチレンジオキシ)フェニル−4H−クロメン)
ピリジン(1ml)中の2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(メチレンジオキシ)フェニル−4H−クロメン(43mg、0.13mmol)の溶液に、無水酢酸(0.25ml、2.6mmol)を室温で添加した。この混合物を、室温で3日間攪拌し、次いで、1:1 ヘキサン/EtOAc(40ml)で希釈し、水、2N HC1、水、2N NaOH、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(3:2 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た(4mg、8%)。1H NMR(CDCl3):6.84−6.73(m,4H),6.50−6.4 (m,1H),6.31(m,1H),5.95,5.94(2s,2H),4.79(s,1H),2.94(s,6H),2.18(s,3H)。
【0184】
(実施例81)
(3−シアノ−2−ジ(エトキシカルボニル)アミノ−7−ジメチルアミノ−4−(メチレンジオキシ)フェニル−4H−クロメン)
塩化メチレン(3ml)中の2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(メチレンジオキシ)フェニル−4H−クロメン(53mg、0.16mmol)の溶液に、ピリジン(0.06ml、0.74mmol)、次いでエチルクロロホルメート(0.045ml、0.47mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、1:1 ヘキサン/EtOAc(45ml)で希釈し、水、2N HCI、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで希釈し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(3:1 ヘキサン/EtOAc)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(5mg、7%)。1H NMR(CDCl3):6.84−6.61(m,4H),6.49−6.42(m,1H),6.30(m,1H),5.93,5.92(2s,2H),4.74(s,1H),4.36(m,4H),2.93(s,6H),1.31(t,J=7.2,6H)。
【0185】
(実施例82)
(2,7−ジアミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、5−ブロモベラトルアルデヒド(veratraldehyde)から、実施例19に記載される手順と類似の手順によって、白色固体として、収率37%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.92(d,J=1.8,1H),6.85(s,2H),6.83(d,J=1.8,1H),6.70(d,J=8.1,1H),6.31−6.27(m,1H),6.20(d,J=2.1,1H),5.28(s,2H),4.54(s,1H),3.80(s,3H),3.70(d,J=0.6,3H)。
【0186】
(実施例83)
(2−アミノ−7−クロロアセトアミド−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
ジクロロメタン(2ml)中の2,7−ジアミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン(50mg、0.124mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエタンアミン(0.043ml、0.247mmol)を添加した。このフラスコを、氷水中で冷却し、そしてジクロロメタン(1ml)中の塩化クロロアセチル(14mg、0.124mmol)の溶液を滴下した。この反応混合物を、3時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、次いで、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。得られた固体を、少量のジクロロメタンで洗浄して、表題化合物を白色固体として、収率24%で得た。1H NMR(DMSO−d6):10.45(s,1H),7.56(s,1H),7.14−7.12(m,1H),7.07(s,1H),7.05(s,2H),6.97(s,1H),6.89(d,J=0.9,1H),4.74(s,1H),4.24(s,2H),3.80(s,3H),3.70(s,3H)。
【0187】
(実施例84)
(2−アミノ−3−シアノ−7−フェニルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、5−メトキシピペロナールおよび3−ヒドロキシジフェニルアミンから、実施例30に記載される手順と類似の手順によって、黄色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):8.31(s,1H),7.26(t,J=10.5,2H),7.07(d,J=7.8,2H),6.91−6.88(m,4H),6.77−6.73(m,1H),6.65(d,J=2.7,1H),6.55(d,J=1.5,1H),6.34(d,J=1.5,1H),5.95(d,J=4.5,2H),4.57(s,1H),3.82(s,3H)。
【0188】
(実施例85)
(2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−6−メチル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、5−メトキシピペロナールおよび3−エチルアミノ−p−クレゾールから、実施例30に記載される手順と類似の手順によって、明るい黄色固体として、収率21%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.75(s,2H),6.59(s,1H),6.49(d,J=1.2,1H),6.27(d,J=.2,1H),6.05(s,1H),5.94(d,J=5.1,2H),4.94(t,J=5.1,1H),4.46(s,1H),3.81(s,3H),3.07−3.01(m,2H),1.95(s,3H),1.170(t,J=6.9,3H)。
【0189】
(実施例86)
(3−シアノ−2,7−ジアミノ−8−メチル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、5−メトキシピペロナールおよび3−アミノ−o−クレゾールから、実施例30に記載される手順と類似の手順によって、黄色固体として、収率18%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.80(s,2H),6.57(d,J=8.1,1H),6.48(d,J=1.5,1H),6.34(d,J=8.4,1H),6.26(d,J=1.5,1H),5.93(d,J=4.8,2H),4.98(s,2H),4.46(s,1H),3.80(s,3H),2.00(s,3H)。
【0190】
(実施例87)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3−ブロモベンズアルデヒドから、実施例30に記載される手順と類似の手順によって、黄色固体として、収率62%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.43−7.39(m,1H),7.33(t,J=1.8,1H),7.29(t,J=10.2,1H),7.20−7.17(m,1H),6.92(s,2H),6.81(d,J=8.4,1H),6.49−6.45(m,1H),6.24(d,J=.7,1H),4.66(s,1H),2.87(s,6H)。
【0191】
(実施例88)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−エチル−4H−クロメン)
表題化合物を、ピロピオンアルデヒドから、実施例30に記載される手順と類似の手順によって、粘着性の黄色固体として、収率5%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.02(d,J=8.7,1H),6.67(s,2H),6.55−6.51(m,1H),6.18(d,J=2.4,1H),3.45(t,J=4.5,1H),2.87(s,6H),1.63−1.57(m,2H),0.66(t,J=7.5,3H)。
【0192】
(実施例89)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジブロモフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3,5−ジブロモベンズアルデヒドから、実施例19に記載される手順と類似の手順によって、黄色固体として、収率9%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.70(s,1H),7.36(d,J=1.2,2H),7.00(s,2H),6.83(d,J=8.7,1H),6.51−6.47(m,1H),6.23(d,J=2.7,1H),4.71(s,1H),2.88(s,6H)。
【0193】
(実施例90)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−シアノフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3−シアノベンズアルデヒドから、実施例30に記載される手順と類似の手順によって、黄色固体として、収率25%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.70(d,J=.5,1H),7.65(s,1H),7.56−7.50(m,2H),6.96(s,2H),6.79(d,J=8.4,1H),6.49−6.45(m,1H),6.24(d,J=2.4,1H),4.75(s,1H),2.87(s,6H)。
【0194】
(実施例91)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、m−アニサルデヒド(m−anisaldehyde)から、実施例30に記載される手順と類似の手順によって、黄色固体として、収率19%で調製した。1H NMR(CDCl3):7.19(t,J=0.6,1H),6.82−6.72(m,4H),6.44−6.40(m,1H),6.28(d,J=2.7,1H),4.61(s,1H),4.54(s,2H),3.77(s,3H),2.92(s,6H)。
【0195】
(実施例92)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3−クロロベンズアルデヒドから、実施例30に記載される手順と類似の手順によって、黄色固体として、収率33%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.35(t,J=7.5,1H),7.29−7.25(m,1H),7.19(t,J=1.8,1H),7.16−7.13(m,1H),6.91(s,2H),6.81(d,J=8.4,1H),6.49−6.45(m,1H),6.23(d,J=2.7,1H),4.66(s,1H),2.87(s,6H)。
【0196】
(実施例93)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メチルフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、m−トルアルデヒドから、実施例1に記載される手順と類似の手順によって、白色固体として、収率24%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.18(t,J=7.5,1H),7.00(d,J=7.2,1H),6.95(d,J=2.1,2H),6.80(s,2H),6.78(d,J=8.7,1H),6.46−6.43(m,1H),6.22(d,J=2.4,1H),4.54(s,1H),2.86(s,6H),2.26(s,3H)。
【0197】
(実施例94)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン)
表題化合物を、5−メトキシピペロナールおよび4−ヒドロキシインドールから、実施例30に記載される手順と類似の手順によって、明るい黄色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):8.34(s,1H),7.21(t,J=2.7,1H),7.10(d,J=8.7,1H),6.76(d,J=8.4,1H),6.64(d,J=2.4,1H),6.46(d,J=1.2,1H),6.34(d,J=1.5,1H),5.91(d,J=5.7,2H),4.74(s,1H),4.68(s,2H),3.88(s,3H)。
【0198】
(実施例95)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン)
表題化合物を、6−ブロモベラトルアルデヒドおよび4−ヒドロキシインドールから、実施例30に記載される手順と類似の手順によって、黄色固体として、収率38%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):11.31(s,1H),7.35(t,J=2.7,1H),7.11(s,1H),7.09(d,J=9.6,1H),6.94(s,2H),6.67(s,1H),6.62(d,J=8.4,1H),6.46(s,1H),5.23(s,1H),3.77(s,3H),3.59(s,3H)。
(実施例96)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−8−メチル−4H−インドロ[4,5b]ピラン)
表題化合物を、6−ブロモベラトルアルデヒドおよび4−ヒドロキシ−2−メチルインドールから実施例1に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率53%の黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):11.13(s,1H),7.10(s,1H),6.96(d,J=8.4,1H),6.90(s,2H),6.64(s,1H),6.52(d,J=8.4,1H),6.15(s,1H),5.20(s,1H),3.77(s,3H),3.58(s,3H),2.37(s,3H)。
(実施例97)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン)
表題化合物を、5−ブロモベラトルアルデヒドおよび4−ヒドロキシインドールから実施例19に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率10%の淡黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):11.33(s,1H),7.36(t,J=2.4,1H),7.12(d,J=8.4,1H),7.00(s,2H),6.98(s,1H),6.87(d,J=1.8,1H),6.74(d,J=8.7,1H),6.46(s,1H),4.80(s,1H),3.80(s,3H),3.69(s,3H)。
(実施例98)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−8−メチル−4H−インドロ[4,5−b]ピラン)
表題化合物を、5−ブロモベラトルアルデヒドおよび4−ヒドロキシ−2−メチルインドールから実施例1に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率48%の白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):11.15(s,1H),6.99(d,J=8.7,1H),6.97(s,1H),6.94(s,2H),6.85(d,J=1.8,1H),6.64(d,J=8.4,1H),6.16(s,1H),4.77(s,1H),3.79(s,3H),3.69(s,3H),2.38(s,3H)。
(実施例99)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン)
表題化合物を3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒドおよび4−ヒドロキシインドールから実施例1に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率43%の白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):11.29(s,1H),7.35(t,J=2.7,1H),7.10(d,J=9.0,1H),6.90(s,2H),6.76(d,J=8.4,1H),6.52(s,2H),6.46−6.45(m,1H),6.75(s,1H),3.70(s,6H),3.62(s,3H)。
(実施例100)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン)
表題化合物を3−ニトロベンズアルデヒドおよび4−ヒドロキシインドールから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率17%の黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):8.30(s,1H),8.12−8.08(m,1H),8.05(t,J=2.1,1H),7.64−7.61(m,1H),7.49(t,J=7.8,1H),7.24(d,J=2.7,1H),7.13−7.10(m,1H),6.69−6.66(m,2H),4.99(s,1H),4.78(s,2H)。
(実施例101)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン)
表題化合物を3,5−ジメトキシベンズアルデヒドおよび4−ヒドロキシインドールから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率17%の黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):11.30(s,1H),7.35(t,J=2.7,1H),7.09(d,J=8.7,1H),6.91(s,2H),6.73(d,J=8.4,1H),6.45(s,1H),6.34(s,3H),4.70(s,1H),3.68(s,6H)。
(実施例102)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−シアノフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン)
表題化合物を3−シアノベンズアルデヒドおよび4−ヒドロキシインドールから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率33%の淡黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):11.34(s,1H),7.71−7.68(m,2H),7.54−7.52(m,2H),7.37(t,J=3.9,1H),7.11(d,J=8.4,1H),7.04(s,2H),6.67(d,J=8.7,1H),6.47(s,1H),4.93(s,1H)。
(実施例103)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン)
表題化合物を5−ブロモベラトルアルデヒドおよび1−ナフトールから実施例1に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率20%の白色の固体)。
1H NMR(DMSO−d6):8.23(d,J=8.1,1H),7.91(d,J=8.1,1H),7.67−7.59(m,3H),7.23(s,2H),7.20(d,J=8.4,1H),7.06(s,1H),6.95(d,J=1.8,1H),4.93(s,1H),3.80(s,3H),3.70(s,3H)。
(実施例104)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン)
表題化合物を3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒドおよび1−ナフトールから実施例19に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率8%の白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):8.23(d,J=8.1,1H),7.90(d,J=8.4,1H),7.66−7.55(m,3H),7.20(d,J=8.7,1H),7.15(s,2H),6.58(s,2H),4.87(s,1H),3.71(s,6H),3.63(s,3H)。
(実施例105)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン)
表題化合物を4−ブロモ−3,5−ジメトキシ−ベンズアルデヒドおよび1
−ナフトールから実施例1に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率32%の白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):8.24(d,J=7.8,1H),7.91(d,J=7.5,1H),7.67−7.56(m,3H),7.21(s,2H),7.19(d,J=8.4,1H),6.67(s,2H),4.97(s,1H),3.78(s,6H)。
(実施例106)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン)
表題化合物を5−メトキシピペロナールおよび1−ナフトールから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):8.22(d,J=7.8,1H),7.90(d,J=8.1,1H),7.66−7.55(m,3H),7.16(d,J=8.7,1H),7.15(s,2H),6.62(s,1H),6.40(s,1H),5.94(d,J=8.7,2H),4.84(s,1H),3.81(s,3H)。
(実施例107)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3,5−ジフルオロベンズアルデヒドから実施例19に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率21%の淡黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):7.12−7.04(m,1H),6.96(s,2H),6.90−6.83(m,3H),6.50−6.46(m,1H),6.23(d,J=2.7,1H),4.72(s,1H),2.87(s,6H)。
(実施例108)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドから実施例19に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率13%の白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):8.01(s,1H),7.86(s,2H),7.06(s,2H),6.83(d,J=8.4,1H),6.51−6.48(m,1H),6.26(d,J=2.1,1H),5.01(s,1H),2.88(s,6H)。
(実施例109)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−ブロモ−5−メトキシ−ベンズアルデヒドから実施例1に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率50%の白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):6.99(s,1H),6.91(s,2H),6.85(s,1H),6.84(d,J=8.7,1H),6.77(s,1H),6.49−6−46(m,1H),4.61(s,1H),3.75(s,3H),2.87(s,6H)。
(実施例110)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−6,7,8,9,10,ll−ヘキサヒドロ−4H−ピリド[3,2,1−ij]キノ[5,6−b]ピラン)
表題化合物を8−ヒドロキシジュロリジン(julolidine)および5−メトキシピペロナールから実施例19に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(CDC13):6.43(d,J=1.5,1H),6.37(s,1H),6.32(d,J=1.5,1H),5.93−5.91(m,2H),4.50(s,2H),4.47(s,1H),3.91(s,3H),3.11−3.06(m,4H),2.72(t,J=6.6,2H),2.60(t,J=6.6,2H),2.01−1.86(m,4H)。
(実施例111)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を4−クロロメチルベンズアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):7.36(d,J=8.1,1H),7.16(d,J=7.8,1H),6.84(s,2H),6.77(d,J=8.7,1H),6.47−6.43(m,1H),6.22(d,J=2.7,1H),4.72(s,2H),4.62(s,1H),2.86(s,6H)。
(実施例112)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−クロロメチルベンズアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):7.31(d,J=7.8,1H),7.28(s,1H),7.22(s,1H),7.15(d,J=6.9,1H),6.85(s,2H),6.78(d,J=8.7,1H),6.47−6.44(m,1H),6.23(d,J=2.4,1H),4.73(s,1H),4.63(s,1H),2.86(s,6H)。
(実施例113)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を2−フルオロ−5−ホルミルベンゾニトリルから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):7.78−7.75(m,1H),7.58−7.52(m,1H),7.48(t,J=9.0,1H),6.93(s,2H),6.79(d,J=9.0,1H),6.49−6.45(m,1H),6.23(d,J=2.7,1H),4.77(s,1H),2.87(s,6H)。
(実施例114)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ニトロ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−ニトロ−4−フルオロベンズアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):7.97−7.95(m,1H),7.60(m,1H),7.56(d,J=11.4,1H),7.00(s,2H),6.82(d,J=8.7,1H),6.50−6.46(m,1H),6.24(d,J=2.4,1H),4.86(s,1H),2.87(s,6H)。
(実施例115)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を5−ブロモピペラナールから実施例1に記載される手順と同一の手順によって調製した(薄茶色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):6.87(s,2H),6.84−6.80(m,2H),6.67(d,J=1.2,1H),6.50−6.46(m,1H),6.22(d,J=2.4,1H),6.08(d,J=6.9,2H),4.58(s,1H),2.87(s,6H)。
(実施例116)
(2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−メトキシフェノールおよび5−ブロモベラトルアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):7.02(d,J=8.7,1H),7.00(s,2H),6.98(d,J=1.8,1H),6.87(d,J=1.8,1H),6.71−6.68(m,1H),6.56(d,J=2.4,1H),4.71(s,1H),3.80(s,3H),3.74(s,3H),3.70(d,J=0.6,3H)。
(実施例117)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメチルチオフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−トリフルオロメチルチオ−ベンズアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):7.58−7.46(m,1H),7.39(d,J=8.4,1H),6.92(s,2H),6.80(d,J=9.0,1H),6.49−6.45(m,1H),6.24(d,J=2.4,1H),4.75(s,1H),2.87(s,6H)。
(実施例118)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−フルオロベンズアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):7.39−7.31(m,1H),7.06−6.95(m,3H),6.89(s,2H),6.82(d,J=8.4,1H),6.48−6.45(m,1H),6.23(d,J=2.1,1H),4.66(s,1H),2.86(s,6H)。
(実施例119)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−(ジフルオロメトキシ)−ベンズアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):7.36(t,J=7.8,1H),7.05−6.91(m,3H),6.88(s,2H),6.82(d,J=9.0,1H),6.84−6.45(m,1H),6.23(d,J=2.4,1H),4.66(s,1H),2.86(s,6H)。
(実施例120)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヒドロキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−アセトキシベンズアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):9.31(s,1H),7.07(t,J=7.8,1H),6.79(t,J=4.5,1H),6.64−6.55(m,2H),6.52(s,1H),6.48−6.44(m,1H),6.22(d,J=2.4,1H),4.48(s,1H),2.86(s,6H)。
(実施例121)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−(トリフルオロメトキシ)−ベンズアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):7.45(t,J=7.5,1H),7.21−7.15(m,3H),6.92(s,2H),6.82(d,J=8.7,1H),6.49−6.46(m,1H),6.24(d,J=2.7,1H),4.73(s,1H),2.87(s,6H)。
【0199】
(実施例122)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メチルアミノフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−メチルアミノベンズアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):6.99(t,J=8.1,1H),6.80(d,J=8.4,1H),6.74(s,2H),6.47−6.43(m,1H),6.35(s,1H),6.33(d,J=7.2,2H),6.21(d,J=2.4,1H),5.64−5.59(m,1H),4.41(s,1H),2.85(s,6H),2.62(d,J=5.1,3H)。
【0200】
(実施例123)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ジメチルアミノフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−ジメチルアミノベンズアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):7.07(t,J=7.8,1H),6.83(d,J=8.7,1H),6.76(s,2H),6.59(s,1H),6.55−6.52(m,1H),6.46−6.43(m,1H),6.38(d,J=7.5,1H),6.22(d,J=2.4,1H),4.49(s,1H),2.86(d,J=3.9,12H)。
【0201】
(実施例124)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン)
表題化合物を3−ヨード−4,5−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):8.24(d,J=7.5,1H),7.91(d,J=7.5,1H),7.67−7.56(m,3H),7.22(s,2H),7.19(d,J=8.7,1H),7.13(d,J=1.2,1H),7.05(d,J=1.5,1H),4.90(s,1H),3.78(s,3H),3.67(s,3H)。
【0202】
(実施例125)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアルデヒドから実施例1に記載される手順と同一の手順によって調製した(白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):7.02(d,J=1.8,1H),6.96(s,1H),6.88(s,2H),6.86(d,J=8.7,1H),6.49−6.46(m,1H),6.22(d,J=2.4,1H),4.59(s,1H),3.78(s,3H),3.66(s,3H),2.87(s,6H)。
【0203】
(実施例126)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を4−アセトキシ−3,5−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):6.92(d,J=9.0,1H),6.86(s,2H),6.56(s,2H),6.50−6.46(m,1H),6.23(d,J=2.4,1H),4.63(s,1H),3.70(s,6H),2.87(s,6H),2.22(s,3H)。
【0204】
(実施例127)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン)
表題化合物を4−アセトキシ−3,5−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから実施例1に記載される手順と同一の手順によって調製した(白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):8.24(d,J=8.1,1H),7.90(d,J=7.8,1H),7.66−7.55(m,3H),7.24(d,J=8.7,1H),7.20(s,2H),6.66(s,2H),4.94(s,1H),3.70(s,6H),2.22(s,3H)。
【0205】
(実施例128)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン)
(工程1.5−メチル−3−ピリジンメタノール)
メチル5−メチル−3−ピリジンカルボキシレート(0.95g,6.3mmol)のTHF(10mL)溶液に、LiAlH4(300mg,7.9mmol)を0℃で添加した。この混合物を室温で2時間攪拌し、水でクエンチし、そして1:1のヘキサン/EtOAc(80mL)で抽出した。この有機相を水およびブラインで洗浄し.Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、表題化合物を油状物として得た(400mg,3.2mmol,51%)。1H NMR(CDC13):8.40(s,1H),8.37(s,1H),7.31(s,1H),4.71(s,2H),2.35(s,3H)。
【0206】
(工程2.5−メチル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド)
5−メチル−3−ピリジンメタノール(106mg,0.86mmol)と活性MnO2(376mg)との塩化メチレン(10mL)混合物を、室温で一晩攪拌した。MnO2の黒色固体を、濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して油状物として表題化合物を得た(100mg,85%)。1H NMR(CDC13):10.10(s,1H),8.89(s,1H),8.68(s,1H),7.98(s,1H),2.45(s,3H)。
【0207】
(工程3.2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン)
表題化合物を5−メチル−3−ピリジンカルボキシアルデヒドから実施例1に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率4%の白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):8.22(d,J=6.7,1H),7.29(s,H),6.98(s,2H),6.75(d,J=8.1,1H),6.44(d,J=6.7,1H),6.26(s,1H),4.64(s,1H),2.84(s,6H),2.23(s,3H)。
【0208】
(実施例129)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−クロロ−4,5−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから実施例1に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(CDC13):6.82−6.69(m,3H),6.48−6.44(m,1H),6.30(d,J=2.7,1H),4.59(s,3H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),2.85(s,6H)。
【0209】
(実施例130)
(2−クロロアセタミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチル−アミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメンおよびクロロアセチルクロリドから実施例80に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率4%の黄色の固体)。1H NMR(CDC13):8.26(s,1H),6.97−6.80(m,3H),6.50−6.46(m,1H),6.33(d,J=2.4,1H),4.73(s,3H),4.23(s,2H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),2.95(s,6H)。
【0210】
(実施例131)
(2−アクリルアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチル−アミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメンおよびアクリロイルクロリドから実施例80に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(CDC13):6.96−6.23(m,7H),5.92(d,J=10.2,1H),4.73(s,1H),3.87(s,3H),3.85(s,3H),2.96(s,6H)。
【0211】
(実施例132)
(3−シアノ−7−ジメチルアミノ−2−スクシンイミド−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−M−クロメン)
表題化合物を2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチル−ラミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメンおよびスクシニルクロリドから実施例80に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(CDC13):7.12(d,J=1.9,1H),6.89−6.85(m,2H),6.47(m,1H),6.26(d,J=2.7,1H),4.79(s,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),2.96(s,4H),2.92(s,6H)。
【0212】
(実施例133)
(3−シアノ−7−ジメチルアミノ−2−フェニルウレイド−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン(92mg,0.21mmol)とフェニルイソシアネート(0.1mL)とのピリジン混合物(4mL)を室温で6時間攪拌した。次いで、この混合物を、1:1のヘキサン/EtOAc(100mL)で希釈して、次いで、水、2NのHCl、水およびブラインで洗浄した。この溶液をNa2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体として得た(26mg,0.05 mmol,23%)。1H NMR(CDC13):7.66(s,1H),7.42−7.33(m,5H),7.15(m,1H),6.95(s,1H),6.82−6.73(m,2H),6.52−6.47(m,1H),6.39(s,1H),4.68(s,1H),3.85(s,3H),3.84(s,1H),2.96(s,6H)。
【0213】
(実施例134)
(9−アセトアミド−2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン)
表題化合物を実施例1に記載される手順と同一の手順によって黄色の固体(収率6%)として調製した。1H NMR(DMSO−d6):11.07(s,1H),7.25(s,1H),7.15(d,J=2.4,1H),7.06(d,J=8.1,H),1.01(d,J=2.4,1H),6.91(s,1H),6.85(s,2H),6.70(d,J=8.1,1H),4.7(s,1H),3.81(s,3H),3.69(s,3H),3.66−3.65(m,1H)。
【0214】
(実施例135)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4H−クロメン)
表題化合物を実施例128に記載される手順と同一の手順によって薄茶色の固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):8.54(s,1H),8.41(s,1H),7.71(s,1H),6.98(s,2H),6.82−6.77(m,2H),6.48−6.46(m,1H),6.27(s,1H),4.75(s,1H),2.84(s,6H)。
【0215】
(実施例136)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(6−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン)
表題化合物を実施例128に記載される手順と同一の手順によって黄褐色の固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):8.25(s,1H),7.39−7.18(m,2H),6.85(s,2H),6.75(d,J=8.4,1H),6.46−6.43(m,1H),6.26(s,1H),4.63(s,1H),2.83(s,6H),2.40(s,3H)。
【0216】
(実施例137)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(6−メチル−2−ピリジル)−4H−クロメン)
表題化合物を実施例1に記載される手順と同一の手順によって黄褐色の固体として調製した(収率66%)。1H NMR(CDCl3):7.49(t,J=7.5,1H),7.00−6.93(m,3H),6.43−6.39(m,1H),6.28(s,1H),4.84(s,1H),4.66(s,2H),2.91(s,6H),2.56(s,3H)。
【0217】
(実施例138)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ブロモ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
この表題化合物を実施例1に記載される手順と同一の手順によって黄色の固体として調製した(収率9%)。1H NMR(DMSO−d6):7.16(s,1H),6.88(s,1H),6.72(d,J=9.0,1H),6.56(s,1H),6.46(dd,J=2.1,9.0,1H),6.2(d,J=2.1,1H),6.05(s,1H),6.01(s,1H),5.06(s,1H),2.86(s,6H)。
【0218】
(実施例139)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[2,1−b]ピラン)
表題化合物を実施例1に記載される手順と同一の手順によって黄色の固体として調製した(収率1%)。1H NMR(DMSO−d6):7.98−7.89(m,3H),7.53−7.43(m,2H),7.35(d,J=9.3,1H),7.08−7.06(m,3H),6.76(m,1H),5.34(s,1H),7.35(s,3H),3.66(s,3H),2.50(s,6H)。
【0219】
(実施例140)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を実施例1に記載される手順と同一の手順によって黄色の固体として調製した(収率5%)。1H NMR(DMSO−d6):8.03(d,J=2.1,1H),7.72(dd,J=2.1,8.7,1H),7.30(d,J=8.7,H),7.03(s,2H),6.75(d,J=8.7,1H),6.48(dd,J=2.1,8.7,1H),6.24(d,J=2.1,1H),5.08(s,1H),2.88(s,6H)。
【0220】
(実施例141)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−キノ[5,6−b]ピラン)
5−ブロモベラトルアルデヒド(245mg、1mmol)とマロノニトリル(66mg,1mmol)とのエタノール混合液(2ml)を、ピペリジン(0.1ml、1mmol)に添加した。この混合物を室温で15分間攪拌し、次いで、1時間還流し、そして室温まで冷却した。この混合物に、ピペリジン(0.1ml、1mmol)および5−ヒドロキシキノリン(145mg,1mmmol)を添加した。この混合物を1時間還流し、そしてこの溶媒をエバポレートした。この残基を、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン,1:2)のクロマトフラフィーによって精製し、表題化合物(50mg,11%)を得た。1H NMR(CDC13):8.95(s,1H),8.50(d,J=9.0,1H),7.82(d,J=9.0,1H),7.50(brs,1H),7.30(s,1H),6.92(s,1H),6.76(s,1H),4.82(brs,3H),3.84(s,6H)。
【0221】
(実施例142)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−イソキノ[5,6−b]ピラン)
表題化合物を5−ヒドロキシイソキノリンから実施例141に記載される手順と同一の手順によって調製した。1H NMR(CDC13):9.23(s,1H),8.66(d,J=6.0,1H),7.95(d,J=5.7,1H),7.69(d,J=8.4,1H),7.18(d,J=8.7,1H),6.92(d,J=1.8,1H),6.75(d,J=1.8,1H),4.85(m,3H),3.84(s,6H)。
【0222】
(実施例143)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−キノ[8,7−b]ピラン)
表題化合物を8−ヒドロキシキノリンから実施例141に記載される手順と同一の手順によって調製した。1H NMR(CDC13):9.01(m,1H),8.17(m,1H),7.55−7.50(m,2H),7.15(d,J=8.7,1H),6.98(d,J=2.0,1H),6.76(d,J=1.8,1H),5.07(s,2H),4.86(s,1H),3.83(s,6H)。
【0223】
(実施例144)
(2−アミノ−3−シアノ−7−エトキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
5−ブロモベラトルアルデヒド(245mg,1mmol)とマロノニトリル(66mg,1mmol)とのエタノール混合物(2ml)にピペリジン(0.1ml,1mmol)を添加した。この混合物を室温で15分間攪拌し、次いで、3−エトキシフェノール(138mg,1mmol)を添加し、そしてこれを一晩攪拌した。この溶媒を、エバポレートして、そしてこの残渣をシリカゲル(EtOAc/ヘキサン,1:2)のクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。1H NN4R(CDC13):6.84−6.82(m,2H),6.70(s,1H),6.61−6.65(m,1H),6.53(s,111),4.62(m,3H),4.0(q,J=6.0,2H),3.82(s,6H),1.4(t,J=6.0,3H)。
【0224】
(実施例145:2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−4H−ナフト[1,2−b]ピラン)
工程1:エタノール中の5−ブロモベラトルアルデヒド(245mg、1mmol)およびマロノニトリル(66mg、1mmol)の混合物にピペリジン(0.1ml、1mmol)を添加した。この混合物を室温で15分間攪拌して、生成物3,4−ジメトキシ−5−ブロモベンジリデンマロノニトリルを黄色沈澱物として得た。
【0225】
工程2:エタノール(4ml)中の3,4−ジメトキシ−5−ブロモベンジリデン−マロノニトリル(293mg、1mmol)および5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフトール(148mg、1mmol)の攪拌した懸濁物に、ピペリジン(0.1ml、1mmol)を添加し、そしてこの混合物を2時間にわたって還流した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1:2)によって精製して、表題化合物(6mg、1.4%)を得た。1H NMR(CDCl3):7.89(d,J=2.0,1H)、6.80−6.69(m,3H)、4.63(s,3H)、3.86(s,3H)、3.83(s,3H)、2.72(m,4H)、1.8(m,4H)。
【0226】
(実施例146:2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−7,8−ジメチル−4H−クロメン)
表題化合物を、実施例145について記載された手順と類似の手順によって、2,3−ジメチルフェノールから調製した。1H NMR(CDCl3):6.87(m,2H)、6.71(m,2H)、4.64(brs,3H)、3.85−3.82(m,611)、2.26(s,3H)、2.22(s,3H)。
【0227】
(実施例147:2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−キノ[5,6−b]ピラン)
表題化合物を、実施例145について記載された手順と類似の手順によって、3,4,5−トリメトキシベンジリデンマロノニトリル(244mg、1mmol)および5−ヒドロキシキノリンから調製した。1H NMR(CDCl3):8.96(m,1H)、8.52(d,J=8.7,1H)、7.82(d,J=9.0,1H)、7.52(m,1H)、7.33(d,J=8.7,1H)、6.43(s,2H)、4.83(m,3H)、3.83(s,3H)、3.80(s,3H)。
【0228】
(実施例148:2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンおよびアナログの、固形腫瘍細胞におけるカスパーゼカスケードアクチベーターおよびアポトーシスインデューサーとしての同定)
ヒト乳癌細胞株T−47DおよびZR−75−1を、American Type Culture Collectionによって指定された培地成分混合物+10% FCS(Life Technologies,Inc.)によって、5% CO2−95%湿度のインキュベーター中で37℃にて増殖させた。T−47D細胞およびZR−75−1細胞を、30%コンフルエンシーと80%コンフルエンシーとの間の細胞密度で、0.1〜0.6×106細胞/mlの細胞密度で維持した。細胞を600×gで収集し、そして適切な培地+10% FCS中に0.65×106細胞/mlで再懸濁した。45μlの細胞アリコートを、0.16μM〜10μMの2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン(実施例19)または他の試験化合物(0.016μM〜1μM最終)を含むRPMI−1640培地溶液中に5μlの10% DMSOを含む、96ウェルマイクロタイタープレートのウェルに添加した。45μlの細胞アリコートを、コントロールサンプルとして、試験化合物を含まないRPMI−1640培地溶液中に5μlの10% DMSOを含む96ウェルマイクロタイタープレートのウェルに添加した。このサンプルを攪拌によって混合し、次いで5% CO2−95%湿度のインキュベーター中で37℃で24時間にわたってインキュベートした。インキュベーション後、このサンプルをインキュベーターから取り出し、そして20μMのN−(Ac−DEVD)−N’−エトキシカルボニル−R110蛍光原基質(Cytovia,Inc.;WO99/18856)、20%スクロース(Sigma)、20mM DTT(Sigma)、200mM NaCl(Sigma)、40mM Na PIPES緩衝液pH7.2(Sigma)および500μg/mlリゾレシチン(Calbiochem)を含む50μlの溶液を添加した。このサンプルを攪拌によって混合し、そして室温でインキュベートした。蛍光プレートリーダー(Model 1420 Wallac Instruments)を用いて、最初の読み取り(T=0)を、485nmでの励起および530nmでの発光を用いてこの基質溶液の添加の約1分後〜約2分後に行って、このコントロールサンプルのバックグラウンド蛍光を決定した。3時間のインキュベーション後、このサンプルを上記の通りに蛍光について読み取った(T=3時間)。
【0229】
計算:
相対蛍光単位値(RFU)を用いて、サンプルの読み取り値を以下の通りに計算した:
RFU(T=3時間)−コントロールRFU(T=0)=正味のRFU(T=3時間)。
【0230】
カスパーゼカスケード活性化の活性を、2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンまたは他の試験化合物についての正味のRFU値の、コントロールサンプルの正味のRFU値に対する比によって決定した。EC50(nM)を、S字状用量−応答計算(Prism 2.0,GraphPad Software Inc.)によって決定した。カスパーゼ活性(比)および効力(EC50)を表Iにまとめる:
【0231】
【表1】
従って、2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシ−フェニル)−4H−クロメン(実施例19)およびアナログは、固形腫瘍細胞における強力なカスパーゼカスケードアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとして同定される。
【0232】
(実施例149:2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンおよびアナログの、細胞増殖の阻害(GI50)を示す抗腫瘍性化合物としての同定)
T−47D細胞およびZR−75−1細胞を、実施例148においての通りに増殖させ、そして収集した。90μlの細胞アリコート(2.2×104細胞/ml)を、1nM〜100μMの2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン(実施例19)または他の試験化合物(0.1nM〜10μM最終)を含むRPMI−1640培地溶液中の10μlの10% DMSOを含む96ウェルマイクロタイタープレートのウェルに添加した。90μlの細胞アリコートを、最大細胞増殖(Amax)についてのコントロールサンプルとして、化合物を含まないRPMI−1640培地溶液中に10μlの10% DMSOを含む、96ウェルマイクロタイタープレートのウェルに添加した。このサンプルを攪拌によって混合し、次いで5% CO2−95%湿度のインキュベーター中で37℃で48時間にわたってインキュベートした。インキュベーション後、このサンプルをこのインキュベーターから取り出し、そして20μlのCellTiter 96 AQUEOUS One Solution Cell ProliferationTM試薬(Promega)を添加した。このサンプルを攪拌によって混合し、そして5% CO2−95%湿度のインキュベーター中で37℃で2時間〜4時間にわたってインキュベートした。吸光度プレートリーダー(Model 1420 Wallac Instruments)を用いて、最初の読み取り(T=0)を、この溶液の添加の約1分後〜約2分後に、490nmでの吸光度を用いて行った。これによって、この試験化合物の、あり得るバックグラウンド吸光度を決定する。2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンまたはそのアナログについて490nmで吸光度は見出されなかった。2時間〜4時間のインキュベーション後、このサンプルを、上記の通りに吸光度について読み取った(A試験)。
【0233】
最初の細胞数のGI50(50%細胞増殖阻害についての用量)についてのベースラインを、RPMI−1640培地溶液中に10μlの10% DMSOを含む、96ウェルマイクロタイタープレートのウェルに、90μlの細胞アリコートまたは90μlの培地アリコートをそれぞれ添加することによって決定した。このサンプルを攪拌によって混合し、次いで5% CO2−95%湿度のインキュベーター中で37℃にて0.5時間インキュベートした。インキュベーション後、このサンプルをこのインキュベーターから取り出し、そして20μlのCellTiter 96 AQUEOUS One Solution Cell ProliferationTM試薬(Promega)を添加した。このサンプルを攪拌によって混合し、そして5% CO2−95%湿度のインキュベーター中で37℃で2時間〜4時間インキュベートした。吸光度を上記の通りに読み取り(AT=0)、GI50決定においてベースラインとして用いられる最初の細胞数について吸光度を規定した。
【0234】
計算:
GI50(50%細胞増殖阻害についての用量)
50=100×[(AT試験−AT=0)/(Amax−ATm=0)]
GI50(nM)を、表IIにまとめる:
【0235】
【表2】
従って、2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレン−ジオキシフェニル)−4H−クロメン(実施例19)および2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチル−アミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン(実施例1)は、細胞増殖を阻害する強力な抗腫瘍化合物として同定される。
【0236】
(実施例150 2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンは、Jurkat細胞における核断片化を誘導する)
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンが核断片化を誘導する能力を、試験化合物によるJurkat細胞の処理、続いて蛍光DNA色素であるSyto16による核の染色によって試験した。DMSOビヒクルで処理したJurkat細胞の核は、Syto 16で軽く染色されたクロマチンが分散しており、丸形である(図1A)。対照的に、100nM以上の2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンで24時間にわたって処理したJurkat細胞は、縮んで断片化した核を有した(図1B)。縮んで断片化した核は、カスパーゼ媒介アポトーシスの顕著な特徴である。これらの結果は、2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンがアポトーシスの重要な細胞マーカーを誘導し得ることを示すことによってカスパーゼ誘導アッセイの確証となる。
【0237】
(実施例151 2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンは、Jurkat細胞におけるPARP切断を誘導する)
広範な範囲の天然の基質は、アポトーシスの間にカスパーゼによって切断される。これらのうちの1つは、ポリ(ADP)リボースポリメラーゼ(PARP)であり、これは、ゲノムサーベイランスにおいて重要な酵素である。2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンがPARP切断を誘導する能力を、2.5μMの濃度でこの化合物によってJurkat細胞を5時間、15時間および30時間にわたって処理することによって試験した。コントロールの培養物を、DMSOビヒクルまたは公知のアポトーシスインデューサーであるスタウロスポリンで処理した。図2に例示するように、2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンは、15時間で開始してPARP切断を誘導し、そして30時間までに実質的に全てのPARPがその切断形態へと変換された。これらの結果は、2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンが、インタクトな培養細胞においてカスパーゼ媒介アポトーシスを誘導するというさらなる証拠を提供する。
【0238】
(実施例152 2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンは、Jurkat細胞において有糸分裂停止を誘導する)
Jurkat細胞を、正常な増殖条件下で、ある範囲の濃度の2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン(0.02μM〜5μM)とともに6時間にわたってインキュベートした;コントロールの培養物をDMSOビヒクルで処理した。次いで、細胞を800nMのSyto 16で20分間処理した。次いで、サイトスピン(Cytospin)調製物を調製し、そしてサンプルを、フルオレセインフィルターセットを用いて蛍光顕微鏡法によって調べた。各濃度の試験化合物に関して、有糸分裂像の数を数え、そして細胞の総数の百分率として表す。各条件からの3つの視野を評価し、そして平均およびSEMを計算し、そして薬物濃度の関数としてプロットした(図3)。この結果は、2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレン−ジオキシフェニル)−4H−クロメンが、Jurkat細胞における有糸分裂停止の極めて有効なインデューサーであり、約125nMのEC50を有することを示す。
【0239】
(実施例153 2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンでの処理は、T白血病および固形腫瘍細胞株において細胞周期の停止を導く)
T47D(ZR−75−1乳癌細胞株)およびPC−3(アンドロゲン依存性前立腺癌細胞株)を、実施例148において記載された通りに維持し、そして収集した。Jurkat T白血病細胞を、RPMI 1640培地(Life Technologies,Inc.)+10% FCS(Sigma Chemical Company)中で5% CO2−95%湿度のインキュベーター中で37℃にて増殖させ、そして4×105細胞/mlと8×105細胞/mlとの間の細胞密度で維持した。1×106細胞を、1μMの2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンまたは2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシ−フェニル)−4H−クロメンを用いて18時間にわたって37℃で誘導した。コントロールとして、細胞をまた、DMSOとともにインキュベートした。細胞を1200rpmで収集し、そして5mM EDTA/PBSで2回洗浄した。次いで、細胞を300μl EDTA/PBS+700mlの100%エタノール中に再懸濁し、ボルテックスにかけ、そして室温で1時間にわたってインキュベートした。サンプルを12000rpmで5分間にわたってスピンダウンし、そして上清を除去した。100μg/mlのヨウ化プロピジウムおよび1mg/mlのRNAse A(新鮮)を含む溶液をこのサンプルに添加し、そして室温で1時間にわたってインキュベートした。次いで、サンプルを12×75mmのポリスチレンチューブに移し、そしてフローサイトメーターで分析した。全てのフローサイトメトリー分析を、Cell Quest分析ソフトウェアを用いてFACScalibur(Becton Dickinson)で行った。図4A〜図4Bは、2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンがJurkat細胞において細胞周期の停止を誘導することを示す。図5A〜図5Cは、2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンおよび2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンがT47D細胞において細胞周期の停止を誘導することを示す。図6A〜図6Cは、2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンおよび2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンがPC−3細胞において細胞周期の停止を誘導することを示す。
【0240】
ここで本発明を完全に記載したが、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響を及ぼすことなく、条件、処方物および他のパラメーターの広範なおよび均等な範囲において本発明が行われ得ることが当業者によって理解される。本明細書中に引用される全ての特許、特許出願および刊行物は、その全体が本明細書中に参考として完全に援用される。
【図面の簡単な説明】
【図1A】
図1Aおよび図1Bは、コントロールとして、および薬物で処理され、かつ蛍光DNAプローブSyto16で染色された、Jurkat細胞の蛍光顕微鏡写真を示す。図1Aは、コントロール細胞を示す。
【図1B】
図1Aおよび図1Bは、コントロールとして、および薬物で処理され、かつ蛍光DNAプローブSyto16で染色された、Jurkat細胞の蛍光顕微鏡写真を示す。図1Bは、100nMの2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンで24時間処理した細胞を示し、収縮かつフラグメント化した核を示す。
【図2】
図2のa〜eは、Jurkat細胞における、薬物誘導ポリ(ADP)リボースポリメラーゼ(PARP)切断のウェスタンブロットを示す。図2のa:DMSO処置コントロール細胞。図2のb:1μMのスタウロスポリンで3時間処理した細胞。図2のc:2.5μMの2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンで5時間処理した細胞。図2のd:2.5μMの2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンで15時間処理した細胞。図2のe:2.5μMの2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンで30時間処理した細胞である。
【図3】
図3は、異なる濃度の2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンで6時間処理したJurkat細胞中の有糸分裂停止を示すグラフである。図3は、1.0μMの濃度まで増加する薬物濃度による増加する有糸分裂停止%を示す。
【図4A】
図4Aおよび図4Bは、Jurkat細胞における薬物誘導細胞周期停止を示すグラフである。図4A:大部分の細胞がG1にあることを示すコントロール細胞を示す図である。
【図4B】
図4Aおよび図4Bは、Jurkat細胞における薬物誘導細胞周期停止を示すグラフである。進行およびS/G2/Mにおける停止を示す、1μMの2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンで18時間処理した細胞を示す図である。
【図5A】
図5A〜図5Cは、T47D細胞における薬物誘導細胞周期停止を示すグラフである。図5Aは、大部分の細胞がG1であることを示すコントロール細胞を示す図である。
【図5B】
図5A〜図5Cは、T47D細胞における薬物誘導細胞周期停止を示すグラフである。進行およびG2/Mにおける停止を示す、1μMの2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンで18時間処理した細胞を示す図である。
【図5C】
図5A〜図5Cは、T47D細胞における薬物誘導細胞周期停止を示すグラフである。進行およびG2/Mにおける停止を示す、1μMの2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンで18時間処理した細胞を示す図である。
【図6A】
図6A〜図6Cは、PC−3細胞における薬物誘導細胞周期停止を示すグラフである。図6Aは、大部分の細胞がG1であることを示すコントロール細胞を示す図である。
【図6B】
図6A〜図6Cは、PC−3細胞における薬物誘導細胞周期停止を示すグラフである。図6Bは、進行およびG2/Mにおける停止を示す、1μMの2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンで18時間処理した細胞を示す図である。
【図6C】
図6A〜図6Cは、PC−3細胞における薬物誘導細胞周期停止を示すグラフである。図6Cは、進行およびG2/Mにおける停止を示す、1μMの2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンで18時間処理した細胞を示す図である。
【発明の名称】 カスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとしての置換4Hクロメンおよびアナログ、ならびにその使用
【特許請求の範囲】
【請求項1】 アポトーシスの誘導に対して応答性の障害を有する動物において、該障害を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式Iの化合物であって:
【化1】
ここで、
Xは、OもしくはSであり;
Yは、CN、COR7、CO2R7もしくはCONRxRyであり、ここで、R7、RxおよびRyが、独立して、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキルであるか;または
RxおよびRyは、窒素と一緒になって複素環を形成し;
Zは、NR8R9、NHCOR8、N(COR8)2、N(COR8)(COR9)、N=CHOR8もしくはN=CHR8であり、ここで、R8およびR9は、独立して、H、C1〜4アルキルもしくはアリールであるか、またはR8およびR9は、これらに結合する基と一緒に組み合わせて複素環を形成し;
R5が、水素もしくはC1〜10アルキルであり;
Aが、必要に応じて置換され、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環式、部分飽和炭素環式、飽和複素環式、部分飽和複素環式もしくはアリールアルキルであり;そして
Bが、必要に応じて置換される芳香族環もしくは必要に応じて置換される複素環式芳香族環である、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを含み、投与に適する、組成物。
【請求項2】 請求項1に記載の組成物であって、但し、前記化合物が、4H−ナフトピラン、4H−キノピランおよび4H−イソキノピランからなる群より選択され、そしてAが、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルである場合、Aは、3つ以上の位置において、水素以外によって置換される、組成物。
【請求項3】 請求項1に記載の組成物であって、Bが、必要に応じて置換され、そしてベンゾ、ナフト、インドロ、キノ、およびイソキノからなる群より選択される、組成物。
【請求項4】 XがOである、請求項1に記載の組成物。
【請求項5】 請求項1に記載の組成物であって、Aが、必要に応じて置換され、そしてフェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、2−フェニルエチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される、組成物。
【請求項6】 請求項1に記載の組成物であって、前記化合物が、式II:
【化2】
ここで、
R1〜R4が、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、C1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドもしくはアルキルチオールであるか;またはR1およびR2、もしくはR2およびR3、もしくはR3およびR4は、それらが結合する原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、部分飽和炭素環式基、もしくは部分飽和複素環式基を形成し、ここで、該基が必要に応じて置換される、化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを有する、組成物。
【請求項7】 請求項6に記載の組成物であって、Aが、必要に応じて置換され、そしてフェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、2−フェニルエチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される、組成物。
【請求項8】 請求項6に記載の組成物であって、但し、前記化合物が、4H−ナフトピラン、4H−キノピランおよび4H−イソキノピランからなる群より選択され、そしてAが、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルである場合、Aは、3つ以上の位置において、水素以外によって置換される、組成物。
【請求項9】 請求項6に記載の組成物であって、R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、一緒になって、−O−CH2−O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−O−CH2CH2−O−、−CH2N(R)CH2−、−CH2CH2N(R)CH2−、−CH2N(R)CH2CH2−、−N(R)−CH=CH−、−CH=CH−N(R)−、−O−CH=CH−、−CH=CH−O−、−S−CH=CH−、−CH=CH−S−および−N=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Rが、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、組成物。
【請求項10】 請求項6に記載の組成物であって、R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、一緒になって、−CH=CH−CH=CH−、−N=CH−CH=CH−、−CH=N−CH=CH−、−CH=CH−N=CH−および−CH=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成する、組成物。
【請求項11】 請求項6に記載の組成物であって、前記化合物が、クロメン、ナフトピラン、キノピラン、イソキノピランまたはインドロピランである、組成物。
【請求項12】 XがOである、請求項6に記載の組成物。
【請求項13】 XがOであり、YがCNであり、そしてZがNH2である、請求項6に記載の組成物。
【請求項14】 R5が水素である、請求項6に記載の組成物。
【請求項15】 請求項6に記載の組成物であって、ここで、R1〜R4が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アミノ、アシルアミド、アシルオキシ、アルコキシ、メチレンジオキシまたはアルキルチオールである、組成物。
【請求項16】 請求項6に記載の組成物であって、ここで、Aが、
【化3】
であり、R10〜R14が、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、C1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであるか;あるいは
R10およびR11、またはR11およびR12は、それらが結合する原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、必要に応じて置換される炭素環式基、または必要に応じて置換される複素環式基を形成し、ここで、該基が必要に応じて置換される、組成物。
【請求項17】 請求項16に記載の組成物であって、但し、前記化合物が、4H−ナフトピラン、4H−キノピランおよび4H−イソキノピランからなる群より選択され、そして該化合物が、フェニル、ナフチル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルであるアリール基またはヘテロアリール基でピランの4位を置換される場合、該アリール基またはヘテロアリール基は、3つ以上の位置において、水素以外によって置換される、組成物。
【請求項18】 請求項16に記載の組成物であって、R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、一緒になって、−OCH2O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R)CH2−、−CH2CH2N(R)CH2−、−CH2N(R)CH2CH2−、−N(R)−CH=CH−、−CH=CH−N(R)−、−O−CH=CH−、−CH=CH−O−、−S−CH=CH−、−CH=CH−S−および−N=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Rが、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、組成物。
【請求項19】 請求項16に記載の組成物であって、R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、一緒になって、−CH=CH−CH=CH−、−N=CH−CH=CH−、−CH=N−CH=CH−、−CH=CH−N=CH−および−CH=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成する、組成物。
【請求項20】 請求項16に記載の組成物であって、ここで、R10およびR11、またはR11およびR12が、一緒になって、−OCH2O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R)CH2−、−CH2CH2N(R)CH2−、−CH2N(R)CH2CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−N(R)−CH=CH−、−CH=CH−N(R)−、−O−CH=CH−、−CH=CH−O−、−S−CH=CH−、−CH=CH−S−、−N=CH−CH=N−、−CH=N−CH=CH−、−CH=CH−N=CH−、−CH=CH−CH=N−および−N=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Rが、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、組成物。
【請求項21】 請求項16に記載の組成物であって、R1およびR2が、一緒に、必要に応じて置換される環を形成し、ここで、該環が、ベンゾ、ピリド、フロ、チエノ、ピロロ、イミダゾロおよびピラゾからなる群より選択される、組成物。
【請求項22】 請求項21に記載の組成物であって、但し、前記化合物が、4H−ナフトピラン、4H−キノピランおよび4H−イソキノピランからなる群より選択され、そして該化合物が、フェニル、ナフチル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルであるアリール基またはヘテロアリール基でピランの4位を置換される場合、該アリール基またはヘテロアリール基は、3つ以上の位置において、水素以外によって置換される、組成物。
【請求項23】 請求項21に記載の組成物であって、前記化合物が、ナフトピラン、キノピラン、イソキノピランまたはインドロピランである、組成物。
【請求項24】 請求項21に記載の組成物であって、ここで、R10およびR11、またはR11およびR12が、一緒になって、−OCH2O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R)CH2−、−CH2CH2N(R)CH2−、−CH2N(R)CH2CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−N(R)−CH=CH−、−CH=CH−N(R)−、−O−CH=CH−、−CH=CH−O−、−S−CH=CH−、−CH=CH−S−、−N=CH−CH=N−、−CH=N−CH=CH−、−CH=CH−N=CH−、−CH=CH−CH=N−および−N=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Rが、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、組成物。
【請求項25】 請求項21に記載の組成物であって、ここで、R3、R4およびR5がそれぞれ水素である、組成物。
【請求項26】 請求項1に記載の組成物であって、ここで、前記化合物が、以下:
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレン−ジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(1−ナフチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ナフチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アセトアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−ジ(エトキシカルボニル)アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジエチルアミノ−4−(3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−メチル−3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジメチルフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−2−プロピオンアミド−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジエチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニル−4H−クロメン;
2−ベンジリデンアミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−シクロヘキシル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−エチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−6,7−メチレンジオキシ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジフルオロメチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ニトロ−2−フリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ニトロ−2−チエニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロ−6−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フェノキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フェニルエチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−6−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3−ジフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−(4−メトキシフェノキシ)フェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジクロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−キノリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−キノリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニルメチル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−カルボキシアルデヒドフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−7−アセトアミド−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−4H−ピリド[3,2,1−ij]キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−6−メチル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−8−メチル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−7−クロロアセトアミド−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−シアノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−8−メチル−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−シアノフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ニトロ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメチルチオフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヒドロキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メチルアミノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ジメチルアミノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−クロロアセトアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アクリルアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−2−スクシンイミド−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−2−フェニルウレイド−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
9−アセトアミド−2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(6−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(6−メチル−2−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ブロモ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[2,1−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−イソキノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−キノ[8,7−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エトキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−7,8−ジメチル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−6−クロロ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−シアノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−クロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メトキシ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メチルチオ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−クロロ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メチル−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−クロロ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ブロモ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ブロモ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−クロロ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;および、
2−アミノ−3−シアノ−7−ヒドロキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン、
からなる群より選択される、組成物。
【請求項27】 請求項1に記載の組成物であって、前記障害が、癌である、組成物。
【請求項28】 請求項27に記載の組成物であって、前記癌が、ホジキン病、非ホジキン病リンパ腫、急性および慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、軟部組織肉腫、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌、悪性黒色腫、絨毛癌、菌状息肉腫、頭部および頚部癌、骨原性肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白血病、ヘアリーセル白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポージ肉腫、尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頚部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性赤血球増加症、本態性血小板減少症、副腎皮質癌、皮膚癌および前立腺癌からなる群より選択される、組成物。
【請求項29】 請求項27に記載の組成物であって、但し、前記化合物が、4H−ナフトピラン、4H−キノピランおよび4H−イソキノピランからなる群より選択され、そしてAが、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルである場合、Aは、3つ以上の位置において、水素以外によって置換される、組成物。
【請求項30】 請求項27に記載の組成物であって、前記癌が、薬物耐性癌である、組成物。
【請求項31】 請求項30に記載の組成物であって、但し、前記化合物が、4H−ナフトピラン、4H−キノピランおよび4H−イソキノピランからなる群より選択され、そしてAが、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルである場合、Aは、3つ以上の位置において、水素以外によって置換される、組成物。
【請求項32】 請求項27または30に記載の組成物であって、さらに、少なくとも1つの公知の癌化学療法剤、または該薬剤の薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
【請求項33】 請求項32に記載の組成物であって、前記公知の癌化学療法剤が、ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンC、カルボプラチン、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、トポテカン、ドキソルビシン、エトポシド、5−アザシチジン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、5−フルオロ−2’−デオキシ−ウリジン、ara−C、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ビンクリスチン、ミトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトザントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチン酸、タモキシフェン、Herceptin、Rituxanおよびアラノシンからなる群より選択される、組成物。
【請求項34】 請求項27または30に記載の組成物であって、さらに、放射線療法と組み合わせての使用に適する、組成物。
【請求項35】 請求項27または30に記載の組成物であって、ここで、前記化合物を含む組成物が、癌についての外科的処置の後の投与に適する、組成物。
【請求項36】 請求項1に記載の組成物であって、ここで、前記障害が、自己免疫疾患である、組成物。
【請求項37】 請求項1に記載の組成物であって、ここで、前記障害が、慢性関節リウマチである、組成物。
【請求項38】 請求項1に記載の組成物であって、ここで、前記障害が、炎症または炎症性腸疾患である、組成物。
【請求項39】 請求項1に記載の組成物であって、ここで、前記障害が、乾癬である、組成物。
【請求項40】 請求項1に記載の組成物であって、ここで、前記障害が、皮膚疾患である、組成物。
【請求項41】 薬学的組成物であって、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアならびに式Iの化合物であって:
【化4】
ここで、
Xは、OもしくはSであり;
Yは、CN、COR7、CO2R7もしくはCONRxRyであり、ここで、R7、RxおよびRyが、独立して、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキルであるか;またはRxおよびRyは、それらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し;
Zは、NR8R9、NHCOR8、N(COR8)2、N(COR8)(COR9)、N=CHOR8もしくはN=CHR8であり、ここで、R8およびR9は、独立して、H、C1〜4アルキルもしくはアリールであるか、またはR8およびR9は、これらに結合する基と一緒に組み合わせて複素環を形成し;
R5が、水素もしくはC1〜10アルキルであり;
Aが、必要に応じて置換され、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環式、部分飽和炭素環式、飽和複素環式、部分飽和複素環式もしくはアリールアルキルであり;そして
Bが、必要に応じて置換される芳香族環もしくは必要に応じて置換される複素環式芳香族環であり、
但し、該化合物が、4H−ナフトピラン、4H−キノピランおよび4H−イソキノピランからなる群より選択され、そしてAが、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルである場合、Aは、3つ以上の位置において、水素以外によって置換される化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ、
を含む、薬学的組成物。
【請求項42】 請求項41に記載の薬学的組成物であって、ここで、Bが、必要に応じて置換され、そしてベンゾ、ナフト、インドロ、キノ、およびイソキノからなる群より選択され、そしてAが、必要に応じて置換され、そしてフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、チエニル、フリル、ピロリル、2−フェニルエチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項43】 請求項41に記載の薬学的組成物であって、ここで、XがOである、薬学的組成物。
【請求項44】 請求項41に記載の薬学的組成物であって、ここで、XがOであり、YがCNであり、そしてZがNH2である、薬学的組成物。
【請求項45】 請求項41に記載の薬学的組成物であって、ここで、R5が水素である、薬学的組成物。
【請求項46】 請求項41に記載の薬学的組成物であって、該薬学的組成物が、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアならびに式IIの化合物であって:
【化5】
ここで、
R1〜R4が、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、C1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドもしくはアルキルチオールであるか;または
R1およびR2、もしくはR2およびR3、もしくはR3およびR4は、それらが結合する原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、部分飽和炭素環式基、もしくは部分飽和複素環式基を形成し、ここで、該基が必要に応じて置換され;
Xは、OもしくはSであり;
Yは、CN、COR7、CO2R7もしくはCONRxRyであり、ここで、R7、RxおよびRyが、独立して、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキルであるか;またはRxおよびRyは、それらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し;
Zは、NR8R9、NHCOR8、N(COR8)2、N(COR8)(COR9)、N=CHOR8もしくはN=CHR8であり、ここで、R8およびR9は、独立して、H、C1〜4アルキルもしくはアリールであるか、またはR8およびR9は、これらに結合する基と一緒に組み合わせて複素環を形成し;
R5が、水素もしくはC1〜10アルキルであり;そして
Aが、必要に応じて置換され、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環式、部分飽和炭素環式、飽和複素環式、部分飽和複素環式もしくはアリールアルキルであり、
但し、該化合物が、4H−ナフトピラン、4H−キノピランおよび4H−イソキノピランからなる群より選択され、そしてAが、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルである場合、Aは、3つ以上の位置において、水素以外によって置換される化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ、
を含む、薬学的組成物。
【請求項47】 請求項46に記載の薬学的組成物であって、ここで、R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、一緒になって、−OCH2O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R)CH2−、−CH2CH2N(R)CH2−、−CH2N(R)CH2CH2−、−N(R)−CH=CH−、−CH=CH−N(R)−、−O−CH=CH−、−CH=CH−O−、−S−CH=CH−、−CH=CH−S−および−N=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Rが、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、薬学的組成物。
【請求項48】 請求項46に記載の薬学的組成物であって、ここで、R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、一緒になって、−CH=CH−CH=CH−、−N=CH−CH=CH−、−CH=N−CH=CH−、−CH=CH−N=CH−および−CH=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成する、薬学的組成物。
【請求項49】 請求項46に記載の薬学的組成物であって、ここで、XがOである、薬学的組成物。
【請求項50】 請求項46に記載の薬学的組成物であって、ここで、XがOであり、YがCNであり、そしてZがNH2である、薬学的組成物。
【請求項51】 請求項46に記載の薬学的組成物であって、ここで、R5が水素である、薬学的組成物。
【請求項52】 請求項46に記載の薬学的組成物であって、ここで、R1〜R4が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アミノ、アシルアミド、アシルオキシ、アルコキシ、メチレンジオキシまたはアルキルチオールである、薬学的組成物。
【請求項53】 請求項46に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを含み、ここで、Aが、
【化6】
であり、R10〜R14が、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、C1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであるか;あるいは
R10およびR11、またはR11およびR12は、それらが結合する原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、必要に応じて置換される炭素環式基、または必要に応じて置換される複素環式基を形成し、ここで、該基が必要に応じて置換される、薬学的組成物。
【請求項54】 請求項53に記載の薬学的組成物であって、ここで、R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、一緒になって、−OCH2O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R)CH2−、−CH2CH2N(R)CH2−、−CH2N(R)CH2CH2−、−N(R)−CH=CH−、−CH=CH−N(R)−、−O−CH=CH−、−CH=CH−O−、−S−CH=CH−、−CH=CH−S−および−N=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Rが、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、薬学的組成物。
【請求項55】 請求項53に記載の薬学的組成物であって、ここで、R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、一緒になって、−CH=CH−CH=CH−、−N=CH−CH=CH−、−CH=N−CH=CH−、−CH=CH−N=CH−および−CH=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成する、薬学的組成物。
【請求項56】 請求項53に記載の薬学的組成物であって、ここで、R10およびR11、またはR11およびR12が、一緒になって、−OCH2O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R)CH2−、−CH2CH2N(R)CH2−、−CH2N(R)CH2CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−N(R)−CH=CH−、−CH=CH−N(R)−、−O−CH=CH−、−CH=CH−O−、−S−CH=CH−、−CH=CH−S−、−N=CH−CH=N−、−CH=N−CH=CH−、−CH=CH−N=CH−、−CH=CH−CH=N−および−N=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Rが、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、薬学的組成物。
【請求項57】 請求項53に記載の薬学的組成物であって、ここで、R1およびR2が、一緒に、必要に応じて置換される環を形成し、ここで、該環が、ベンゾ、ピリド、フロ、チエノ、ピロロ、イミダゾおよびピラゾからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項58】 請求項57に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記環が、ベンゾ、ピリドおよびピロロからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項59】 請求項57に記載の薬学的組成物であって、ここで、R10およびR11、またはR11およびR12が、一緒になって、−OCH2O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R)CH2−、−CH2CH2N(R)CH2−、−CH2N(R)CH2CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−N(R)−CH=CH−、−CH=CH−N(R)−、−O−CH=CH−、−CH=CH−O−、−S−CH=CH−、−CH=CH−S−、−N=CH−CH=N−、−CH=N−CH=CH−、−CH=CH−N=CH−、−CH=CH−CH=N−および−N=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Rが、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、薬学的組成物。
【請求項60】 請求項57に記載の薬学的組成物であって、ここで、R3、R4およびR5がそれぞれ水素である、薬学的組成物。
【請求項61】 請求項46に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記化合物が、以下:
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレン−ジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(1−ナフチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ナフチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アセトアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−ジ(エトキシカルボニル)アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジエチルアミノ−4−(3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−メチル−3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジメチルフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−2−プロピオンアミド−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジエチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−シクロヘキシル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−エチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−6,7−メチレンジオキシ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジフルオロメチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ニトロ−2−フリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ニトロ−2−チエニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロ−6−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フェノキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フェニルエチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−6−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3−ジフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−(4−メトキシフェノキシ)フェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジクロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−キノリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−キノリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニルメチル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−カルボキシアルデヒドフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−7−アセトアミド−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−6−メチル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−8−メチル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−7−クロロアセトアミド−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−シアノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ニトロ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメチルチオフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヒドロキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メチルアミノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ジメチルアミノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−クロロアセトアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アクリルアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−2−スクシンイミド−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−2−フェニルウレイド−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(6−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(6−メチル−2−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ブロモ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エトキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−7,8−ジメチル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−シアノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−クロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メトキシ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メチルチオ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−クロロ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メチル−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−クロロ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ブロモ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ブロモ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−クロロ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;および、
2−アミノ−3−シアノ−7−ヒドロキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン、
からなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項62】 請求項57に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記化合物が、以下:
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−4H−ピリド[3,2,1−ij]キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[2,1−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−イソキノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−キノ[8,7−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−6−クロロ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;および
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−キノ[5,6−b]ピラン、
からなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項63】 請求項57に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記化合物が、以下:
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−8−メチル−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−シアノフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;および
9−アセトアミド−2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン、
からなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項64】 請求項41に記載の薬学的組成物であって、さらに、少なくとも1つの公知の癌化学療法剤、または該薬剤の薬学的に受容可能な塩を含む、薬学的組成物。
【請求項65】 請求項64に記載の薬学的組成物であって、前記公知の癌化学療法剤が、ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンC、カルボプラチン、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、トポテカン、ドキソルビシン、エトポシド、5−アザシチジン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、5−フルオロ−2’−デオキシ−ウリジン、ara−C、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ビンクリスチン、ミトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトザントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチン酸、タモキシフェン、Herceptin、Rituxanおよびアラノシンからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項66】 請求項41に記載の薬学的組成物であって、前記賦形剤またはキャリアが、サッカリド、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、セルロース調製物、リン酸カルシウム、およびポリビニルピロリドンからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項67】 請求項66に記載の薬学的組成物であって、前記賦形剤またはキャリアが、ラクトース、スクロース、マニトールおよびソルビトールからなる群より選択されるサッカリドである、薬学的組成物。
【請求項68】 請求項41に記載の薬学的組成物であって、前記賦形剤またはキャリアが、親油性溶媒である、薬学的組成物。
【請求項69】 請求項68に記載の薬学的組成物であって、前記親油性溶媒が、脂肪オイル、脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールおよびパラフィン炭化水素からなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項70】 請求項69に記載の薬学的組成物であって、前記親油性溶媒が、ゴマ油、オレイン酸エチル、トリグリセリド、ポリエチレングリコール−400、cremophorおよびシクロデキストリンからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項71】 請求項41に記載の薬学的組成物であって、前記賦形剤またはキャリアが、植物油、鉱油、白色ワセリン、分枝鎖脂肪、分枝鎖オイル、動物脂肪および高分子量アルコール(C12より大きい)からなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項72】 請求項41に記載の薬学的組成物であって、前記賦形剤またはキャリアが、生理食塩水溶液である、薬学的組成物。
【請求項73】 クロメンであって、以下:
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ナフチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アセトアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−ジ(エトキシカルボニル)アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−メチル3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジメチルフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−2−プロピオンアミド−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジエチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニル−4H−クロメン;
2−ベンジリデンアミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−シクロヘキシル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−エチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−6,7−メチレンジオキシ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジフルオロメチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ニトロ−2−フリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ニトロ−2−チエニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロ−6−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フェノキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フェニルエチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−6−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3−ジフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−(4−メトキシフェノキシ)フェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジクロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−キノリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−キノリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニルメチル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−カルボキシアルデヒドフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−7−アセトアミド−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−6−メチル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−8−メチル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−7−クロロアセトアミド−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−シアノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ニトロ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメチルチオフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヒドロキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メチルアミノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ジメチルアミノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−クロロアセトアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アクリルアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−2−スクシンイミド−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−2−フェニルウレイド−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(6−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(6−メチル−2−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ブロモ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エトキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−7,8−ジメチル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−シアノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−クロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メトキシ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メチルチオ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−クロロ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メチル−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−クロロ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ブロモ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ブロモ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−クロロ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;および、
2−アミノ−3−シアノ−7−ヒドロキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン、
からなる群より選択される、クロメン。
【請求項74】 ナフトピラン、キノピランまたはイソキノピランであって、以下:
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−4H−ピリド[3,2,1−ij]キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[2,1−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−イソキノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−キノ[8,7−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;および
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−キノ[5,6−b]ピラン、
からなる群より選択される、
ナフトピラン、キノピランまたはイソキノピラン。
【請求項75】 式Iのインドロピラン:
【化7】
あるいは、その薬学的に受容可能な塩またはプロドラックであって、ここで:
Bは、必要に応じて置換されるインドロであり;
Xは、Oであり;
Yは、CN、COR7、CO2R7もしくはCONRxRyであり、ここで、R7、RxおよびRyが、独立して、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキルであるか;またはRxおよびRyは、それらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し;
Zは、NR8R9、NHCOR8、N(COR8)2、N(COR8)(COR9)、N=CHOR8もしくはN=CHR8であり、ここで、R8およびR9は、独立して、H、C1〜4アルキルもしくはアリールであるか、またはR8およびR9は、これらに結合する基と一緒に組み合わせて複素環を形成し;
R5が、水素もしくはC1〜10アルキルであり;
Aが、必要に応じて置換され、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環式、部分飽和炭素環式、飽和複素環式、部分飽和複素環式もしくはアリールアルキルである、インドロピラン。
【請求項76】 請求75に記載の化合物であって、ここで、前記化合物が、必要に応じて置換された4H−インドロ[4,5−b]ピランである、化合物。
【請求項77】 請求76に記載の化合物であって、ここで、Aが、必要に応じて置換されたフェニルである、化合物。
【請求項78】 請求77に記載の化合物であって、ここで、前記化合物が、以下:
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−8−メチル−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−シアノフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;および
9−アセトアミド−2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン、
からなる群より選択される、化合物。
【発明の詳細な説明】
【0001】
(発明の分野)
本発明は、医療化学の分野にある。詳細には、本発明は、置換4Hクロメンおよびアナログ、およびこれらの化合物が、カスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーであるという発見に関する。本発明はまた、これら化合物の治療的に有効な抗癌剤としての使用に関する。
【0002】
(背景技術の記載)
生物は、所望されない細胞を、調節された細胞死、プログラム化された細胞死またはアポトーシスとして多様に知られたプロセスにより放出する。このような細胞死は、動物発生、および組織ホメオスタシスおよび加齢の正常な局面として生じる(Glucksmann、A.、Biol.Rev.Cambridge Philos.Soc.26:59−86(1951);Glucksmann、A.、Archives de Biologie 76:419−437(1965));Ellisら、Dev.112;591−603(1991);Vauxら、Cell 76:777−779(1994))。アポトーシスは細胞数を調節し、形態形成を促進し、有害またはそうでなければ異常細胞を取り除き、そしてそれらの機能を既に実施した細胞を放出する。さらに、アポトーシスは、低酸素症または虚血(PCT公開されたWO96/20721)のような種々の生理学的ストレスに応答して生じる。
【0003】
調節された細胞死を経験する細胞によって共有される多くの形態学的変化があり、これには、原形質および核膜小疱形成、細胞収縮(核質および細胞質の凝縮)、細胞小器官再局在化および圧密、クロマチン凝縮およびアポトーシス体の産生(細胞内材料を含む膜で囲われた粒子)が含まれる(Orrenius、S.、J.Internal Medicine 237:529−536(1995))。
【0004】
アポトーシスは、細胞自殺の内因性機構を通じて達成される(Wyllie、A.H.、Cell Death in Biology and Pathology、BowenおよびLockshin、編、ChapmanおよびHall(1981)、9−34頁)。細胞は、内部または外部シグナルのいずれかの結果として、その内部にコードされた自殺プログラムを活性化する。この自殺プログラムは、注意深く調節された遺伝子プログラムの活性化により実行される(Wyllieら、Int.Rev.Cyt.68:251(1980);Ellisら、Ann.Rev.Cell.Bio.7:663(1991))。アポトーシス細胞およびアポトーシス体は、通常、溶解前に隣接細胞またはマクロファージにより認識され、および排除される。このクリアランス機構のため、非常に多くの細胞のクリアランスにかかわらず、炎症は誘導されない(Orrenius、S.、J.Internal Medicine 237:529−536(1995)。
【0005】
一群のプロテアーゼがアポトーシスにおける鍵となるエレメントであることが見出されている(例えば、Thornberry、Chemistry and Biology 5:R97−R103(1998);Thornberry、British Med.Bull.53:478−490(1996))。線虫Caenorhabditis elegansにおける遺伝子研究は、アポトーシス細胞死が、少なくとも14の遺伝子を含み、そのうち2つがプロアポトーシス性(死滅促進性)ced(細胞死異常)遺伝子であるced−3およびced−4であることを示した。CED−3は、インターロイキン1β転換酵素であるシステインプロテアーゼと相同であり、これは、現在、カスパーゼ1と呼ばれている。これらのデータを最終的に哺乳動物に適用し、そしてさらなる広範な調査の際、哺乳動物アポトーシス系は、カスパーゼのカスケード、またはカスパーゼのカスケードのように挙動する系を含むようである。現在、システインプロテアーゼのカスパーゼファミリーは、14の異なるメンバーを含み、そしてより多くが将来発見されるかも知れない。すべての既知のカスパーゼは、活性酵素を形成する前にアスパルチル残基における切断を必要とするチモーゲンとして合成される。従って、カスパーゼは、カスケードを増幅する様式で、その他のカスバーゼを活性化し得る。
【0006】
アポトーシスおよびカスパーゼは、癌の発症に重要であると考えられている(Apoptosis and Cancer Chemotherapy、Hickman and Dive、編、Humana Press(1999))。癌細胞は、カスパーゼを含むが、カスパーゼカスケードを活性化する分子機構の部分を欠いていることの増大する証拠がある。これは、癌細胞にそれらの細胞自殺を行う能力を失わせ、そして細胞は不死になり−それらは癌性になる。アポトーシスプロセスの場合、活性化に至る介入の点を表す制御ポイントが存在することが知られている。これらの制御点は、CED−9−BLC様およびCED−3−ICE様遺伝子ファミリー産物を含み、それぞれ、細胞が生存するかまたは死滅するかの決定を調節し、そしてそれ自身細胞死プロセスの一部を行う固有のタンパク質である(Schmittら、Biochem、Cell.Biol.75:301−314(1997))。BCL様タンパク質は、BCL−xLおよびBAXαを含み、これらは、カスパーゼ活性化上流で機能するようである。BCL−xLは、アポトーシスプロテアーゼカスケードの活性化を防ぐようであり、その一方、BAXαは、アポトーシスプロテアーゼカスケードの活性化を加速する。
【0007】
化学療法(抗癌)薬物は、休止状態のカスパーゼカスケードを活性化することにより癌細胞が自殺を行う引き金となり得ることが示されている。これは、すべてではないにしても、大部分の既知の抗癌薬物の作用の様式の重要な局面であり得る(Losら、Blood 90:3118−3129(1997);Friesenら、Nat.Med.2:574(1996))。現在の抗新生物薬物の作用の機構は、しばしば、細胞周期の特定フェーズにおける攻撃をしばしば含む。簡単に述べれば、この細胞周期は、それを通じて、細胞がそれらの寿命の間に正常に進行するステージをいう。正常には、細胞は、G0と呼ばれる休止ステージに存在する。複製の間、細胞は、Sと称されるDNA合成が起こるステージに進行する。後に、Mと呼ばれるフェーズで、細胞分裂、または有糸分裂が起こる。シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、6−メルカプトプリン、およびメトトレキセートのような抗新生物薬物は、Sフェーズ特異的てあり、その一方、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびパクリタキセルのような抗新生物薬物は、Mフェーズ特異的である。多くの遅延増殖腫瘍、例えば、結腸癌は、主にG0フェーズに存在し、その一方、急速に増殖する正常組織、例えば、骨髄は、主にSまたはMフェーズに存在する。従って、6−メルカプトプリンのような薬物は、遅延増殖腫瘍には非効果的でありながら、骨髄毒性を生じ得る。新生物疾患の化学療法のさらなる局面は当業者に公知である(例えば、Hardmanら、編、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics、第9版、McGraw−Hill、New York(1996)、1225−1287頁)。従って、カスパーゼカスケードの活性化の可能性が、そのようにするその正確な機構は現在の時点では明確ではないが存在する。カスパーゼカスケードの不十分な活性、およびその結果のアポトーシス事象が種々のタイプの癌に関与することも等しく明瞭である。カスパーゼカスケードのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーの開発は、治療的に有効な抗新生物薬剤の開発の高度に所望されるゴールである。さらに、自己免疫疾患および特定の変性疾患もまた、異常細胞の増殖を含むので、これら疾患の治療的処置もまた、適切なカスパーゼカスケードのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーの投与によるアポトーシスプロセスの増強を含み得る。
【0008】
EP537949は、抗増殖剤として以下の4H−ナフトイル[1,2−b]ピランの誘導体を含む:
【0009】
【化8】
ここで、各R1は、独立して、ハロ、トリフルオロメチル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルチオ、ヒドロキシ−C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、−COOR5ここでR5は、エステル基、−CONR6R7または−NR6R7ここでR6およびR7は各々水素またはC1-4アルキルであり;
R2は、フェニル、ナフチル、またはチオエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルから選択されるヘテロアリールであって、ここでこのフェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基は必要に応じて置換されているか、またはR2は、必要に応じてC1-4アルキルで置換されたフラニルであり;
R3は、ニトリル、カルボキシ、−COOR8ここでR8はエステル基、−CONR9R10ここでR9およびR10は各々水素またはC1-4アルキルまたはR11SO2ここでR11はC1-4アルキルまたは必要に応じて置換されたフェニルであり;
R4は、−NR12R13、−NHCOR12、−N(COR12)2または−N=CHOCH2R12ここでR12およびR13は各々水素または必要に応じてカルボキシで置換されたC1-4アルキルであるか、またはR4は、
【0010】
【化9】
でありここでXはC2-4アルキレン、またはR4は、−NHSO2R14ここでR14はC1-4アルキルまたは必要に応じて置換されたフェニルであり;そしてnは0−2である。
【0011】
US5281619は、糖尿病合併症の治療のための以下のナフトピランを開示する:
【0012】
【化10】
ここで、R1は、C1-4アルコキシ、OHまたはCOOHであり;
R2は、必要に応じて置換されたフェニルであり;
R3は、ニトリルであるか、またはR3は、カルボキシまたは−COOR8ここでR2が3−ニトロまたは3−トリフルオロメチルで置換されたフェニルであり、そしてR8はエステル基であり;
R4は、−NR12R13、−NHCOR12、−N(COR12)2または−N=CHOCH2R12ここでR12およびR13は各々水素またはC1-4アルキルであり;そしてnは0−2である。
【0013】
EP599514は、細胞増殖のインヒビターとして以下のピラノキノリン誘導体の調製を記載する:
【0014】
【化11】
ここで、R1は、必要に応じて置換されたフェニル、またはチエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルから選択される必要に応じて置換されたヘテロアリールであるか、またはR1は、必要に応じてC1-4アルキルで置換されたフラニルであり;R2は、ニトリル、カルボキシ、−CO2R4ここでR4はエステル基、−CON(R5)R6ここでR5およびR6は独立してHまたはC1-4アルキル、またはR7SO2ここでR7はC1-4アルキルまたは必要に応じて置換されたフェニルであり;
R3は、−NR8R9、−NHCOR8、−N(CO2R8)2、−N=CHOR8、ここでR8およびR9は独立してHまたはC1-4アルキル、または−NHSO2R10ここでR10はC1-4アルキルまたは必要に応じて置換されたフェニルであるかまたは必要に応じて置換されたフェニルである、または
【0015】
【化12】
であり、ここでXはC2-4アルキレンである;および
環Pは、ベンゾピラン核に融合したピリジンを表す。
【0016】
EP618206は、免疫抑制剤および細胞増殖インヒビターとして以下のナフトピランおよびピラノキノリンの調製を開示する:
【0017】
【化13】
ここで、A−BはCH2CH2またはCH=CHであり;
各R1は、独立に、ハロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、ヒドロキシ−C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルコキシ、窒素含有ヘテロ環、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−COOR5ここでR5はエステル基、−COR6、−CONR6R7または−NR6R7ここでR6およびR7は各々水素またはC1-4アルキルであり;
R2は、フェニル、ナフチル、またはチオエニル、ピリジル、ベンゾチオエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルから選択されるヘテロアリールであり、ここで前記フェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基は必要に応じて置換されているか、またはR2は、必要に応じてC1-4アルキルで置換されたフラニルであり;
R3は、ニトリル、カルボキシ、−COOR8ここでR8はエステル基、−CPNR9R10ここでR9およびR10は各々水素またはC1-4アルキル、または−SO2R11ここでR11はC1-4アルキルまたは必要に応じて置換されたフェニル−C1-4アルキルであり;
R4は、1−ピロリル、1−イミダゾリルまたは1−ピラゾリル、その各々は必要に応じて1つまたは2つのC1-4アルキル、カルボキシル、ヒドロキシ−C1-4アルキルまたは−CHO基で置換されるか、またはR4は、1−(1,2,4−トリアゾリル)、1−(1,3,4−トリアゾリル)または2−(1,2,3−トリアゾリル)、その各々は必要に応じてC1-4アルキルまたはC1−4過フルオロアルキル基により置換されるか、またはR4は、必要に応じてC1-4アルキルにより置換された1−テトラゾリルであり;
Xは、ピリジンまたはベンゼン環であり;そして
nは0−2である。
【0018】
EP619314は、以下の4−フェニル−4H−ナフト(2,1−b)ピラン誘導体:
【0019】
【化14】
を開示する。ここで、R1およびR2は、独立して、ハロ、トリフルオロメチル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルチオ、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、ヒドロキシ−C1−C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、−COOR8ここでR8はエステル基、−COR9、−CONR9R10ここでR9およびR10は各々水素またはC1−C4アルキルであり;R3は、ニトリル、カルボキシまたは−CO2R11ここでR11はエステル基であり;R4は−NR12R13、−NR12COR13、−N(COR12)2または−N=CHOCH2R12、ここでR12およびR13 は各々水素またはC1-4アルキルであるか、またはR4は、
【0020】
【化15】
であって、ここでXはC2−C4アルキレンであるか、またはR4は、必要に応じて置換された1−ピロリルであり;そしてmおよびnはそれぞれ独立して0−2である。
【0021】
これらの化合物は、再狭窄、免疫疾患、およひ糖尿病合併症の処置に有用であるといわれている。
【0022】
Smithら(Bioorg.Med.Chem.Lett.5:2783−2788(1995))は、一連の2,4−ジ−置換−4Hナフトール[1,2−b]ピラン−3−カルボニトリルの抗リウマチ能力を報告している。彼らは、以下の4−(3−ニトロフェニル)−2−(N−スクシンイミド)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン−3−カルボニトリルが酸安定性であり、そしてなお生物学的活性を保持することを証明した:
【0023】
【化16】
Birchら(Diabetes 45:642−650(1996))は、糖尿病で誘導される血管機能障害のインヒビターであるLY290181が、ホルボール応答エレメントへの転写因子結合の阻害により、プロテインキナーゼCで刺激された転写活性化をブロックすることを報告した。
【0024】
【化17】
Pandaら(J.Biol.Chem.272:7681−7687(1997))は、LY290181による微小管ダイナミクスの抑制を報告し、これは、その抗増殖作用の可能な機構であり得る。
【0025】
Woodら(Mol.Pharmacol.52:437−444(1997))は、LY290181が、直接チューブリン結合により、有糸分裂および微小管機能を阻害したことを報告した。
【0026】
PCT公開特許出願WO9824427は、炎症性疾患を処置または予防する抗微小管組成物および方法を開示した。LY290181は、抗微小管薬剤として列挙された。
【0027】
(発明の要旨)
本発明は、式Iで表されるような、置換された4H−クロメンおよびアナログが、カスパーゼカスケードのアクティベーターおよびアポトーシスのインデューサーであるという発見に関する。従って、本発明の1つの局面は、式Iの化合物のアポトーシスのインデューサーとしての使用に関する。
【0028】
本発明の第2の局面は、式Iの化合物を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与することにより、新生物形成および癌を処置し、予防し、または改善する方法を提供することである。
【0029】
本発明の範囲内の多くの化合物は新規化合物である。従って、本発明の第3の局面は、式Iの新規化合物を提供することであり、そしてまた新生物形成および癌を処置し、予防し、または改善するためのこれら新規化合物の使用を提供することである。
【0030】
本発明の第4の局面は、有効量の式Iの化合物を、1つ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤との混合物で含む、アポトーシスの誘導に応答性の障害を処置するために有用な薬学的化合物を提供することである。
【0031】
本発明の第5の局面は、式Iの新規化合物の調製のための方法に関する。
【0032】
(発明の詳細な説明)
本発明は、式(I)で表される、置換4H−クロメンおよびアナログが、強力かつ高度に効率的な、カスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーであるという発見から生じる。従って、式Iの化合物は、アポトーシスの誘導に応答性の障害を処置するのに有用である。
【0033】
詳細には、本発明のこの局面に有用な化合物が、式I:
【0034】
【化18】
あるいは、その薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグによって表され、ここで:
Xは、O、SもしくはNR6であり、ここで、R6は、水素、または必要に応じて置換されたアルキルであり;
Yは、CN、COR7、CO2R7もしくはCONRxRyであり、ここで、R7、RxおよびRyが、独立して、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキルであるか;またはRxおよびRyは、それらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し;
Zは、NR8R9、NHCOR8、N(COR8)2、N(COR8)(COR9)、N=CHOR8もしくはN=CHR8であり、ここで、R8およびR9は、独立して、H、C1〜4アルキルもしくはアリールであるか、またはR8およびR9は、これらに結合する基と一緒に組み合わせて複素環を形成し;
R5が、水素もしくはC1〜10アルキルであり;
Aが、必要に応じて置換され、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環式、部分飽和炭素環式、飽和複素環式、部分飽和複素環式、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであり;そして
Bが、必要に応じて置換される芳香族環もしくは必要に応じて置換される複素環式芳香族環である。
【0035】
式Iの好ましい化合物は、Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、フリル、ピロリル、2−フェニルエチル、またはシクロヘキシル(これらの任意が必要に応じて置換される)である化合物を含む。
【0036】
好ましくは、Bは、必要に応じて置換され、そしてベンゾ、ナフト、インドロ、キノ、およびイソキノからなる群より選択される。好ましくは、R5は、水素である。好ましくは、Xは、OまたはSである。もっとも好ましくは、Xは、Oである。好ましくは、Zは、NH2である。好ましくは、Yは、CNである。
【0037】
式Iの好ましい構造は、式II〜IVによって表される置換4H−クロメンおよびアナログである。特に、好ましい実施形態は、式II:
【0038】
【化19】
あるいは、その薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグによって表され、ここで:
R5、X、Y、ZおよびAは、式Iについて先に規定されたとおりであり;そしてR1〜R4が、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、C1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドもしくはアルキルチオールであるか;またはR1およびR2、もしくはR2およびR3、もしくはR3およびR4は、それらが結合する原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、部分飽和炭素環式基、もしくは部分飽和複素環式基を形成し、ここで、この基は必要に応じて置換される。
【0039】
R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、一緒になって、−OCH2O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R)CH2−、−CH2CH2N(R)CH2−、−CH2N(R)CH2CH2−、−N(R)−CH=CH−、−CH=CH−N(R)−、−O−CH=CH−、−CH=CH−O−、−S−CH=CH−、−CH=CH−S−および−N=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Rが、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、式IIの化合物が好ましい。
【0040】
R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、一緒になって、−CH=CH−CH=CH−、−N=CH−CH=CH−、−CH=N−CH=CH−、−CH=CH−N=CH−および−CH=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成する、式IIの化合物もまた好ましい。
【0041】
式IIの範囲の好ましい化合物は、R1〜R4が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アミノ、アシルアミド、アシルオキシ、アルコキシ、メチレンジオキシまたはアルキルチオールである、化合物を含む。好ましくは、R5は、水素であり;Xは、Oであり;Zは、NH2でありそしてYはCNである。好ましくは、Aは、必要に応じて置換される、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、フリル、ピロリル、2−フェニルエチル、またはシクロヘキシルである。
【0042】
別の好ましい実施形態は、式III:
【0043】
【化20】
あるいは、その薬学的の受容可能な塩またはプロドラッグによって表され、ここで、R1〜R5は、式IおよびIIに関して先に規定されるとおりであり;そしてR10〜R14が、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、C1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであるか;あるいは
R10およびR11、またはR11およびR12は、それらが結合する原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、部分飽和炭素環式基、または部分飽和複素環式基を形成し、ここで、この基が必要に応じて置換される。
【0044】
R10およびR11、またはR11およびR12が、一緒になって、−OCH2O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R)CH2−、−CH2CH2N(R)CH2−、−CH2N(R)CH2CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−N(R)−CH=CH−、−CH=CH−N(R)−、−O−CH=CH−、−CH=CH−O−、−S−CH=CH−、−CH=CH−S−、−N=CH−CH=N−、−CH=N−CH=CH−、−CH=CH−N=CH−、−CH=CH−CH=N−および−N=CH−CH=N−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Rが、水素、C1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、式IIIの化合物が好ましい。
【0045】
式IIIの範囲に入る好ましい化合物は、R1〜R4が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アミノ、アシルアミド、アシルオキシ、アルコキシ、メチレンジオキシまたはアルキルチオールである、化合物を含む。好ましくは、R5は、水素である。
【0046】
別の好ましい実施形態は、式IV:
【0047】
【化21】
あるいは、その薬学的の受容可能な塩またはプロドラッグによって表され、ここで、R3〜R4は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、C1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであり;
R5は、水素またはC1〜10アルキルであり;
R10〜R14は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、C1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであるか;あるいは
R10およびR11、またはR11およびR12は、それらが結合する原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、部分飽和炭素環式基、または部分飽和複素環式基を形成し、ここで、この基が必要に応じて置換され;そしてDが、必要に応じて置換された芳香族環または必要に応じて置換された複素環式芳香族環である。
【0048】
式IVの範囲に入る好ましい化合物は、R3〜R4が水素である化合物を含む。好ましくは、R5は水素である。好ましい化合物の別の基は、R10およびR14が水素である化合物である。好ましくは、Dは、ベンゾ、ピリド、フロ、チエノ、ピロロ、イミダゾロおよびピラゾからなる群より選択される、必要に応じて置換された芳香族環または必要に応じて置換された複素環式芳香族環である。
【0049】
本発明の方法において用いられ得る例示的な好ましい化合物は、以下を含むがこれに限定されない:
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレン−ジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(1−ナフチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ナフチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アセトアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−ジ(エトキシカルボニル)アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジエチルアミノ−4−(3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−メチル−3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジメチルフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−2−プロピオンアミド−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジエチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニル−4H−クロメン;
2−ベンジリデンアミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−シクロヘキシル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−エチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−6,7−メチレンジオキシ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジフルオロメチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ニトロ−2−フリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ニトロ−2−チエニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロ−6−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フェノキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フェニルエチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−6−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3−ジフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−(4−メトキシフェノキシ)フェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジクロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−キノリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−キノリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニルメチル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−カルボキシアルデヒドフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−7−アセトアミド−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−4H−ピリド[3,2,1−ij]キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−6−メチル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−8−メチル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−7−クロロアセトアミド−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−シアノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−8−メチル−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−シアノフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ニトロ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメチルチオフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヒドロキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メチルアミノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ジメチルアミノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−クロロアセトアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アクリルアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−2−スクシンイミド−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−2−フェニルウレイド−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
9−アセトアミド−2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(6−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(6−メチル−2−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ブロモ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[2,1−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−イソキノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−キノ[8,7−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エトキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−7,8−ジメチル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−6−クロロ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−シアノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−クロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メトキシ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メチルチオ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−クロロ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メチル−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−クロロ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ブロモ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ブロモ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−クロロ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;および、
2−アミノ−3−シアノ−7−ヒドロキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン。
【0050】
本発明はまた、式I〜IVの範囲内で新規な化合物に関する。
【0051】
本発明の例示的な好ましい新規化合物は、以下を含むがこれに限定されない:
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ナフチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アセトアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−ジ(エトキシカルボニル)アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−メチル3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジメチルフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−2−プロピオンアミド−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジエチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニル−4H−クロメン;
2−ベンジリデンアミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−シクロヘキシル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−エチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−6,7−メチレンジオキシ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジフルオロメチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ニトロ−2−フリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ニトロ−2−チエニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロ−6−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フェノキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フェニルエチル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−6−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3−ジフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−(4−メトキシフェノキシ)フェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジクロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−キノリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−キノリル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニルメチル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−カルボキシアルデヒドフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−7−アセトアミド−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−4H−ピリド[3,2,1−ij]キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−6−メチル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2,7−ジアミノ−3−シアノ−8−メチル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−7−クロロアセトアミド−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−シアノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−8−メチル−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−シアノフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロメチルフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ニトロ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメチルチオフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヒドロキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メチルアミノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ジメチルアミノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−クロロアセトアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アクリルアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−2−スクシンイミド−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
3−シアノ−7−ジメチルアミノ−2−フェニルウレイド−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
9−アセトアミド−2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(6−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(6−メチル−2−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ブロモ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[2,1−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−イソキノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−キノ[8,7−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エトキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−4H−ナフト[1,2−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−7,8−ジメチル−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−キノ[5,6−b]ピラン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−メトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−シアノフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−クロロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ブロモフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メトキシ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−メチルチオ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−クロロ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−メチル−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−クロロ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ブロモ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−ブロモ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−クロロ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン;
2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン;および、
2−アミノ−3−シアノ−7−ヒドロキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン。
【0052】
有用なアルキル基として、直鎖および分枝鎖のC1〜10アルキル基が挙げられ、より好ましくは、C1〜6アルキル基が挙げられる。代表的なC1〜10アルキル基として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、3−ペンチル基、ヘキシル基およびオクチル基が挙げられ、これらは必要に応じて、置換され得る。
【0053】
有用なアルコキシ基として、上記のC1〜10アルキル基のうちの1つによって置換された酸素が挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【0054】
有用なアルキルチオ基として、上記のC1〜10アルキル基のうちの1つによって置換されたイオウが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。このようなアルキルチオ基のスルホキシドおよびスルホンも挙げられる。
【0055】
有用なアミノ基として、−NH2、−NHR15および−NR15R16が挙げられ、ここで、R15およびR16は、C1〜10アルキル基もしくはシクロアルキル基であるか、またはR15およびR16は、Nと結合してピペリジンのような環構造を形成するか、またはR15およびR16は、Nおよび他の基と結合してピペラジンのような環を形成する。このアルキル基は、必要に応じて置換され得る。
【0056】
アルキル基の任意の置換基として、1種以上の、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1〜C6アシルアミノ、C1〜C6アシルオキシ、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、C6〜C10アリール、C4〜C7シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C6〜C10アリール(C2〜C6)アルケニル、C6〜C10アリール(C2〜C6)アルキニル、飽和および不飽和の複素環式またはヘテロアリールが挙げられる。アリール基、アラルキル基およびヘテロアリール基の任意の置換基として、1種以上の、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C6〜C10アリール、C4〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C6〜C10アリール(C1〜C6)アルキル、C6〜C10アリール(C2〜C6)アルケニル、C6〜C10アリール(C2〜C6)アルキニル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、C1〜C6アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、C1〜C6アシルオキシ、アジド、C1〜C6アルコキシまたはカルボキシが挙げられる。
【0057】
有用なアリール基として、C6〜C14アリールが挙げられ、好ましくは、C6〜10アリールが挙げられる。代表的なC6〜14アリール基として、フェニル基、ナフチル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基およびフルオレニル基が挙げられる。
【0058】
有用なシクロアルキル基は、C3〜8シクロアルキルである。代表的なシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【0059】
有用な飽和または部分飽和の炭素環式基は、上記のようなシクロアルキル基、ならびにシクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルのようなシクロアルケニル基である。
【0060】
有用なハロ基またはハロゲン基として、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【0061】
有用なアリールアルキル基として、上記のC6〜C14アリール基のいずれかによって置換された上記のC1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる。好ましくは、アリールアルキル基は、ベンジル、フェネチルまたはナフチルメチルである。
【0062】
有用なハロアルキル基として、1種以上の、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子によって置換されたC1〜10アルキル基が挙げられ、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、1,1−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、クロロフルオロメチル基およびトリクロロメチル基が挙げられる。
【0063】
有用なアシルアミノ(アシルアミド)基は、アミノ窒素に結合した任意のC1〜6アシル(アルカノイル)(例えば、アセトアミド、クロロアセトアミド、プロピオンアミド、ブタノイルアミド、ペンタノイルアミドおよびヘキサノイルアミド)、ならびにアリール置換C1〜6アシルアミノ基(例えば、ベンゾイルアミドおよびペンタフルオロ−ベンゾイルアミド)である。
【0064】
有用なアシルオキシ基は、オキシ(−O−)基に結合した任意のC1〜6アシル(アルカノイル)(例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオンオイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシおよびヘキサノイルオキシ)である。
【0065】
有用な飽和または部分飽和の複素環式基として、テトラヒドロフラニル基、ピラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、キヌクリジニル基、モルホリニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、テトロノイル基およびテトラモイル基が挙げられる。
【0066】
有用なヘテロアリール基として、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3−b]チエニル、チアントレニル(thianthrenyl)、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチイニル(phenoxanthiinyl)、2H−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルジニル、ナフチリジニル、キノザリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリンジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、7−アミノイソクマリン、ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン、1,2−ベンゾイソキサゾル−3−イル、ベンズイミダゾリル、2−オキシインドリルおよび2−オキソベンズイミダゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基が環内に窒素原子を含む場合、このような窒素原子は、N−オキシド(例えば、ピリジルN−オキシド、ピラジニルN−オキシドおよびピリミジニルN−オキシド)の形態であり得る。
【0067】
本発明の特定の化合物は、光学異性体を含む立体異性体として存在し得る。本発明は、全ての立体異性体およびこのような立体異性体のラセミ混合物の両方ならびに当業者に周知である方法に従って分離され得る個々のエナンチオマーを含む。
【0068】
薬学的に受容可能な付加塩の例として、無機および有機の酸付加塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩およびシュウ酸塩);ならびに塩基(例えば、水酸化ナトリウム、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS、トロメタン)およびN−メチル−グルカミン)を有する無機および有機の塩基付加塩が挙げられる。
【0069】
本発明の化合物のプロドラッグの例として、カルボン酸含有化合物の単純なエステル(例えば、当該分野で公知の方法に従って、C1〜4アルコールとの縮合によって得られるエステル);ヒドロキシ含有化合物のエステル(例えば、当該分野に公知の方法に従って、C1〜4カルボン酸、C3〜6二酸またはそれらの無水物(例えば、コハク酸無水物およびフマル酸無水物)との縮合によって得られるエステル);アミノ含有化合物のイミン(例えば、当該分野で公知の方法に従って、C1〜4アルデヒドまたはケトンとの縮合によって得られるイミン);アミノ含有化合物のカルバメート(例えば、Leuら(J.Med.Chem.42:3623−3628(1999))およびGreenwaldら、(J.Med.Chem.42:3657−3667(1999))によって記載されるカルバメート);およびアルコール含有化合物のアセタールおよびケタール(例えば、当該分野で公知の方法に従って、クロロメチルメチルエーテルまたはクロロメチルエチルエーテルとの縮合によって得られるアセタールおよびケタール)が挙げられる。
【0070】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法または本発明の新規の方法を使用して調製され得る。具体的には、式I−IVを有する本発明の化合物は、スキームIの例示的な反応によって例示されるように、調製され得る。塩基(例えば、ピペリジンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミン)の存在下における、フェノールとベンズアルデヒドおよびマロノニトリルとの反応は、置換されたクロメンを生じた。この反応はまた、最初に、ピペラジンのような塩基の存在下で、アルデヒドをマロノニトリルと反応させることによって実施され得、次いで、この中間体は、スキーム2の例示的な反応によって示されるように、フェノールと処理され、環化されて最終生成物を得る。2−アミノ基は、スキーム3の例示的な反応によって示されるように、アシル化によって修飾され得、アミドを得る。
【0071】
【化22】
本発明の重要な局面は、式I−IVを有する化合物が、カスパーゼのアクチベーターであり、アポトーシスのインデューサ−であるという発見である。従って、これらの化合物は、癌の場合のように非調節細胞増殖および異常細胞の拡散が存在する種々の臨床状態において有用であることが期待される。
【0072】
本発明の別の重要な局面は、式I−IVを有する化合物は、強力であり、非常に有効な、胸部および前立腺癌細胞のような薬物耐性癌細胞におけるカスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーであるという発見であり、この局面により、これらの化合物はこれらの薬物耐性癌細胞を殺傷し得る。対照的に、ほとんどの標準的な抗癌剤は、同じ条件下で、薬物耐性癌細胞を殺傷するのに有効ではない。従って、本発明の化合物は、動物における薬物耐性癌の処置に有用であることが期待される。
【0073】
本発明は、インビボのアポトーシスまたはインビボの腫瘍性疾患を調節するのに有用な治療方法を含み、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、カスパーゼカスケードアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとして機能する、式I−IVの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの有効量を投与する工程を包含する。
【0074】
本発明はまた、動物に、式I−IVの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの有効量を投与する工程を包含する治療方法を含み、ここで、この治療方法は、癌を処置するのに有用であり、これは、異常細胞の非調節増殖および拡散によって特徴付けられる疾患の群である。このような疾患として、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性および慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、軟部組織肉腫、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌、悪性黒色腫、絨毛癌、菌状息肉腫、頭部および頚部癌、骨原性肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白血病、ヘアリーセル白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポージ肉腫、尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頚部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性赤血球増加症、本態性血小板減少症、副腎皮質癌、皮膚癌および前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【0075】
治療方法を実施する際に、カスパーゼカスケード媒介生理学的応答が関与している腫瘍性疾患および他の疾患の処置に対して、経口適用、静脈内適用および局所(local and topical)適用の場合に処方される治療的に有効濃度の化合物を含む組成物の有効量が、これらの障害の1種以上の症状を示す個体に投与される。この量は、これらの障害の1種以上の症状を改善または排除するのに有効である。特定の疾患を処置するための化合物の有効量は、疾患に関連する症状を改善するのに十分な量、またはある様式で軽減するのに十分な量である。このような量は、単回用量として投与され得るか、またはレジメンに従って投与され得、それによってその量は有効である。この量は、疾患を治癒し得るが、代表的には、この疾患を改善するために投与される。代表的には、繰り返し投与が、症状の所望の改善を達成するのに必要とされる。
【0076】
別の実施形態において、式I−IVの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物は、提供される薬学的に受容可能なビヒクルと組み合わせて、カスパーゼカスケードアクチベータ−およびアポトーシスのインデューサーとして機能する。
【0077】
本発明の別の実施形態は、式I−IVの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを含む、腫瘍を阻害するのに有効な組成物に関し、これは、少なくとも1種の公知の癌化学療法剤、またはその薬剤の薬学的に受容可能な塩と組み合わせて、カスパーゼカスケードアクチベータ−およびアポトーシスのインデューサーとして機能する。組み合わせ療法のために使用され得る公知の抗癌剤の例として、アルキル化剤(例えば、ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンC、およびカルボプラチン);抗有糸分裂剤(例えば、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、およびドキセタキセル);topoIインヒビター(カンプトセシンおよびトポテカン);topoIIインヒビター(例えば、ドキソルビシンおよびエトポシド);RNA/DNA代謝拮抗物質(例えば、5−アザシチジン、5−フルオロウラシルおよびメトトレキサート);DNA代謝拮抗物質(例えば、5−フルオロ−2’−デオキシ−ウリジン、ara−C、ヒドロキシ尿素およびチオグアニン);抗体(例えば、HerceptinおよびRituxan)が挙げられるが、これらに限定されない。組み合わせ療法のために使用され得る他の公知の抗癌剤として、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ビンクリスチン、ミトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトザントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチン酸、タモキシフェンおよびアラノシンが挙げられる。
【0078】
本発明の方法を実施する際に、本発明の化合物は、単一の薬学的組成物の一部として少なくとも1種の公知の化学療法剤と一緒に投与され得る。あるいは、本発明の化合物は、少なくとも1種の公知の化学療法剤と間隔をおいて投与され得る。1実施形態において、本発明の化合物および少なくとも1種の公知の癌化学療法剤は、実質的に同時に投与され、すなわち、それらの化合物は、それらの化合物が同時に血中の治療レベルに達する限り、同時にまたは一方が他方の後に、投与される。1つの別の実施形態において、本発明の化合物および少なくとも1種の公知の癌化学療法剤は、それの化合物が血中の治療レベルに達する限り、それらの個別の投与スケジュールに従って投与される。
【0079】
本発明の別の実施形態は、上記の式I〜IVの化合物の生体結合体(bioconjugate)を含む、新形成を阻害するのに効果的な組成物に関し、これは、少なくとも1種の公知の治療的に有用な抗体(例えば、HerceptinまたはRituxan)、成長因子(例えば、DGF、NGF)、サイトカイン(例えば、IL−2、IL−4)または細胞表面に結合する任意の分子と生体結合体化して、カスパーゼカスケードアクチベータ−およびアポトーシスのインデューサーとして作用する。これらの抗体およびその他の分子は、式I〜Vの化合物をその標的に送達し、そしてそれらの化合物を抗癌剤として有効にする。これらの生体結合体はまた、治療的に有用な抗体(例えば、HerceptinまたはRituxan)の抗癌効果を増強し得る。
【0080】
同様に、本発明の別の実施形態は、新形成を阻害するのに有効な組成物に関し、この組成物は、上記の式I〜IVの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを含み、放射線治療と組み合わせてカスパーゼカスケードアクチベータ−およびインデューサーとして作用する。この実施形態において、本発明の化合物は、放射線治療が施されるのと同時に投与されても、異なる時点で投与されてもよい。
【0081】
本発明のなお別の実施形態は、癌の手術後処置に有効な組成物に関し、この組成物は、式I〜IVの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを含み、カスパーゼカスケードアクチベータ−およびアポトーシスのインデューサーとして作用する。本発明はまた、癌を手術により除去し、次いでその動物を本明細書中に記載される薬学的組成物の1つで処置して癌を処置する方法に関する。
【0082】
広範な免疫機構は、感染因子への曝露の後迅速に機能する。感染の型に依存して、Tリンパ球およびBリンパ球の急速なクローン性増殖が起こり、感染と戦う。感染後のエフェクター細胞の減少は、免疫ホメオスタシスを維持する主要な機構の1つである。反応性細胞のこの欠失は、アポトーシスとして知られる現象により調節されることが示された。自己免疫疾患は、後に非調節細胞死の結果として同定された。特定の自己免疫疾患において、免疫系は、特殊化細胞(例えば、多発性硬化症における稀突起神経膠細胞、真性糖尿病における膵臓のβ細胞、および橋本甲状腺炎における甲状腺細胞(thyrocyte))に対してその強力な細胞傷害性エフェクター機構を指向する(Ohsako,S.およびElkon,K.B.,Cell Death Differ,6:13−21(1999))。リンパ球アポトーシスレセプターFas/APO−I/CD95をコードする遺伝子の変異は、リンパ球アポトーシス不全および自己免疫リンパ増殖症候群(ALPS)に関連すると報告され、これは、慢性組織学的良性巨脾腫症および全身性リンパ節腫、高γグロブリン血症、ならびにに自己抗体形成により特徴付けられる(Infante,A.J.ら、J.Pediatr.133:629−633(1998)およびVaishnaw,A.K.ら、J.Clin,Invenst.103:355−363(1999))。T細胞依存性同時刺激性(costimulatory)シグナルの存在下で、トランスジェニックマウスのB細胞を発生させる際に、Bcl−2(抗アポトーシス活性を有するプログラムされた細胞死調節因子のbcl−2遺伝子ファミリーのメンバー)の過剰発現が、改変されたB細胞レパートリーの生成、および病原性自己抗体の産生を生じることが報告された(Lopez−Hoyos,Mら、Int.J.Mol.Med.1:475−483(1998))。従って、多くの型の自己免疫疾患が、アポトーシスプロセスの欠損により引き起こされ、そして1つの処置ストラテジーが自己免疫疾患を引き起こしているリンパ球におけるアポトーシスを開始させるということが明らかである。(O’Reilly,L.A.およびStrasser,A.,Inflamm.Res.48:5−21(1999))。
【0083】
Fas−Fasリガンド(FasL)相互作用は、免疫ホメオスタシスの維持のために必要であることが公知である。実験的自己免疫性甲状腺炎(EAT)(自己反応性T細胞応答およびB細胞応答ならびに顕著な甲状腺のリンパ球浸潤により特徴付けられる)は、FasLの治療効果を研究するための良好なモデルである。Batteux,F.ら(J.Immunol.162:603−608(1999))は、FasLをコードするDNA発現ベクターの炎症した甲状腺への直接注射により、甲状腺のリンパ球浸潤の発生が阻害され、そして浸潤したT細胞死の誘発が観察されたことを報告した。これらの結果は、甲状腺細胞でのFasL発現が、病原性自己反応性浸潤Tリンパ球の死を誘導することにより、進行中のEATに対する治療効果を有し得ることを示す。
【0084】
ビスインドリルマレイミドVIIIは、ヒト神経膠星状細胞腫1321N1細胞およびMolt−4T細胞(これらの両方は、ビスインドリルマレイミドVIIIの非存在下で抗Fas抗体に誘導されるアポトーシスに対して抵抗性である)におけるFas媒介アポトーシスを増強することが公知である。ビスインドリルマレイミドVIIIによるFas媒介アポトーシスの増強は、非活性化T細胞よりも活性化T細胞に選択的であることが報告され、そしてこれはFas依存性であった。Zhou Tら(Nat.Med.5:42−48(1999))は、自己抗原刺激中のラットへのビスインドリルマレイミドVIIIの投与が、2つのモデル(実験的アレルギー性脳炎のLewisラットモデルおよびLewisアジュバント関節炎モデル)においてT細胞媒介自己免疫疾患の症状の発症を防止することを報告した。従って、ビスインドリルマレイミドVIIIのようなFas依存性アポトーシスエンハンサーの適用は、有害な細胞のより有効な排除およびT細胞媒介自己免疫疾患の阻害に、治療的に有用であり得る。従って、カスパーゼカスケードアクチベータ−およびアポトーシスのインデューサーとして作用する、有効量の、式I〜IVの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグは、自己免疫疾患の有効な処置である。
【0085】
乾癬は、鱗屑を伴う赤色斑により特徴付けられる慢性の皮膚病である。ソラレンおよび紫外線A波(PUVA)は、尋常性乾癬に広く使用されそして有効な処置であり、そしてCovenら、Photodermatol.Photoimmunol.Photomed,15:22−27(1999)は、ソラレン8−MOPまたはTMPおよびUVAで処置されたリンパ球が、アポトーシス細胞死に典型的なDNA変性パターンを示すことを報告した。Ozawaら、J.Exp.Med.189:711−718(1999)は、T細胞アポトーシスの誘導が、312nmのUVBが乾癬皮膚病変を消散する主要な機構であり得ることを報告した。低用量のメトトレキサートを使用して、乾癬を処置し、臨床的に正常な皮膚を回復させ得る。Heenenら、Arch.Dermatol.Res.290:240−245(1998)は、低用量のメトトレキサートが、アポトーシスを誘導し得、そしてこの作用様式が、メトトレキサートでの乾癬の処置の間の上皮過形成の減少を説明し得ることを報告した。従って、カスパーゼカスケードアクチベータ−およびアポトーシスのインデューサーとして作用する、有効量の、式I−IVの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグは、乾癬の有効な処置である。
【0086】
滑膜細胞過形成は、慢性関節リウマチ(RA)を有する患者の特徴である。RA滑膜細胞の過剰増殖ならびに滑膜細胞死の欠陥は、滑膜細胞過形成の原因であり得る。Wakisakaら、Ckin.Exp.Immunol.114:119−128(1998)は、RA滑膜細胞がFas/FasL経路によるアポトーシスを介して死滅し得るが、滑膜細胞のアポトーシスは、滑膜内に存在する炎症性サイトカインにより阻害されることを見出し、そして炎症性サイトカインによるアポトーシスの阻害が、滑膜細胞の増加に寄与し得、かつRAを有する患者におけるパンヌスの形成および関節の破壊をもたらし得ることを示唆した。従って、カスパーゼカスケードアクチベータ−およびアポトーシスのインデューサーとして作用する、有効量の、式I−IVの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグは、慢性関節リウマチの有効な処置である。
【0087】
アポトーシスが、急性炎症性応答の消散を促進する際に主要な役割を果たすということの説得力のある証拠が蓄積されてきた。好中球は、アポトーシスを受けるように構成的にプログラムされており、従って、その炎症促進性能力を制限し、そしてマクロファージおよび半専門的(semi−professional)食細胞による迅速な特異的かつ非炎症性の認識をもたらす(Savill,J.,J.Leukoc.Biol51:375−380(1997))。Boirivantら、Gastroenterology 116:557:565(1999)は、クローン病、潰瘍性大腸炎、および他の炎症状態の炎症領域から単離された粘膜固有層のT細胞が、CD2経路誘導アポトーシスを減少させること、および炎症性クローン病組織由来の細胞の研究が、この欠陥は、上昇したBcl−2レベルを伴うことを示した。従って、カスパーゼカスケードアクチベータ−およびアポトーシスのインデューサーとして作用する、有効量の、式I−IVの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグは、炎症および炎症性腸疾患の有効な処置である。
【0088】
本発明の範囲内の組成物は、本発明の化合物がその意図される目的を達成するために有効な量で含有される全ての組成物を含む。個々の必要性は変化するが、各成分の有効量の最適範囲の決定は、当該分野の技術内である。代表的には、化合物は、哺乳動物(例えば、ヒト)に、1日あたりアポトーシス媒介障害について処置される哺乳動物の体重1kgあたり0.0025〜50mgの用量、または等量のその薬学的に受容可能な塩で経口投与され得る。好ましくは、約0.01〜約10mg/kgが、このような障害を処置または予防するために経口投与される。筋肉内投与について、用量は、一般的に経口用量の約2分の1である。例えば、適切な筋肉内用量は、約0.0025〜約25mg/kg、および最も好ましくは、約0.01〜約5mg/kgである。公知の癌化学療法剤がまた投与される場合、その意図される目的を達成するために有効な量で投与される。癌に対して有効なこのような公知の癌化学療法剤の量は、当業者に周知である。
【0089】
単位経口用量は、約0.01〜約50mg、好ましくは約0.1〜約10mgの本発明の化合物を含み得る。単位用量は、各々が約0.1〜約10、都合よく約0.25〜50mgの化合物またはその溶媒和物を含む1つ以上の錠剤として、毎日1回以上投与され得る。
【0090】
局所処方物において、この化合物は、キャリア1gあたり約0.01〜100mgの濃度で存在し得る。
【0091】
未加工の化学物質として化合物を投与することに加えて、本発明の化合物は、薬学的調製物の一部として投与され得、この調製物は、化合物の調製物中への処理を促進する薬学的に使用され得る賦形剤および補助剤を含む適切な薬学的に受容可能なキャリアを含む。好ましくは、調製物、特に経口投与され得る調製物および好ましい型の投与に使用され得る調製物(例えば、錠剤、糖剤、およびカプセル)、およびまた直腸投与され得る調製物(例えば、坐剤)、ならびに注射または経口投与のために適切な溶液は、約0.01〜99パーセント、好ましくは約0.25〜75パーセントの活性化合物(単数または複数)を、賦形剤と共に含む。
【0092】
本発明の化合物の非毒性の薬学的に受容可能な塩もまた本発明の範囲内に含まれる。酸付加塩は、本発明の特定のアポトーシスインデューサーの溶液を、薬学的に受容可能な非毒性酸(例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸など)の溶液と混合することにより形成される。塩基性塩は、本発明の特定のアポトーシスインデューサーの溶液を、薬学的に受容可能な非毒性の塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Tris、N−メチル−グルカミンなど)の溶液と混合することにより形成される。
【0093】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験し得る任意の動物に投与され得る。このような動物の中で最も主要なものは哺乳動物(例えば、ヒト)および脊椎動物であるが、本発明はこのように限定されることを意図されない。
【0094】
本発明の薬学的組成物は、その意図された目的を達成する任意の手段により投与され得る。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口内、硬膜下腔内、頭蓋内、鼻腔内または局所経路であり得る。あるいは、または同時に、投与は、経口経路であり得る。投与される投薬量は、患者の年齢、健康状態、および体重、存在する場合同時処置の種類、処置の頻度、ならびに所望の効果の性質に依存する。
【0095】
本発明の薬学的調製物は、それ自体公知である手段、例えば、従来の混合プロセス、顆粒化プロセス、糖剤作製プロセス、溶解プロセスまたは凍結乾燥プロセスにより製造される。従って、経口用途のための薬学的調製物は、活性化合物を固体賦形剤と混合し、所望の場合または必要な場合、適切な補助剤を添加した後、必要に応じて生じた混合物を粉砕し、そして顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖剤コアを得ることにより得られ得る。
【0096】
適切な賦形剤は、特に、糖質(例えば、ラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物)および/またはリン酸カルシウム類(例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム)のようなフィラー、ならびに、(例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドンを使用する)デンプンペーストのような結合剤である。所望の場合、崩壊剤が添加され得る(例えば、上述のデンプンおよびまたカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩)。補助剤は、上記の全ての流動性調節剤および潤滑剤(例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸もしくはその塩(例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム)および/またはポリエチレングリコール)である。糖剤コアは、所望の場合胃液に耐性である適切なコーティングを備える。この目的のために、濃糖質溶液(これは、必要に応じてアラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタンを含み得る)、ラッカー溶液および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物が使用され得る。胃液に耐性のコーティングを生成するために、適切なセルロース調製物(例えば、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチル(hydroxypropymethyl)−セルロースフタレート)の溶液が使用される。色素原料または染料が、例えば、活性化合物用量の組合せを同定するため、または特徴付けするために、錠剤または糖剤コーティングに添加され得る。
【0097】
経口で使用され得る他の薬学的調製物としては、ゼラチンから作製されるプッシュフィット(push−fit)カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤(例えば、グリセロールまたはソルビトール)から作製される軟質密閉カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、顆粒の形態で活性化合物を含み得、この顆粒は、ラクトースのようなフィラー、デンプンのような結合剤、および/または滑石もしくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ならびに必要に応じて安定剤と混合され得る。軟質カプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは適切な液体(例えば、脂肪油、または流動パラフィン)に溶解されるかまたは懸濁される。さらに、安定剤が添加され得る。
【0098】
結腸で使用され得る可能な薬学的調製物としては、例えば、坐剤が挙げられる、これは、1つ以上の活性化合物と坐剤基剤との組合せからなる。適切な坐剤基材は、例えば、天然トリグリセリドもしくは合成トリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、ゼラチン結腸カプセルを使用することも可能であり、これは、活性化合物と基材との組合せからなる。可能な基剤材料としては、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素が挙げられる。
【0099】
非経口投与に適切な処方物としては、水溶性形態の活性化合物(例えば、水溶性塩)の水溶液およびアルカリ性溶液が挙げられる。さらに、適切な油状注射懸濁液のような活性化合物の懸濁液が投与され得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油(例えば、ゴマ油)または合成脂肪酸エステル(例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド)またはポリエチレングリコール−400(これらの化合物はPEG−400に可溶である)またはcremophor、またはシクロデキストリンが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘性を増大させる物質を含み得、これらとしては、例えば、カルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および/またはデキストランが挙げられる。必要に応じて、懸濁液はまた安定剤を含み得る。
【0100】
本発明の1つの局面に従って、本発明の化合物は、局所処方物および非経口処方物で使用され、そして皮膚癌の処置に使用される。
【0101】
本発明の局所組成物は、好ましくは油状物、クリーム、ローション、軟膏などとして、適切なキャリアの選択により処方される。適切なキャリアとしては、植物油もしくは鉱油、白色ワセリン(白色軟質パラフィン)、分岐鎖脂肪または油、動物脂肪および高分子量アルコール(C12より大きい)が挙げられる。好ましいキャリアは、活性成分が可溶であるキャリアである。乳化剤、安定剤、湿潤剤および補助剤、ならびに所望の場合色または芳香を付与する薬剤もまた含まれ得る。さらに、経皮浸透増強剤が、これらの局所処方物で使用され得る。このような増強剤の例は、米国特許第3,989,816号および同第4,444,762号に見出される。
【0102】
クリームは、好ましくは鉱油、自己乳化蜜蝋および水の混合物から処方され、この混合物中で、扁桃油のような少量の油に溶解した活性成分が混合される。このようなクリームの代表例は、約40部の水、約20部の蜜蝋、約40部の鉱油および約1部の扁桃油を含むクリームである。
【0103】
軟膏は、植物油(例えば、扁桃油)中の活性成分の溶液を、温かい軟質パラフィンと混合し、この混合物を冷却することにより処方され得る。このような軟膏の代表例は、約30重量%の扁桃油および約70重量%の白色軟質パラフィンを含む軟膏である。
【0104】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例(しかし、限定しない)である。種々の条件およびパラメーターの他の適切な改変および適合が、臨床治療において通常遭遇し、そしてこれれらが本発明の精神および範囲内であることは、当業者に明らかである。
【0105】
(実施例)
(実施例1)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
エタノール(20ml)中の3−ジメチルアミノフェノール(489mg,3.56mmol)、ピペロナール(535mg,3.56mmol)およびマロノニトリル(233mg,3.53mmol)の混合物に、ピペリジン(0.70ml,7.1mmol)を添加した。この混合物を室温にて2時間攪拌し、そして得られた固体を濾過により収集し、メタノールで洗浄し、そして減圧化で乾燥させて黄色固体(940mg,2.80mmol,79%)として表題の化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6):6.83−6.77(m,4H),6.66−6.64(m,2H),6.47−6.44(m,1H),6.21(s,1H),5.96(s,1H),5.95(s,1H),4.53(s,1H),2.85(s,6H)。
【0106】
(実施例2)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ナフチル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、73%収率で2−ナフチルアルデヒドから黄褐色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.89−7.81(m,3H),7.74(s,1H),7.52−7.44(m,2H),7.23−7.20(m,1H),6.89(s,2H),6.77(d,J=8.7,1H),6.43−6.40(m,1H),6.25(s,1H),4.76(s,1H),2.84(s,6H)。
【0107】
(実施例3)
(3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−2−プロピオンアミド−4H−クロメン)
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン(102mg,0.30mmol)のジクロロメタン溶液(5ml)に、0℃にてピリジン(0.7ml)、続いてプロピオニルクロリド(0.3ml)を添加した。次いで、この混合物を、室温にて4時間攪拌し、1:1ヘキサン/EtOAc(80ml)で希釈し、水、2N HCl、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧化で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(4:1ヘキサン/EtOAc)で精製して、黄色固体として表題の化合物(16mg,14%)を得た。1H NMR(CDCl3):6.85−6.76(m,4H),6.51−6.48(m,1H),6.31(m,1H),6.00−5.95(m,2H),4.80(s,1H),2.95(s,6H),2.31(q,J=7.5,2H),1.14(t,J=7.5,3H)。
【0108】
(実施例4)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−メチル−3−ニトロフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように60%収率で4−メチル−3−ニトロベンズアルデヒドから灰色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):7.78(d,J=2.1,1H),7.40(d,J=2.1,1H),7.37(d,J=2.1,1H),6.75−6.72(m,1H),6.44−6.40(m,1H),6.30(d,J=2.1,1H),4.72(s,1H),4.62(bs,2H),2.94(s,6H),2.56(s,3H)。
【0109】
(実施例5)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジエチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、5−メトキシピペロナールおよび3−(ジエチルアミノ)フェノールから黄色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):6.79−6.76(m,1H),6.44(d,J=1.2,1H),6.39−6.36(m,1H),6.33(d,J=1.8,1H),6.22(d,J=2.7,1H),5.93−5.91(m,2H),4.54(s,2H),4.53(s,1H),3.90(s,3H),3.31(q,J=7.2,4H),1.14(t,J=7.2,6H)。
【0110】
(実施例6)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−カルボキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、4−カルボキシベンズアルデヒドから褐色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.80(d,J=8.4,2H),7.14(d,J=8.4,2H),6.86(s,2H),6.78(d,J=8.4,2H),6.47−6.43(m,1H),6.23(d,J=2.4,1H),4.63(s,1H),2.86(s,6H)。
【0111】
(実施例7)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−N−オキシド−ピリジル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、4−ピリジンカルボキシアルデヒドから褐色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):8.14(d,J=7.2,2H),7.11(d,J=7.2,2H),6.74(d,J=9.0,1H),6.48−6.44(m,1H),6.30(d,J=2.7),4.69(s,2H),4.67(s,1H),2.96(s,6H)。
【0112】
(実施例8)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−イミダゾリル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、イミダゾール−2−カルボキシアルデヒドN−オキシドから灰色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.96(s,1H),6.86−6.84(m,3H),6.74(s,lH),6.48−6.44(m,1H),6.20(d,J=2.4,1H),4.74(s,1H),2.85(s,6H)。
【0113】
(実施例9)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ピリジニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、3−ピリジンカルボキシアルデヒドから褐色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):8.49−8.47(m,2H),7.52−7.49(m,1H),7.26−7.22(m,1H),6.75(d,J=8:7,1H),6.45−6.41(m,1H),6.30(d,J=2.4,1H),4.69(s,1H),4.62(s,2H),2.93(s,6H)。
【0114】
(実施例10)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、5−ブロモベラトルアルデヒド(bromoveratraldehyde)からオフホワイトの固体として調製した。1H NMR(CDCl3):6.89(d,J=1.8,1H),6.79(d,J=8.7,1H),6.72(d,J=1.8,1H),6.46−6.43(m,1H),6.28(d,J=2.7,1H),4.58(s,1H),4.57(s,2H),3.84(s,3H),3.83(s,3H),2.94(s,6H)。
【0115】
(実施例11)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−エチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、1,4−ベンゾジオキサン−6−カルボキシアルデヒドから灰色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):6.83−6.77(m,2H),6.71−6.67(m,2H),6.45−6.41(m,1H),6.27(d,J=2.4,1H),4.54(s,1H),4.52(s,2H),4.22(s,4H),2.92(s,6H)。
【0116】
(実施例12)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドからオフホワイトの固体として調製した。1H NMR(CDCl3):6.81(s,1H),6.79(s,1H),6.75(d,J=1.8,1H),6.69(d,J=1.8,1H),6.45−6.4(m,1H),6.29(d,J=3.0,1H),4.60(s,1H),4.54(s,2H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),2.93(s,6H)。
【0117】
(実施例13)
2−アミノ−3−シアノ−5,7−ジメトキシ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、5−メトキシピペロナールおよび3,5−ジメトキシフェノールから黄色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):6.43(d,J=1.5,1H),6.27(d,J=1.5,1H),6.20(s,2H),5.92−5.90(m,2H),4.61(s,1H),4.51(s,2H),3.88(s,3H),3.79(s,3H),3.67(s,3H)。
【0118】
(実施例14)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−6,7−メチレンジオキシ−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、5−メトキシピペロナールおよびセサモールから明黄色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):6.51(s,1H),6.40(d,J=1.2,1H),6.38(d,J=0.6,1H),6.31(d,J=1.5,1H),5.95−5.91(m,4H),4.55(s,2H),4.52(s,1H),3.90(s,3H)。
【0119】
(実施例15)
(2−アミノ−3−シアノ−6,7−ジメトキシ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、5−メトキシピペロナールおよび3,4−ジメトキシフェノールから明黄色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):6.54(s,1H),6.41(d,J=1.8,1H),6.38(s,1H),6.31(d,J=1.8,1H),5.95−5.94(m,2H),4.57(s,1H),4.54(s,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.74(s,3H)。
【0120】
(実施例16)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−3−キノリル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、2−クロロ−3−キノリンカルボキシアルデヒドから黄色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):8.02(s,1H),7.99(s,1H),7.77−7.69(m,2H),7.55−7.50(m,1H),6.88(d,J=9.0,1H),6.41−6.39(m,1H),6.31(d,J=2.4,1H),5.36(s,1H),4.70(s,1H),2.93(s,6H)。
【0121】
(実施例17)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、5−クロロ−2−ニトロベンズアルデヒドから黄色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.95(d,J=8.7,1H),7.59−7.55(m,1H),7.26(d,J=2.1,1H),7.05(s,2H),6.79(d,J=8.7,1H),6.50−6.46(m,1H),6.26(d,J=3.0,1H),5.19(s,1H),2.89(s,6H)。
【0122】
(実施例18)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、2−クロロ−5−ニトロベンズアルデヒドから黄色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):8.03−8.00(m,2H),7.55(d,J=9.6,1H),6.78(d,J=8.7,1H),6.42−6.39(m,1H),6.31(d,J=2.4,1H),5.41(s,1H),4.70(s,2H),2.94(s,6H)。
【0123】
(実施例19)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
エタノール(20ml)中の3−ジメチルアミノフェノール(761mg,5.5mmol)、5−メトキシピペロナール(1.0g,5.5mmol)およびマロノニトリル(367mg,5.5mmol)の混合物に、ピペリジン(1.2ml,11.1mmol)を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌し、そして溶媒をエバポレートした。得られた固体を濾過により収集し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。この固体をDMSO/水中で再結晶し、明褐色固体として表題の化合物(1.5g,4.1mmol,74%)を得た。1H NMR(DMSO−d6):6.85(s,1H),6.82(s,2H),6.52(d,J=1.5,1H),6.49−6.45(m,1H),6.29(d,J=1.5,1H),6.21(d,J=2.7,1H),5.94(d,J=6.3,2H),4.54(s,1H),3.81(s,3H),2.86(s,6H)。
【0124】
(実施例20)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例19に記載されるように、6−ブロモベラトルアルデヒドから調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.10(s,1H),6.87(s,2H),6.72(d,J=9.0,1H),6.66(s,1H),6.47−6.43(m,1H),6.21(d,J=2.4,1H),5.03(s,1H),3.77(s,3H),3.63(s,3H),2.86(s,6H)。
【0125】
(実施例21)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、6−クロロピペロナールから調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.03(s,1H),6.87(s,2H),6.72(d,J=8.7,1H),6.59(s,1H),6.48−6.44(m,1H),6.22(d,J=2.4,1H),6.05(s,1H),6.01(s,1H),5.04(s,1H),2.86(s,6H)。
【0126】
(実施例22)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例19に記載されるように、2,4,5−トリメトキシベンズアルデヒドから調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.80(d,J=8.7,1H),6.71(s,2H),6.68(s,1H),6.55(s,1H),6.44−6.40(m,1H),6.20(d,J=2.4,1H),4.88(s,1H),3.76(d,J=3.9,6H),3.59(s,3H),2.84(s,6H)。
【0127】
(実施例23)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3,4−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例19に記載されるように、2,3,4−トリメトキシベンズアルデヒドから調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.73−6.71(m,54),6.45−6.41(m,1H),6.22(d,J=2.4,1H),4.74(s,1H),3.74(d,J=5.1,6H),3.66(s,3H),2.85(s,6H)。
【0128】
(実施例24)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒドから78%の収率で調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.90−6.84(m,3H),6.48−6.46(m,3H),6.23(s,1H),4.57(s,1H),3.72(s,3H),2.87(s,6H)。
【0129】
(実施例25)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例19に記載されるように、2,3−ジメトキシベンズアルデヒドから調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.98(t,J=7.2,1H),6.88(d,J=7.5,1H),6.77(s,2H),6.72(d,J=8.4,1H),6.61(d,J=7.2,1H),6.44−6.40(m,1H),6.22(d,J=1.8,1H),4.86(s,1H),3.79(s,3H),3.65(s,3H),2.85(s,6H)。
【0130】
(実施例26)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,4−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例19に記載されるように、2,4−ジメトキシベンズアルデヒドから調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.85(d,J=8.4,1H),6.80(d,J=8.7,1H),6.71(s,2H),6.54(d,J=2.4,1H),6.47−6.40(m,2H),6.(d,J=2.1,1H),4.88(s,1H),3.78(s,3H),3.72(s,3H),2.84(s,6H)。
【0131】
(実施例27)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−tert−ブチルフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、4−tert−ブチルベンズアルデヒドから収率50%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.31(d,J=8.1,2H),7.07(d,J=8.7,1H),6.82(s,2H),6.78(s,1H),6.47−6.46(m,1H),6.23(d,J=2.1,1H),4.55(s,1H),2.86(s,6H),1.24(s,9H)。
【0132】
(実施例28)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、3,4−ジメチルベンズアルデヒドから収率29%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.04(d,J=7.5,1H),6.90−6.86(m,2H),6.77(d,J=3.3,2H),6.73(s,1H),6.45−6.42(m,1H),6.21(d,J=2.7,1H),4.50(s,1H),2.85(s,6H),2.16(s,6H)。
【0133】
(実施例29)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例19に記載されるように、3,5−ジメチルベンズアルデヒドから調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.82−6.75(m,6H),6.46−6.42(m,1H),6.22(d,J=2.4,1H),4.50(s,1H),2.86(s,6H),2.22(s,6H)。
【0134】
(実施例30)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、2−フルオロ−5−メトキシ−ベンズアルデヒドから調製した。得られた反応溶液を、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を明黄色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6):7.07(t,J=9.9,1H),6.90(s,2H),6.84−6.78(m,2H),6.71−6.68(m,1H),6.48−6.45(m,1H),6.23(d,J=1.8,1H),4.81(s,1H),3.69(s,3H),2.86(s,6H)。
【0135】
(実施例31)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−フェニル−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、ベンズアルデヒドから収率74%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.32−7.27(m,2H),7.22−7.14(m,3H),6.82(s,2H),6.78(d,J=8.7,1H),6.47−6.43(m,1H),6.23(d,J=2.4,1H),4.59(s,1H),2.86(s,6H)。
【0136】
(実施例32)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例30に記載されるように、N,N−ジイソプロピルエチルアミンを用いて2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから調製し、そして収率84%で淡黄色固体として単離した。1H NMR(DMSO−d6):7.66(t,J=7.2,1H),7.54(t,J=7.2,1H),7.38(t,J=7.2,1H),6.99(s,2H),6.79(d,J=8.7,1H),6.50−6.46(m,1H),6.25(d,J=2.4,1H),5.02(s,1H),2.88(s,6H)。
【0137】
(実施例33)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例32に記載されるように、4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから収率4%で明黄色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.59(d,J=7.8,1H),7.50−7.44(m,2H),6.99(s,2H),6.79(d,J=8.4,1H),6.49−6.46(m,1H),6.24(d,J=2.1,1H),4.83(s,1H),2.87(s,6H)。
【0138】
(実施例34)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例32に記載されるように、2,4,5−トリフルオロベンズアルデヒドから収率14%で淡黄色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.55−7.46(m,1H),7.34−7.25(m,1H),6.95(s,2H),6.79(d,J=8.7,1H),6.49−6.45(m,1H),6.23(d,J=2.4,1H),4.87(s,1H),2.87(s,6H)。
【0139】
(実施例35)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例32に記載されるように、2,3,4−トリフルオロベンズアルデヒドから収率14%で白色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.32−7.24(m,1H),7.07−7.02(m,1H),6.99(s,2H),6.80(d,J=8.4,1H),6.49−6.46(m,1H),6.23(d,J=2.4,1H),4.94(s,1H),2.87(s,6H)。
【0140】
(実施例36)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4,H−クロメン)
表題の化合物を、実施例32に記載されるように、2−フルオロ−5−ニトロベンズアルデヒドから収率13%で黄色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):8.23−8.17(m,1H),8.13−8.10(m,1H),7.48(t,J=9.9,1H),7.04(s,2H),6.83(d,J=8.7,1H),6.49−6.45(m,1H),6.26(d,J=2.4,1H),5.07(s,1H),2.88(s,6H)。
【0141】
(実施例37)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、4−クロロ−3−ニトロベンズアルデヒドから収率25%で黄色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):7.65(d,J=1.8,1H),7.49(d,J=9.1,1H),7.42−7.38(m,1H),6.72(d,J=8.4,1H),6.45−6.42(m,1H),6.30(d,J=2.4,1H),4.73(s,1H),4.68(s,2H),2.95(s,6H)。
【0142】
(実施例38)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、3−ニトロベンズアルデヒドから収率46%で黄色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):8.10(d,J=7.2,1H),8.02(s,1H),7.65−7.63(m,2H),7.03(s,2H),6.83(d,J=8.7,1H),6.49−6.46(m,1H),6.26(d,J=2.1,1H),4.89(s,1H),2.87(s,6H)。
【0143】
(実施例39)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−シクロヘキシル−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例30に記載されるように、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドから収率31%で淡黄色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.96(d,J=8.4,1H),6.72(s,2H),6.53−6.49(m,1H),6.20(d,J=2.4,1H),3.19(d,J=3.3,1H),2.87(s,6H),2.82(s,1H),1.65−0.86(m,10H)。
【0144】
(実施例40)
(2−アミノ−7−ジメチルアミノ−3−エトキシカルボニル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシ)フェニル−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、エチルシアノアセテートから収率25%で黄褐色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.94(d,J=8.4,1H),6.45−6.23(m,6H),5.88−5.86(m,2H),4.75(s,1H),4.08(q,J=7.0,2H),3.87(s,3H),2.91(s,6H),1.20(t,J=7.0,3H)。
【0145】
(実施例41)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例19に記載されるように、3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから黄色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.75(t,J=7.65,1H),7.33(d,J=11.4,1H),7.20(d,J=8.4,1H),7.02(s,2H),6.83(d,J=8.7,1H),6.50−6.46(m,1H),6.24(d,J=2.4,1H),4.81(s,1H),2.87(s,6H)。
【0146】
(実施例42)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、3,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから白色固体として収率50%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.65−7.60(m,1H),7.44(d,J=5.1,1H),7.05(s,2H),6.83(d,J=8.7,1H),6.51−6.47(m,1H),6.24(d,J=2.7,1H),4.86(s,1H),2.88(s,6H)。
【0147】
(実施例43)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから明桃色固体として収率22%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.71−7.66(m,2H),7.55(s,1H),7.00(s,2H),6.72(d,J=8.7,1H),6.45(d,J=7.5,1H),6.25(s,1H),5.23(s,1H),2.87(s,6H)。
【0148】
(実施例44)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジベンジルオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、3,4−ジベンジルオキシベンズアルデヒドから白色固体として収率38%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.44−7.31(m,10H),6.99(d,J=8.4,1H),6.92(d,J=1.8,1H),6.79(s,1H),6.75(d,J=9.0,1H),6.69−6.65(m,1H),6.44−6.40(m,1H),6.21(d,J=2.4,1H),5.06−5.05(m,4H),4.52(s,1H),2.86(s,6H)。
【0149】
(実施例45)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フェノキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例30に記載されるように、3−フェノキシベンズアルデヒドから黄色固体として収率10%で調製した。1H NMR(DMSO−D6:7.41−7.36(m,2H),7.30(t,J=7.8,1H),7.17−7.11(m,1H),7.01−6.98(m,2H),6.93(d,J=7.5,1H),6.86(s,3H),6.83(d,J=8.4,1H),6.79−6.76(m,1H),6.50−6.46(m,1H),6.22(d,J=2.7,1H),4.62(s,1H),2.87(s,6H)。
【0150】
(実施例46)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−n−オクチルオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、4−n−オクチルオキシベンズアルデヒドから白色固体として収率14%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.05(d,J=8.7,2H),6.84(d,J=8.7,2H),6.77(s,2H),6.76(d,J=9.0,1H),6.47−6.43(m,1H),6.22(d,J=2.4,1H),4.53(s,1H),3.90(t,J=6.6,2H),2.86(s,6H),1.70−1.65(m,2H),1.38−1.26(m,10H),0.854(t,J=6.6,3H)。
【0151】
(実施例47)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−n−ドデシルオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例1に記載されるように、4−n−ドデシルオキシベンズアルデヒドから黄色固体として収率65%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.04(d,J=8.4,2H),6.85−6.74(m,5H),6.46−6.43(m,1H),6.21(d,J=2.1,1H),4.53(s,1H),3.90(t,J=6.3,2H),2.85(s,6H),1.67−1.65(m,2H),1.24(s,18H),0.84(t,J=3.6,3H)。
【0152】
(実施例48)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例30に記載されるように、5−フルオロ−2−ニトロベンズアルデヒドから黄色固体として収率7%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):8.05−8.00(m,1H),7.39−7.33(m,1H),7.09−7.04(m,1H),7.02(s,2H),6.79(d,J=8.7,1H),6.50−6.46(m,1H),6.25(d,J=2.4,1H),5.23(s,1H),2.88(s,6H)。
【0153】
(実施例49)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル)−4H−クロメン)
表題の化合物を、実施例30に記載されるように、4−(4−フルオロベンジルオキシ)−3−ニトロ−ベンズアルデヒドから黄色固体として収率31%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.69(d,J=2.1,1H),7.52−7.39(m,4H),7.27−7.21(m,2H),6.92(s,2H),6.80(d,J=9.0,1H),6.49−6.46(m,1H),6.23(d,J=2.4,1H),5.25(s,2H),4.74(s,1H),2.87(s,6H)。
【0154】
(実施例50)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、4−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから、実施例1に記載されるように、白色固体として、収率46%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.68(d,J=8.4,2H),7.46(d,J=8.4,1H),6.98(s,2H),6.80(d,J=8.7,1H),6.49−6.46(m,1H),6.24(d,J=2.7,1H),4.84(s,1H),2.87(s,6H)。
【0155】
(実施例51)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2,3−ジフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、2,3−ジフルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから、実施例19に記載されるように、茶色固体として、収率92%で得た。1H NMR(DMSO−d6):7.60(t,J=7.5,1H),7.21(t,J=7.2,1H),7.06(s,2H),6.83(d,J=8.7,1H),6.50−6.46(m,1H),6.26(d,J=2.4,1H),5.07(s,1H),2.88(s,6H)。
【0156】
(実施例52)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−カルボキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、2−カルボキシベンズアルデヒドから、実施例1に記載されるように、白色固体として、収率52%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.57(d,J=6.9,1H),7.21−7.14 (m,2H),7.07(t,J=6.9,1H),6.99(d,J=7.8,1H),6.66(s,2H),6.40−6.36(m,1H),6.18(d,J=2.1,1H),5.99(s,1H),2.83(s,6H)。
【0157】
(実施例53)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−カルボキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3−カルボキシベンズアルデヒドから、実施例1に記載されるように、黄色固体として、収率80%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.72−7.68(m,1H),7.64(s,1H),7.29−7.25(m,2H),6.84(s,2H),6.76(d,J=9.0,1H),6.47−6.43(m,1H),6.23(d,J=2.7,1H),4.62(s,1H),2.86(s,6H)。
【0158】
(実施例54)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジベンジルオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3,5−ジベンジルオキシベンズアルデヒドから、実施例1に記載されるように、白色固体として、収率58%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.45−7.32(m,10H),6.83−6.80(m,3H) 6.54−6.53(m,1H),6.46−6.41(m,3H),6.21(d,J=2.7,1H),5.02(s,4H),4.52(s,1H),2.86(s,6H)。
【0159】
(実施例55)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−(4−メトキシフェノキシ)フェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3−(4−メトキシフェノキシ)−ベンズアルデヒドから、実施例30に記載されるように、白色固体として、収率12%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.24(t,J=7.8,1H),7.01−6.93(m,4H),6.86−6.78(m,5H),6.68−6.64(m,1H),6.50−6.46(m,1H),6.22(d,J=2.4,1H),4.59(s,1H),3.75(s,3H),2.86(s,6H)。
【0160】
(実施例56)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3,5−ジメトキシベンズアルデヒドから、実施例1に記載されるように、白色固体として、収率38%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.85(d,J=8.7,1H),6.81(s,2H),6.48−6.44(m,1H),6.36−6.34(m,1H),6.31(d,J=2.1,2H),6.22(d,J=2.4,1H),4.52(s,1H),3.70(s,6H),2.86(s,6H)。
【0161】
(実施例57)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジロロフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3,5−ジクロロベンズアルデヒドから、実施例19に記載されるように、砂状固体として、収率24%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.47(t,J=1.8,1H),7.20(d,J=2.1,2H),6.98(s,2H),6.83(d,J=8.7,1H),6.51−6.47(m,1H),6.24(d,J=2.4,1H),4.73(s,1H),2.88(s,6H)。
【0162】
(実施例58)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ベンジルオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3−ベンジルオキシベンズアルデヒドから、実施例1に記載されるように、収率76%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.46−7.33(m,5H),7.22(t,J=7.8,1H),6.87−6.74(m,6H),6.46−6.43(m,1H),6.22(d,J=2.1,1H),5.04(s,2H),4.56(s,1H),2.86(s,6H)。
【0163】
(実施例59)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから、実施例19に記載されるように、茶色固体として、収率21%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.84−7.79(m,1H),7.32−7.27(m,1H),7.01(s,2H),6.98−6.94(m,1H),6.59(d,J=9.0,1H),6.49−6.45(m,1H),6.28(d,J=2.4,1H),4.95(s,1H),2.88(s,6H)。
【0164】
(実施例60)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ドデシルオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3−ドデシルオキシベンズアルデヒドから、実施例1に記載されるように、白色固体として、収率54%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.19(t,J=7.8,1H),6.83−6.69(m,6H),6.47−6.43(m,1H),6.22(d,J=2.7,1H),4.55(s,1H),3.90(t,J=6.3,2H),2.86(s,6H),1.70−1.65(m,2H),1.38−1.24(m,18H),0.85(t,J=6.6,3H)。
【0165】
(実施例61)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−カルボキシアルデヒドフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、テレフタルジカルボキシアルデヒドから、実施例30に記載されるように、黄色固体として、収率2%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):9.96(s,1H),7.86(d,J=8.1,2H),7.39(d,J=7.8,2H),6.93(s,2H),6.79(d,J=8.7,1H),6.48−6.44(m,1H),6.25(d,J=2.7,1H),4.75(s,1H),2.87(s,6H)。
【0166】
(実施例62)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−キノリル)−4H−クロメン)
表題化合物を、2−キノリンカルボキシアルデヒドから、実施例1に記載されるように、薄桃色固体として、収率31%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):8.29(d,J=8.7,1H),8.02(d,J=8.4,1H),7.93(d,J=8.4,1H),7.76(t,J=7.5,1H),7.58(t,J=7.8,1H),7.28(d,J=8.4,1H),7.02(s,1H),6.83(d,J=8.4,1H),6.44−6.40(m,1H),6.28(d,J=2.4,1H),4.89(s,1H),2.86(s,6H)。
【0167】
(実施例63)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−キノリル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3−キノリンカルボキシアルデヒドから、実施例1に記載されるように、黄色固体として、収率69%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):8.71(d,J=2.1,1H),8.12(d,J=2.1,1H),8.01−7.97(m,2H),7.76−7.70(m,1H),7.61(t,J=7.5,1H),6.99(s,2H),6.81(d,J=8.7,1H),6.48−6.44(m,1H),6.28(d,J=8.7,1H),6.48−6.44(m,1H),6.28(d,J=2.4,1H),4,91(s,1H),2.87(s,6H)。
【0168】
(実施例64)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(フェニルメチル)−4H−クロメン)
表題化合物を、フェニルアセトアルデヒドから、実施例30に記載されるように、黄色固体として、収率30%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.15−7.12(m,3H),6.94(d,J=8.7,1H),6.86−6.83(m,2H),6.56(s,2H),6.50−6.47(m,1H),6.03(d,J=2.4,1H),3.57(t,J=4.8,1H),2.94−2.88(m,1H),2.85(s,6H),2.80−2.74(m,1H)。
(実施例65)
(3−シアノ−2,7−ジアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3−アミノフェノールおよび5−メトキシピペロナールから、実施例19に記載されるように、黄−茶色固体として、収率29%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.79(s,2H),6.67(d,J=8.1,1H),6.49(d,J=1.2,1H),6.29−6.25(m,2H),6.18(d,J=2.4,1H),5.94(d,J=5.1,2H),5.25(s,2H),4.46(s,1H),3.80(s,3H)。
【0169】
(実施例66)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ピリジル)−4H−クロメン)
表題化合物を、2−ピリジンカルボキシアルデヒドから、実施例19に記載されるように、赤−茶色固体として、収率35%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):8.48−8.45(m,1H) 7.76−7.70(m,1H),7.23−7.20(m,2H),6.88(s,2H),6.85(d,J=9.0,1H),6.46−6.42(m,1H),6.23(d,J=3.0,1H),4.70(s,1H),2.85(s,6H)。
【0170】
(実施例67)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フェニルエチル)−4H−クロメン)
表題化合物を、ヒドロシンナムアルデヒドから、実施例30に記載されるように、黄色固体として、収率17%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.36−7.08(m,6H),6.75(s,2H),6.58−6.54(m,1H),6.21(d,J=2.4,1H),3.58(t,J=6.9,1H),2.87(s,6H),2.34−2.24(m,2H),1.97−1.79(m,2H)。
【0171】
(実施例68)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−メトキシカルボニルフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、メチル4−ホルミルベンゾエートから、実施例1に記載されるように、薄桃色固体として、収率73%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.91(d,J=8.1,2H),7.32(d,J=8.1,2H),6.93(s,2H),6.78(d,J=8.7,1H),6.48−6.44(m,1H),6.24(d,J=2.4,1H),4.73(s,1H),3.83(s,3H),2.96(s,6H)。
【0172】
(実施例69)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−ジフルオロメチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、2,2−ジフルオロ−5−ホルミルベンゾジオキソールおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミンから、実施例1に記載されるように、白色固体として、収率29%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.34(d,J=8.1,1H),7.19(d,J=1.8,1H),7.04−7.01(m,1H),6.91(s,2H),6.79(d,J=8.7,1H),6.48−6.45(m,1H),6.23(d,J=2.4,1H),4.70(s,1H),2.86(s,6H)。
【0173】
(実施例70)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ニトロ−2−チエニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、5−ニトロ−2−チオフェン−カルボキシアルデヒドおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミンから、実施例30に記載されるように調製した。1H NMR(DMSO−d6):8.00(d,J=5.1,1H),7.19(s,2H),7.16(d,J=4.2,1H),7.07(d,J=8.4,1H),6.56−6.53(m,1H),6.24(d,J=2.4,1H),5.11(s,1H),2.89(s,6H)。
【0174】
(実施例71)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ニトロ−2−フリル)−4H−クロメン)
表題化合物を、5−ニトロ−2−フラルデヒド(furaldehyde)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミンから、実施例30に記載されるように、茶色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.63(d,J=3.6,1H),7.15(s,2H),7.00(d,J=8.4,1H),6.65(d,J=3.6,1H),6.56−6.53(m,1H),6.25(d,J=2.7,1H),5.00(s,1H),2.89(s,6H)。
【0175】
(実施例72)
(2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3−エチルアミノフェノールおよび5−メトキシピペロナールから、実施例30に記載されるように、薄黄色固体として、収率34%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.79(s,2H),6.72(d,J=9.0,1H),6.50(d,J=1.5,1H),6.31−6.28(m,2H),6.10(d,J=2.1,1H),5.95−5.93(m,2H),5.77−5.74(m,1H),4.48(s,1H),3.80(s,3H),2.99−2.95(m,2H),1.12(t,J=7.2,3H)。
【0176】
(実施例73)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、4−ブロモ−3,5−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから、実施例1に記載されるように、白色固体として、収率48%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.89−6.86(m,3H),6.57(s,2H),6.48−6.44(m,1H),6.23(d,J=2.7,1H),4.66(s,1H),3.78(s,6H),2.86(s,6H)。
【0177】
(実施例74)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−ピリジニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、4−ピリジン−カルボキサアルデヒドから、実施例1に記載されるように、茶色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):8.54−8.52(m,2H),7.13−7.11(m,2H),6.75(d,J=8.7,1H),6.45−6.42(m,1H),6.30(d,J=2.7,1H),4.64(s,1H),4.63(s,2H),2.94(s,6H)。
【0178】
(実施例75)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−5−メチル−ピラゾ[5,4−b]−4H−ピラン)
エタノール(10ml)中の5−メトキシピペロナール(180.2 mg、1mmol)、マロノニトリル(66mg、1mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(155mg、1.2mmol)の溶液を、室温で2時間攪拌し、次いで3−メチル−3−ピラゾリン−5−オンを添加した。これを、1時間還流するために加熱し、濃縮し、そして残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン=1:1)によって精製して、201mg(61%)の表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6):12.1(s,1H),6.90(s,2H),6.51(s,1H),6.31(s,1H),5.97(d,2H),4.54(s,1H),3.79(s,3H),1.85(s,3H)。
【0179】
(実施例76)
(2−イミノ−3−ベンゾイル−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−クロマン(chromane))
エタノール(8ml)中の5−メトキシピペロナール(180.2mg、1mmol)、ベンゾイルアセトニトリル(66mg、1mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(155mg、1.2mmol)の溶液を、室温で2時間攪拌し、次いで3−ジメチルアミノフェノールをこの溶液に添加した。この溶液を室温で18時間攪拌し、濃縮し、そして残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン=1:1)によって精製して、305mg(68%)の表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3):7.80−7.77(m,2H),7.50−7.42(m,3H),6.88−6.30(m,5H),5.95−5.94(m,2H),4.73(d),4.45(d,1H),3.88(s,3H),3.35(d),3.05(d,1H),2.86(s,6H)。
【0180】
(実施例77)
(2−アミノ−3−ベンゾイル−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
エタノール(5ml)中の2−イミノ−3−ベンゾイル−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−クロマン(26mg、0.059mmol)およびトリエチルアミン(0.1ml)の溶液を、12時間還流した。この溶液を、濃縮し、そして残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン=1:5)によって精製して、18mg(72%)の表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3):7.40−7.30(m,2H),7.18−7.14(m,2H),6.86(d,1H),6.50−6.34(m,2H),6.00(d,1H),5.85−5.81(m,2H),5.73(d,1H),4.73(s,1H),3.67(s,3H),2.91(s,6H)。
【0181】
(実施例78)
(2−イミノ−3−(2,2−ジメチルプロパノイル)−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−クロマン)
エタノール(8ml)中の5−メトキシピペロナール(180.2mg、1mmol)、4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(125.2mg、1mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(155.1mg、1.2mmol)の溶液を、室温で3時間攪拌し、次いで、3−ジメチルアミノフェノールを、この溶液に添加した。この溶液を、室温で24時間攪拌し、濃縮し、そして残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン=1:1)によって精製して、101mg(24%)の表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3):6.64−6.16(m,5H),5.98(s,2H),4.70(d)および4.30(d,1H),3.91(s,3H),3.20(d)および3.02(q,1H),2.91(s,6H),1,30(s,9H)。
【0182】
(実施例79)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから、実施例30に記載されるように、橙色固体として、収率56%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.73−7.70(m,1H),7.62−7.60(m,1H),7.41(t,J=9.45,1H),6.99(s,2H),6.80(d,J=8.7,1H),6.48−6.45(m,1H),6.25(d,J=2.7,1H),5.00(s,1H),2.87(s,6H)。
【0183】
(実施例80)
(2−アセトアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(メチレンジオキシ)フェニル−4H−クロメン)
ピリジン(1ml)中の2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(メチレンジオキシ)フェニル−4H−クロメン(43mg、0.13mmol)の溶液に、無水酢酸(0.25ml、2.6mmol)を室温で添加した。この混合物を、室温で3日間攪拌し、次いで、1:1 ヘキサン/EtOAc(40ml)で希釈し、水、2N HC1、水、2N NaOH、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(3:2 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た(4mg、8%)。1H NMR(CDCl3):6.84−6.73(m,4H),6.50−6.4 (m,1H),6.31(m,1H),5.95,5.94(2s,2H),4.79(s,1H),2.94(s,6H),2.18(s,3H)。
【0184】
(実施例81)
(3−シアノ−2−ジ(エトキシカルボニル)アミノ−7−ジメチルアミノ−4−(メチレンジオキシ)フェニル−4H−クロメン)
塩化メチレン(3ml)中の2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(メチレンジオキシ)フェニル−4H−クロメン(53mg、0.16mmol)の溶液に、ピリジン(0.06ml、0.74mmol)、次いでエチルクロロホルメート(0.045ml、0.47mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、1:1 ヘキサン/EtOAc(45ml)で希釈し、水、2N HCI、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで希釈し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(3:1 ヘキサン/EtOAc)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(5mg、7%)。1H NMR(CDCl3):6.84−6.61(m,4H),6.49−6.42(m,1H),6.30(m,1H),5.93,5.92(2s,2H),4.74(s,1H),4.36(m,4H),2.93(s,6H),1.31(t,J=7.2,6H)。
【0185】
(実施例82)
(2,7−ジアミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、5−ブロモベラトルアルデヒド(veratraldehyde)から、実施例19に記載される手順と類似の手順によって、白色固体として、収率37%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.92(d,J=1.8,1H),6.85(s,2H),6.83(d,J=1.8,1H),6.70(d,J=8.1,1H),6.31−6.27(m,1H),6.20(d,J=2.1,1H),5.28(s,2H),4.54(s,1H),3.80(s,3H),3.70(d,J=0.6,3H)。
【0186】
(実施例83)
(2−アミノ−7−クロロアセトアミド−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
ジクロロメタン(2ml)中の2,7−ジアミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン(50mg、0.124mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエタンアミン(0.043ml、0.247mmol)を添加した。このフラスコを、氷水中で冷却し、そしてジクロロメタン(1ml)中の塩化クロロアセチル(14mg、0.124mmol)の溶液を滴下した。この反応混合物を、3時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、次いで、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。得られた固体を、少量のジクロロメタンで洗浄して、表題化合物を白色固体として、収率24%で得た。1H NMR(DMSO−d6):10.45(s,1H),7.56(s,1H),7.14−7.12(m,1H),7.07(s,1H),7.05(s,2H),6.97(s,1H),6.89(d,J=0.9,1H),4.74(s,1H),4.24(s,2H),3.80(s,3H),3.70(s,3H)。
【0187】
(実施例84)
(2−アミノ−3−シアノ−7−フェニルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、5−メトキシピペロナールおよび3−ヒドロキシジフェニルアミンから、実施例30に記載される手順と類似の手順によって、黄色固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):8.31(s,1H),7.26(t,J=10.5,2H),7.07(d,J=7.8,2H),6.91−6.88(m,4H),6.77−6.73(m,1H),6.65(d,J=2.7,1H),6.55(d,J=1.5,1H),6.34(d,J=1.5,1H),5.95(d,J=4.5,2H),4.57(s,1H),3.82(s,3H)。
【0188】
(実施例85)
(2−アミノ−3−シアノ−7−エチルアミノ−6−メチル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、5−メトキシピペロナールおよび3−エチルアミノ−p−クレゾールから、実施例30に記載される手順と類似の手順によって、明るい黄色固体として、収率21%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.75(s,2H),6.59(s,1H),6.49(d,J=1.2,1H),6.27(d,J=.2,1H),6.05(s,1H),5.94(d,J=5.1,2H),4.94(t,J=5.1,1H),4.46(s,1H),3.81(s,3H),3.07−3.01(m,2H),1.95(s,3H),1.170(t,J=6.9,3H)。
【0189】
(実施例86)
(3−シアノ−2,7−ジアミノ−8−メチル−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、5−メトキシピペロナールおよび3−アミノ−o−クレゾールから、実施例30に記載される手順と類似の手順によって、黄色固体として、収率18%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):6.80(s,2H),6.57(d,J=8.1,1H),6.48(d,J=1.5,1H),6.34(d,J=8.4,1H),6.26(d,J=1.5,1H),5.93(d,J=4.8,2H),4.98(s,2H),4.46(s,1H),3.80(s,3H),2.00(s,3H)。
【0190】
(実施例87)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3−ブロモベンズアルデヒドから、実施例30に記載される手順と類似の手順によって、黄色固体として、収率62%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.43−7.39(m,1H),7.33(t,J=1.8,1H),7.29(t,J=10.2,1H),7.20−7.17(m,1H),6.92(s,2H),6.81(d,J=8.4,1H),6.49−6.45(m,1H),6.24(d,J=.7,1H),4.66(s,1H),2.87(s,6H)。
【0191】
(実施例88)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−エチル−4H−クロメン)
表題化合物を、ピロピオンアルデヒドから、実施例30に記載される手順と類似の手順によって、粘着性の黄色固体として、収率5%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.02(d,J=8.7,1H),6.67(s,2H),6.55−6.51(m,1H),6.18(d,J=2.4,1H),3.45(t,J=4.5,1H),2.87(s,6H),1.63−1.57(m,2H),0.66(t,J=7.5,3H)。
【0192】
(実施例89)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジブロモフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3,5−ジブロモベンズアルデヒドから、実施例19に記載される手順と類似の手順によって、黄色固体として、収率9%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.70(s,1H),7.36(d,J=1.2,2H),7.00(s,2H),6.83(d,J=8.7,1H),6.51−6.47(m,1H),6.23(d,J=2.7,1H),4.71(s,1H),2.88(s,6H)。
【0193】
(実施例90)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−シアノフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3−シアノベンズアルデヒドから、実施例30に記載される手順と類似の手順によって、黄色固体として、収率25%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.70(d,J=.5,1H),7.65(s,1H),7.56−7.50(m,2H),6.96(s,2H),6.79(d,J=8.4,1H),6.49−6.45(m,1H),6.24(d,J=2.4,1H),4.75(s,1H),2.87(s,6H)。
【0194】
(実施例91)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、m−アニサルデヒド(m−anisaldehyde)から、実施例30に記載される手順と類似の手順によって、黄色固体として、収率19%で調製した。1H NMR(CDCl3):7.19(t,J=0.6,1H),6.82−6.72(m,4H),6.44−6.40(m,1H),6.28(d,J=2.7,1H),4.61(s,1H),4.54(s,2H),3.77(s,3H),2.92(s,6H)。
【0195】
(実施例92)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、3−クロロベンズアルデヒドから、実施例30に記載される手順と類似の手順によって、黄色固体として、収率33%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.35(t,J=7.5,1H),7.29−7.25(m,1H),7.19(t,J=1.8,1H),7.16−7.13(m,1H),6.91(s,2H),6.81(d,J=8.4,1H),6.49−6.45(m,1H),6.23(d,J=2.7,1H),4.66(s,1H),2.87(s,6H)。
【0196】
(実施例93)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メチルフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を、m−トルアルデヒドから、実施例1に記載される手順と類似の手順によって、白色固体として、収率24%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):7.18(t,J=7.5,1H),7.00(d,J=7.2,1H),6.95(d,J=2.1,2H),6.80(s,2H),6.78(d,J=8.7,1H),6.46−6.43(m,1H),6.22(d,J=2.4,1H),4.54(s,1H),2.86(s,6H),2.26(s,3H)。
【0197】
(実施例94)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン)
表題化合物を、5−メトキシピペロナールおよび4−ヒドロキシインドールから、実施例30に記載される手順と類似の手順によって、明るい黄色固体として調製した。1H NMR(CDCl3):8.34(s,1H),7.21(t,J=2.7,1H),7.10(d,J=8.7,1H),6.76(d,J=8.4,1H),6.64(d,J=2.4,1H),6.46(d,J=1.2,1H),6.34(d,J=1.5,1H),5.91(d,J=5.7,2H),4.74(s,1H),4.68(s,2H),3.88(s,3H)。
【0198】
(実施例95)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン)
表題化合物を、6−ブロモベラトルアルデヒドおよび4−ヒドロキシインドールから、実施例30に記載される手順と類似の手順によって、黄色固体として、収率38%で調製した。1H NMR(DMSO−d6):11.31(s,1H),7.35(t,J=2.7,1H),7.11(s,1H),7.09(d,J=9.6,1H),6.94(s,2H),6.67(s,1H),6.62(d,J=8.4,1H),6.46(s,1H),5.23(s,1H),3.77(s,3H),3.59(s,3H)。
(実施例96)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−8−メチル−4H−インドロ[4,5b]ピラン)
表題化合物を、6−ブロモベラトルアルデヒドおよび4−ヒドロキシ−2−メチルインドールから実施例1に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率53%の黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):11.13(s,1H),7.10(s,1H),6.96(d,J=8.4,1H),6.90(s,2H),6.64(s,1H),6.52(d,J=8.4,1H),6.15(s,1H),5.20(s,1H),3.77(s,3H),3.58(s,3H),2.37(s,3H)。
(実施例97)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン)
表題化合物を、5−ブロモベラトルアルデヒドおよび4−ヒドロキシインドールから実施例19に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率10%の淡黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):11.33(s,1H),7.36(t,J=2.4,1H),7.12(d,J=8.4,1H),7.00(s,2H),6.98(s,1H),6.87(d,J=1.8,1H),6.74(d,J=8.7,1H),6.46(s,1H),4.80(s,1H),3.80(s,3H),3.69(s,3H)。
(実施例98)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−8−メチル−4H−インドロ[4,5−b]ピラン)
表題化合物を、5−ブロモベラトルアルデヒドおよび4−ヒドロキシ−2−メチルインドールから実施例1に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率48%の白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):11.15(s,1H),6.99(d,J=8.7,1H),6.97(s,1H),6.94(s,2H),6.85(d,J=1.8,1H),6.64(d,J=8.4,1H),6.16(s,1H),4.77(s,1H),3.79(s,3H),3.69(s,3H),2.38(s,3H)。
(実施例99)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン)
表題化合物を3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒドおよび4−ヒドロキシインドールから実施例1に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率43%の白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):11.29(s,1H),7.35(t,J=2.7,1H),7.10(d,J=9.0,1H),6.90(s,2H),6.76(d,J=8.4,1H),6.52(s,2H),6.46−6.45(m,1H),6.75(s,1H),3.70(s,6H),3.62(s,3H)。
(実施例100)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン)
表題化合物を3−ニトロベンズアルデヒドおよび4−ヒドロキシインドールから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率17%の黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):8.30(s,1H),8.12−8.08(m,1H),8.05(t,J=2.1,1H),7.64−7.61(m,1H),7.49(t,J=7.8,1H),7.24(d,J=2.7,1H),7.13−7.10(m,1H),6.69−6.66(m,2H),4.99(s,1H),4.78(s,2H)。
(実施例101)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン)
表題化合物を3,5−ジメトキシベンズアルデヒドおよび4−ヒドロキシインドールから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率17%の黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):11.30(s,1H),7.35(t,J=2.7,1H),7.09(d,J=8.7,1H),6.91(s,2H),6.73(d,J=8.4,1H),6.45(s,1H),6.34(s,3H),4.70(s,1H),3.68(s,6H)。
(実施例102)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−シアノフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン)
表題化合物を3−シアノベンズアルデヒドおよび4−ヒドロキシインドールから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率33%の淡黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):11.34(s,1H),7.71−7.68(m,2H),7.54−7.52(m,2H),7.37(t,J=3.9,1H),7.11(d,J=8.4,1H),7.04(s,2H),6.67(d,J=8.7,1H),6.47(s,1H),4.93(s,1H)。
(実施例103)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン)
表題化合物を5−ブロモベラトルアルデヒドおよび1−ナフトールから実施例1に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率20%の白色の固体)。
1H NMR(DMSO−d6):8.23(d,J=8.1,1H),7.91(d,J=8.1,1H),7.67−7.59(m,3H),7.23(s,2H),7.20(d,J=8.4,1H),7.06(s,1H),6.95(d,J=1.8,1H),4.93(s,1H),3.80(s,3H),3.70(s,3H)。
(実施例104)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン)
表題化合物を3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒドおよび1−ナフトールから実施例19に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率8%の白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):8.23(d,J=8.1,1H),7.90(d,J=8.4,1H),7.66−7.55(m,3H),7.20(d,J=8.7,1H),7.15(s,2H),6.58(s,2H),4.87(s,1H),3.71(s,6H),3.63(s,3H)。
(実施例105)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン)
表題化合物を4−ブロモ−3,5−ジメトキシ−ベンズアルデヒドおよび1
−ナフトールから実施例1に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率32%の白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):8.24(d,J=7.8,1H),7.91(d,J=7.5,1H),7.67−7.56(m,3H),7.21(s,2H),7.19(d,J=8.4,1H),6.67(s,2H),4.97(s,1H),3.78(s,6H)。
(実施例106)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン)
表題化合物を5−メトキシピペロナールおよび1−ナフトールから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):8.22(d,J=7.8,1H),7.90(d,J=8.1,1H),7.66−7.55(m,3H),7.16(d,J=8.7,1H),7.15(s,2H),6.62(s,1H),6.40(s,1H),5.94(d,J=8.7,2H),4.84(s,1H),3.81(s,3H)。
(実施例107)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3,5−ジフルオロベンズアルデヒドから実施例19に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率21%の淡黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):7.12−7.04(m,1H),6.96(s,2H),6.90−6.83(m,3H),6.50−6.46(m,1H),6.23(d,J=2.7,1H),4.72(s,1H),2.87(s,6H)。
(実施例108)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドから実施例19に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率13%の白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):8.01(s,1H),7.86(s,2H),7.06(s,2H),6.83(d,J=8.4,1H),6.51−6.48(m,1H),6.26(d,J=2.1,1H),5.01(s,1H),2.88(s,6H)。
(実施例109)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−ブロモ−5−メトキシ−ベンズアルデヒドから実施例1に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率50%の白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):6.99(s,1H),6.91(s,2H),6.85(s,1H),6.84(d,J=8.7,1H),6.77(s,1H),6.49−6−46(m,1H),4.61(s,1H),3.75(s,3H),2.87(s,6H)。
(実施例110)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−6,7,8,9,10,ll−ヘキサヒドロ−4H−ピリド[3,2,1−ij]キノ[5,6−b]ピラン)
表題化合物を8−ヒドロキシジュロリジン(julolidine)および5−メトキシピペロナールから実施例19に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(CDC13):6.43(d,J=1.5,1H),6.37(s,1H),6.32(d,J=1.5,1H),5.93−5.91(m,2H),4.50(s,2H),4.47(s,1H),3.91(s,3H),3.11−3.06(m,4H),2.72(t,J=6.6,2H),2.60(t,J=6.6,2H),2.01−1.86(m,4H)。
(実施例111)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を4−クロロメチルベンズアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):7.36(d,J=8.1,1H),7.16(d,J=7.8,1H),6.84(s,2H),6.77(d,J=8.7,1H),6.47−6.43(m,1H),6.22(d,J=2.7,1H),4.72(s,2H),4.62(s,1H),2.86(s,6H)。
(実施例112)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロメチルフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−クロロメチルベンズアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):7.31(d,J=7.8,1H),7.28(s,1H),7.22(s,1H),7.15(d,J=6.9,1H),6.85(s,2H),6.78(d,J=8.7,1H),6.47−6.44(m,1H),6.23(d,J=2.4,1H),4.73(s,1H),4.63(s,1H),2.86(s,6H)。
(実施例113)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を2−フルオロ−5−ホルミルベンゾニトリルから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):7.78−7.75(m,1H),7.58−7.52(m,1H),7.48(t,J=9.0,1H),6.93(s,2H),6.79(d,J=9.0,1H),6.49−6.45(m,1H),6.23(d,J=2.7,1H),4.77(s,1H),2.87(s,6H)。
(実施例114)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ニトロ−4−フルオロフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−ニトロ−4−フルオロベンズアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):7.97−7.95(m,1H),7.60(m,1H),7.56(d,J=11.4,1H),7.00(s,2H),6.82(d,J=8.7,1H),6.50−6.46(m,1H),6.24(d,J=2.4,1H),4.86(s,1H),2.87(s,6H)。
(実施例115)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を5−ブロモピペラナールから実施例1に記載される手順と同一の手順によって調製した(薄茶色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):6.87(s,2H),6.84−6.80(m,2H),6.67(d,J=1.2,1H),6.50−6.46(m,1H),6.22(d,J=2.4,1H),6.08(d,J=6.9,2H),4.58(s,1H),2.87(s,6H)。
(実施例116)
(2−アミノ−3−シアノ−7−メトキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−メトキシフェノールおよび5−ブロモベラトルアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):7.02(d,J=8.7,1H),7.00(s,2H),6.98(d,J=1.8,1H),6.87(d,J=1.8,1H),6.71−6.68(m,1H),6.56(d,J=2.4,1H),4.71(s,1H),3.80(s,3H),3.74(s,3H),3.70(d,J=0.6,3H)。
(実施例117)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメチルチオフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−トリフルオロメチルチオ−ベンズアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):7.58−7.46(m,1H),7.39(d,J=8.4,1H),6.92(s,2H),6.80(d,J=9.0,1H),6.49−6.45(m,1H),6.24(d,J=2.4,1H),4.75(s,1H),2.87(s,6H)。
(実施例118)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−フルオロベンズアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):7.39−7.31(m,1H),7.06−6.95(m,3H),6.89(s,2H),6.82(d,J=8.4,1H),6.48−6.45(m,1H),6.23(d,J=2.1,1H),4.66(s,1H),2.86(s,6H)。
(実施例119)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−(ジフルオロメトキシ)−ベンズアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):7.36(t,J=7.8,1H),7.05−6.91(m,3H),6.88(s,2H),6.82(d,J=9.0,1H),6.84−6.45(m,1H),6.23(d,J=2.4,1H),4.66(s,1H),2.86(s,6H)。
(実施例120)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヒドロキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−アセトキシベンズアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):9.31(s,1H),7.07(t,J=7.8,1H),6.79(t,J=4.5,1H),6.64−6.55(m,2H),6.52(s,1H),6.48−6.44(m,1H),6.22(d,J=2.4,1H),4.48(s,1H),2.86(s,6H)。
(実施例121)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−(トリフルオロメトキシ)−ベンズアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):7.45(t,J=7.5,1H),7.21−7.15(m,3H),6.92(s,2H),6.82(d,J=8.7,1H),6.49−6.46(m,1H),6.24(d,J=2.7,1H),4.73(s,1H),2.87(s,6H)。
【0199】
(実施例122)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メチルアミノフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−メチルアミノベンズアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):6.99(t,J=8.1,1H),6.80(d,J=8.4,1H),6.74(s,2H),6.47−6.43(m,1H),6.35(s,1H),6.33(d,J=7.2,2H),6.21(d,J=2.4,1H),5.64−5.59(m,1H),4.41(s,1H),2.85(s,6H),2.62(d,J=5.1,3H)。
【0200】
(実施例123)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ジメチルアミノフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−ジメチルアミノベンズアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):7.07(t,J=7.8,1H),6.83(d,J=8.7,1H),6.76(s,2H),6.59(s,1H),6.55−6.52(m,1H),6.46−6.43(m,1H),6.38(d,J=7.5,1H),6.22(d,J=2.4,1H),4.49(s,1H),2.86(d,J=3.9,12H)。
【0201】
(実施例124)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン)
表題化合物を3−ヨード−4,5−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):8.24(d,J=7.5,1H),7.91(d,J=7.5,1H),7.67−7.56(m,3H),7.22(s,2H),7.19(d,J=8.7,1H),7.13(d,J=1.2,1H),7.05(d,J=1.5,1H),4.90(s,1H),3.78(s,3H),3.67(s,3H)。
【0202】
(実施例125)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアルデヒドから実施例1に記載される手順と同一の手順によって調製した(白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):7.02(d,J=1.8,1H),6.96(s,1H),6.88(s,2H),6.86(d,J=8.7,1H),6.49−6.46(m,1H),6.22(d,J=2.4,1H),4.59(s,1H),3.78(s,3H),3.66(s,3H),2.87(s,6H)。
【0203】
(実施例126)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を4−アセトキシ−3,5−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから実施例30に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):6.92(d,J=9.0,1H),6.86(s,2H),6.56(s,2H),6.50−6.46(m,1H),6.23(d,J=2.4,1H),4.63(s,1H),3.70(s,6H),2.87(s,6H),2.22(s,3H)。
【0204】
(実施例127)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[1,2−b]ピラン)
表題化合物を4−アセトキシ−3,5−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから実施例1に記載される手順と同一の手順によって調製した(白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):8.24(d,J=8.1,1H),7.90(d,J=7.8,1H),7.66−7.55(m,3H),7.24(d,J=8.7,1H),7.20(s,2H),6.66(s,2H),4.94(s,1H),3.70(s,6H),2.22(s,3H)。
【0205】
(実施例128)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン)
(工程1.5−メチル−3−ピリジンメタノール)
メチル5−メチル−3−ピリジンカルボキシレート(0.95g,6.3mmol)のTHF(10mL)溶液に、LiAlH4(300mg,7.9mmol)を0℃で添加した。この混合物を室温で2時間攪拌し、水でクエンチし、そして1:1のヘキサン/EtOAc(80mL)で抽出した。この有機相を水およびブラインで洗浄し.Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、表題化合物を油状物として得た(400mg,3.2mmol,51%)。1H NMR(CDC13):8.40(s,1H),8.37(s,1H),7.31(s,1H),4.71(s,2H),2.35(s,3H)。
【0206】
(工程2.5−メチル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド)
5−メチル−3−ピリジンメタノール(106mg,0.86mmol)と活性MnO2(376mg)との塩化メチレン(10mL)混合物を、室温で一晩攪拌した。MnO2の黒色固体を、濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して油状物として表題化合物を得た(100mg,85%)。1H NMR(CDC13):10.10(s,1H),8.89(s,1H),8.68(s,1H),7.98(s,1H),2.45(s,3H)。
【0207】
(工程3.2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン)
表題化合物を5−メチル−3−ピリジンカルボキシアルデヒドから実施例1に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率4%の白色の固体)。1H NMR(DMSO−d6):8.22(d,J=6.7,1H),7.29(s,H),6.98(s,2H),6.75(d,J=8.1,1H),6.44(d,J=6.7,1H),6.26(s,1H),4.64(s,1H),2.84(s,6H),2.23(s,3H)。
【0208】
(実施例129)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を3−クロロ−4,5−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから実施例1に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(CDC13):6.82−6.69(m,3H),6.48−6.44(m,1H),6.30(d,J=2.7,1H),4.59(s,3H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),2.85(s,6H)。
【0209】
(実施例130)
(2−クロロアセタミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチル−アミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメンおよびクロロアセチルクロリドから実施例80に記載される手順と同一の手順によって調製した(収率4%の黄色の固体)。1H NMR(CDC13):8.26(s,1H),6.97−6.80(m,3H),6.50−6.46(m,1H),6.33(d,J=2.4,1H),4.73(s,3H),4.23(s,2H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),2.95(s,6H)。
【0210】
(実施例131)
(2−アクリルアミド−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチル−アミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメンおよびアクリロイルクロリドから実施例80に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(CDC13):6.96−6.23(m,7H),5.92(d,J=10.2,1H),4.73(s,1H),3.87(s,3H),3.85(s,3H),2.96(s,6H)。
【0211】
(実施例132)
(3−シアノ−7−ジメチルアミノ−2−スクシンイミド−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−M−クロメン)
表題化合物を2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチル−ラミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメンおよびスクシニルクロリドから実施例80に記載される手順と同一の手順によって調製した(黄色の固体)。1H NMR(CDC13):7.12(d,J=1.9,1H),6.89−6.85(m,2H),6.47(m,1H),6.26(d,J=2.7,1H),4.79(s,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),2.96(s,4H),2.92(s,6H)。
【0212】
(実施例133)
(3−シアノ−7−ジメチルアミノ−2−フェニルウレイド−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン(92mg,0.21mmol)とフェニルイソシアネート(0.1mL)とのピリジン混合物(4mL)を室温で6時間攪拌した。次いで、この混合物を、1:1のヘキサン/EtOAc(100mL)で希釈して、次いで、水、2NのHCl、水およびブラインで洗浄した。この溶液をNa2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体として得た(26mg,0.05 mmol,23%)。1H NMR(CDC13):7.66(s,1H),7.42−7.33(m,5H),7.15(m,1H),6.95(s,1H),6.82−6.73(m,2H),6.52−6.47(m,1H),6.39(s,1H),4.68(s,1H),3.85(s,3H),3.84(s,1H),2.96(s,6H)。
【0213】
(実施例134)
(9−アセトアミド−2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−インドロ[4,5−b]ピラン)
表題化合物を実施例1に記載される手順と同一の手順によって黄色の固体(収率6%)として調製した。1H NMR(DMSO−d6):11.07(s,1H),7.25(s,1H),7.15(d,J=2.4,1H),7.06(d,J=8.1,H),1.01(d,J=2.4,1H),6.91(s,1H),6.85(s,2H),6.70(d,J=8.1,1H),4.7(s,1H),3.81(s,3H),3.69(s,3H),3.66−3.65(m,1H)。
【0214】
(実施例135)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4H−クロメン)
表題化合物を実施例128に記載される手順と同一の手順によって薄茶色の固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):8.54(s,1H),8.41(s,1H),7.71(s,1H),6.98(s,2H),6.82−6.77(m,2H),6.48−6.46(m,1H),6.27(s,1H),4.75(s,1H),2.84(s,6H)。
【0215】
(実施例136)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(6−メチル−3−ピリジル)−4H−クロメン)
表題化合物を実施例128に記載される手順と同一の手順によって黄褐色の固体として調製した。1H NMR(DMSO−d6):8.25(s,1H),7.39−7.18(m,2H),6.85(s,2H),6.75(d,J=8.4,1H),6.46−6.43(m,1H),6.26(s,1H),4.63(s,1H),2.83(s,6H),2.40(s,3H)。
【0216】
(実施例137)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(6−メチル−2−ピリジル)−4H−クロメン)
表題化合物を実施例1に記載される手順と同一の手順によって黄褐色の固体として調製した(収率66%)。1H NMR(CDCl3):7.49(t,J=7.5,1H),7.00−6.93(m,3H),6.43−6.39(m,1H),6.28(s,1H),4.84(s,1H),4.66(s,2H),2.91(s,6H),2.56(s,3H)。
【0217】
(実施例138)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(2−ブロモ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン)
この表題化合物を実施例1に記載される手順と同一の手順によって黄色の固体として調製した(収率9%)。1H NMR(DMSO−d6):7.16(s,1H),6.88(s,1H),6.72(d,J=9.0,1H),6.56(s,1H),6.46(dd,J=2.1,9.0,1H),6.2(d,J=2.1,1H),6.05(s,1H),6.01(s,1H),5.06(s,1H),2.86(s,6H)。
【0218】
(実施例139)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−ナフト[2,1−b]ピラン)
表題化合物を実施例1に記載される手順と同一の手順によって黄色の固体として調製した(収率1%)。1H NMR(DMSO−d6):7.98−7.89(m,3H),7.53−7.43(m,2H),7.35(d,J=9.3,1H),7.08−7.06(m,3H),6.76(m,1H),5.34(s,1H),7.35(s,3H),3.66(s,3H),2.50(s,6H)。
【0219】
(実施例140)
(2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−4H−クロメン)
表題化合物を実施例1に記載される手順と同一の手順によって黄色の固体として調製した(収率5%)。1H NMR(DMSO−d6):8.03(d,J=2.1,1H),7.72(dd,J=2.1,8.7,1H),7.30(d,J=8.7,H),7.03(s,2H),6.75(d,J=8.7,1H),6.48(dd,J=2.1,8.7,1H),6.24(d,J=2.1,1H),5.08(s,1H),2.88(s,6H)。
【0220】
(実施例141)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−キノ[5,6−b]ピラン)
5−ブロモベラトルアルデヒド(245mg、1mmol)とマロノニトリル(66mg,1mmol)とのエタノール混合液(2ml)を、ピペリジン(0.1ml、1mmol)に添加した。この混合物を室温で15分間攪拌し、次いで、1時間還流し、そして室温まで冷却した。この混合物に、ピペリジン(0.1ml、1mmol)および5−ヒドロキシキノリン(145mg,1mmmol)を添加した。この混合物を1時間還流し、そしてこの溶媒をエバポレートした。この残基を、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン,1:2)のクロマトフラフィーによって精製し、表題化合物(50mg,11%)を得た。1H NMR(CDC13):8.95(s,1H),8.50(d,J=9.0,1H),7.82(d,J=9.0,1H),7.50(brs,1H),7.30(s,1H),6.92(s,1H),6.76(s,1H),4.82(brs,3H),3.84(s,6H)。
【0221】
(実施例142)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−イソキノ[5,6−b]ピラン)
表題化合物を5−ヒドロキシイソキノリンから実施例141に記載される手順と同一の手順によって調製した。1H NMR(CDC13):9.23(s,1H),8.66(d,J=6.0,1H),7.95(d,J=5.7,1H),7.69(d,J=8.4,1H),7.18(d,J=8.7,1H),6.92(d,J=1.8,1H),6.75(d,J=1.8,1H),4.85(m,3H),3.84(s,6H)。
【0222】
(実施例143)
(2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−キノ[8,7−b]ピラン)
表題化合物を8−ヒドロキシキノリンから実施例141に記載される手順と同一の手順によって調製した。1H NMR(CDC13):9.01(m,1H),8.17(m,1H),7.55−7.50(m,2H),7.15(d,J=8.7,1H),6.98(d,J=2.0,1H),6.76(d,J=1.8,1H),5.07(s,2H),4.86(s,1H),3.83(s,6H)。
【0223】
(実施例144)
(2−アミノ−3−シアノ−7−エトキシ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン)
5−ブロモベラトルアルデヒド(245mg,1mmol)とマロノニトリル(66mg,1mmol)とのエタノール混合物(2ml)にピペリジン(0.1ml,1mmol)を添加した。この混合物を室温で15分間攪拌し、次いで、3−エトキシフェノール(138mg,1mmol)を添加し、そしてこれを一晩攪拌した。この溶媒を、エバポレートして、そしてこの残渣をシリカゲル(EtOAc/ヘキサン,1:2)のクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。1H NN4R(CDC13):6.84−6.82(m,2H),6.70(s,1H),6.61−6.65(m,1H),6.53(s,111),4.62(m,3H),4.0(q,J=6.0,2H),3.82(s,6H),1.4(t,J=6.0,3H)。
【0224】
(実施例145:2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−4H−ナフト[1,2−b]ピラン)
工程1:エタノール中の5−ブロモベラトルアルデヒド(245mg、1mmol)およびマロノニトリル(66mg、1mmol)の混合物にピペリジン(0.1ml、1mmol)を添加した。この混合物を室温で15分間攪拌して、生成物3,4−ジメトキシ−5−ブロモベンジリデンマロノニトリルを黄色沈澱物として得た。
【0225】
工程2:エタノール(4ml)中の3,4−ジメトキシ−5−ブロモベンジリデン−マロノニトリル(293mg、1mmol)および5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフトール(148mg、1mmol)の攪拌した懸濁物に、ピペリジン(0.1ml、1mmol)を添加し、そしてこの混合物を2時間にわたって還流した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1:2)によって精製して、表題化合物(6mg、1.4%)を得た。1H NMR(CDCl3):7.89(d,J=2.0,1H)、6.80−6.69(m,3H)、4.63(s,3H)、3.86(s,3H)、3.83(s,3H)、2.72(m,4H)、1.8(m,4H)。
【0226】
(実施例146:2−アミノ−3−シアノ−4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−7,8−ジメチル−4H−クロメン)
表題化合物を、実施例145について記載された手順と類似の手順によって、2,3−ジメチルフェノールから調製した。1H NMR(CDCl3):6.87(m,2H)、6.71(m,2H)、4.64(brs,3H)、3.85−3.82(m,611)、2.26(s,3H)、2.22(s,3H)。
【0227】
(実施例147:2−アミノ−3−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4H−キノ[5,6−b]ピラン)
表題化合物を、実施例145について記載された手順と類似の手順によって、3,4,5−トリメトキシベンジリデンマロノニトリル(244mg、1mmol)および5−ヒドロキシキノリンから調製した。1H NMR(CDCl3):8.96(m,1H)、8.52(d,J=8.7,1H)、7.82(d,J=9.0,1H)、7.52(m,1H)、7.33(d,J=8.7,1H)、6.43(s,2H)、4.83(m,3H)、3.83(s,3H)、3.80(s,3H)。
【0228】
(実施例148:2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンおよびアナログの、固形腫瘍細胞におけるカスパーゼカスケードアクチベーターおよびアポトーシスインデューサーとしての同定)
ヒト乳癌細胞株T−47DおよびZR−75−1を、American Type Culture Collectionによって指定された培地成分混合物+10% FCS(Life Technologies,Inc.)によって、5% CO2−95%湿度のインキュベーター中で37℃にて増殖させた。T−47D細胞およびZR−75−1細胞を、30%コンフルエンシーと80%コンフルエンシーとの間の細胞密度で、0.1〜0.6×106細胞/mlの細胞密度で維持した。細胞を600×gで収集し、そして適切な培地+10% FCS中に0.65×106細胞/mlで再懸濁した。45μlの細胞アリコートを、0.16μM〜10μMの2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン(実施例19)または他の試験化合物(0.016μM〜1μM最終)を含むRPMI−1640培地溶液中に5μlの10% DMSOを含む、96ウェルマイクロタイタープレートのウェルに添加した。45μlの細胞アリコートを、コントロールサンプルとして、試験化合物を含まないRPMI−1640培地溶液中に5μlの10% DMSOを含む96ウェルマイクロタイタープレートのウェルに添加した。このサンプルを攪拌によって混合し、次いで5% CO2−95%湿度のインキュベーター中で37℃で24時間にわたってインキュベートした。インキュベーション後、このサンプルをインキュベーターから取り出し、そして20μMのN−(Ac−DEVD)−N’−エトキシカルボニル−R110蛍光原基質(Cytovia,Inc.;WO99/18856)、20%スクロース(Sigma)、20mM DTT(Sigma)、200mM NaCl(Sigma)、40mM Na PIPES緩衝液pH7.2(Sigma)および500μg/mlリゾレシチン(Calbiochem)を含む50μlの溶液を添加した。このサンプルを攪拌によって混合し、そして室温でインキュベートした。蛍光プレートリーダー(Model 1420 Wallac Instruments)を用いて、最初の読み取り(T=0)を、485nmでの励起および530nmでの発光を用いてこの基質溶液の添加の約1分後〜約2分後に行って、このコントロールサンプルのバックグラウンド蛍光を決定した。3時間のインキュベーション後、このサンプルを上記の通りに蛍光について読み取った(T=3時間)。
【0229】
計算:
相対蛍光単位値(RFU)を用いて、サンプルの読み取り値を以下の通りに計算した:
RFU(T=3時間)−コントロールRFU(T=0)=正味のRFU(T=3時間)。
【0230】
カスパーゼカスケード活性化の活性を、2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンまたは他の試験化合物についての正味のRFU値の、コントロールサンプルの正味のRFU値に対する比によって決定した。EC50(nM)を、S字状用量−応答計算(Prism 2.0,GraphPad Software Inc.)によって決定した。カスパーゼ活性(比)および効力(EC50)を表Iにまとめる:
【0231】
【表1】
従って、2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシ−フェニル)−4H−クロメン(実施例19)およびアナログは、固形腫瘍細胞における強力なカスパーゼカスケードアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとして同定される。
【0232】
(実施例149:2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンおよびアナログの、細胞増殖の阻害(GI50)を示す抗腫瘍性化合物としての同定)
T−47D細胞およびZR−75−1細胞を、実施例148においての通りに増殖させ、そして収集した。90μlの細胞アリコート(2.2×104細胞/ml)を、1nM〜100μMの2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン(実施例19)または他の試験化合物(0.1nM〜10μM最終)を含むRPMI−1640培地溶液中の10μlの10% DMSOを含む96ウェルマイクロタイタープレートのウェルに添加した。90μlの細胞アリコートを、最大細胞増殖(Amax)についてのコントロールサンプルとして、化合物を含まないRPMI−1640培地溶液中に10μlの10% DMSOを含む、96ウェルマイクロタイタープレートのウェルに添加した。このサンプルを攪拌によって混合し、次いで5% CO2−95%湿度のインキュベーター中で37℃で48時間にわたってインキュベートした。インキュベーション後、このサンプルをこのインキュベーターから取り出し、そして20μlのCellTiter 96 AQUEOUS One Solution Cell ProliferationTM試薬(Promega)を添加した。このサンプルを攪拌によって混合し、そして5% CO2−95%湿度のインキュベーター中で37℃で2時間〜4時間にわたってインキュベートした。吸光度プレートリーダー(Model 1420 Wallac Instruments)を用いて、最初の読み取り(T=0)を、この溶液の添加の約1分後〜約2分後に、490nmでの吸光度を用いて行った。これによって、この試験化合物の、あり得るバックグラウンド吸光度を決定する。2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンまたはそのアナログについて490nmで吸光度は見出されなかった。2時間〜4時間のインキュベーション後、このサンプルを、上記の通りに吸光度について読み取った(A試験)。
【0233】
最初の細胞数のGI50(50%細胞増殖阻害についての用量)についてのベースラインを、RPMI−1640培地溶液中に10μlの10% DMSOを含む、96ウェルマイクロタイタープレートのウェルに、90μlの細胞アリコートまたは90μlの培地アリコートをそれぞれ添加することによって決定した。このサンプルを攪拌によって混合し、次いで5% CO2−95%湿度のインキュベーター中で37℃にて0.5時間インキュベートした。インキュベーション後、このサンプルをこのインキュベーターから取り出し、そして20μlのCellTiter 96 AQUEOUS One Solution Cell ProliferationTM試薬(Promega)を添加した。このサンプルを攪拌によって混合し、そして5% CO2−95%湿度のインキュベーター中で37℃で2時間〜4時間インキュベートした。吸光度を上記の通りに読み取り(AT=0)、GI50決定においてベースラインとして用いられる最初の細胞数について吸光度を規定した。
【0234】
計算:
GI50(50%細胞増殖阻害についての用量)
50=100×[(AT試験−AT=0)/(Amax−ATm=0)]
GI50(nM)を、表IIにまとめる:
【0235】
【表2】
従って、2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレン−ジオキシフェニル)−4H−クロメン(実施例19)および2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチル−アミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン(実施例1)は、細胞増殖を阻害する強力な抗腫瘍化合物として同定される。
【0236】
(実施例150 2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンは、Jurkat細胞における核断片化を誘導する)
2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンが核断片化を誘導する能力を、試験化合物によるJurkat細胞の処理、続いて蛍光DNA色素であるSyto16による核の染色によって試験した。DMSOビヒクルで処理したJurkat細胞の核は、Syto 16で軽く染色されたクロマチンが分散しており、丸形である(図1A)。対照的に、100nM以上の2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンで24時間にわたって処理したJurkat細胞は、縮んで断片化した核を有した(図1B)。縮んで断片化した核は、カスパーゼ媒介アポトーシスの顕著な特徴である。これらの結果は、2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンがアポトーシスの重要な細胞マーカーを誘導し得ることを示すことによってカスパーゼ誘導アッセイの確証となる。
【0237】
(実施例151 2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンは、Jurkat細胞におけるPARP切断を誘導する)
広範な範囲の天然の基質は、アポトーシスの間にカスパーゼによって切断される。これらのうちの1つは、ポリ(ADP)リボースポリメラーゼ(PARP)であり、これは、ゲノムサーベイランスにおいて重要な酵素である。2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンがPARP切断を誘導する能力を、2.5μMの濃度でこの化合物によってJurkat細胞を5時間、15時間および30時間にわたって処理することによって試験した。コントロールの培養物を、DMSOビヒクルまたは公知のアポトーシスインデューサーであるスタウロスポリンで処理した。図2に例示するように、2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンは、15時間で開始してPARP切断を誘導し、そして30時間までに実質的に全てのPARPがその切断形態へと変換された。これらの結果は、2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンが、インタクトな培養細胞においてカスパーゼ媒介アポトーシスを誘導するというさらなる証拠を提供する。
【0238】
(実施例152 2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンは、Jurkat細胞において有糸分裂停止を誘導する)
Jurkat細胞を、正常な増殖条件下で、ある範囲の濃度の2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメン(0.02μM〜5μM)とともに6時間にわたってインキュベートした;コントロールの培養物をDMSOビヒクルで処理した。次いで、細胞を800nMのSyto 16で20分間処理した。次いで、サイトスピン(Cytospin)調製物を調製し、そしてサンプルを、フルオレセインフィルターセットを用いて蛍光顕微鏡法によって調べた。各濃度の試験化合物に関して、有糸分裂像の数を数え、そして細胞の総数の百分率として表す。各条件からの3つの視野を評価し、そして平均およびSEMを計算し、そして薬物濃度の関数としてプロットした(図3)。この結果は、2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレン−ジオキシフェニル)−4H−クロメンが、Jurkat細胞における有糸分裂停止の極めて有効なインデューサーであり、約125nMのEC50を有することを示す。
【0239】
(実施例153 2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンでの処理は、T白血病および固形腫瘍細胞株において細胞周期の停止を導く)
T47D(ZR−75−1乳癌細胞株)およびPC−3(アンドロゲン依存性前立腺癌細胞株)を、実施例148において記載された通りに維持し、そして収集した。Jurkat T白血病細胞を、RPMI 1640培地(Life Technologies,Inc.)+10% FCS(Sigma Chemical Company)中で5% CO2−95%湿度のインキュベーター中で37℃にて増殖させ、そして4×105細胞/mlと8×105細胞/mlとの間の細胞密度で維持した。1×106細胞を、1μMの2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンまたは2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシ−フェニル)−4H−クロメンを用いて18時間にわたって37℃で誘導した。コントロールとして、細胞をまた、DMSOとともにインキュベートした。細胞を1200rpmで収集し、そして5mM EDTA/PBSで2回洗浄した。次いで、細胞を300μl EDTA/PBS+700mlの100%エタノール中に再懸濁し、ボルテックスにかけ、そして室温で1時間にわたってインキュベートした。サンプルを12000rpmで5分間にわたってスピンダウンし、そして上清を除去した。100μg/mlのヨウ化プロピジウムおよび1mg/mlのRNAse A(新鮮)を含む溶液をこのサンプルに添加し、そして室温で1時間にわたってインキュベートした。次いで、サンプルを12×75mmのポリスチレンチューブに移し、そしてフローサイトメーターで分析した。全てのフローサイトメトリー分析を、Cell Quest分析ソフトウェアを用いてFACScalibur(Becton Dickinson)で行った。図4A〜図4Bは、2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンがJurkat細胞において細胞周期の停止を誘導することを示す。図5A〜図5Cは、2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンおよび2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンがT47D細胞において細胞周期の停止を誘導することを示す。図6A〜図6Cは、2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンおよび2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンがPC−3細胞において細胞周期の停止を誘導することを示す。
【0240】
ここで本発明を完全に記載したが、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響を及ぼすことなく、条件、処方物および他のパラメーターの広範なおよび均等な範囲において本発明が行われ得ることが当業者によって理解される。本明細書中に引用される全ての特許、特許出願および刊行物は、その全体が本明細書中に参考として完全に援用される。
【図面の簡単な説明】
【図1A】
図1Aおよび図1Bは、コントロールとして、および薬物で処理され、かつ蛍光DNAプローブSyto16で染色された、Jurkat細胞の蛍光顕微鏡写真を示す。図1Aは、コントロール細胞を示す。
【図1B】
図1Aおよび図1Bは、コントロールとして、および薬物で処理され、かつ蛍光DNAプローブSyto16で染色された、Jurkat細胞の蛍光顕微鏡写真を示す。図1Bは、100nMの2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンで24時間処理した細胞を示し、収縮かつフラグメント化した核を示す。
【図2】
図2のa〜eは、Jurkat細胞における、薬物誘導ポリ(ADP)リボースポリメラーゼ(PARP)切断のウェスタンブロットを示す。図2のa:DMSO処置コントロール細胞。図2のb:1μMのスタウロスポリンで3時間処理した細胞。図2のc:2.5μMの2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンで5時間処理した細胞。図2のd:2.5μMの2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンで15時間処理した細胞。図2のe:2.5μMの2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンで30時間処理した細胞である。
【図3】
図3は、異なる濃度の2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンで6時間処理したJurkat細胞中の有糸分裂停止を示すグラフである。図3は、1.0μMの濃度まで増加する薬物濃度による増加する有糸分裂停止%を示す。
【図4A】
図4Aおよび図4Bは、Jurkat細胞における薬物誘導細胞周期停止を示すグラフである。図4A:大部分の細胞がG1にあることを示すコントロール細胞を示す図である。
【図4B】
図4Aおよび図4Bは、Jurkat細胞における薬物誘導細胞周期停止を示すグラフである。進行およびS/G2/Mにおける停止を示す、1μMの2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンで18時間処理した細胞を示す図である。
【図5A】
図5A〜図5Cは、T47D細胞における薬物誘導細胞周期停止を示すグラフである。図5Aは、大部分の細胞がG1であることを示すコントロール細胞を示す図である。
【図5B】
図5A〜図5Cは、T47D細胞における薬物誘導細胞周期停止を示すグラフである。進行およびG2/Mにおける停止を示す、1μMの2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンで18時間処理した細胞を示す図である。
【図5C】
図5A〜図5Cは、T47D細胞における薬物誘導細胞周期停止を示すグラフである。進行およびG2/Mにおける停止を示す、1μMの2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンで18時間処理した細胞を示す図である。
【図6A】
図6A〜図6Cは、PC−3細胞における薬物誘導細胞周期停止を示すグラフである。図6Aは、大部分の細胞がG1であることを示すコントロール細胞を示す図である。
【図6B】
図6A〜図6Cは、PC−3細胞における薬物誘導細胞周期停止を示すグラフである。図6Bは、進行およびG2/Mにおける停止を示す、1μMの2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンで18時間処理した細胞を示す図である。
【図6C】
図6A〜図6Cは、PC−3細胞における薬物誘導細胞周期停止を示すグラフである。図6Cは、進行およびG2/Mにおける停止を示す、1μMの2−アミノ−3−シアノ−7−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−4H−クロメンで18時間処理した細胞を示す図である。
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