DE60008574T2 - Substituierte 4H-Chromene und Analoga als Caspase-Aktivatoren und Apoptose-Induktoren und deren Verwendung - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung ist in dem Gebiet der medizinischen Chemie. Die Erfindung betrifft insbesondere substituierte 4H-Chromene und Analoga und die Entdeckung, dass diese Verbindungen Aktivatoren von Caspasen und Induktoren von Apoptosis sind. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung dieser Verbindung als therapeutisch wirksame Antikrebsmittel.
  • Beschreibung vom Stand der Technik
  • Organismen eliminieren unerwünschte Zellen durch einen Prozess, der verschiedentlich als regulierter Zelltod, programmierter Zelltod oder Apoptosis bekannt ist. Ein derartiger Zelltod tritt als ein normaler Aspekt der Tierentwicklung bzw. -wachstum sowie bei Gewebehomöostasis und Altem auf (Glucksmann, A., Biol. Rev. Cambridge Philos. Soc. 26: 59–86 (1951); Glucksmann, A., Archives de Biologie 76: 419–437 (1965); Ellis, et al., Dev. 112: 591–603 (1991); Vaux, et al., Cell 76: 777–779 (1994)). Apoptosis reguliert Zellanzahl, erleichtert Morphogenese, entfernt schädliche oder ansonsten abnormale Zellen und eliminiert Zellen, die bereits ihre Funktion ausgeführt haben. Zudem tritt Apoptosis als Antwort bzw. Reaktion auf verschiedene physiologische Belastungen, wie beispielsweise Hypoxie oder Ischämie, auf (veröffentlichte PCT-Anmeldung WO96/20721 ).
  • Es gibt eine Anzahl von morphologischen Änderungen, die von Zellen geteilt werden, die einen regulierten Zelltod erfahren, einschließlich Zell- und Kernmembranbläschenbildung, Zellschrumpfung (Kondensation von Neoplasma und Zytoplasma), Organellenversetzung und – kompaktion, Chromatinkondensation und Herstellung von apoptotischen Körpern (Membraneingeschlossene Partikel, die intrazelluläres Material enthalten) (Orrenius, S., J. Internal Medicine 237: 529–536 (1995)).
  • Apoptosis wird durch einen endogenen Mechanismus von zellulärem Suizid erreicht (Wyllie, A. H., in Cell Death in Biology and Pathology, Bowen and Lockshin, Eds., Chapman und Hall (1981), Seiten 9–34). Eine Zelle aktiviert ihr intern kodiertes Suizidprogramm als eine Folge von entweder internen oder externen Signalen. Das Suizidprogramm wird durch die Aktivierung eines sorgfältig regulierten genetischen Programms ausgeführt (Wyllie, et al., Int. Rev. Cyt. 68: 251 (1980); Ellis, et al., Ann. Rev. Cell Bio. 7: 663 (1991)). Apoptotische Zellen und Körper werden im Allgemeinen erkannt und durch benachbarte Zellen oder Makrophagen vor der Lyse beseitigt. Aufgrund dieses Beseitigungsmechanismus wird trotz der Beseitigung einer großen Anzahl von Zellen eine Entzündung nicht induziert (Orrenius, S., J. Internal Medicine 23 7: 529–536 (1995)).
  • Es wurde festgestellt, dass eine Gruppe von Proteasen ein Schlüsselelement bei Apoptosis sind (siehe z. B. Thornberry, Chemistry and Biology 5: R97–R103 (1998); Thornberry, British Med. Bull. 53: 478–490 (1996)). Genetische Studien in der Nematode in Caenorhabditis elegans enthüllten, dass der apoptotische Zelltod wenigstens 14 Gene involviert, wobei zwei von ihnen die pro-apoptotischen (Tod fördernden) ced (für cell death abnormal bzw. Zelltod abnormal) Gene sind, ced-3 und ced-4. CED-3 ist homolog zu einem Interleukin 1 beta-umwandelnden Enzym, eine Cysteinprotease, die nun Caspase-1 genannt wird. Wenn diese Daten schließlich auf Säugetiere angewandt wurden, und nach einer weiteren umfassenden Untersuchung, wurde festgestellt, dass das Säugetier-Apoptosis-System eine Kaskade von Caspasen oder ein System zu involvieren scheint, das sich wie eine Kaskade von Caspasen verhält. Gegenwärtig umfasst die Caspasenfamilie von Cysteinproteasen 14 verschiedene Elemente, und es können in Zukunft mehr entdeckt werden. Alle bekannten Caspasen werden als Zymogene synthetisiert, die eine Abspaltung an einem Aspartylrest vor der Bildung des aktiven Enzyms erfordern. Caspasen sind folglich fähig, andere Caspasen auf die Weise einer verstärkenden Kaskade zu aktivieren.
  • Es wird angenommen, dass Apoptosis und Caspasen bei der Entwicklung von Krebs entscheidend sind (Apoptosis and Cancer Chemotherapy, Hickman und Dive, Eds., Humana Press (1999)). Es gibt einen steigenden Anhaltspunkt, dass Krebszellen, während sie Caspasen enthalten, Teile der molekularen Maschinerie fehlen, die die Caspase-Kaskade aktiviert. Dies bewirkt, dass die Krebszellen ihre Fähigkeit verlieren, sich einem zellulären Suizid zu unterziehen, und die Zellen werden unsterblich – sie werden cancerös. In dem Fall des Apoptosis-Prozesses ist bekannt, dass Kontrollpunkte existieren, die Punkte zur Intervention darstellen, die zur Aktivierung führen. Diese Kontrollpunkte umfassen die CED-9-BCL-artigen und CED-3-ICE-artigen Genfamilienprodukte, die integrale Proteine sind, die die Entscheidung einer Zelle regulieren, zu überleben oder zu sterben bzw. Teile des Zelltodprozesses selbst ausführen (siehe Schmitt, et al., Biochem. Cell. Biol. 75: 301–314 (1997)). BCL-artige Proteine umfassen BCL-xL und BAX-alpha, die stromaufwärts der Caspase-Aktivierung zu arbeiten scheinen. BCL-xL scheint eine Aktivierung der Apoptosis-Protease-Kaskade zu verhindern, während BAX-alpha eine Aktivierung der Apoptosis-Protease-Kaskade beschleunigt.
  • Es wurde gezeigt, dass chemotherapeutische (Antikrebs-)Medikamente Krebszellen durch Aktivieren der latenten Caspase-Kaskade triggern können, sich einem Suizid zu unterziehen. Dies kann ein entscheidender Aspekt der Wirkungsart von vielen, wenn nicht allen, bekannten Antikrebsmedikamenten sein (Los, et al., Blood 90: 3118–3129 (1997); Friesen, et al., Nat. Med. 2: 574 (1996)). Der Wirkungsmechanismus gegenwärtiger antineoplastischer Medikamente involviert häufig eine Attacke an spezifischen Stadien des Zellzyklus. Kurz, der Zellzyklus betrifft die Stufen, durch die sich Zellen normalerweise während ihrer Lebenszeiten entwickeln. Normalerweise existieren Zellen in einem Ruhestadium, das G0 genannt wird. Während der Vervielfachung entwickeln Zellen sich zu einem Stadium, in dem DNA-Synthese auftritt, das S genannt wird. Später tritt Zellteilung oder Mitose in einem Stadium auf, das M genannt wird. Antineoplastische Medikamente, wie beispielsweise Cytosinarabinosid, Hydroxyharnstoff, 6-Mercaptopurin und Methotrexat sind S-Stadium spezifisch, während antineoplastische Medikamente, wie beispielsweise Vincristin, Vinblastin und Paclitaxel M-Stadium spezifisch sind. Viele langsam wachsende Tumore, z. B. Kolonkrebse, existieren hauptsächlich in dem G0-Stadium, während schnell proliferierende normale Gewebe, z. B. Knochenmark, hauptsächlich in dem S- oder M-Stadium existieren. Ein Medikament, wie 6-Mercaptopurin, kann folglich eine Knochenmarktoxizität verursachen, während es für einen langsam wachsenden Tumor unwirksam verbleibt. Weitere Aspekte der Chemotherapie von Tumorleiden sind dem Fachmann bekannt (siehe z. B. Hardman, et al., Eds., Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, Neunte Auflage, McGraw-Rill, New York (1996), Seiten 1225–1287). Es ist folglich klar, dass die Möglichkeit zur Aktivierung der Caspase-Kaskade existiert, obwohl die exakten Mechanismen zur Durchführung derselben an diesem Punkt nicht klar sind. Es ist gleichfalls klar, dass eine nicht ausreichende Aktivität der Caspase-Kaskade und folgliche Apoptosis-Ereignisse in verschiedenen Typen von Krebs verwickelt sind. Die Entwicklung von Caspase-Kaskade-Aktivatoren und Induktoren von Apoptosis ist ein hoch wünschenswertes Ziel in der Entwicklung von therapeutisch wirksamen antineoplastischen Mitteln. Weil Autoimmunerkrankungen und bestimmte degenerative Erkrankungen ebenfalls die Proliferation von abnormen Zellen involvieren, können therapeutische Behandlungen für diese Erkrankungen zudem ebenfalls die Verbesserung des Apoptosis-Prozesses durch die Verabreichung von geeigneten Caspase-Kaskade-Aktivatoren und Induktoren von Apoptosis involvieren.
  • EP537949 offenbart Derivative von 4H-Naphthol[1,2-b]pyran als Antiproliferative:
    Figure 00040001
    wobei,
    jedes R1 unabhängig Halo, Trifluormethyl, C1-4 Alkoxy, Hydroxy, Nitro, C1-4 Alkyl, C1-4 Alkylthio, Hydroxy-C1-4alkyl, Hydroxy-C1-4alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxy, -COOR5, wo R5 eine Estergruppe ist, -CONR6R7 oder -NR6R7 ist, wo R6 und R7 alle Wasserstoff oder C1-4 Alkyl sind;
    R2 Phenyl, Napthyl oder Heteroaryl ist, ausgewählt aus Thienyl, Pyridyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Benzofuranyl oder Benzimidazolyl, wobei die Phenyl-, Napthyl- und Heteroarylgruppen optional substitutiert sind, oder R2 Furanyl ist, das optional substitutiert ist mit C1-4 Alkyl;
    R3 Nitril, Carboxy, -COOR8 ist, wo R8 eine Estergruppe ist, -CONR9R10, wo R9 und R10 alle Wasserstoff oder C1-4 Alkyl sind, oder R11SO2 ist, wo R11 C1-4 Alkyl oder optional substitutiertes Phenyl ist;
    R4 -NR12R13, -NHCOR12, -N(COR12)2 oder -N=CHOCH2R12 ist, wo R12 und R13 alle Wasserstoff oder C1-4 Alkyl sind, optional substitutiert mit Carboxy, oder R4
    Figure 00040002
    ist, wo X C2-4 Alkylen ist, oder R4 -NHSO2R14 ist, wo R14 C1-4 Alkyl oder optional substiutiertes Phenyl ist; und
    n 0-2 ist.
  • US5281619 offenbart Naphthopyrane zur Therapie von diabetischen Komplikationen:
    Figure 00050001
    wobei,
    R1 C1-4 Alkoxy, OH oder COOH ist;
    R2 optional substitutiertes Phenyl ist;
    R3 Nitril ist, oder R3 Carboxy oder -COOR8 ist, wenn R2 Phenyl ist, das substitutiert ist mit 3-Nitro oder 3-Trifluormethyl, und R8 eine Estergruppe ist;
    R4 NR12R13, -NHCOR12, -N(COR12)2 oder -N=CHOCH2R12 ist, wobei R12 und R13 alle H oder C1-4 Alkyl sind; und
    n 0-2 ist.
  • EP599514 offenbart die Herstellung von Pyranochinolinderivativen als Inhibitoren von Zellproliferation:
    Figure 00050002
    wobei R1 optional substitutiertes Phenyl oder optional substitutiertes Heteroaryl ist, ausgewählt aus Thienyl, Pyridyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Benzofuranyl oder Benzimidazolyl, oder R1 Furanyl ist, das optional substitutiert ist mit C1-4 Alkyl;
    R2 Nitril, Carboxy, -CO2R4, wobei R4 eine Estergruppe ist, -CON(R5)R6, wo R5 und R6 unabhängig H oder C1-4 alkyl sind, oder R7SO2 ist, wo R7 C1-4 Alkyl oder optional substitutiertes Phenyl ist;
    R3 -NR8R9, -NHCOR8, -N(CO2R8)2, -N=CHOR8, wo R8 und R9 unabhängig H oder C1-4 Alkyl, sind, oder -NHSO2R10, wo R10 C1-4 Alkyl oder optional substitutiertes Phenyl, oder
    Figure 00060001
    ist, wo X C2-4 Alkylen ist; und
    der Ring P ein Pyridin darstellt, das mit dem Benzopyrankern kondensiert ist.
  • EP618206 offenbart die Herstellung von Naphthopyran und Pyranochinolin als Immunosuppressiva und Zellproliferationinhibitoren:
    Figure 00060002
    wobei,
    A-B CH2CH2 oder CH=CH ist;
    jedes R1 unabhängig Halo, Carboxy, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-4 Alkyl, C1-4 Alkoxy, C1-4 Alkylthio, Hydroxy-C1-4alkyl, Hydroxy-C1-4alkyoxy, Stickstoff-haltiger Heterocyclyl, Nitro, Trifluormethoxy, -COOR5, wo R5 eine Estergruppe ist, -COR6; -CONR6R7 oder NR6R7 ist, wo R6 und R7 alle Wasserstoff oder C1-4 Alkyl sind;
    R2 Phenyl, Napthyl oder Heteroaryl ist, das ausgewählt ist aus Thienyl, Pyridyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Benzofuranyl oder Benzimidazolyl, wobei die Phenyl-, Napthyl- und Heteroarylgruppen optional substitutiert sind, oder R2 Furanyl ist, das optional substitutiert ist mit C1-4 Alkyl;
    R3 Nitril, Carboxy, -COOR8, wo R8 eine Estergruppe ist, -CONR9R10, wo R9 und R10 alle Wasserstoff oder C1-4 Alkyl sind, oder -SO2R11 ist, wo R11 C1-4 Alkyl oder optional substitutiertes Phenyl-C1-4alkyl ist;
    R4 1-Pyrrolyl, 1-Imidazolyl oder 1-Pyrazolyl ist, wobei jedes von ihnen optional substitutiert ist mit ein oder zwei C1-4 Alkyl-, Carboxyl-, Hydroxyl-C1-4alkyl- oder -CHO-Gruppen, oder R4 1- (1,2,4-Triazolyl), 1-(1,3,4-Triazolyl) oder 2-(1,2,3-Triazolyl) ist, wobei jedes von ihnen optional substituiert ist mit einer C1-4 Alkyl- oder C1-4 Perfluoralkylgruppe, oder R4 1-Tetrazolyl ist, das optional substitutiert ist mit C1-4 Alkyl;
    X ein Pyridin oder ein Benzolring ist; und
    n 0-2 ist.
  • EP619314 offenbart die Herstellung von 4-Phenyl-4H-naphtho(2,1-b)pyranderivativen:
    Figure 00070001
    wobei,
    R1 und R2 unabhängig Halo, Trifluormethyl, C1-C4 Alkoxy, Hydroxy, Nitro, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkylthio, Hydroxy-C1-C4alkyl, Hydroxy-C1-C4alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxy, -COOR8, wo R8 eine Estergruppe ist, -COR9, -CONR9R10 oder NR9R10 sind, wo R9 und R10 alle Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl sind;
    R3 Nitril, Carboxy oder -CO2R11 ist, wobei R11 eine Estergruppe ist;
    R4 -NR12R13, -NR12COR13, -N(COR12)2 oder -N=CHOCH2R12 ist, wo R12 und R13 alle Wasserstoff oder C1-4 Alkyl sind, oder R4
    Figure 00070002
    ist, wo X C2-C4 Alkylen ist, oder R4 optional substitutiertes 1-Pyrrolyl ist; und
    m und n alle unabhängig 0-2 sind.
  • Es wird gemeint, dass diese Verbindungen zur Behandlung von Restenose, Immunerkrankung und diabetischen Komplikationen nützlich ist.
  • Smith, et al., (Bioorg. Med. Chem. Lett. 5: 2783–2788 (1995)) berichteten das anti-rheumatische Potential einer Reihe von 2,4-di-substitutierten 4H-Naphtho[1,2,b]pyran-3-carbonitrilen. Sie berichteten, dass bewiesen wurde, dass 4-(3-Nitrophenyl)-2-(N-succinimido)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril säurestabil ist und immer noch seine biologische Aktivität behält:
    Figure 00080001
  • Birch, et al., (Diabetes 45: 642–650 (1996)) berichtete, dass LY290181, ein Inhibitor von Diabetes-induzierter vasculärer Dysfunction, Proteinkinase C-stimulierte, transkriptionale Aktivierung durch Inhibition von Transkriptionsfaktorbindung an ein Phorbolreaktionselement blockiert.
  • Figure 00080002
  • Panda, et al., (J. Biol. Chem. 272: 7681–7687 (1997)) berichteten die Unterdrückung der Mikrotubulusdynamik durch LY290181, was der potentielle Mechanismus für seine antiproliferative Wirkung sein kann.
  • Wood, et al., (Mol. Pharmacol. 52: 437–444 (1997)) berichteten, dass LY290181 Mitose und Mikrotubulusfunktion durch direkte Tubulinbindung inhibierte.
  • Die veröffentlichte PCT-Patentanmeldung WO9824427 offenbarte Antimikrotubulus-Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten. LY290181 war als ein Antimikrotubulusmittel aufgelistet.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Entdeckung, dass substituiertes 4H-Chromen und Analoga, wie in Formel I dargestellt, Aktivatoren der Caspase-Kaskade und Induktoren von Apoptosis sind. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft folglich die Verwendung von Verbindungen gemäß Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, die auf die Induktion von Apoptosis in einem Säugetier anspricht bzw. reagiert.
  • Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist es, die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung von Neoplasie und Krebs bei einem Säugetier bereit zu stellen, das einer derartigen Behandlung bedarf.
  • Viele der Verbindungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen. Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist deshalb, neue Verbindungen der Formel I bereitzustellen und ebenfalls die Verwendung dieser neuen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung von Neoplasie und Krebs bereitzustellen.
  • Ein vierter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die zur Behandlung von Krankheiten als Reaktion zur Induktion von Apoptosis nützlich ist, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Beimischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Streckmitteln enthält.
  • Ein fünfter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1A–B zeigen Fluoreszenzmikrographen von Jurkatzellen als Kontrollen und mit einem Medikament behandelt und mit einer Fluoreszenz-DNA-Probe bzw. -Sonde, Syto 16, angefärbt. 1A zeigt Kontrollzellen. 1B zeigt Zellen, die mit 100 nM Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen 24 Std. lang behandelt sind, wobei geschrumpfte und fragmentierte Kerne gezeigt sind.
  • 2A–E zeigen Westernblotte Medikamenten-induzierter Poly(ADP)ribosepolymerase (PARP) Spaltung in Jurkatzellen. 2A: mit DMSO behandelte Kontrollzellen. 2B: Zellen, die mit 1 μM Staurosporin 3 Std. lang behandelt sind. 2C: Zellen, die mit 2,5 μM 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5methylendioxyphenyl)-4H-chromen 5 Std. lang behandelt sind. 2D: Zellen, die mit 2,5 μM 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen 15 Std. lang behandelt sind. 2E: Zellen, die mit 2,5 μM 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen 30 Std. lang behandelt sind.
  • 3 ist ein Graph, der Mitosestillstand bzw. -hemmung in Jurkatzellen zeigt, die 6 Std. lang mit verschiedenen Konzentrationen an 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen behandelt sind. 3 zeigt eine ansteigende prozentuale Mitosehemmung bzw. -stillstand mit ansteigender Medikamentenkonzentration bis zu einer Konzentration von 1,0 μm.
  • 4A–B sind Graphen, die Medikamenten-induzierte Zellzyklushemmung bzw. -stillstand in Jurkatzellen zeigen. 4A: Kontrollzellen, die viele der Zellen in G1 zeigen. 4B: Zellen, die mit 1 μM 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5methylendioxyphenyl)-4H-chromen 18 Std. lang behandelt sind, die Weiterentwicklung und Stillstand bzw. Hemmung in S/G2/M zeigen.
  • 5A–C sind Graphen, die Medikamenten-induzierte Zellzyklushemmung bzw. -stillstand in T47D Zellen zeigen. 5A: Kontrollzellen, die viele der Zellen in G1 zeigen. 5B: Zellen, die mit 1 μM 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5- methylendioxyphenyl)-4H-chromen 18 Std. lang behandelt sind, die Weiterentwicklung und Stillstand bzw. Hemmung in G2/M zeigen. 5C: Zellen, die mit 1 μM 2-Amino-3-cyanodimethylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-chromen 18 Std. lang behandelt sind, die Weiterentwicklung und Stillstand bzw. Hemmung in G2/M zeigen.
  • 6A-C sind Graphen, die Medikamenten-induzierte Zellzyklushemmung bzw. -stillstand in PC-3 Zellen zeigen. 6A: Kontrollzellen, die viele der Zellen in G1 zeigen. 6B: Zellen, die mit 1 μM 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5methylendioxyphenyl)-4H-chromen 18 Std. lang behandelt sind, die Weiterentwicklung und Stillstand bzw. Hemmung in G2/M zeigen. 6C: Zellen, die mit 1 μM 2-Amino-3-cyano-dimethylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-chromen 18 Std. lang behandelt sind, die Weiterentwicklung und Stillstand bzw. Hemmung in G2/M zeigen.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung geht aus der Entdeckung hervor, dass substitutiertes 4H-Chromen und Analoga, wie in Formel I dargestellt, potente und hoch effektive Aktivatoren der Caspase-Kaskade und Induktoren von Apoptosis sind.
  • Verbindungen der Formel I sind deshalb zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen nützlich, die auf die Induktion von Apoptosis ansprechen bzw. reagieren.
  • Insbesondere sind in diesem Aspekt der vorliegenden Erfindung nützliche Verbindungen durch Formel I dargestellt:
    Figure 00110001
    oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Prodrugs davon, wobei:
    X O, S oder NR6 ist, wobei R6 Wasserstoff oder optional substitutiertes Alkyl ist;
    Y CN, COR7, CO2R7 oder CONRxRy ist, wobei R7, Rx und Ry unabhängig Wasserstoff, C1-10 Alkyl, Haloalkyl, Aryl, kondensiertes Aryl, Carbocyclus, eine heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Carbocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl oder Aminoalkyl sind; oder Rx und Ry mit dem Stickstoff zusammen genommen sind, mit dem sie verbunden sind, um einen Heterocylus zu bilden;
    Z NR8R9, NHCOR8, N(COR8)2, N(COR8)(COR9), N=CHOR8 oder N=CHR8 ist, wobei R8 und R9 unabhängig H, C1-4 Alkyl oder Aryl sind, oder R8 und R9 mit der Gruppe zusammen genommen sind, die mit ihnen verbunden ist, um einen Heterocyclus zu bilden;
    R5 Wasserstoff oder C1-10 Alkyl ist;
    A optional substitutiert ist und Aryl, Heteroaryl, gesättigter Carbocyclus, teilweise gesättigter Carbocylus, gesättigter Heterocyclus, teilweise gesättigter Heterocyclus, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl ist; und
    B ein optional substitutierter aromatischer oder heteroaromatischer Ring ist, mit der Maßgabe, dass, wenn die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 4H-Naphthopyranen, 4H-Chinopyranen und 4H-Isochinopyranen und A Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Pyridyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Benzofuranyl oder Benzimidazolyl ist, dann A an drei oder mehr Positionen mit etwas anderem als Wasserstoff substituiert ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen Verbindungen, bei denen A Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, 2-Phenylethyl oder Cyclohexyl ist, wobei jede beliebige optional substitutiert ist.
  • Bevorzugt ist B optional substitutiert und ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzo, Naphtho, Indolo, Chino und Isochino. Bevorzugt ist R5 Wasserstoff. Bevorzugt ist X O oder S. Am meisten bevorzugt ist X O. Bevorzugt ist Z NH2. Bevorzugt ist Y CN.
  • Bevorzugte Strukturen der Formel I sind substitutiertes 4H-Chromen und Analoga, die durch Formeln II–IV dargestellt sind. Eine bevorzugte Ausführungsform ist insbesondere durch Formel II dargestellt:
    Figure 00120001
    oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Prodrugs davon, wobei R5, X, Y, Z und A wie vorhergehend in Bezug auf Formel I definiert sind; und R1-R4 unabhängig Wasserstoff, Halo, Haloalkyl, Aryl, kondensiertes Aryl, Carbocyclus, eine heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe, C1-10 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Carbocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Nitro, Amino, Cyano, Acylamido, Hydroxy, Thiol, Acyloxy, Azido, Alkoxy, Carboxy, Methylendioxy, Carbonylamido oder Alkylthio sind; oder R1 und R2 oder R2 und R3 oder R3 und R4, die mit den Atomen zusammen genommen sind, mit denen sie verbunden sind, ein Aryl, Heteroaryl, teilweise gesättigten Carbocyclus oder eine teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, wobei die Gruppe optional substituiert ist, mit der Maßgabe, dass, wenn die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 4H-Naphthopyranen, 4H-Chinopyranen und 4H-Isochinopyranen und A Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Pyridyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Benzofuranyl oder Benzimidazolyl ist, dann A an drei oder mehr Positionen mit etwas anderem als Wasserstoff substituiert ist.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel II, bei denen R1 und R2 oder R2 und R3 oder R3 und R4, zusammen genommen, eine Struktur bilden, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -OCH2O-, -(CH2)3, -(CH2)4, -OCH2CH2O-, -CH2N(R)CH2-, -CH2CH2N(R)CH2-, -CH2N(R)CH2CH2-, -N(R)-CH=CH-, -CH=CH-N(R)-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S- und -N=CH-CH=N-, wobei R Wasserstoff, C1-10 Alkyl, Haloalkyl, Aryl, kondensiertes Aryl, Carbocyclus, eine heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Carbocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl oder Aminoalkyl ist.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel II, wobei R1 und R2, oder R2 und R3, oder R3 und R4, zusammen genommen eine Struktur bilden, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- und -CH=CH-CH=N-.
  • Bevorzugte Verbindungen, die in den Schutzumfang der Formel II fallen, umfassen Verbindungen, bei denen R1-R4 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-10 Alkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Amino, Acylamido, Acyloxy, Alkoxy, Methylendioxy oder Alkylthiol sind. Bevorzugt ist R5 Wasserstoff; ist X O; ist Z NH2 und ist Y CN. Bevorzugt ist A optional substitutiertes Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, 2-Phenylethyl oder Cyclohexyl.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform ist durch Formel III dargestellt:
    Figure 00140001
    oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Prodrugs davon, wobei R1-R5 wie vorhergehend in Bezug auf Formeln I und II definiert sind; und R10-R14 unabhängig Wasserstoff, Halo, Haloalkyl, Aryl, kondensiertes Aryl, Carbocyclus, eine heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe, C1-10 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Carbocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Nitro, Amino, Cyano, Acylamido, Hydroxy, Thiol, Acyloxy, Azido, Alkoxy, Carboxy, Methylendioxy, Carbonylamido oder Alkylthiol sind; oder R10 und R11, oder R11 und R12, mit den Atomen zusammen genommen, mit denen sie verbunden sind, eine Aryl-, Heteroaryl-, teilweise gesättigte Carbocyclus- oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, wobei die Gruppe optional substitutiert ist, mit der Maßgabe, dass, wenn die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 4H-Naphthopyranen, 4H-Chinopyranen und 4H-Isochinopyranen und A Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Pyridyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Benzofuranyl oder Benzimidazolyl ist, dann A an drei oder mehr Positionen mit etwas anderem als Wasserstoff substituiert ist.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel III, bei denen R10 und R11, oder R11 und R12, zusammen genommen, eine Struktur bilden, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -OCH2O-, -(CH2)3, -(CH2)4, -OCH2CH2O-, -CH2N(R)CH2-, -CH2CH2N(R)CH2-, -CH2N(R)CH2CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -N(R)-CH=CH-, -CH=CH-N(R)-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, und -N=CH-CH=N-, wobei R Wasserstoff, C1-10 Alkyl, Haloalkyl, Aryl, kondensiertes Aryl, Carbocyclus, eine heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Carbocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl oder Aminoalkyl ist.
  • Bevorzugte Verbindungen, die in den Schutzumfang der Formel III fallen, umfassen Verbindungen, bei denen R1-R4 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-10 Alkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Amino, Acylamido, Acyloxy, Alkoxy, Methylendioxy oder Alkylthiol sind. Bevorzugt ist R5 Wasserstoff.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform ist durch Formel IV dargestellt:
    Figure 00150001
    oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Prodrugs davon, wobei;
    R3-R4 unabhängig Wasserstoff, Halo, Haloalkyl, Aryl, kondensiertes Aryl, Carbocyclus, eine heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe, C1-10 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Carbocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Nitro, Amino, Cyano, Acylamido, Hydroxy, Thiol, Acyloxy, Azido, Alkoxy, Carboxy, Methylendioxy, Carbonylamido oder Alkylthiol sind;
    R5 Wasserstoff oder C1-10 Alkyl ist;
    R10-R14 unabhängig Wasserstoff, Halo, Haloalkyl, Aryl, kondensiertes Aryl, Carbocyclus, eine heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe, C1-10 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Carbocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Nitro, Amino, Cyano, Acylamido, Hydroxy, Thiol, Acyloxy, Azido, Alkoxy, Carboxy, Methylendioxy, Carbonylamido oder Alkylthiol sind; oder
    R10 und R11, oder R11 und R12, mit den Atomen zusammen genommen, mit denen sie verbunden sind, eine Aryl-, Heteroaryl-, teilweise gesättigte Carbocyclus- oder teilweise gesättigte heterocyclische Grupe bilden, wobei die Gruppe optional substitutiert ist; und
    D ein optional substitutierter aromatischer oder heteroaromatischer Ring ist, mit der Maßgabe, dass, wenn die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 4H-Naphthopyranen, 4H-Chinopyranen und 4H-Isochinopyranen und A Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Pyridyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Benzofuranyl oder Benzimidazolyl ist, dann A an drei oder mehr Positionen mit etwas anderem als Wasserstoff substituiert ist.
  • Bevorzugte Verbindungen, die in den Schutzumfang der Formel IV fallen, umfassen Verbindungen, bei denen R3-R4 Wasserstoff sind. Bevorzugt ist R5 Wasserstoff. Eine andere Gruppe bevorzugter Verbindungen sind jene, bei denen R10 und R14 Wasserstoff sind. Bevorzugt ist D ein optional substitutierter aromatischer oder heteroaromatischer Ring, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzo, Pyrido, Furo, Thieno, Pyrrolo, Imidazo und Pyrazo.
  • Beispielhafte bevorzugte Verbindungen, die in der Erfindung eingesetzt werden können, umfassen ohne Einschränkung:
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(1-naphthyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-naphthyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4-methoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,6-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-trifluormethylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-trifluormethylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4-fluorphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Acetamido-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Di(ethoxycarbonyl)amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chlor-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-diethylamino-4-(3-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-methyl-3-nitrophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-dimethylphenyl)-4H-chromen;
    3-Cyano-7-dimethylamino-4-(4,5-methylendioxyphenyl)-2-propionamido-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dimethylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-fluor-5-methoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-diethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-phenyl-4H-chromen;
    2-Benzylidenamino-3-cyano-7-dimethylamino-4-phenyl-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-cyclohexyl-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-fluor-3-trifluormethylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2,3,4-trifluorphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-chlor-3-nitrophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-nitrophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-ethylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-6,7-methylendioxy-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-ethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-fluor-5-trifluormethylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-difluormethylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-difluor-5-trifluormethylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-nitro-2-furyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-nitro-2-thienyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chlor-5-trifluormethylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chlor-6-nitrophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-phenoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-phenylethyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-fluor-6-nitrophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-chlor-5-trifluormethylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2,3-difluor-4-trifluormethylphenyl)-4H-chromen;
    2,7-Diamino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-(4-methoxyphenoxy)phenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dichlorphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-fluor-6-trifluormethylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chinolyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chinolyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-phenylmethyl-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-carboxaldehydphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-brom-3,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-7-acetamido-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2,7-Diamino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]chino[5,6-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-7-ethylamino-6-methyl-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2,7-Diamino-3-cyano-8-methyl-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-7-chloracetamido-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-4-(2-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-bromphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dibromphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-cyanophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chlorphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1‚2-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-8-methyl-4H-indolo[4,5-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-nitrophenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-cyanophenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-difluorphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-bis(trifluormethylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-5-methoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-4-(4-brom-3,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2b]pryan;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-chlormethylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chlormethylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-cyano-4-fluorphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-nitro-4-fluorphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-trifluormethylthiophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-fluorphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-difluormethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-hydroxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-trifluormethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methylaminophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-dimethylaminophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-iod-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-iod-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Chloracetamido-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Acrylamido-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    3-Cyano-7-dimethylamino-2-succinimido-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    3-Cyano-7-dimethylamino-2-phenylureido-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    9-Acetamid-2-amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-brom-3-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(6-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(6-methyl-2-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-brom-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[2,1-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-chlor-2-nitrophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chino[5,6-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-isochino[5,6-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chino[8,7-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-7-ethoxy-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-naphtho[1,2-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethyl-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl-4H-chino[5,6-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)-4Hnaphtho[1‚2-b]pyran;
    2-Amino-6-chlor-3-cyano-4-(3-brom-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-methoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-cyanophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-chlorphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-nitrophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-bromphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-methoxy-3-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-methylthio-3-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-chlor-3-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-brom-3-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methyl-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-chlor-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-brom-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-brom-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-chlor-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-ethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-ethylamino-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen; und
    2-Amino-3-cyano-7-hydroxy-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls neue Verbindungen innerhalb des Umfangs von Formeln I–IV.
  • Beispielhafte bevorzugte neue Verbindungen dieser Erfindung umfassen, ohne Einschränkung:
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-naphthyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Acetamido-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Di(ethoxycarbonyl)amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chlor-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-methyl-3-nitrophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-dimethylphenyl)-4H-chromen;
    3-Cyano-7-dimethylamino-4-(4,5-methylendioxyphenyl)-propionamido-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dimethylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-fluor-5-methoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-diethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxy-phenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-phenyl-4H-chromen;
    2-Benzylidenamino-3-cyano-7-dimethylamino-4-phenyl-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-cyclohexyl-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-fluor-3-trifluormethylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2,3,4-trifluorphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-chlor-3-nitrophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-nitrophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-ethylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-6,7-methylendioxy-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-ethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-fluor-5-trifluormethylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-difluormethylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-difluor-5-trifluormethyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-nitro-2-furyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-nitro-2-thienyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chlor-5-trifluormethylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chlor-6-nitrophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-phenoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-phenylethyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-fluor-6-nitrophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2,3-difluor-4-trifluormethylphenyl)-4H-chromen;
    2,7-Diamino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-(4-methoxyphenoxy)phenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dichlorphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-fluor-6-trifluormethylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chinolyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chinolyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-phenylmethyl-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-carboxaldehydphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-brom-3,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-7-acetamido-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2,7-Diamino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]chino[5,6-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-7-ethylamino-6-methyl-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2,7-Diamino-3-cyano-8-methyl-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-7-chloracetamido-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-4-(2-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-bromphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dibromphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-cyanophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chlorphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-8-methyl-4H-indolo[4,5-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-nitrophenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-cyanophenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-difluorphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-5-methoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-4-(4-brom-3,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1‚2-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-chlormethylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chlormethylphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-cyano-4-fluorphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-nitro-4-fluorphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-trifluormethylthiophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-difluormethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-hydroxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-trifluormethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methylaminophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-dimethylaminophenyl-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-iod-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-iod-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Chloracetamido-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Acrylamido-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    3-Cyano-7-dimethylamino-2-succinimido-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    3-Cyano-7-dimethylamino-2-phenylureido-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    9-Acetamid-2-amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-brom-3-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(6-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(6-methyl-2-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-brom-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[2,1-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-chlor-2-nitrophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chino[5,6-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-isochino[5,6-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chino[8,7-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-7-ethoxy-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-naphtho[1,2-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethyl-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl-4H-chino[5,6-b]pyran;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-methoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-cyanophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-chlorphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-nitrophenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-bromphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-methoxy-3-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-methylthio-3-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-chlor-3-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-brom-3-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-methyl-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-chlor-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-brom-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-brom-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-chlor-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-ethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen;
    2-Amino-3-cyano-7-ethylamino-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen; und
    2-Amino-3-cyano-7-hydroxy-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen.
  • Nützliche Alkylgruppen umfassen geradkettige und verzweigte C1-10 Alkylgruppen, bevorzugter C1-6 Alkylgruppen. Typische C1-10 Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, 3-Pentyl, Hexyl und Octylgruppen, die optional substituiert sein können.
  • Nützliche Alkoxygruppen umfassen Sauerstoff, der mit einer der vorstehend erwähnten C1-10 Alkylgruppen substituiert ist, die optional substituiert sein können.
  • Nützliche Alkylthiogruppen umfassen Schwefel, der mit einer der vorstehend erwähnten C1-10 Alkylgruppen substituiert ist, die optional substituiert sein können. Die Sulfoxide und Sulfone derartiger Alkylthiogruppen sind ebenfalls eingeschlossen.
  • Nützliche Aminogruppen umfassen -NH2, -NHR15 und -NR15R16, wobei R15 und R16 C1-10 Alkyl- oder Cycloalkylgruppen sind, oder R15 und R16 mit dem N vereinigt sind, um eine Ringstruktur, wie beispielsweise ein Piperidin, zu bilden, oder R15 und R16 mit dem N oder einer anderen Gruppe vereinigt sind, um eine Ringstruktur, wie beispielsweise ein Piperazin, zu bilden. Die Alkylgruppe kann optional substituiert sein.
  • Optionale Substituenten an den Alkylgruppen umfassen ein oder mehrere Halo, Hydroxy, Carboxyl, Amino, Nitro, Cyano, C1-C6 Acylamino, C1-C6 Acyloxy, C1-C6 Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, C6-C10 Aryl, C4-C7 Cycloalkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C6-C10 Aryl(C2-C6)alkenyl, C6-C10 Aryl(C2-C6)alkinyl, gesättigten und ungesättigten Heterocyclus oder Heteroaryl. Optionale Substituenten an den Aryl-, Aralkyl- und Heteroarylgruppen umfassen ein oder mehrere Halogen, C1-C6 Haloalkyl, C6-C10 Aryl, C4-C7, Cycloalkyl, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C6-C10 Aryl(C1-C6)alkyl, C6-C10 Aryl(C2-C6)alkenyl, C6-C10 Aryl(C2-C6)alkinyl, C1-C6 Hydroxyalkyl, Nitro, Amino, Ureido, Cyano, C1-C6 Acylamino, Hydroxy, Thiol, C1-C6 Acyloxy, Azido, C1-C6 Alkoxy oder Carboxy.
  • Nützliche Arylgruppen umfassen C6-14 Aryl, bevorzugt C6-10 Aryl. Typische C6-14 Arylgruppen umfassen Phenyl-, Naphthyl-, Phenanthrenyl-, Anthracenyl-, Indenyl-, Azulenyl-, Biphenyl-, Biphenylenyl- und Fluorenylgruppen.
  • Nützliche Cycloalkylgruppen sind C3-8 Cycloalkyl. Typische Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Nützliche gesättigte oder teilweise gesättigte Carbocyclusgruppen sind Cycloalkylgruppen, wie vorstehend definiert, sowie Cycloalkenylgruppen, wie beispielsweise Cyclopentenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl.
  • Nützliche Halo- oder Halogengruppen umfassen Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Nützliche Arylalkylgruppen umfassen irgendwelche der vorstehend erwähnten C1-10 Alylgruppen, die mit irgendeinem der vorstehend erwähnten C6-14 Arylgruppen substituiert sind. Bevorzugt ist die Arylalkylgruppe Benzyl, Phenethyl oder Naphthylmethyl.
  • Nützliche Halogenalkylgruppen umfassen C1-10 Alkylgruppen, die mit einem oder mehreren Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatomen substituiert sind, z. B., Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Pentafluorethyl-, 1,1-Difluorethyl-, Chlormethyl-, Chlorfluormethyl- und Trichlormethylgruppen.
  • Nützliche Acylamino-(Acylamido-)gruppen sind irgendwelche C1-6 Acyl (Alkanoyl), die mit einem Aminostickstoff verbunden sind, z. B., Acetamido, Chloracetamido, Propionamido, Butanoylamido, Pentanoylamido und Hexanoylamido, sowie Aryl-substitutierte C1-6 Acylaminogruppen, z. B., Benzoylamido und Pentafluorbenzoylamido.
  • Nützliche Acyloxygruppen sind irgendwelche C1-6 Acyl (Alkanoyl), die mit einer Oxy-(-O-) Gruppe verbunden sind, z. B., Formyloxy, Acetoxy, Propionoyloxy, Butanoyloxy, Pentanoyloxy und Hexanoyloxy.
  • Nützliche gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppen umfassen Tetrahydrofuranyl-, Pyranyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Imidazolinyl-, Indolinyl-, Isoindolinyl-, Chinuclidinyl-, Morpholinyl-, Isochromanyl-, Chromanyl-, Pyrazolidinyl- Pyrazolinyl-, Tetronoyl und Tetramoylgruppen.
  • Nützliche Heteroarylgruppen umfassen Thienyl, Benzo[b]thienyl, Naphtho[2,3b]thienyl, Thianthrenyl, Furyl, Pyranyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Xanthenyl, Phenoxanthiinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, 4H-Chinolizinyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalzinyl, Naphthyridinyl, Chinozalinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, β-Carbolinyl, Phenanthridinyl, Acrindinyl, Perimidinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Isothiazolyl, Phenothiazinyl, Isoxazolyl, Furazanyl, Phenoxazinyl, 1,4-Dihydrochinoxaline-2,3-dion, 7-Aminoisocumarin, Pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 1,2-Benzoisoxazol-3-yl, Benzimidazolyl, 2-Oxindolyl und 2-Oxobenzimidazolyl. Wo die Heteroarylgruppe ein Stickstoffatom in einem Ring enthält, kann ein derartiges Stickstoffatom in der Form eines N-Oxids sein, z. B., ein Pyridyl-N-oxide, Pyrazinyl-N-oxide und Pyrimidinyl-N-oxid.
  • Bestimmte der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Stereoisomere, einschließlich optischer Isomere, existieren. Die Erfindung umfasst alle Stereoisomere als sowohl racemische Gemische derartiger Stereoisomere sowie die einzelnen Enatiomere, die entsprechend Verfahren getrennt werden können, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
  • Beispiele pharmazeutisch akzeptabler Additionssalze umfassen anorganische und organische Säure-Additionssalze, wie beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Malest, Fumarat, Mandelat und Oxalat; und anorganische und organische Base-Additionssalze, wie beispielsweise Natriumhydroxy, Tris(hydroxymethyl)aminomethan (TRIS, Tromethan) und N-Methyl-glucamin.
  • Beispiele von Prodrugs der Verbindungen der Erfindung umfassen die einfachen Ester von Carbonsäure-haltigen Verbindungen (z. B., jene, die durch Kondensation mit einem C1-4 Alkohol entsprechend in dem Fachgebiet bekannten Verfahren erhalten werden); Ester von Hydroxyhaltigen Verbindungen (z. B., jene, die durch Kondensation mit einer C1-4 Carbonsäure, C3-6 Dicarbonsäure, oder einem Anhydrid davon, wie beispielsweise Succinsäure- und Fumarsäureanhydride, entsprechend in dem Fachgebiet bekannten Verfahren erhalten werden); Imine von Amino-haltigen Verbindungen (z. B., jene, die durch Kondensation mit einem C1-4 Aldehyd oder Keton entsprechend in dem Fachgebiet bekannten Verfahren erhalten werden); Carbamate von Amino-haltigen Verbindungen, wie beispielsweise jene, die von Leu, et al., (J. Med. Chem. 42: 3623–3628 (1999)) und Greenwald, et al., (J. Med. Chem. 42: 3657–3667 (1999)) beschrieben sind; und Acetale und Ketale von Alkohol-haltigen Verbindungen (z. B., jene, die durch Kondensation mit Chlormethylmethylether oder Chlormethylethylether entsprechend in dem Fachgebiet bekannten Verfahren erhalten werden).
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können entsprechend dem Fachmann bekannten Verfahren oder neuen Verfahren dieser Erfindung hergestellt werden. Insbesondere können die Verbindungen dieser Erfindung mit Formeln I–IV hergestellt werden, wie von der beispielhaften Reaktion in Schema 1 veranschaulicht ist. Eine Reaktion eines Phenols mit einem Benzaldehyd und Malonsäuredinitril in der Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Piperidin oder N,N-Diisopropylethylamin erzeugte das substituierte Chromen. Die Reaktion kann ebenfalls durchgeführt werden durch Reagieren eines Aldehyds mit Malonsäuredinitril zuerst in der Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Piperidin, das Intermediat wurde dann mit einem Phenol behandelt und cyclisiert, um das Endprodukt zu ergeben, wie durch beispielhafte Reaktionen in Schema 2 gezeigt ist. Die 2-Aminogruppe kann durch Acylierung modifiziert werden, um das Amid zu ergeben, wie durch eine beispielhafte Reaktion in Schema 3 gezeigt ist. Schema 1
    Figure 00300001
    Schema 2
    Figure 00300002
    Schema 3
    Figure 00300003
  • Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Entdeckung, dass Verbindungen mit Formel I–IV Aktivatoren von Caspasen und Induktoren von Apoptosis sind. Es wird deshalb erwartet, dass diese Verbindungen in einer Vielfalt von klinischen Zuständen nützlich sind, in denen ein unkontrolliertes Zellwachstum und Ausbreitung von abnormen Zellen vorliegt, wie beispielsweise in dem Fall von Krebs.
  • Ein anderer wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Entdeckung, dass Verbindungen mit Formel I–IV potente und hocheffiziente Aktivatoren von Caspasen und Induktoren von Apoptosis in Medikamenten-resistenten Krebszellen sind, wie beispielsweise Brust- oder Prostata-Krebszellen, was diesen Verbindungen ermöglicht, diese Medikamenten-resistenten Krebszellen zu töten. Im Vergleich dazu sind die meisten Standard-Antikrebsmedikamente nicht beim Töten von Medikamenten-resistenten Krebszellen unter den gleichen Bedingungen wirksam bzw. effektiv. Es wird deshalb erwartet, dass Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Medikamenten-resistenten Krebszellen in Tieren nützlich sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung in in vivo Apoptosis oder in vivo neoplastischer Erkrankung, umfassend Verabreichen zu einer Person bzw. in einem Tier, die bzw. das einer derartigen Behandlung bedarf, einer effektiven bzw. wirksamen Menge einer Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Prodrug der Verbindung der Formeln I–IV, die als Caspase-Kaskade-Aktivator und Induktor von Apoptosis arbeitet bzw. fungiert.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung in einem therapeutischen Verfahren, umfassend Verabreichen zu einem Tier eine effektive bzw. wirksame Menge einer Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Prodrug der Verbindung der Formeln I–IV, wobei das therapeutische Verfahren zur Behandlung von Krebs nützlich ist, das eine Gruppe von Erkrankungen ist, die durch das unkontrollierte Wachstum und Ausbreitung von abnormalen Zellen charakterisiert sind. Derartige Erkrankungen umfassen Hodgin-Krankheit, non-Hodgin-Lymphom, akute und chronische lymphatische Leukämie, multiples Myelom, Neuroblastom, Brustkrebs, Eierstockkrebs, Lungenkrebs, Wilms-Tumor, Gebärmutterhalskrebs, Hodenkrebs, Weichteilsarkom, chronische lymphatische Leukämie, primäres Makroglobulinämie, Blasenkrebs, chronische granulozytäre Leukämie, primäres Hirnkarzinom, malignes Melanom, kleinzelliges Lungenkarzinom, Magenkrebs, Dickdarmkrebs, malignes Pankreasinsulinom, malignes Karzinoidkarzinom, malignes Melanom, Chorionkarzinom, Mycosis-fungoide Zellen, Kopf- und Halskrebs, Osteosarkom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, akute granulozytäre Leukämie, Haarzellenleukämie, Neuroblastom, Rhabdomyosarkom, Kaposi-Sarkom, Urogenitalkrebs, Schilddrüsenkrebs, Speiseröhrenkrebs, maligne Hyperkalzämie, Halshyperplasie, hypernephroides Nierenkarzinom, Endometriumkarzinom, Polyzythämie vera, essentielle Thrombozytose, Nebennierenrindenkarzinom, Hautkrebs und Prostatakrebs, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Bei der praktischen Durchführung der therapeutischen Verfahren, werden effektive bzw. wirksame Mengen an Zusammensetzungen, die therapeutisch effektive Konzentrationen der Verbindungen enthalten, die zur oralen, intravenösen, lokalen und topischen Anwendung formuliert sind, zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen und anderen Erkrankungen, in die Caspase-Kaskaden vermittelte physiologische Antworten bzw. Reaktionen verwickelt sind, einem Individuum verabreicht, das die Symptome einer oder mehrerer dieser Erkrankungen zeigt. Die Mengen sind effektiv, um ein oder mehrere Symptome der Erkrankungen zu verbessern oder zu eliminieren. Eine effektive Menge einer Verbindung zur Behandlung einer besonderen Erkrankung ist eine Menge, die ausreichend ist, um die Symptome, die mit der Erkrankung verbunden sind, zu verbessern oder irgendwie zu vermindern. Eine derartige Menge kann als eine einzelne Dosis verabreicht werden oder kann entsprechend einer Therapie, wodurch sie effektiv ist, verabreicht werden. Die Menge kann die Erkrankung heilen, aber wird typischer Weise verabreicht, um die Erkrankung zu verbessern. Typischerweise ist eine wiederholte Verabreichung erforderlich, um die gewünschte Verbesserung von Symptomen zu erreichen.
  • In einer anderen Ausführungsform wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung der Formeln I–IV, die als ein Caspase-Kaskade-Aktivator und Induktor von Apoptosis fungiert, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Vehikel enthält.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die zur Inhibierung von Neoplasie effektiv ist, die eine Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Prodrug der Verbindung der Formeln I–IV, die als ein Caspase-Kaskade-Aktivator und Induktor von Apoptosis fungiert, in Kombination mit wenigstens einem bekannten chemotherapeutischen Krebsmittel oder einem pharmazeutisch akzeptablem Salz des Mittels enthält. Beispiele bekannter Antikrebsmittel, die für eine Kombinationstherapie verwendet werden können, umfassen Alkylierungsmittel, wie beispielweise Busulfan, cis-Platin, Mitomycin C und Carboplatin; antimitotische Mittel, wie beispielsweise Colchizin, Vinblastin, Paclitaxel und Docetaxel; Topo I-Inhibitoren, wie beispielsweise Camptothecin und Topotecan; Topo II-Inhibitoren, wie beispielsweise Doxorubizin und Etoposid, RNA/DNA-Antimetaboliten, wie beispielsweise 5-Azacytidin, 5-Fluoruracil und Methotrexat; DNA-Antimetaboliten, wie beispielsweise 5-Fluor-2'-deoxy-uridin, Ara-C, Hydroxyharnstoff und Thioguanin; Antikörper, wie beispielsweise Herceptin und Rituxan, sind aber nicht darauf beschränkt. Andere bekannte Antikrebsmittel, die zur Kombinationstherapie verwendet werden können, umfassen Melphalan, Chlorambucil, Cyclophosamid, Ifosfamid, Vincristin, Mitoguazon, Epirubicin, Aclarubicin, Bleomycin, Mitoxantron, Elliptinium, Fludarabin, Octreotid, Retinsäure, Tamoxifen und Alanosin.
  • Die Verbindung der Erfindung kann zusammen mit wenigstens einem bekannten chemotherapeutischen Mittel als Teil einer einheitlichen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden. Alternativ kann die Verbindung der Erfindung abgesehen von dem wenigstens einen bekannten chemotherapeutischen Krebsmittel verabreicht werden. Die Verbindung der Erfindung und das wenigstens eine bekannte chemotherapeutische Krebsmittel können im wesentlichen gleichzeitig verabreicht werden, d. h. die Verbindungen können zur gleichen Zeit oder eine nach der anderen verabreicht werden, so lange die Verbindungen gleichzeitig therapeutische Niveaus in dem Blut erreichen. Die Verbindung der Erfindung und das wenigstens eine bekannte chemotherapeutische Krebsmittel können entsprechend ihren individuellen Dosisaufstellungen verabreicht werden, so lange die Verbindungen in dem Blut therapeutische Niveaus erreichen.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die zur Inhibierung von Neoplasie effektiv ist, die ein Biokonjugat der Verbindung der Formeln I–IV, die als ein Caspase-Kaskade-Aktivator und Induktor von Apoptosis fungiert, in Biokonjugation mit wenigstens einem bekannten therapeutisch nützlichen Antikörper, wie beispielsweise Herceptin oder Rituxan, Wachstumsfaktoren, wie beispielsweise DGF, NGF, Cytokinen, wie beispielsweise IL-2, IL-4 oder irgendeinem Molekül enthält, das an die Zelloberfläche bindet. Die Antikörper und andere Moleküle werden die Verbindung der Formeln I–IV an ihren Zielen abgeben und aus ihnen effektive Antikrebsmittel machen. Die Biokonjugate können ebenfalls den Antikrebseffekt von therapeutisch nützlichen Antikörpern, wie beispielsweise Herceptin oder Rituxan, verbessern.
  • Genauso betrifft eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine Zusammensetzung, die zur Inhibierung von Neoplasie effektiv ist, die eine Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Prodrug der Erfindung der Formeln I–IV, die als ein Caspase-Kaskade-Aktivator und Induktor von Apoptosis fungiert, in Kombination mit Strahlentherapie enthält. Die Verbindung der Erfindung kann zur gleichen Zeit, wie die Strahlentherapie verabreicht wird, oder zu einer anderen Zeit verabreicht werden.
  • Eine noch andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die zur nachchirurgischen Behandlung von Krebs effektiv ist, die eine Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Prodrug der Erfindung der Formeln I–IV, enthält, die als ein Caspase-Kaskade-Aktivator und Induktor von Apoptosis fungiert. Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung von Krebs durch chirurgische Entfernung des Krebses und anschließender Behandlung des Tieres mit einer der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die hier beschrieben sind.
  • Ein breiter Bereich von Immunmechanismen arbeitet schnell im Anschluss an eine Aussetzung zu einem infektiösen Agent. In Abhängigkeit des Typs der Infektion tritt eine schnelle klonale Ausbreitung der T- und B-Lymphozyten auf, um die Infektion zu bekämpfen. Die Elimination der Effektorzellen im Anschluss an eine Infektion ist eine der Hauptmechanismen, die Immunhomeostase aufrecht erhalten. Es wurde gezeigt, dass diese Auslöschung von reaktiven Zellen durch ein Phänomen reguliert wird, das als Apoptosis bekannt ist. Autoimmunerkrankungen wurden kürzlich als eine Folge von dereguliertem Zelltod identifiziert. Bei bestimmten Autoimmunerkrankungen richtet das Immunsystem seine leistungsstarken zytotoxischen Effektormechanismen gegen spezialisierte Zellen, wie beispielsweise Oligodendrozyten bei multipler Sklerose, den Betazellen des Pancreas, bei Diabetes Mellitus und Thyrocyten in Hashimotos's Thyroiditis (Ohsako, S. & Elkon, K. b., Cell Death Differ. 6: 13–21 (1999)). Es wird berichtet, dass Mutationen des Gens, das den Lymphozyten Apoptosis Rezeptor Fas/APO-1/CD95 kodiert, mit defekter Lymphozyten-Apoptosis und Autoimmun-Lymphoproliferativen-Syndrom (ALPS) assoziiert sind, das gekennzeichnet ist durch chronische, histologisch benigne splenomegalie und generalisierte Lymphadenopathie, Hypergammaglobulinemie und Antikörperbildung (Infante, A. J., et al., J. Pediatr. 133: 629–633 (1998) und Vaishnaw, A. K., et al., J. Clin. Invest. 103: 355–363 (1999)). Es wurde berichtet, dass eine Überexpression von Bcl-2, das ein Element der bcl-2 Genfamilie aus programmierten Zelltodregulatoren mit antiapoptotischer Aktivität, beim Entwickeln von B-Zellen von transgenen Mäusen in der Gegenwart von T-Zellen abhängigen, co-stimulierenden Signalen, zur Generation eines modifizierten B-Zellrepertoirs und zur Herstellung von pathogenen Autoantikörpern führt (Lopez-Hoyos, M., et al., Int. J. Mol. Med. 1: 475–483 (1998)). Es ist deshalb klar, dass viele Typen von Autoimmunerkrankungen durch Defekte des apoptotischen Prozesses verursacht werden, und eine Behandlungsstrategie wird sein, Apoptosis in den Lymphozyten anzukurbeln, die die Autoimmunerkrankung verursachen (O'Reilly, L. A. & Strasser, A., Inflamm. Res. 48: 5–21 (1999)).
  • Es ist bekannt, dass Fas-Fas Ligand (FasL) Wechselwirkung für die Aufrechterhaltung von Immunhomeostase erforderlich ist. Experimentelle Autoimmunthyroiditis (EAT), die gekennzeichnet ist durch autoreaktive T- und B-Zellenantworten und einer markierten Lymphozyteninfiltration des Schilddrüse ist ein gutes Modell, um die therapeutischen Effekte von FasL zu untersuchen. Batteux, F., et al., (J. Immunol. 162: 603–608 (1999) berichteten, dass durch direkte Injektion von DNA-Expressionsvektoren, die FasL kodieren, in die entzündete Schilddrüse, die Entwicklung von Lymphozyteninfiltration der Schilddrüse inhibiert wurde, und es wurde eine Induktion des Tods von infiltrierenden T-Zellen beobachtet. Diese Resultate zeigen, dass FasL-Expression auf Thyrozyten einen heilenden Effekt auf laufende EAT durch Induzieren von Tod von pathogenen autoreaktiven infiltrierenden T-Lymphozyten aufweisen kann.
  • Es ist bekannt, dass Bisindolylmaleimid VIII Fas-vermittelte Apoptosis in humanen Astrocytoma 1321N1-Zellen und in Molt-4T-Zellen verstärkt, und beide waren resistent gegenüber Apoptosis, die durch Anti-Fas-Antikörper in der Abwesenheit von Bisindolylmaleimid VIII induziert wurde.
  • Es wurde berichtet, dass eine Potenzierung von Fas-vermittelter Apoptosis durch Bisindolylmaleimid VIII selektiv für aktivierte, eher als nichtaktivierte, T-Zellen ist und Fasabhängig war. Zhou T., et al., (Nat. Med. 5: 42–48 (1999)) berichtete, dass eine Verabreichung von Bisindolylmaleimid VIII an Ratten während einer Autoantigenstimulation die Entwicklung von Symptomen von T-Zellen vermittelter Autoimmunerkrankungen in zwei Modellen verhinderte, dem Lewis Rattenmodell von- experimenteller allergischer Enzephalitis und dem Lewis Hilfsarthritis Modell. Die Anwendung eines Fas-abhängigen Apoptosis-Verstärker, wie beispielsweise Bisindolylmaleimid VIII, kann deshalb therapeutisch nützlich für die effektivere Elimination von schädlichen Zellen und Inhibition von T-Zellen-vermittelten Autoimmunerkrankungen sein. Eine effektive Menge einer Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Prodrug der Verbindung der Formeln I–IV, die als ein Caspase-Kaskade-Aktivator und Induktor von Apoptosis fungiert, sollte deshalb eine effektive Behandlung für eine Autoimmunerkrankung sein.
  • Psoriasis ist eine chronische Hauterkrankung, die gekennzeichnet ist durch rote Schuppenflecken. Psoralen plus Ultraviolet A (PUVA) ist eine weit verbreitet verwendete und effektive Behandlung für Psoriasis Vulgaris und Coven, et al., Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 15: 22–27 (1999), berichtete, dass Lymphozyten, die mit Psoralen 8-MOP oder TMP plus UVA behandelt wurden, ein DNA Degradationsmuster anzeigten, die für einen Apoptosis-Zelltod typisch sind. Ozawa, et al., J. Exp. Med. 189: 711–718 (1999) berichteten, dass eine Induktion von T-Zellen Apoptosis der Hauptmechanismus sein kann, durch den 312-nm UVB Psoriasis Hautlesionen auflöst. Geringe Dosen von Methotrexat können verwendet werden, um Psoriasis zu behandeln, um eine klinisch normale Haut wieder herzustellen. Heenen, et al., Arch. Dermatol. Res. 290: 240–245 (1998) berichteten, dass geringe Dosen von Methotrexat Apoptosis induzieren können, und diese Wirkungsart könnte die Reduktion bei epidermaler Hyperplasie während einer Behandlung von Psoriasis mit Methotrexat erklären. Eine effektive Menge einer Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Prodrug der Verbindung der Formeln I–IV, die ein Caspase-Kaskade-Aktivator und Induktor von Apoptosis fungiert, sollte deshalb eine effektive Behandlung für Psoriasis sein.
  • Synovialzellenhyperplasie ist eine Charakteristik von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA). Eine übermäßige Proliferation von RA-Synovialzellen sowie ein Mangel beim Synovialzellentod können für die Synovialzellenhyperplasie verantwortlich sein. Wakisaka, et al., Clin. Exp. Immunol. 114: 119–128 (1998) haben festgestellt, dass obwohl RA-Synovialzellen durch Apoptosis durch den Fas/FasL-Weg sterben können, Apoptosis von Synovialzellen durch Proentzündungs-Cytokine inhibiert wurde, die in der Synovialis vorhanden waren, und angenommen, dass eine Inhibierung von Apoptosis die Proentzündungs-Cytokine zu dem Auswuchs von Synovialzellen beitragen und zu Pannusbildung und die Zerstörung von Gelenken bei Patienten mit RA führen kann. Eine effektive Menge einer Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Prodrug der Verbindung der Formulen I–IV, die als ein Caspase-Kaskade-Aktivator und Induktor von Apoptosis fungiert, sollte deshalb eine effektive Behandlung für rheumatoide Arthritis sein.
  • Es gab eine Anhäufung von überzeugenden Anhaltspunkten, dass Apoptosis eine Hauptrolle beim Unterstützen der Resolution der akuten Entzündungsreaktion spielt.
  • Neutrophile sind konstitutiv programmiert, sich Apoptosis zu unterziehen, wobei folglich ihr Proentzündungs-Potential eingeschränkt wird und was zu einer schnellen, spezifischen und nicht-phlogistischen Erkennung durch Macrophagen und semi-professionellen Phagocyten führt (Savill, J., J. Leukoc. Biol. 61: 375–380 (1997)). Boirivant, et al., Gastroenterology 116: 557–565 (1999) berichteten, dass Lamina Propria T-Zellen, die von Entzündungsbereichen in Crohn'-Krankheit, Colitis ulcerosa und anderen Entzündungszuständen verminderte CD2-Weginduzierte Apoptosis offenbaren, und dass Studien von Zellen aus entzündetem Crohn'-Krankheitsgewebe anzeigen, dass dieser Defekt von erhöhten Bcl-2-Niveaus begleitet wird. Eine effektive Menge einer Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Prodrug der Verbindung der Formeln I–IV, die als ein Caspase-Kaskade-Aktivator und Induktor von Apoptosis fungiert, sollte deshalb eine effektive Behandlung für eine Entzündungserkrankung und entzündlichen Darmerkrankung sein.
  • Zusammensetzungen in dem Schutzumfang dieser Erfindung umfassen alle Zusammensetzungen, bei denen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Menge enthalten sind, die effektiv bzw. wirksam ist, um ihren beabsichtigten Zweck zu erreichen. Während individuelle Bedürfnisse variieren, ist eine Bestimmung von optimalen Bereichen effektiver Mengen jeder Komponente im Fachwissen. Typischerweise können die Verbindungen Säugetieren, z. B., Menschen, oral bei einer Dosis von 0,0025 bis 50 mg/kg, oder einer äquivalenten Menge des pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, pro Tag des Körpergewichts des Säugetiers, verabreicht werden, das auf Apoptosis-vermittelte Krankheiten behandelt wird. Bevorzugt werden etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg oral verabreicht, um derartige Krankheiten zu behandeln oder vorzubeugen. Für intramuskuläre Injektion ist die Dosis im allgemeinen etwa die Hälfte der oralen Dosis. Zum Beispiel würde eine geeignete intramuskuläre Dosis etwa 0,0025 bis etwa 25 mg/kg, und am meisten bevorzugt, von etwa 0,01 bis etwa 5 mg/kg, sein. Wenn ein bekanntes chemotherapeutisches Krebsmittel ebenfalls verabreicht wird, wird es in einer Menge verabreicht, die effektiv ist, um ihren beabsichtigten Zweck zu erreichen. Die Mengen derartiger bekannter chemotherapeutischer Krebsmittel, die für Krebs effektiv sind, sind dem Fachmann wohl bekannt.
  • Die Einheitsoraldosis kann etwa 0,01 bis etwa 50 mg, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 mg der Verbindung der Erfindung enthalten. Die Einheitsdosis kann ein oder mehrmals täglich als eine oder mehrere Tabletten verabreicht werden, die jeweils etwa 0,1 bis 10, herkömmlich etwa 0,25 bis 50 mg der Verbindung oder ihrer Solvate enthält.
  • In einer topischen Formulierung kann die Verbindung bei einer Konzentration von etwa 0,01 bis 100 mg pro Gramm Träger vorhanden sein.
  • Zusätzlich zu dem Verabreichen der Verbindung als eine rohe Chemikalie, können die Verbindungen der Erfindung als Teil eines pharmazeutischen Präparats verabreicht werden, das geeignete pharmazeutisch akzeptable Träger enthält, die Vehikel und Hilfsstoff umfassen, die eine Verarbeitung der Verbindungen in Präparate erleichtern, die pharmazeutisch verwendet werden können. Bevorzugt enthalten die Präparate, insbesondere jene, die oral verabreicht werden können und die für den bevorzugten Verabreichungstyp, wie beispielsweise Tabletten, Dragees und Kapseln, verwendet werden können, und auch Präparate, die rektal, wie beispielsweise Zäpfchen, verabreicht werden können, sowie geeignete Lösungen zur Verabreichung durch Injektion oder oral, etwa 0,01 to 99 Prozent, bevorzugt etwa 0,25 to 75 Prozent Wirkstoff(e) zusammen mit dem Vehikel.
  • In dem Schutzumfang der Erfindung sind ebenfalls die nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten. Säure-Additionssalze werden gebildet durch Mischen einer Lösung der besonderen Apoptosis-Induktoren der vorliegenden Erfindung mit einer Lösung aus einer pharmazeutisch akzeptablen, nicht-toxischen Säure, wie beispielsweise Salzsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Carbonsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure und dergleichen. Basische Salze werden gebildet durch Mischen einer Lösung aus den besonderen Apoptosis-Induktoren der vorliegenden Erfindung mit einer Lösung aus einer pharmazeutisch akzeptablen, nicht-toxischen Base, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cholinhydroxid, Natriumcarbonat, Tris, N-Methyl-glucamin und dergleichen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können irgendeinem Tier verabreicht werden, das die nützlichen Effekte der Verbindungen der Erfindung erführt. Unter solchen Tieren sind Säugetiere, z. B., Menschen und Veterinärtiere, führend, obwohl nicht beabsichtigt ist, dass die Erfindung darauf beschränkt ist.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch irgendwelche Mittel verabreicht werden, die ihre beabsichtigten Zwecke erreichen. Eine Verabreichung kann zum Beispiel auf parenteralen, subkutanen, intravenösen, intramuskulären, intraperitonealen, transdermalen, bukkalen, intrathekalen, intrakranialen, intranasalen oder topischen Wegen erfolgen. Alternativ oder gleichzeitig kann die Verabreichung auf dem oralem Wege erfolgen. Die verabreichte Dosierung wird vom Alter, Gesundheit und Gewicht des Empfängers, Art der gleichzeitigen Behandlung und gegebenenfalls Behandlungfrequenz und der Natur der gewünschten Effekte abhängen.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung werden auf eine Weise hergestellt, die selbst bekannt ist, zum Beispiel mittels konventionellen Misch-, Granulier-, Dragee-Herstell-, Lös- oder Lyophilisier-Prozessen. Pharmazeutische Zubereitungen für orale Anwendung können folglich durch Vereinigen der aktiven Verbindungen mit festen Vehikeln, wahlweise Pulverisieren der resultierenden Mischung und Verarbeiten der Granulatmischung nach dem Zugeben von geeigneten Hilfsstoffen, wenn es gewünscht oder notwendig ist, erhalten werden, um Tabletten oder Drageekerne zu erhalten.
  • Geeignete Vehikel sind insbesondere Füllstoffe wie Saccharide, zum Beispiel Lactose oder Sucrose, Mannitol oder Sorbitol, Cellulosezubereitungen und/oder Calciumphosphate, zum Beispiel Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat ebenso wie Bindemittel wie Stärkepaste unter Verwendung von zum Beispiel Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon. Gegebenenfalls können Aufschlussmittel, wie beispielsweise die vorstehend erwähnten Stärken und auch Carboxymethyl-Stärken, quer-vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder deren Salz, wie Natriumalginat, zugegeben werden. Hilffstoffe sind vor allem Fließregulierungsmittel und Gleitmittel, zum Beispiel Siliziumdioxid bzw. Silica, Talk, Stearinsäure oder deren Salze, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglycol. Drageekerne werden mit deren geeigneten Beschichtungen bereitgestellt, die gegebenenfalls gegen Magensäfte resistent sind. Zu diesem Zweck können konzentrierte Saccharid-Lösungen verwendet werden, die wahlweise Gummiarabikum, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen enthalten. Um gegen Magensäfte resistente Beschichtungen herzustellen, werden Lösungen aus geeigneten Cellulosezubereitungen, wie beispielsweise Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethyl-cellulosephthalat, verwendet. Farbstoffe oder Pigmente können zu den Tabletten oder Drageebeschichtungen zugegeben werden, zum Beispiel, zur Identifikation oder um Kombinationen von aktiven Verbindungsdosen zu kennzeichnen.
  • Andere pharmazeutische Zubereitungen, die oral verwendet werden können, umfassen Push-Fit-Kapseln, die aus Gelatine hergestellt sind, ebenso wie weiche verschlossene Kapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerol oder Sorbitol, hergestellt sind. Die Push-Fit-Kapseln können die aktiven Verbindungen in der Form von Granulat enthalten, die mit Füllstoffen wie Lactose, Bindemitteln wie Stärken und/oder Gleitmitteln, wie beispielsweise Talk oder Magnesiumstearat, und wahlweise Stabilisierungsmitteln gemischt sind. In weichen Kapseln sind die aktiven Verbindungen vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie Fettöle oder flüssigem Paraffin, gelöst oder suspendiert. Zudem können Stabilisierungsmittel zugegeben werden.
  • Mögliche pharmazeutische Zubereitungen, die rektal verwendet werden können, umfassen, zum Beispiel, Zäpfchen, die aus einer Kombination von einer oder mehreren der aktiven bzw. wirksamen Verbindungen mit einer Zäpfchenbasis bestehen. Geeignete Zäpfchenbasen sind zum Beispiel natürliche oder synthetische Triglyceride oder Paraffinkohlenwasserstoffe. Zudem ist es auch möglich, rektale Gelatinekapseln zu verwenden, die aus einer Kombination der aktiven Verbindungen mit einer Basis bestehen. Mögliche Basismaterialien umfassen zum Beispiel flüssige Triglyceride, Polyethylenglycole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
  • Geeignete Formulierungen zur parenteralen Verabreichung umfassen wässerige Lösungen dieser aktiven Verbindungen in wasserlöslicher Form, zum Beispiel wasserlösliche Salze und alkalische Lösungen. Zudem können Suspensionen der aktiven Verbindungen als geeignete ölige Injektionssuspensionen verabreicht werden. Geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel umfassen Fettöle, zum Beispiel Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, zum Beispiel Ethyloleat oder Triglyceride oder Polyethylenglycol-400 (die Verbindungen sind in PEG-400 löslich) oder Cremphor oder Cyclodextrine. Wässerige Injektionssuspensionen können Substanzen enthalten, die die Viskosität der Suspension erhöhen, die zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran umfassen. Wahlweise kann die Suspension ebenfalls Stabilisierungsmittel enthalten.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Erfindung zur Herstellung von topischen und parenteralen Formulierungen zur Behandlung von Hautkrebs verwendet.
  • Die topischen Zusammensetzungen dieser Erfindung werden bevorzugt durch Wahl geeigneter Träger als Öle, Cremes, Lotionen, Salben und dergleichen formuliert. Geeignete Träger umfassen Pflanzen- oder Mineralöle bzw. medizinische Öle, Alvolen (weißes weiches Paraffin bzw. White soft paraffin), verzweigte Fette oder Öle, Tierfette und Alkohole mit hohem Molkulargewicht (größer als C12). Die bevorzugten Träger sind jene, in denen der Wirkstoff löslich ist. Emulgatoren, Stabilisatoren, Feuchthaltemittel und Antioxidanzien können ebenfalls enthalten sein sowie Mittel, die Farbe und Duft verleihen, wenn gewünscht. Zudem können transdermale Penetrationsverstärker in diesen topischen Formulierungen verwendet werden. Beispiele derartiger Verstärker können in U. S. Patent Nrn. 3,989,816 und 4,444,762 gefunden werden.
  • Cremes werden bevorzugt aus einem Gemisch aus Mineralöl bzw. medizinischem Öl, selbstemulgierenden Bienenwachs und Wasser formuliert, wobei in das Gemisch der Wirkstoff, gelöst in einer kleinen Menge eines Öls, wie beispielsweise Mandelöl, zugemischt wird. Ein typisches Beispiel einer derartigen Creme ist eine, die etwa 40 Teile Wasser, etwa 20 Teile Bienenwachs, etwa 40 Teile Mineralöl und etwa 1 Teil Mandelöl enthält.
  • Salben können durch Mischen einer Lösung aus dem Wirkstoff in einem Pflanzenöl, wie beispielsweise Mandelöl, mit warmen weichen Paraffin bzw. warm soft paraffin und Erlauben formuliert werden, dass die Mischung abkühlt. Ein typisches Beispiel einer derartigen Salbe ist eine, die etwa 30 Gew.-% Mandelöl und etwa 70 Gew.-% weißes weiches Paraffin bzw. White soft paraffin umfasst.
  • Die folgenden Beispiele sind für das Verfahren und die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung veranschaulichend, aber nicht einschränkend. Andere geeignete Modifikationen und Anpassungen der Vielfalt von Bedingungen und Parametern, auf die normalerweise in der klinischen Therapie gestoßen wird, und die dem Fachmann klar sind, sind innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-chromen
  • Zu einer Mischung aus 3-Dimethylaminophenol (489 mg, 3,56 mmol), Piperonal (535 mg, 3,56 mmol), und Malonsäuredinitril (233 mg, 3,53 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde Piperidin (0,70 ml, 7,1 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Std. lang gerührt und der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (940 mg, 2,80 mmol, 79%) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6): 6,83-6,77 (m, 4H), 6,66-6,64 (m, 2H), 6,47-6,44 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 2,85 (s, 6H).
  • Beispiel 2
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-naphthyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde als hellbrauner Feststoff aus 2-Naphthylaldehyd in 73% Ausbeute hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H-NMR (DMSO-d6): 7,89-7,81 (m, 3H), 7,74 (s, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,23-7,20 (m, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,77 (d, J = 8,7, 1H), 6,43-6,40 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 2,84 (s, 6H).
  • Beispiel 3
  • 3-Cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-propionamido-4H-chromen
  • Zu einer Lösung aus 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-chromen (102 mg, 0,30 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde Pyridin (0,7 ml) bei 0°C, gefolgt von Propionylchlorid (0,3 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde dann 4 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 1:1 Hexan/EtOAc (80 ml) verdünnt, mit Wasser, 2N HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (4:1 Hexan/EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (16 mg, 14%) zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): 6,85-6,76 (m, 4H), 6,51-6,48 (m, 1H), 6,31 (m, 1H), 6,00-5,95 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 2,95 (s, 6H), 2,31 (q, J = 7,5, 2H), 1,14 (t, J = 7,5, 3H).
  • Beispiel 4
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-methyl-3-nitropheyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde als ein grauer Feststoff aus 4-Methyl-3-nitrobenzaldehyd in 60% Ausbeute hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H-NMR (CDCl3): 7,78 (d, J = 2,1, 1H), 7,40 (d, J = 2,1, 1H), 7,37 (d, J = 2,1, 1H), 6,75-6,72 (m, 1H), 6,44-6,40 (m, 1H), 6,30 (d, J = 2,1, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,62 (bs, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,56 (s, 3H).
  • Beispiel 5
  • 2-Amino-3-cyano-7-diethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde als ein gelber Feststoff aus 5-Methoxypiperonal und 3-(Diethylamino)phenol hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben, 1H NMR (CDCl3): 6,79-6,76 (m, 1H), 6,44 (d, J = 1,2, 1H), 6,39-6,36 (m, 1H), 6,33 (d, J = 1,8, 1H), 6,22 (d, J = 2,7, 1H), 5,93-5,91 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,31 (q, J = 7,2, 4H), 1,14 (t, J = 7,2, 6H).
  • Beispiel 6
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-carboxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung als ein brauner Feststoff aus 4-Carboxybenzaldehyd hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,80 (d, J = 8,4, 2H), 7,14 (d, J = 8,4, 2H), 6,86 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,4, 2H), 6,47-6,43 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,4, 1H), 4,63 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
  • Beispiel 7
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-N-oxide-pyridyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung als brauner Feststoff aus 4-Pyridincarboxaldehyd-N-oxid hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (CDCl3): 8,14 (d, J = 7,2, 2H), 7,11 (d, J = 7,2, 2H), 6,74 (d, J = 9,0, 1H), 6,48-6,44 (m, 1H), 6,30 (d, J = 2,7), 4,69 (s, 2H), 4,67 (s, 1H), 2,96 (s, 6H).
  • Beispiel 8
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-imidazolyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde als grauer Feststoff aus Imidazol-2-carboxaldehyd hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 6,96 (s, 1H), 6,86-6,84 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 6,48-6,44 (m, 1H), 6,20 (d, J = 2,4, 1H), 4,74 (s, 1H), 2,85 (s, 6H).
  • Beispiel 9
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-pyridyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde als ein brauner Feststoff aus 3-Pyridincarboxaldehyd hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (CDCl3): 8,49-8,47 (m, 2H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8,7, 1H), 6,45-6,41 (m, 1H), 6,30 (d, J = 2,4, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 2,93 (s, 6H).
  • Beispiel 10
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde als ein gebrochen-weißer Feststoff aus 5-Bromveratraldehyd hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (CDCl3): 6,89 (d, J = 1,8, 1H), 6,79 (d, J = 8,7, 1H), 6,72 (d, J = 1,8, 1H), 6,46-6,43 (m, 1H), 6,28 (d, J = 2,7, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,94 (s, 6H).
  • Beispiel 11
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-ethylendioxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde als ein grauer Feststoff aus 1,4-Benzodioxan-6-carboxaldehyd hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (CDCl3): 6,83-6,77 (m, 2H), 6,71-6,67 (m, 2H), 6,45-6,41 (m, 1H), 6,27 (d, J = 2,4, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 2,92 (s, 6H).
  • Beispiel 12
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde als ein gebrochen weißer Feststoff aus 3,4-Dimethoxybenzaldehyd hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (CDCl3): 6,81 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,75 (d, J = 1,8, 1H), 6,69 (d, J = 1,8, 1H), 6,45-6,41 (m, 1H), 6,29 (d, J = 3,0, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,93 (s, 6H).
  • Beispiel 13
  • 2-Amino-3-cyano-5,7-dimethoxy-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde als ein gelber Feststoff aus 5-Methoxypiperonal und 3,5-Dimethoxyphenol hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR(CDCl3): 6,43 (d, J = 1,5, 1H), 6,27 (d, J = 1,5, 1H), 6,20 (s, 2H), 5,92-5,90 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3, 67 (s, 3H).
  • Beispiel 14
  • 2-Amino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-6,7-methylendioxy-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde als ein leicht gelber Feststoff aus 5-Methoxypiperonal und Sesamol hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (CDCl3): 6,51 (s, 1H), 6,40 (d, J = 1,2, 1H), 6,38 (d, J = 0,6, 1H), 6,31 (d, J = 1,5, 1H), 5,95-5,91 (m, 4H), 4,55 (s, 2H), 4,52 (s, 1H), 3,90 (s, 3H).
  • Beispiel 15
  • 2-Amino-3-cyano-6,7-dimethoxy-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde als ein leicht gelber Feststoff aus 5-Methoxypiperonal und 3,4-Dimethoxyphenol hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (CDCl3): 6,54 (s, 1H), 6,41 (d, J = 1,8, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,31 (d, J = 1,8, 1H), 5,95-5,94 (m, 2H), 4,57 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,74 (s, 3H),
  • Beispiel 16
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chlor-3-chinolyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde als ein gelber Feststoff aus 2-Chlor-3-chinolincarboxaldehyd hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (CDCl3): 8,02 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,77-7,68 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 1H), 6,88 (d, J = 9,0, 1H), 6,41-6,38 (m, 1H), 6,31 (d, J = 2,4, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 2,93 (s, 6H).
  • Beispiel 17
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-chlor-2-nitrophenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde als ein gelber Feststoff aus 5-Chlor-2-nitrobenzaldehyd hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,95 (d, J = 8,7, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,26 (d, J = 2,1, 1H), 7,05 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,7, 1H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,26 (d, J = 3,0, 1H), 5,19 (s, 1H), 2,89 (s, 6H).
  • Beispiel 18
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde als ein gelber Feststoff aus 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (CDCl3): 8,03-8,00 (m, 2H), 7,55 (d, J = 9,6, 1H), 6,78 (d, J = 8,7, 1H), 6,42-6,39 (m, 1H), 6,31 (d, J = 2,4, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 2,94 (s, 6H).
  • Beispiel 19
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen
  • Zu einem Gemisch aus 3-Dimethylaminophenol (761 mg, 5,5 mmol), 5-Methoxypiperonal (1,0 g, 5,5 mmol), und Malonsäuredinitril (367 mg, 5,5 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde Piperidin (1,2 ml, 11,1 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde in DMSO/Wasser umkristalllisiert, um die Titelverbindung als einen leicht braunen Feststoff (1,5 g, 4,1 mmol, 74%) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6): 6,85 (s, 1H), 6,82 (s, 2H), 6,52 (d, J = 1,5, 1H), 6,49-6,45 (m, 1H), 6,29 (d, J = 1,5, 1H), 6,21 (d, J = 2,7, 1H), 5,94 (d, J = 6,3, 2H), 4,54 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,86 (s, 6H).
  • Beispiel 20
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Bromveratraldehyd hergestellt, wie in Beispiel 19 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,10 (s, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,72 (d, J = 9,0, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,47-6,43 (m, 1H), 6,21 (d, J = 2,4, 1H), 5,03 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,86 (s, 6H).
  • Beispiel 21
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chlor-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Chlorpiperonal in einer Ausbeute von 80% hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,03 (s, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,7, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,48-6,44 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,4, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
  • Beispiel 22
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 2,4,5-Trimethoxybenzaldehyd hergestellt, wie in Beispiel 19 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 6,80 (d, J = 8,7, 1H), 6,71 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,44-6,40 (m, 1H), 6,20 (d, J = 2,4, 1H), 4,88 (s, 1H), 3,76 (d, J = 3,9, 6H), 3,59 (s, 3H), 2,84 (s, 6H).
  • Beispiel 23
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2,3 4-trimethoxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 2,3,4-Trimethoxybenzaldehyd hergestellt, wie in Beispiel 19 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 6,73-6,71 (m, 5H), 6,45-6,41 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,4, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,74 (d, J = 5,1, 6H), 3,66 (s, 3H), 2,85 (s, 6H).
  • Beispiel 24
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd in einer Ausbeute von 78% hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 6,90-6,84 (m, 3H), 6,48-6,46 (m, 3H), 6,23 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,87 (s, 6H).
  • Beispiel 25
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2,3-dimethoxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 2,3-Dimethoxybenzaldehyd hergestellt, wie in Beispiel 19 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 6,98 (t, J = 7,2, 1H), 6,88 (d, J = 7,5, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,4, 1H), 6,61 (d, J = 7,2, 1H), 6,44-6,40 (m, 1H), 6,22 (d, J = 1,8, 1H), 4,86 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,85 (s, 6H).
  • Beispiel 26
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2,4-dimethoxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 2,4-Dimethoxybenzaldehyd hergestellt, wie in Beispiel 19 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 6,85 (d, J = 8,4, 1H), 6,80 (d, J = 8,7, 1H), 6,71 (s, 2H), 6,54 (d, J = 2,4, 1H), 6,47-6,40 (m, 2H), 6,19 (d, J = 2,1, 1H), 4,88 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,84 (s, 6H).
  • Beispiel 27
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-tert-butylphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-tert-Butylbenzaldehyd in einer Ausbeute von 50% hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,31 (d, J = 8,1, 2H), 7,07 (d, J = 8,7, 1H), 6,82 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,47-6,46 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,1, 1H), 4,55 (s, 1H), 2,86 (s, 6H), 1,24 (s, 9H).
  • Beispiel 28
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-dimethylphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,4-Dimethylbenzaldehyd in einer Ausbeute von 29% hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,04 (d, J = 7,5, 1H), 6,90-6,86 (m, 2H), 6,67 (d, J = 3,3, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,45-6,42 (m, 1H), 6,21 (d, J = 2,7, 1H), 4,50 (s, 1H), 2,85 (s, 6H), 2,16 (s, 6H).
  • Beispiel 29
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dimethylphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,5-Dimethylbenzaldehyd hergestellt, wie in Beispiel 19 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 6,82-6,75 (m, 6H), 6,46-6,42 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,4, 1H), 4,50 (s, 1H), 2,86 (s, 6H), 2,22 (s, 6H).
  • Beispiel 30
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-fluor-5-methoxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Fluor-5-methoxybenzaldehyd hergestellt. Die resultierende Reaktionslösung wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als leicht gelben Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,07 (t, J = 9,9, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,84-6,78 (m, 2H), 6,71-6,68 (m, 1H), 6,48-6,45 (m, 1H), 6,23 (d, J = 1,8, 1H), 4,81 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,86 (s, 6H).
  • Beispiel 31
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-phenyl-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzaldehyd in einer Ausbeute von 74% hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,32-7,27 (m, 2H), 7,22-7,14 (m, 3H), 6,82 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,7, 1H), 6,47-6,43 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,4, 1H), 4,59 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
  • Beispiel 32
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd mit N,N-Diisopropylamin hergestellt und als ein blassgelber Feststoff in einer Ausbeute von 84% isoliert, wie in Beispiel 30 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,66 (t, J = 7,2, 1H), 7,54 (t, J = 7,2, 1H), 7,38 (t, J = 7,2, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,7, 1H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,25 (d, J = 2,4, 1H), 5,02 (s, 1H), 2,88 (s, 6H).
  • Beispiel 33
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd in einer Ausbeute von 4% als ein leicht gelber Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 32 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,59 (d, J = 7,8, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 6,99 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,4, 1H), 6,49-6,46 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,1, 1H), 4,83 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
  • Beispiel 34
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 2,4,5-Trifluorbenzaldehyd in einer Ausbeute von 14% als ein blassgelber Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 32 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,55-7,46 (m, 1H), 7,34-7,25 (m, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,7, 1H), 6,49-6,45 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,4, 1H), 4,87 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
  • Beispiel 35
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2,3,4-trifluorphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 2,3,4-Trifluorbenzaldehyd in einer Ausbeute von 14% als ein weißer Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 32 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,32-7,24 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,4, 1H), 6,49-6,46 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,4, 1H), 4,94 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
  • Beispiel 36
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Fluor-5-nitrobenzaldehyd in einer Ausbeute von 13% als ein gelber Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 32 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 8,23-8,17 (m, 1H), 8,13-8,10 (m, 1H), 7,48 (t, J = 9,9, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,7, 1H), 6,49-6,45 (m, 1H), 6,26 (d, J = 2,4, 1H), 5,07 (s, 1H), 2,88 (s, 6H).
  • Beispiel 37
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-chlor-3-nitrophenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd in einer Ausbeute von 25% als ein gelber Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (CDCl3): 7,65 (d, J = 1,8, 1H), 7,49 (d, J = 8,1, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,4, 1H), 6,45-6,42 (m, 1H), 6,30 (d, J = 2,4, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,95 (s, 6H).
  • Beispiel 38
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-nitrophenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Nitrobenzaldehyd in einer Ausbeute von 46% als ein gelber Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 8,10 (d, J = 7,2, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,65-7,63 (m, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,7, 1H), 6,49-6,46 (m, 1H), 6,26 (d, J = 2,1, 1H), 4,89 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
  • Beispiel 39
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-cyclohexyl-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus Cyclohexancarboxaldehyd in einer Ausbeute von 31% als ein blassgelber Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 30 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 6,96 (d, J = 8,4, 1H), 6,72 (s, 2H), 6,53-6,49 (m, 1H), 6,20 (d, J = 2,4, 1H), 3,19 (d, J = 3,3, 1H), 2,87 (s, 6H), 2,82 (s, 1H), 1,65-0,86 (m, 10H).
  • Beispiel 40
  • 2-Amino-7-dimethylamino-3-ethoxycarbonyl-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxy)phenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus Ethylcyanoacetat in einer Ausbeute von 25% als ein hellbrauner Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 6,94 (d, J = 8,4, 1H), 6,45-6,23 (m, 6H), 5,88-5,86 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,08 (q, J = 7,0, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,91 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,0, 3H).
  • Beispiel 41
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Fluor-4-trifluormethylbenzaldehyd als ein gelber Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 19 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,75 (t, J = 7,65, 1H), 7,33 (d, J = 11,4, 1H), 7,20 (d, J = 8,4, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,7, 1H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,4, 1H), 4,81 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
  • Beispiel 42
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-difluor-5-trifluormethylphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,4-Difluor-5-trifluormethylbenzaldehyd in einer Ausbeute von 50% als ein weißer Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,65-7,60 (m, 1H), 7,44 (d, J = 5,1, 1H), 7,05 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,7, 1H), 6,51-6,47 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,7, 1H), 4,86 (s, 1H), 2,88 (s, 6H).
  • Beispiel 43
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chlor-5-trifluormethylphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlor-5-trifluormethylbenzaldehyd in einer Ausbeute von 22% als ein leicht pinker Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,71-7,66 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,7, 1H), 6,45 (d, J = 7,5, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
  • Beispiel 44
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,4-Dibenzyloxybenzaldehyd in einer Ausbeute von 38% als ein weißer Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,44-7,31 (m, 10H), 6,99 (d, J = 8,4, 1H), 6,92 (d, J = 1,8, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,75 (d, J = 9,0, 1H), 6,69-6,65 (m, 1H), 6,44-6,40 (m, 1H), 6,21 (d, J = 2,4, 1H), 5,06-5,05 (m, 4H), 4,52 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
  • Beispiel 45
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-phenoxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Phenoxyphenylbenzaldehyd in einer Ausbeute von 10% als ein gelber Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 30 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,41-7,36 (m, 2H), 7,30 (t, J = 7,8, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,01-6,98 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7,5, 1H), 6,86 (s, 3H), 6,83 (d, J = 8,4, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,7, 1H), 4,62 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
  • Beispiel 46
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-n-octyloxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-n-Octyloxybenzaldehyd in einer Ausbeute von 14% als ein weißer Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,05 (d, J = 8,7, 2H), 6,84 (d, J = 8,7, 2H), 6,77 (s, 2H), 6,76 (d, J = 9,0, 1H), 6,47-6,43 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,4, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,90 (t, J = 6,6, 2H), 2,86 (s, 6H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,30-1,26 (m, 10H), 0,854 (t, J = 6,6, 3H).
  • Beispiel 47
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-n-dodecyloxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-n-Dodecyloxybenzaldehyd in einer Ausbeute von 65% als ein gelber Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,04 (d, J = 8,4, 2H), 6,85-6,74 (m, 5H), 6,46-6,43 (m, 1H), 6,21 (d, J = 2,1, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,90 (t, J = 6,3, 2H), 2,85 (s, 6H), 1,67-1,65 (m, 2H), 1,24 (s, 18H), 0,84 (t, J = 3,6, 3H).
  • Beispiel 48
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-fluor-2-nitrophenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Fluor-2-nitrobenzaldehyd in einer Ausbeute von 7% als ein gelber Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 30 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 8,05-8,00 (m, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,09-7,04 (m, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,7, 1H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,25 (d, J = 2,4, 1H), 5,23 (s, 1H), 2,88 (s, 6H).
  • Beispiel 49
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-(4-fluorbenzyloxy)-3-nitrophenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-(4-Fluorbenzyloxy)-3-nitrobenzaldehyd in einer Ausbeute von 31% als ein gelber Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 30 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,69 (d, J = 2,1, 1H), 7,52-7,39 (m, 4H), 7,27-7,21 (m, 2H), 6,92 (s, 2H), 6,80 (d, J = 9,0, 1H), 6,49-6,46 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,4, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,74 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
  • Beispiel 58
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Chlor-3-trifluormethylbenzaldehyd in einer Ausbeute von 46% als ein weißer Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,68 (d, J = 8,4, 2H), 7,46 (d, J = 8,4, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,7, 1H), 6,49-6,46 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,7, 1H), 4,84 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
  • Beispiel 51
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2,3-difluor-4-trifluormethylphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 2,3-Difluor-4-trifluormethylbenzaldehyd in einer Ausbeute von 92% als ein brauner Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 19 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,60 (t, J = 7,5, 1H), 7,21 (t, J = 7,2, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,7, 1H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,26 (d, J = 2,4, 1H), 5,07 (s, 1H), 2,88 (s, 6H).
  • Beispiel 52
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-carboxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Carboxybenzaldehyd in einer Ausbeute von 52% als ein weißer Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,57 (d, J = 6,9, 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 7,07 (t, J = 6,9, 1H), 6,99 (d, J = 7,8, 1H), 6,66 (s, 2H), 6,40-6,36 (m, 1H), 6,18 (d, J = 2,1, 1H), 5,99 (s, 1H), 2,83 (s, 6H).
  • Beispiel 53
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-carboxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Carboxybenzaldehyd in einer Ausbeute von 80% als ein gelber Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,72-7,68 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 6,84 (s, 2H), 6,76 (d, J = 9,0, 1H), 6,47-6,43 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,7, 1H), 4,62 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
  • Beispiel 54
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dibenzyloxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,5-Dibenzyloxybenzaldehyd in einer Ausbeute von 58% als ein weißer Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,45-7,32 (m, 10H), 6,83-6,80 (m, 3H), 6,54-6,53 (m, 1H), 6,46-6,41 (m, 3H), 6,21 (d, J = 2,7, 1H), 5,02 (s, 4H), 4,52 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
  • Beispiel 55
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-(4-methoxyphenoxy)phenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(4-Methoxyphenoxy)benzaldehyd in einer Ausbeute von 12% als ein weißer Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 30 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,24 (t, J = 7,8, 1H), 7,01-6,93 (m, 4H), 6,86-6,78 (m, 5H), 6,68-6,64 (m, 1H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,4, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,86 (s, 6H).
  • Beispiel 56
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,5-Dimethoxybenzaldehyd in einer Ausbeute von 38% als ein weißer Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 6,85 (d, J = 8,7, 1H), 6,81 (s, 2H), 6,48-6,44 (m, 1H), 6,36-6,34 (m, 1H), 6,31 (d, J = 2,1, 2H), 6,22 (d, J = 2,4, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,70 (s, 6H), 2,86 (s, 6H).
  • Beispiel 57
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dichlorphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,5-Dichlorbenzaldehyd in einer Ausbeute von 24% als ein rötlicher Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 19 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,47 (t, J = 1,8, 1H), 7,20 (d, J = 2,1, 2H), 6,98 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,7, 1H), 6,51-6,47 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,4, 1H), 4,73 (s, 1H), 2,88 (s, 6H).
  • Beispiel 58
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-benzyloxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Benzyloxybenzaldehyd in einer Ausbeute von 76% hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,46-7,33 (m, 5H), 7,22 (t, J = 7,8, 1H), 6,87-6,74 (m, 6H), 6,46-6,43 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,1, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,56 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
  • Beispiel 59
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-fluor-2-trifluormethylphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Fluor-2-trifluormethylbenzaldehyd in einer Ausbeute von 21% als ein brauner Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 19 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,84-7,79 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,59 (d, J = 9,0, 1H), 6,49-6,45 (m, 1H), 6,28 (d, J = 2,4, 1H), 4,95 (s, 1H), 2,88 (s, 6H).
  • Beispiel 60
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-dodecyloxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Dodecyloxybenzaldehyd in einer Ausbeute von 54% als ein weißer Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,19 (t, J = 7,8, 1H), 6,83-6,69 (m, 6H), 6,47-6,43 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,7, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,90 (t, J = 6,3, 2H), 2,86 (s, 6H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,38-1,24 (m, 18H), 0,85 (t, J = 6,6, 3H).
  • Beispiel 61
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-carboxyaldehydphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus Terephthaldicarboxaldehyd in einer Ausbeute von 2% als ein gelber Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 30 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 9,96 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,1, 2H), 7,39 (d, J = 7,8, 2H), 6,93 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,7, 1H), 6,48-6,44 (m, 1H), 6,25 (d, J = 2,7, 1H), 4,75 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
  • Beispiel 62
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chinolyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Chinolincarboxaldehyd in einer Ausbeute von 31% als ein blass pinker Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 8,29 (d, J = 8,7, 1H), 8,02 (d, J = 8,4, 1H), 7,93 (d, J = 8,4, 1H), 7,76 (t, J = 7,5, 1H), 7,58 (t, J = 7,8, 1H), 7,28 (d, J = 8,4, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,4, 1H), 6,44-6,40 (m, 1H), 6,28 (d, J = 2,4, 1H), 4,89 (s, 1H) 2,86 (s, 6H).
  • Beispiel 63
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chinolyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Chinolincarboxaldehyd in einer Ausbeute von 69% als ein gelber Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 8,71 (d, J = 2,1, 1H), 8,12 (d, J = 2,1, 1H), 8,01-7,97 (m, 2H), 7,76-7,70 (m, 1H), 7,61 (t, J = 7,5, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,7, 1H), 6,48-6,44 (m, 1H), 6,28 (d, J = 8,7, 1H), 6,48-6,44 (m, 1H), 6,28 (d, J = 2,4, 1H), 4,91 (s, 1H) 2,87 (s, 6H).
  • Beispiel 64
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(phenylmethyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus Phenylacetaldehyd in einer Ausbeute von 3% als ein gelber Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 30 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,15-7,12 (m, 3H), 6,94 (d, J = 8,7, 1H), 6,86-6,83 (m, 2H), 6,56 (s, 2H), 6,50-6,47 (m, 1H), 6,03 (d, J = 2,4, 1H), 3,57 (t, J = 4,8, 1H), 2,94-2,88 (m, 1H), 2,85 (s, 6H), 2,80-2,74 (m, 1H).
  • Beispiel 65
  • 3-Cyano-2,7-diamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Aminophenol und 5-Methoxypiperonal in einer Ausbeute von 29% als ein gelb-brauner Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 19 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 6,79 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,1, 1H), 6,49 (d, J = 1,2, 1H), 6,29-6,25 (m, 2H), 6,18 (d, J = 2,4, 1H), 5,94 (d, J = 5,1, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,46 (s, 1H), 3,80 (s, 3H).
  • Beispiel 66
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-pyridyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Pyridincarboxaldehyd in einer Ausbeute von 35% als rotbrauner Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 19 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 8,48-8,45 (m, 1H), 7,76-7,70 (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 2H), 6,88 (s, 2H), 6,85 (d, J = 9,0, 1H), 6,46-6,42 (m, 1H), 6,23 (d, J = 3,0, 1H), 4,70 (s, 1H), 2,85 (s, 6H).
  • Beispiel 67
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-phenylethyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus Hydrozimtaldehyd in einer Ausbeute von 17% als ein gelber Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 30 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,36-7,08 (m, 6H), 6,75 (s, 2H), 6,58-6,54 (m, 1H), 6,21 (d, J = 2,4, 1H), 3,58 (t, J = 6,9, 1H), 2,87 (s, 6H), 2,34-2,24 (m, 2H), 1,97-1,79 (m, 2H).
  • Beispiel 68
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-methoxycarbonylphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus Methyl-4-formylbenzoat in einer Ausbeute von 73% als ein blass pinker Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,91 (d, J = 8,1, 2H), 7,32 (d, J = 8,1, 2H), 6,93 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,7, 1H), 6,48-6,44 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,4, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,86 (s, 6H).
  • Beispiel 69 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-fifluormethylendioxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 2,2-Difluor-5-formylbenzodioxol und N,N-Diisopropylethylamin in einer Ausbeute von 29% als ein weißer Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,34 (d, J = 8,1, 1H), 7,19 (d, J = 1,8, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,7, 1H), 6,48-6,45 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,4, 1H), 4,70 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
  • Beispiel 70
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-nitro-2-thienyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Nitro-2-thiophencarboxaldehyd und N,N-Diisopropylethylamin hergestellt, wie in Beispiel 30 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 8,00 (d, J = 5,1, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,16 (d, J = 4,2, 1H), 7,07 (d, J = 8,4, 1H), 6,56-6,53 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,4, 1H), 5,11 (s, 1H), 2,89 (s, 6H).
  • Beispiel 71
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-nitro-2 furyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Nitro-2-furylaldehyd und N,N-Diisopropylethylamin als ein brauner Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 30 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,63 (d, J = 3,6, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,00 (d, J = 8,4, 1H), 6,65 (d, J = 3,6, 1H), 6,56-6,53 (m, 1H), 6,25 (d, J = 2,7, 1H), 5,00 (s, 1H), 2,89 (s, 6H).
  • Beispiel 72
  • 2-Amino-3-cyano-7-ethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Ethylaminophenol und 5-Methoxypiperonal in einer Ausbeute von 34% als ein blassgelber Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 30 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 6,79 (s, 2H), 6,72 (d, J = 9,0, 1H), 6,50 (d, J = 1,5, 1H), 6,31-6,28 (m, 2H), 6,10 (d, J = 2,1, 1H), 5,95-5,93 (m, 2H), 5,77-5,74 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,99-2,95 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,2, 3H).
  • Beispiel 73
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-brom-3,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Brom-3,5-dimethoxybenzaldehyd in einer Ausbeute von 48% als ein weißer Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 6,89-6,86 (m, 3H), 6,57 (s, 2H), 6,48-6,44 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,7, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,78 (s, 6H), 2,86 (s, 6H).
  • Beispiel 74
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4pyridinyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Pyridincarboxaldehyd als ein brauner Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 1H NMR (CDCl3): 8,54-8,52 (m, 2H), 7,13-7,11 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,7, 1H), 6,45-6,42 (m, 1H), 6,30 (d, J = 2,7, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 2,94 (s, 6H).
  • Beispiel 75
  • 2-Amino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-5-methylpyrazo[5,4-b]-4H-pyran
  • Eine Lösung aus 5-Methoxypiperonal (180,2 mg, 1 mmol), Malonsäuredinitril (66 mg, 1 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (155 mg, 1,2 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde 2 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde 3-Methyl-3-pyrazolin-5-on zugegeben. Sie wurde 1 Std. lang am Rückfluss erhitzt, konzentriert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/Hexan = 1:1) gereinigt, um 201 mg (61%) der Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6): 12,1 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,97 (d, 2H), 4,54 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
  • Beispiel 76
  • 2-Imino-3-benzoyl-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-chroman
  • Eine Lösung aus 5-Methoxypiperonal (180,2 mg, 1 mmol), Benzoylacetonitril (66 mg, 1 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (155 mg, 1,2 mmol) in Ethanol (8 ml) wurde 2 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde 3-Dimethylaminophenol zu der Lösung zugegeben. Sie wurde 18 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt, konzentriert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/Hexan = 1:1) gereinigt, um 305 mg (68%) der Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (CDCl3): 7,80-7,77 (m, 2H), 7,50-7,42 (m, 3H), 6,88-6,30 (m, 5H), 5,95-5,94 (m, 2H), 4,73 (d), 4,45 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,35 (d), 3,05 (d, 1H), 2,86 (s, 6H).
  • Beispiel 77
  • 2-Amino-3-benzoyl-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen
  • Eine Lösung aus 2-Imino-3-benzoyl-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)chroman (26 mg, 0,059 mmol) und Triethylamin (0,1 ml) in Ethanol (5 ml) wurde 12 Std. lang am Rückfluss erhitzt. Sie wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/Hexan = 1:5) gereinigt, um 18 mg (72% der Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (CDCl3): 7,40-7,30 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,50-6,34 (m, 2H), 6,00 (d, 1H), 5,85-5,81 (m, 2H), 5,73 (d, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,91 (s, 6H).
  • Beispiel 78
  • 2-Imino-3-(2,2-dimethylpropanoyl)-7-diamethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-chroman
  • Eine Lösung aus 5-Methoxypiperonal (180,2 mg, 1 mmol), 4,4-Dimethyl-3-oxopentannitril (125,2 mg, 1 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (155,1 mg, 1,2 mmol) in Ethanol (8 ml) wurde 3 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde 3-Dimethylaminophenol zu der Lösung zugegeben. Sie wurde 24 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt, konzentriert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/Hexan = 1:1) gereinigt, um 101 mg (24%) der Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (CDCl3): 6,64-6,16 (m, 5H), 5,98 (s, 2H), 4,70 (d) und 4,30 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,20 (d) und 3,02 (q, 1H), 2,91 (s, 6H), 1,30 (s, 9H).
  • Beispiel 79
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-fluor-5-trifluormethylphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Fluor-5-trifluomethylbenzaldehyd in einer Ausbeute von 56% als ein orangener Feststoff hergestellt, wie in Beispiel 30 beschrieben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,73-7,70 (m, 1H), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,41 (t, J = 9,45, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,7, 1H), 6,48-6,45 (m, 1H), 6,25 (d, J = 2,7, 1H), 5,00 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
  • Beispiel 80
  • 2-Acetamido-3-cyano-7-dimethylamino-4-(methylendioxy)phenyl-4H-chromen
  • Zu einer Lösung aus 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(methylendioxy)phenyl-4H-chromen (43 mg, 0,13 mmol) in Pyridin (1 ml) wurde Essigsäureanhydrid (0,25 ml, 2,6 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 1:1 Hexan/EtOAc (40 ml) verdünnt, mit Wasser, 2N HCl, 2N NaOH, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (3:2 Hexan/EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (4 mg, 8%) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3): 6,84-6,73 (m, 4H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,31 (m, 1H), 5,95, 5,94 (2s, 2H), 4,79 (s, 1H), 2,94 (s, 6H), 2,18 (s, 3H).
  • Beispiel 81
  • 3-Cyano-2-di(ethoxycarbonyl)amino-7-dimethylamino-4-(methylendioxy)phenyl-4H-chromen
  • Zu einer Lösung aus 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(methylendioxy)phenyl-4H-chromen (53 mg, 0,16 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde Pyridin (0,06 ml, 0,74 mmol), gefolgt von Ethylchloroformiat (0,045 ml, 0,47 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 1:1 Hexan/EtOAc (45 ml) verdünnt, mit Wasser, 2N HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (3:1 Hexan/EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (5 mg, 7%) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3): 6,84-6,61 (m, 4H), 6,49-6,42 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 5,93, 5,92 (2s, 2H), 4,74 (s, 1H), 4,36 (m, 4H), 2,93 (s, 6H), 1,31 (t, J = 7,2, 6H).
  • Beispiel 82
  • 2,7-Diamino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Bromveratraldehyd in einer Ausbeute von 37% als ein weißer Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 19 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 6,92 (d, J = 1,8, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,83 (d, J = 1,8, 1H), 6,70 (d, J = 8,1, 1H), 6,31-6,27 (m, 1H), 6,20 (d, J = 2,1, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (d, J = 0,6, 3H).
  • Beispiel 83
  • 2-Amino-7-chloracetamido-3-cyano-4-(3-brom-4,5dimethoxyphenyl)-4H-chromen
  • Zu einer Lösung aus 2,7-Diamino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen (50 mg, 0,124 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde N,N-Diisopropylethylamin (0,043 ml, 0,247 mmol) zugegeben. Das Gefäß wurde in Eiswasser gekühlt und eine Lösung aus Chloracetylchlorid (14 mg, 0,124 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Std. lang gerührt, mit Etylacetat verdünnt, dann mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde mit einer kleinen Menge Dichlormethan gewaschen, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff in einer Ausbeute von 24% zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6): 10,45 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,14-7,12 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,05 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,89 (d, J = 0,9, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
  • Beispiel 84
  • 2-Amino-3-cyano-7-phenylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Methoxypiperonal und 3-Hydroxydiphenylamin als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 8,31 (s, 1H), 7,26 (t, J = 10,5, 2H), 7,07 (d, J = 7,8, 2H), 6,91-6,88 (m, 4H), 6,77-6,73 (m, 1H), 6,65 (d, J = 2,7, 1H), 6,55 (d, J = 1,5, 1H), 6,34 (d, J = 1,5, 1H), 5,95 (d, J = 4,5, 2H), 4,57 (s, 1H), 3,82 (s, 3H).
  • Beispiel 85
  • 2-Amino-3-cyano-7-ethylamino-6-methyl-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Methoxypiperonal und 3-Ethylamino-p-kresol in einer Ausbeute von 21% als ein leicht gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 6,75 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,49 (d, J = 1,2, 1H), 6,27 (d, J = 1,2, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,94 (d, J = 5,1, 2H), 4,94 (t, J = 5,1, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,07-3,01 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,170 (t, J = 6,9, 3H).
  • Beispiel 86
  • 3-Cyano-2,7-diamino-8-methyl-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Methoxypiperonal und 3-Amino-o-kresol in einer Ausbeute von 18% als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 6,80 (s, 2H), 6,57 (t, J = 8,1, 1H), 6,48 (d, J = 1,5, 1H), 6,34 (d, J = 8,4, 1H), 6,26 (d, J = 1,5, 1H), 5,93 (d, J = 4,8, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,46 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
  • Beispiel 87
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-bromphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Brombenzaldehyd in einer Ausbeute von 62% als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 7,43-7,39 (m, 1H), 7,33 (t, J = 1,8, 1H), 7,29 (t, J = 10,2, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,4, 1H), 6,49-6,45 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,7, 1H), 4,66 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
  • Beispiel 88
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-ethyl-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus Propionaldehyd in einer Ausbeute von 5% als ein klebriger gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 7,02 (d, J = 8,7, 1H), 6,67 (s, 2H), 6,65-6,51 (m, 1H), 6,18 (d, J = 2,4, 1H), 3,45 (t, J = 4,5, 1H), 2,87 (s, 6H), 1,63-1,57 (m, 2H), 0,66 (t, J = 7,5, 3H).
  • Beispiel 89
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dibromphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,5-Dibrombenzaldehyd in einer Ausbeute von 9% als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 19 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 7,70 (s, 1H), 7,36 (d, J = 1,2, 2H), 7,00 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,7, 1H), 6,51-6,47 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,7, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,88 (s, 6H).
  • Beispiel 90
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-cyanophenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Cyanobenzaldehyd in einer Ausbeute von 25% als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 7,70 (d, J = 7,5, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,4, 1H), 6,49-6,45 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,4, 1H), 4,75 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
  • Beispiel 91
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus m-Anisaldehyd in einer Ausbeute von 19% als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (CDCl3): 7,19 (t, J = 0,6, 1H), 6,82-6,72 (m, 4H), 6,44-6,40 (m, 1H), 6,28 (d, J = 2,7, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,92 (s, 6H).
  • Beispiel 92
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chlorphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Chlorbenzaldehyd in einer Ausbeute von 33% als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 7,35 (t, J = 7,5, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,19 (t, J = 1,8, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,4, 1H), 6,49-6,45 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,7, 1H), 4,66 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
  • Beispiel 93
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methylphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus m-Tolualdehyd in einer Ausbeute von 24% als ein weißer Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 1 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 7,18 (t, J = 7,5, 1H), 7,00 (d, J = 7,2, 1H), 6,95 (d, J = 2,1, 2H), 6,80 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,7, 1H), 6,46-6,43 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,4, 1H), 4,54 (s, 1H), 2,86 (s, 6H), 2,26 (s, 3H).
  • Beispiel 94
  • 2-Amino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Methoxypiperonal und 4-Hydroxyindol als ein leicht gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (CDCl3): 8,34 (s, 1H), 7,21 (t; J = 2,7, 1H), 7,10 (d, J = 8,7, 1H), 6,76 (d, J = 8,4, 1H), 6,64 (d, J = 2,4, 1H), 6,46 (d, J = 1,2, 1H), 6,34 (d, J = 1,5, 1H), 5,91 (d, J = 5,7, 2H), 4,74 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
  • Beispiel 95
  • 2-Amino-3-cyano-4-(2-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Bromveratraldehyd und 4-Hydroxyindol in einer Ausbeute von 38% als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 11,31 (s, 1H), 7,35 (t, J = 2,7, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,09 (d, J = 9,6, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,4, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,59 (s, 3H).
  • Beispiel 96
  • 2-Amino-3-cyano-4-(2-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-8-methyl-4H-indolo[4,5-b]pyran
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Bromveratraldehyd und 4-Hydroxy-2-methylindol in einer Ausbeute von 53% als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 1 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 11,13 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,4, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,52 (d, J = 8,4, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
  • Beispiel 97
  • 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Bromveratraldehyd und 4-Hydroxyindol in einer Ausbeute von 10% als ein blassgelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 19 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 11,33 (s, 1H), 7,36 (t, J = 2,4, 1H), 7,12 (d, J = 8,4, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,87 (d, J = 1,8, 1H), 6,74 (d, J = 8,7, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
  • Beispiel 98
  • 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-8-methyl-4H-indolo[4,5-b]pyran
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Bromveratraldehyd und 4-Hydroxy-2-methylindol in einer Ausbeute von 48% als ein weißer Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 1 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 11,15 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,7, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,85 (d, J = 1,8, 1H), 6,64 (d, J = 8,4, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,69 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
  • Beispiel 99
  • 2-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd und 4-Hydroxyindol in einer Ausbeute von 43% als ein weißer Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 1 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 11,29 (s, 1H), 7,35 (t, J = 2,7, 1H), 7,10 (d, J = 9,0, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,76 (d, J = 8,4, 1H), 6,52 (s, 2H), 6,46-6,45 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,70 (s, 6H), 3,62 (s, 3H).
  • Beispiel 100
  • 2-Amino-3-cyano-4-(3-nitrophenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Nitrobenzaldehyd und 4-Hydroxyindol in einer Ausbeute von 17% als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 8,30 (s, 1H), 8,12-8,08 (m, 1H), 8,05 (t, J = 2,1, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,8, 1H), 7,24 (d, J = 2,7, 1H), 7,13-7,10 (m, 1H), 6,69-6,66 (m, 2H), 4,99 (s, 1H), 4,78 (s, 2H).
  • Beispiel 101
  • 2-Amino-3-cyano-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,5-Dimethoxybenzaldehyd und 4-Hydroxyindol in einer Ausbeute von 12% als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 11,30 (s, 1H), 7,35 (t, J = 2,7, 1H), 7,09 (d, J = 8,7, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8,4, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,34 (s, 3H), 4,70 (s, 1H), 3,68 (s, 6H).
  • Beispiel 102
  • 2-Amino-3-cyano-4-(3-cyanophenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Cyanobenzaldehyd und 4-Hydroxyindol in einer Ausbeute von 33% als ein blassgelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 11,34 (s, 1H), 7,71-7,68 (m, 2H), 7,54-7,52 (m, 2H), 7,37 (t, J = 3,9, 1H), 7,11 (d, J = 8,4, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,7, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,93 (s, 1H).
  • Beispiel 103
  • 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Bromveratraldehyd und 1-Naphthol in einer Ausbeute von 20% als ein weißer Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 1 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 8,23 (d, J = 8,1, 1H), 7,91 (d, J = 8,1, 1H), 7,67-7,59 (m, 3H), 7,23 (s, 2H), 7,20 (d, J = 8,4, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,95 (d, J = 1,8, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
  • Beispiel 104
  • 2-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd und 1-Naphthol in einer Ausbeute von 8% als ein weißer Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 19 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 8,23 (d, J = 8,1, 1H), 7,90 (d, J = 8,4, 1H), 7,66-7,55 (m, 3H), 7,20 (d, J = 8,7, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,58 (s, 2H), 4,87 (s, 1H), 3,71 (s, 6H), 3,63 (s, 3H).
  • Beispiel 105
  • 2-Amino-3-cyano-4-(4-brom-3,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Brom-3,5-dimethoxybenzaldehyd und 1-Naphthol in einer Ausbeute von 32% als ein weißer Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 1 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 8,24 (d, J = 7,8, 1H), 7,91 (d, J = 7,5, 1H), 7,67-7,56 (m, 3H), 7,21 (s, 2H), 7,19 (d, J = 8,4, 1H), 6,67 (s, 2H), 4,97 (s, 1H), 3,78 (s, 6H).
  • Beispiel 106
  • 2-Amino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Methoxypiperonal und 1-Naphthol als ein weißer Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 8,22 (d, J = 7,8, 1H), 7,90 (d, J = 8,1, 1H), 7,66-7,55 (m, 3H), 7,16 (d, J = 8,7, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,94 (d, J = 8,7, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,81 (s, 3H).
  • Beispiel 107
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-difluorphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,5-Difluorbenzaldehyd in einer Ausbeute von 21% als ein leicht gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 19 beschrieben ist. 1H (DMSO-d6): 7,12-7,04 (m, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,90-6,83 (m, 3H), 6,50- 6,46 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,7, 1H), 4,72 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
  • Beispiel 108
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,5-Bis(trifluormethyl)benzaldehyd in einer Ausbeute von 13% als ein weißer Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 19 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 8,01 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,06 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,4, 1H), 6,51-6,48 (m, 1H), 6,26 (d, J = 2,1, 1H), 5,01 (s, 1H), 2,88 (s, 6H).
  • Beispiel 109
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-5-methoxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Brom-5-methoxybenzaldehyd in einer Ausbeute von 50% als ein weißer Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 1 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 6,99 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,7, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,49-6,46 (m, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,87 (s, 6H).
  • Beispiel 110
  • 2-Amino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]chino[5,6-b]pyran
  • Die Titelverbindung wurde aus 8-Hydroxyjulolidin und 5-Methoxypiperonal als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 19 beschrieben ist. 1H NMR (CDCl3): 6,43 (d, J = 1,5, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,32 (d, J = 1,5, 1H), 5,93-5,91 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,47 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,11-3,06 (m, 4H), 2,72 (t, J = 6,6, 2H), 2,60 (t, J = 6,6, 2H), 2,01-1,86 (m, 4H).
  • Beispiel 111
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-chlormethylphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Chlormethylbenzaldehyd als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 7,36 (d, J = 8,1, 1H), 7,16 (d, J = 7,8, 1H), 6,84 (s, 2H), 6,77 (d, J = 8,7, 1H), 6,47-6,43 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,7, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,62 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
  • Beispiel 112
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chlormethylphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Chlormethylbenzaldehyd als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 7,31 (d, J = 7,8, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (d, J = 6,9, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,7, 1H), 6,47-6,44 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,4, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
  • Beispiel 113
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-cyano-4-fluorphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Fluor-5-formylbenzonitril als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 7,78-7,75 (m, 1H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,48 (t, J = 9,0, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,79 (d, J = 9,0, 1H), 6,49-6,45 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,7, 1H), 4,77 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
  • Beispiel 114
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-nitro-4-fluorphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Nitro-4-fluorbenzaldehyd als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 7,97-7,95 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,56 (d, J = 11,4 1H), 7,00 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,7, 1H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,4, 1H), 4,86 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
  • Beispiel 115
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Brompiperonal als ein leicht brauner Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 1 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 6,87 (s, 2H), 6,84-6,80 (s, 2H), 6,67 (d, J = 1,2, 1H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,4, 1H), 6,08 (d, J = 6,9, 2H), 4,58 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
  • Beispiel 116
  • 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Methoxyphenol und 5-Bromveratraldehyd als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 7,02 (d, J = 8,7, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,98 (d, J = 1,8, 1H), 6,87 (d, J = 1,8, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), 6,56 (d, J = 2,4, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,70 (d, J = 0,6, 3H).
  • Beispiel 117
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-trifluormethylthiophenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Trifluormethylthiobenzaldehyd als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 7,58-7,46 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,4, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,80 (d, J = 9,0, 1H), 6,49-6,45 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,4, 1H), 4,75 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
  • Beispiel 118
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-fluorphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Fluorbenzaldehyd als ein weißer Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 7,39-7,31 (m, 1H), 7,06-6,95 (m, 3H), 6,89 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,4, 1H), 6,48-6,45 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,1, 1H), 4,66 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
  • Beispiel 119
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-difluormethoxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(Difluormethoxy)benzaldehyd als ein weißer Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 7,36 (t, J = 7,8, 1H), 7,05-6,91 (m, 3H), 6,88 (s, 2H), 6,82 (d, J = 9,0, 1H), 6,84-6,45 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,4, 1H), 4,66 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
  • Beispiel 120
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-hydroxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Acetoxybenzaldehyd als ein weißer Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 9,31 (s, 1H), 7,07 (t, J = 7,8, 1H), 6,79 (t, J = 4,5, 1H), 6,64-6,55 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,48-6,44 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,4, 1H), 4,48 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
  • Beispiel 121
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-trifluormethoxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(Trifluormethoxy)benzaldehyd als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 7,45 (t, J = 7,5, 1H), 7,21-7,15 (m, 3H), 6,92 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,7, 1H), 6,49-6,46 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,7, 1H), 4,73 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
  • Beispiel 122
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methylaminophenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Methylaminobenzaldehyd als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 6,99 (t, J = 8,1, 1H), 6,80 (d, J = 8,4, 1H), 6,74 (s, 2H), 6,47-6,43 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,33 (d, J = 7,2, 2H), 6,21 (d, J = 2,4, 1H); 5,64-5,59 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 2,85 (s, 6H), 2,62 (d, J = 5,1, 3H).
  • Beispiel 123
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-dimethylaminophenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Dimethylaminobenzaldehyd als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 7,07 (t, J = 7,8, 1H), 6,83 (d, J = 8,7, 1H), 6,76 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,55-6,52 (m, 1H), 6,46-6,43 (m, 1H), 6,38 (d, J = 7,5, 1H), 6,22 (d, J = 2,4, 1H), 4,49 (s, 1H), 2,86 (d, J = 3,9, 12H).
  • Beispiel 124
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-iod-4,5-dimethoxy)-4H-naphtho[1,2-b]pyran
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Iod-4,5-dimethoxybenzaldehyd als ein weißer Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 8,24 (d, J = 7,5, 1H), 7,91 (d, J = 7,5, 1H), 7,67-7,56 (m, 3H), 7,22 (s, 2H), 7,19 (d, J = 8,7, 1H), 7,13 (d, J = 1,2, 1H), 7,05 (d, J = 1,5, 1H), 4,90 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).
  • Beispiel 125
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-iod-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Iod-4,5-dimethoxybenzaldehyd als ein weißer Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 1 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 7,02 (d, J = 1,8, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,7, 1H), 6,49-6,46 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,4, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,87 (s, 6H).
  • Beispiel 126
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzaldehyd als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 30 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 6,92 (d, J = 9,0, 1H), 6,86 (s, 2H), 6,56 (s, 2H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,4, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,70 (s, 6H), 2,87 (s, 6H), 2,22 (s, 3H).
  • Beispiel 127
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzaldehyd als ein weißer Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 1 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 8,24 (d, J = 8,1, 1H), 7,90 (d, J = 7,8, 1H), 7,66-7,55 (m, 3H), 7,24 (d, J = 8,7, 1H), 7,20 (s, 2H), 6,66 (s, 2H), 4,94 (s, 1H), 3,70 (s, 6H), 2,22 (s, 3H).
  • Beispiel 128
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen
  • Stufe 1. 5-Methyl-3-pyridinmethanol. Zu einer Lösung aus Methyl 5-methyl-3-pyridincarboxylat (0.95 g, 6,3 mmol) in THF (10 ml) wurde LiAlH4 (300 mg, 7,9 mmol) bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gequencht und mit 1:1 Hexan/EtOAc (80 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als ein Öl (400 mg, 3,2 mmol, 51%) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3): 8,40 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
  • Stufe 2. 5-Methyl-3-pyridincarboxaldehyd. Ein Gemisch aus 5-Methyl-3-pyridinmethanol (106 mg, 0,86 mmol) und aktiviertem MnO2 (376 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der schwarze Feststoff aus MnO2 wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als ein Öl (100 mg, 85%) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3): 10,10 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 2,45 (s, 3H).
  • Stufe 3. 2 Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen. Die Titelverbindung wurde aus 5-Methyl-3-pyridincarboxaldehyd in einer Ausbeute von 4% als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 1 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 8,22 (d, J = 6,7, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8,1, 1H), 6,44 (d, J = 6,7, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 2,84 (s, 6H), 2,23 (s, 3H).
  • Beispiel 129
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Chlor-4,5-dimethoxybenzaldehyd als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 1 beschrieben ist. 1H NMR (CDCl3): 6,82-6,69 (m, 3H), 6,48-6,44 (m, 1H), 6,30 (d, J = 2,7, 1H), 4,59 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,85 (s, 6H).
  • Beispiel 130
  • 2-Chloracetamido-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen und Chloracetylchlorid als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 80 beschrieben ist. 1H NMR (CDCl3): 8,26 (s, 1H), 6,97-6,80 (m, 3H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,33 (d, J = 2,4, 1H), 4,73 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,95 (s, 6H).
  • Beispiel 131
  • 2-Acrylamido-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen und Acryloylchlorid als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 80 beschrieben ist. 1H NMR (CDCl3): 6,96-6,23 (m, 7H), 5,92 (d, J = 10,2, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,96 (s, 6H).
  • Beispiel 132
  • 3-Cyano-7-dimethylamino-2-succinimido-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen und Succinyldichlorid als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 80 beschrieben ist. 1H NMR (CDCl3): 7,12 (d, J = 1,8, 1H), 6,89-6,85 (m, 2H), 6,47 (m, 1H), 6,26 (d, J = 2,7, 1H), 4,79 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,96 (s, 4H), 2,92 (s, 6H).
  • Beispiel 133
  • 3-Cyano-7-dimethylamino-2 phenylureido-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen
  • Ein Gemisch aus 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen (92 mg, 0,21 mmol) und Phenylisocyanat (0,1 ml) in Pyridin (4 ml) wurde 6 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 1:1 Hexan/EtOAc (100 ml) verdünnt, dann mit Wasser, 2N HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (26 mg, 0,05 mmol, 23%) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3): 7,66 (s, 1H), 7,42-7,33 (m, 5H), 7,15 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,82-6,73 (m, 2H), 6,52-6,47 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 1H), 2,96 (s, 6H).
  • Beispiel 134
  • 9-Acetamid-2-amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 6% als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 1 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 11,07 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (d, J = 2,4, 1H), 7,06 (d, J = 8,1, 1H), 7,01 (d, J = 2,4, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,1, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,66-3,65 (m, 1H).
  • Beispiel 135
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-brom-3-pyridyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde als ein leicht brauner Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 128 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 8,54 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,82-6,77 (m, 2H), 6,48-6,46 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 2,84 (s, 6H).
  • Beispiel 136
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(6-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 128 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 8,25 (s, 1H), 7,39-7,18 (m, 2H), 6,85 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8,4, 1H), 6,46-6,43 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 2,83 (s, 6H), 2,40 (s, 3H).
  • Beispiel 137
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(6-methyl-2-pyridyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 66% als ein hellbrauner Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 1 beschrieben ist. 1H NMR (CDCl3): 7,49 (t, J = 7,5, 1H), 7,00-6,93 (m, 3H), 6,43-6,39 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 2,91 (s, 6H), 2,56 (s, 3H).
  • Beispiel 138
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-brom-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde in 9% Ausbeute als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 1 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 7,16 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,72 (d, J = 9,0, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,46 (dd, J = 2,1, 9,0, 1H), 6,2 (d, J = 2,1, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
  • Beispiel 139
  • 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[2,1-b]pyran
  • Die Titelverbindung wurde in 1% Ausbeute als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 1 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 7,98-7,89 (m, 3H), 7,53-7,43 (m, 2H), 7,35 (d, J = 9,3, 1H), 7,08-7,06 (m, 3H), 6,76 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 7,35 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,50 (s, 6H).
  • Beispiel 140
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-chlor-2-nitrophenyl)-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde in 5% Ausbeute als ein gelber Feststoff durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 1 beschrieben ist. 1H NMR (DMSO-d6): 8,03 (d, J = 2,1, 1H), 7,72 (dd, J = 2,1, 8,7, 1H), 7,30 (d, J = 8,7, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8,7, 1H), 6,48 (dd, J = 2,1, 8,7, 1H), 6,24 (d, J = 2,1, 1H), 5,08 (s, 1H), 2,88 (s, 6H).
  • Beispiel 141
  • 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chino[5,6-b]pyran
  • Zu einem Gemisch aus 5-Bromveratralaldehyd (245 mg, 1 mmol) und Malonsäuredinitril (66 mg, 1 mmol) in Etanol (2 ml) wurde Piperidin (0,1 ml, 1 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Min. lang bei Raumtemperatur gerührt, dann 1 Std. lang am Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Zu dem Gemisch wurden Piperidin (0,1 ml, 1 mmol) und 5-Hydroxychinolin (145 mg, 1 mmmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. lang am Rückfluss erhitzt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (EtOAc/Hexan, 1:2) gereinigt, wobei die Titelverbindung (50 mg, 11%) ergeben wurde. 1H NMR (CDCl3): 8,95 (s, 1H), 8,50 (d, J = 9,0, 1H), 7,82 (d, J = 9,0, 1H), 7,50 (brs, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,82 (brs, 3H), 3,84 (s, 6H).
  • Beispiel 142
  • 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-isochino[5,6-b]pyran
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Hydroxyisochinolin durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 141 beschrieben ist. 1H NMR (CDCl3): 9,23 (s, 1H), 8,66 (d, J = 6,0, 1H), 7,95, (d, J = 5,7, 1H), 7,69 (d, J = 8,4, 1H), 7,18 (d, J = 8,7, 1H), 6,92 (d, J = 1,8, 1H), 6,75 (d, J = 1,8, 1H), 4,85 (m, 3H), 3,84 (s, 6H).
  • Beispiel 143
  • 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chino[8,7-b]pyran
  • Die Titelverbindung wurde aus 8-Hydroxyisochinolin durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 141 beschrieben ist. 1H NMR (CDCl3): 9,01 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,7, 1H), 6,98 (d, J = 2,0, 1H), 6,76 (d, J = 1,8, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,86 (s, 1H), 3,83 (s, 6H).
  • Beispiel 144
  • 2-Amino-3-cyano-7-ethoxy-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen
  • Zu einem Gemisch aus 5-Bromveratraldehyd (245 mg, 1 mmol) und Malonsäuredinitril (66 mg, 1 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde Piperidin (0,1 ml, 1 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Min. lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde 3-Ethoxyphenol (138 mg, 1 mmol) zugegeben und es wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (EtOAc/Hexan, 1:2) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (CDCl3): 6,84-6,82 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,61-6,65 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,62 (m, 3H), 4,0 (q, J = 6,0, 2H), 3,82 (s, 6H), 1,4 (t, J = 6,0, 3H).
  • Beispiel 145
  • 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-naphtho[1,2-b]pyran
  • Stufe 1. Zu einem Gemisch aus 5-Bromveratraldehyd (245 mg, 1 mmol) und Malonsäuredinitril (66 mg, 1 mmol) in Ethanol wurde Piperidin (0,1 ml, 1 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Min. lang bei Raumtemperatur gerührt, um das Produkt 3,4-Dimethoxy-5-brombenzylidenmalonsäuredinitril als ein gelbes Präzipitat zu ergeben.
  • Stufe 2. Zu einer gerührten Suspension aus 3,4-Dimethoxy-5-brombenzylidenmalonsäuredinitril (293 mg, 1 mmol) und 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthol (148 mg, 1 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde Piperidin (0,1 ml, 1 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Std. lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan, 1:2) gereinigt, wobei die Titelverbindung (6 mg, 1,4%) ergeben wurde. 1H NMR (CDCl3): 7,89 (d, J = 2,0, 1H), 6,80-6,69 (m, 3H), 4,63 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,72 (m, 4H), 1,82 (m, 4H).
  • Beispiel 146
  • 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethyl-4H-chromen
  • Die Titelverbindung wurde aus 2,3-Dimethylphenol durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 145 beschrieben ist. 1H NMR (CDCl3): 6,87 (m, 2H), 6,71 (m, 2H), 4,64 (brs, 3H), 3,85-3,82 (m, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
  • Beispiel 147
  • 2-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-chino[5,6-b]pyran
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,4,5-Trimethoxybenzylidenmalonsäuredinitril (244 mg, 1 mmol) und 5-Hydroxychinolin durch eine Prozedur hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Beispiel 145 beschrieben ist. 1H NMR (CDCl3): 8,96 (m, 1H), 8,52 (d, J = 8,7, 1H), 7,82 (d, J = 9,0, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,7, 1H), 6,43 (s, 2H), 4,83 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
  • Beispiel 148
  • Identifizierung von 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen und Analoga als Caspase-Kaskade-Akivatoren und Induktoren von Apoptosis in festen bzw. soliden Tumorzellen
  • Humane Brustkrebszelllinien T-47D und ZR-51-1 wurden entsprechend Medienkomponentengemischen, die durch American Type Culture Collektion bezeichnet sind, +10% FCS (Life Technologies, Inc.) in einem Inkubator mit 5% CO2-95% Feuchtigkeit gezüchtet. T-47D und ZR-75-1 Zellen wurden bei einer Zelldichte zwischen 30 und 80% Konfluenz bei einer Zelldichte von 0,1 bis 0,6 × 106 Zellen/ml gehalten. Zellen wurden bei 600 × g entnommen und zu 0,65 × 106 Zellen/ml in geeignetem Medien +10% FCS resuspendiert. Eine Aliquote von 45 μl Zellen wurde zu einer Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen gegeben, die 5 μl einer Lösung aus 10% DMSO in RPMI-1640 Medien enthielt, die 0,16 bis 10 μM 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-Chromen (Beispiel 19) oder eine andere Testverbindung (0,016 bis 1 μM final) enthielt. Eine Aliquote von 45 μl Zellen wurde zu einer Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen, die 5 μl einer Lösung aus 10% DMSO in RPMI-1640 Medien ohne Testverbindung enthielt, als die Kontrollprobe gegeben. Die Proben wurden durch Schütteln gemischt und dann 24 Std. lang bei 37°C in einem Inkubator mit 5% CO2-95% Feuchtigkeit inkubiert. Nach Inkubation wurden die Proben aus dem Inkubator entfernt, und 50 μl einer Lösung wurden zugegeben, die 20 μM N-(Ac-DEVD)-N'-ethoxycarbonyl-R110-Fluorogensubstrat (Cytovia, Inc.; WO99/18856 ), 20% Sucrose (Sigma), 10 mM DTT (Sigma), 200 mM NaCl (Sigma), 40 mM Na PIPES Puffer pH 7,2 (Sigma) und 500 μg/ml Lysolecithin (Calbiochem) enthielt. Die Proben wurden durch Schütteln gemischt und bei Raumtemperatur inkubiert. Unter Verwendung eines Fluoreszenzplattenlesers bzw. – anzeigegeräts (Modell 1420 Wallac Instruments) wurde ein Anfangsablesung (T = 0) etwa 1–2 Min. nach Zugabe der Substratlösung unter Verwendung von Excitation bei 485 nm und Emission bei 530 nm durchgeführt, um die Hintergrundfluoreszenz der Kontrollprobe zu bestimmen. Nach der 3-stündigen Inkubation wurden die Proben auf Fluoreszenz wie vorstehend abgelesen (T = 3 Std.).
  • Berechnung:
  • Die relativen Fluoreszenzeinheits-(Relative Fluorescence Unit-)Werte (RFU) wurden verwendet, um die Probenablesungen wie folgt zu berechnen: RFU(T = 3 Sdt.) – Kontroll RFU(T = 0) = Netto RFU(T = 3 Std.)
  • Die Aktivität der Caspase-Kaskade-Aktivierung wurde durch das Verhältnis des Netto RFU Werts für 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-Chromen oder eine andere Testverbindung zu dem der Kontrollproben bestimmt. Die EC50 (nM) wurde durch sigmoide Dosis-Wirkung-Berechnung (Prism 2.0, GraphPad Software Inc.) bestimmt. Die Caspase-Aktivität (Verhältnis) und -Potenz (EC50) sind in Tabelle I zusammengefasst: Tabelle I. Caspase-Aktivität und -Potenz
    Beispiel # TD-47D ZR-75-1
    Verhältnis EC50 (nM) Verhältnis EC50 (nM)
    1 NB NB 4,2 60
    4 6,0 200 6,6 150
    10 4,2 10 5,0 9
    14 5,5 172 9,0 96
    19 5,5 87 6,3 38
    38 12,7 45 6,5 22
    39 8,4 250 2,7 65
    94 6,5 49 7,8 25
    95 3,8 720 5,1 364
    96 Unwirksam Unwirksam Unwirksam Unwirksam
    97 2,7 6 5,0 7
    98 2,8 36 4,3 23
    103 2,2 17 4,2 12
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen (Beispiel 19) und Analoga werden als potente Caspase-Kaskade-Aktivatoren und Induktoren von Apoptosis in festen bzw. soliden Tumorzellen identifiziert.
  • Beispiel 149
  • Identifizierung von 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen und Analoga als antineoplastische Verbindungen, die Inhibierung von Zellproliferation (GI50) zeigen
  • T-47D und ZR-75-1 Zellen wurden wie in Beispiel 148 gezüchtet und entnommen. Eine Aliquote von 90 μl Zellen (2,2 × 104 Zellen/ml) wurde zu einer Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen gegeben, die 10 μl einer Lösung aus 10% DMSO in RPMI-1640 Medien enthielt, die 1 nM bis 100 μM 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen (Beispiel 19) oder eine andere Testverbindung (0,1 nM bis 10 μM final) enthielt. Eine Aliquote von 90 μl Zellen wurde zu einer Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen, die 10 μl einer Lösung aus 10% DMSO in RPMI-1640 Medien ohne eine Verbindung enthielt, als eine Kontrollprobe für maximale Zellproliferation (Amax) gegeben. Die Proben wurden durch Schütteln gemischt und dann 48 Std. lang bei 37°C in einem Inkubator mit 5% CO2-95% Feuchtigkeit inkubiert. Nach Inkubation wurden die Proben aus dem Inkubator entfernt, und 20 μl CellTiter 96 AQUEOUS One Solution Cell ProliferationTM Reagens (Promega) wurde zugegeben. Die Proben wurden durch Schütteln gemischt und 2–4 Std. lang bei 37°C in einem Inkubator mit 5% CO2-95% Feuchtigkeit inkubiert. Unter Verwendung eines Extinktionsplattenlesers bzw. -anzeigegeräts (Modell 1420 Wallac Instruments) wurde eine Anfangsablesung (T = 0) etwa 1–2 Min. nach Zugabe der Lösung unter Verwendung einer Extinktion bei 490 nm durchgeführt. Dies bestimmt die mögliche Hintergrundextinktion der Testverbindungen. Es wurde keine Extinktion für 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen oder seine Analoga bei 490 nm festgestellt. Nach der 2–4-stündigen Inkubation wurden die Proben auf Extinktion wie vorstehend abgelesen (ATest).
  • Die Grundlinie für GI50 (Dosis für 50% Inhibierung von Zellproliferation) der anfänglichen Zellanzahl wurde durch Zugeben einer Aliquote von 90 μl Zellen bzw. 90 μl Medien zu Vertiefungen einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen bestimmt, die 10 μl einer Lösung aus 10% DMSO in RPMI-1640 Medien enthielten. Die Proben wurden durch Schütteln gemischt und dann 0,5 Std. lang bei 37°C in einem Inkubator mit 5% CO2-95% Feuchtigkeit inkubiert. Nach Inkubation wurden die Proben aus dem Inkubator entfernt, und 20 μl CellTiter 96 AQUEOUS One Solution CellProliferation Reagens (Promega) wurde zugegeben. Die Proben wurden durch Schütteln gemischt und 2–4 Std. lang bei 37°C in einem Inkubator mit 5% CO2-95% Feuchtigkeit inkubiert. Die Extinktion wurde wie vorstehend (AT=0) unter Definierung der Extinktion für die anfängliche Zellanzahl abgelesen, die als Grundlinie bei GI50 Bestimmungen verwendet wurde.
  • Berechnung:
    • GI50 (Dosis für 50% Inhibierung von Zellproliferation) 50 = 100 × [(ATest – AT=0)/(Amax – AT=0)]
  • Die GI50 (nM) sind in Tabelle II aufgelistet: Tabelle II. GI50 in Krebszellen
    Zelllinien Beispiel 19 GI50 (nM) Beispiel GI50 (nM)
    T-47D 3 100
    ZR-75-1 500 10000
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen (Beispiel 19) und 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-chromen (Beispiel 1) sind folglich als potente antineoplastische Verbindungen identifiziert, die Zellproliferation inhibieren.
  • Beispiel 150
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen induziert Kernfragmentierung in Jurkatzellen
  • Die Fähigkeit von 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen, Kernfragmentierung zu induzieren, wurde durch Behandlung von Jurkatzellen mit der Testverbindung, gefolgt von Anfärben des Kerns mit Syto16, einem Fluoreszenz-DNA-Farbstoff, getestet. Die Kerne von Jurkatzellen, die mit DMSO-Vehikel behandelt wurden, sind von dispergiertem Chromatin umgeben, das mit Syto16 mäßig gefärbt wurde (1A). Im Gegensatz dazu weisen Jurkatzellen, die mit 100 nM oder mehr 2-Amino-3-cyano-7- dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen 24 Std. lang behandelt wurden, geschrumpfte und fragmentierte Kerne auf (1B), was ein besonderes Kennzeichen von Caspase-vermittelter Apoptosis ist. Diese Resultate untermauern die Caspase-Induktionsassays durch Zeigen, dass 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen einen Schlüsselzellmarker von Apoptosis induzieren kann.
  • Beispiel 151
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen induziert PARP-Spaltung in Jurkatzellen
  • Ein breiter Bereich von natürlichen Substraten werden durch die Caspasen während Apoptosis gespalten. Eines von diesen ist Poly(ADP)ribosepolymerase (PARP), ein Enzym, das bei der Genomüberwachung wichtig ist. Die Fähigkeit von 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen, PARP-Spaltung zu induzieren, wurde durch Behandeln von Jurkatzellen mit der Verbindung bei einer Konzentration von 2,5 μM für 5, 15 und 30 Std. getestet. Kontrollkulturen wurden mit einem DMSO-Vehikel oder Staurosporin, einem bekannten Apoptosis-Induktor, behandelt. Wie in 2 veranschaulicht ist, induzierte 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen die PARP-Spaltung beginnend bei 15 Std., und nach 30 Std. war eigentlich alles PARP in seine gespaltene Form umgewandelt worden. Diese Resultate stellen einen zusätzliche Beweis bereit, dass 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen Caspase-vermittelte Apoptosis in intakten Kulturzellen induziert.
  • Beispiel 152
  • 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen induziert Mitosestillstand in Jurkatzellen
  • Jurkatzellen wurden mit einem Bereich von Konzentrationen von 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen (0,02 μM bis 5 μM) 6 Std. lang unter normalen Zücht- bzw. Wachstumsbedingungen inkubiert; Kontrollkulturen wurden mit einem DMSO-Vehikel behandelt. Die Zellen wurden dann 20 Min. lang mit 800 nM Syto 16 behandelt. Cytospinpräparate wurden hergestellt, und die Proben wurden durch Fluoreszenzmikroskopie unter Verwendung eines Fluoreszeinfiltersatzes angeschaut.
  • Für jede Konzentration an Testverbindung wurde die Anzahl an Mitosefiguren gezählt und als ein Prozentsatz der Gesamtanzahl an Zellen ausgedrückt. Drei Felder jedes Zustands wurden bewertet und der Durchschnitt und Standardfehler wurden berechnet und als eine Funktion der Medikamentkonzentration aufgetragen (3). Die Resultate zeigen, dass 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen ein extrem effektiver Induktor vom Mitosestillstand in Jurkatzellen mit einer EC50 von etwa 125 nM ist.
  • Beispiel 153
  • Behandlung mit 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen führt zum Zellcyclusstillstand in T Leukämie- und soliden Tumorzelllinien
  • T47D, ZR-75-1 Brustkrebszelllinien und PC-3, eine Androgen-unabhängige Prostatakrebszelllinie wurden gehalten und entnommen, wie in Beispiel 148 beschrieben. Jurkat T Leukämiezellen wurden in RPMI 1640 Medien (Life Technologies, Inc.) +10% FCS (Sigma Chemical Company) in einem Inkubator mit 5% CO2-95% Feuchtigkeit bei 37°C gezüchtet, und bei einer Zelldichte zwischen 4 und 8 × 105 Zellen/ml gehalten. 1 × 106 Zellen wurden mit 1 μM 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen oder 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-chromen 18 Std. lang bei 37°C induziert. Als eine Kontrolle wurden ebenfalls Zellen mit DMSO inkubiert. Zellen wurden bei 1200 Upm entnommen und zweimal mit 5 mM EDTA/PBS gewaschen. Zellen wurden dann in 300 μl EDTA/PBS und 700 ml 100% Ethanol resuspendiert, gevortext und 1 Std. lang bei Raumtemperatur inkubiert. Proben wurden bei 12000 Upm 5 Min. lang zentrifugiert und der Überstand wurde entfernt. Eine Lösung, die 100 μg/ml Propidiumiodid und 1 mg/ml RNAse A (frisch) enthielt, wurde zu den Proben zugegeben und 1 Std. lang bei Raumtemperatur inkubiert. Proben wurden dann in 12 × 75 mm Polystyrolröhrchen überführt und auf einem Durchflusszytometer analysiert. Alle durchflusszytometrischen Analysen wurden auf FACScalibur (Becton Dickinson) unter Verwendung von Cell Quest Analysensoftware durchgeführt. 4A–B zeigen, dass 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen Zellcyclusstillstand in Jurkatzellen induziert. 5A–C zeigen, dass 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H- chromen und 2-Amino-3-cyano-dimethylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-chromen Zellcyclusstillstand in T47D Zellen induzieren. 6A–C zeigen, dass 2-Amino-3-cyano-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen und 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-chromen Zellcyclusstillstand in PC-3 Zellen induzieren.
  • Diese Erfindung nun vollständig beschrieben habend, wird es dem Fachmann klar sein, dass die Gleiche in einem breiten und äquivalenten Bereich von Bedingungen, Formulierungen und anderen Parameter ausgeführt werden kann, ohne den Schutzumfang der Erfindung oder irgendeine Ausführungsform davon zu beeinträchtigen. Alle hierin zitierten Patente, Patentanmeldungen und Veröffentlichungen sind in ihrer Gesamtheit unter Bezugnahme hierin vollständig einbezogen.

Claims (72)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00910001
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Prodrug davon, wobei: X O oder S ist; Y CN, COR7, CO2R7 oder CONRxRy ist, wobei R7, Rx und Ry unabhängig Wasserstoff, C1-10 Alkyl, Haloalkyl, Aryl, kondensiertes Aryl, Carbocyclus, eine heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Carbocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl oder Aminoalkyl sind; oder Rx und Ry mit dem Stickstoff zusammen genommen sind, um einen Heterocyclus zu bilden; Z NR8R9, NHCOR8, N(COR8)2, N(COR8)(COR9), N=CHOR8 oder N=CHR8 ist, wobei R8 und R9 unabhängig H, Cl Alkyl oder Aryl sind oder R8 und R9 mit der Gruppe zusammen vereinigt sind, die mit ihnen verbunden ist, um einen Heterocyclus zu bilden; R5 Wasserstoff oder C1-10 Alkyl ist; A optional substituiert ist und Aryl, Heteroaryl, gesättigter Carbocyclus, teilweise gesättigter Carbocyclus, gesättigter Heterocyclus, teilweise gesättigter Heterocyclus oder Arylalkyl ist; und B ein optional substituierter aromatischer Ring oder ein optional substituierter heteroaromatischer Ring ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, die auf die Induktion von Apoptosis in einem daran leidenden Säugetier anspricht, mit der Maßgabe, dass, wenn die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 4H-Naphthopyranen, 4H-Chinopyranen und 4H-Isochinopyranen und A Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Pyridyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Benzofuranyl oder Benzimidazolyl ist, dann A an drei oder mehr Positionen mit etwas anderem als Wasserstoff substituiert ist.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei B optional substituiert und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzo, Naphtho, Indolo, Chino und Isochino.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei X O ist.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei A optional substituiert und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, 2-Phenylethyl und Cyclohexyl.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel II aufweist:
    Figure 00920001
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Prodrug davon, wobei: R1-R4 unabhängig Wasserstoff, Halo, Haloalkyl, Aryl, kondensiertes Aryl, Carbocyclus, eine heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe, C1-10 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Carbocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Nitro, Amino, Cyano, Acylamido, Hydroxy, Thiol, Acyloxy, Azido, Alkoxy, Carboxy, Methylendioxy, Carbonylamido oder Alkylthio sind; oder R1 und R2 oder R2 und R3 oder R3 und R4, die mit den Atomen zusammen genommen sind, mit denen sie verbunden sind, ein Aryl, Heteroaryl, teilweise gesättigten Carbocyclus oder eine teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, wobei die Gruppe optional substituiert ist.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei A optional substituiert und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, 2-Phenylethyl und Cyclohexyl.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei R1 und R2 oder R2 und R3 oder R3 und R4 zusammen genommen sind, um eine Struktur zu bilden, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -O-CH2-O-, -(CH2)3, -(CH2)4, -O-CH2CH2-O-, -CH2N(R)CH2-, -CH2CH2N(R)CH2-, -CH2N(R)CH2CH2-, -N(R)-CH=CH-, -CH=CH-N(R)-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S- und N=CH-CH=N-, wobei R Wasserstoff, C1-10 Alkyl, Haloalkyl, Aryl, kondensiertes Aryl, Carbocyclus, eine heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Carbocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl oder Aminoalkyl ist.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei R1 und R2 oder R2 und R3 oder R3 und R4 zusammen genommen sind, um eine Struktur zu bilden, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- und -CH=CH-CH=N-.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Verbindung ein Chromen, Naphthopyran, Chinopyran, Isochinopyran oder Indolopyran ist.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei X O ist.
  11. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei X O ist, Y CN ist und Z NH2 ist.
  12. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei R5 Wasserstoff ist.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei R1-R4 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-10 Alkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Amino, Acylamido, Acyloxy, Alkoxy, Methylendioxy oder Alkylthiol sind.
  14. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei A
    Figure 00940001
    ist und R10-R14 unabhängig Wasserstoff, Halo, Haloalkyl, Aryl, kondensiertes Aryl, Carbocyclus, eine heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe, C1-10 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Carbocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Nitro, Amino, Cyano, Acylamido, Hydroxy, Thiol, Acyloxy, Azido, Alkoxy, Carboxy, Methylendioxy, Carbonylamido oder Alkylthiol sind; oder oder R10 und R11 oder R11 und R12, die mit den Atomen zusammen genommen sind, mit denen sie verbunden sind, ein Aryl, Heteroaryl, einen optional substituierten Carbocyclus oder eine optional substituierte heterocyclische Gruppe bilden, wobei die Gruppe optional substituiert ist.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei R1 und R2 oder R2 und R3 oder R3 und R4 zusammen genommen sind, um eine Struktur zu bilden, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -OCH2O-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCH2CH2O-, -CH2N(R)CH2-, -CH2CH2N(R)CH2-, -CH2N(R)CH2CH2-, -N(R)-CH=CH-, -CH=CH-N(R)-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S- und -N=CH-CH=N-, wobei R Wasserstoff, C1-10 Alkyl, Haloalkyl, Aryl, kondensiertes Aryl, Carbocyclus, eine heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Carbocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl oder Aminoalkyl ist.
  16. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei R1 und R2 oder R2 und R3 oder R3 und R4 zusammen genommen sind, um eine Struktur zu bilden, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- und -CH=CH-CH=N-.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei R10 und R11 oder R11 und R12 zusammen genommen sind, um eine Struktur zu bilden, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -OCH2O-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCH2CH2O-, -CH2N(R)CH2-, -CH2CH2N(R)CH2-, -CH2N(R)CH2CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -N(R)-CH=CH-, -CH=CH-N(R)-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N- und -N=CH-CH=N-, wobei R Wasserstoff, C1-10 Alkyl, Haloalkyl, Aryl, kondensiertes Aryl, Carbocyclus, eine heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heterorylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Carbocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl oder Aminoalkyl ist.
  18. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei R1 und R2 zusammen einen optional substituierten Ring bilden, wobei der Ring ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzo, Pyrido, Furo, Thieno, Pyrrolo, Imidazolo und Pyrazo.
  19. Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei die Verbindung Naphthopyran, Chinopyran, Isochinopyran oder Indolopyran ist.
  20. Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei R10 und R11 oder R11 und R12 zusammen genommen sind, um eine Struktur zu bilden, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -OCH2O-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCH2CH2O-, -CH2N(R)CH2-, -CH2CH2N(R)CH2-, -CH2N(R)CH2CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -N(R)-CH=CH-, -CH=CH-N(R)-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N- und -N=CH-CH=N-, wobei R Wasserstoff, C1-10 Alkyl, Haloalkyl, Aryl, kondensiertes Aryl, Carbocyclus, eine heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Carbocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl oder Aminoalkyl ist.
  21. Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei R3, R4 und R5 alle Wasserstoff sind.
  22. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(1-naphthyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-naphthyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4-methoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,6-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4-fluorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Acetamido-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Di(ethoxycarbonyl)amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chlor-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-diethylamino-4-(3-pyridyl)4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-methyl-3-nitrophenyl)4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-dimethylphenyl)-4H-chromen; 3-Cyano-7-dimethylamino-4-(4,5-methylendioxyphenyl)-2-propionamido-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dimethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-fluor-5-methoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-phenyl-4H-chromen; 2-Benzylidenamino-3-cyano-7-dimethylamino-4-phenyl-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-cyclohexyl-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-fluor-3-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2,3,4-trifluorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-chlor-3-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-ethylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-6,7-methylendioxy-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-ethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-fluor-5-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-difluormethylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-difluor-5-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-nitro-2-furyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-nitro-2-thienyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chlor-5-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chlor-6-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-phenoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-phenylethyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-fluor-6-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-chlor-5-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2,3-difluor-4-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2,7-Diamino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-(4-methoxyphenoxy)phenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dichlorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-fluor-6-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chinolyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chinolyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-phenylmethyl-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-carboxaldehydphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-brom-3,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-7-acetamido-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2,7-Diamino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]chino[5,6-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-7-ethylamino-6-methyl-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2,7-Diamino-3-cyano-8-methyl-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-7-chloracetamido-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-4-(2-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-bromphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dibromphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-cyanophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chlorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-8-methyl-4H-indolo[4,5-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-nitrophenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-cyanophenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-difluorphenyl-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-5-methoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-4-(4-brom-3‚5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methelendioxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl-4H-naphtho[1‚2-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-chlormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chlormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-cyano-4-fluorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-nitro-4-fluorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-trifluormethylthiophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-fluorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-difluormethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-hydroxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-trifluormethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methylaminophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-dimethylaminophenyl-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-iod-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-indo-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-acetoxy-3‚5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Chloracetamido-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Acrylamido-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 3-Cyano-7-dimethylamino-2-succinimido-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 3-Cyano-7-dimethylamino-2-phenylureido-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 9-Acetamid-2-amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-brom-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(6-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(6-methyl-2-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-brom-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[2,1-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-chlor-2-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chino[5,6-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-isochino[5,6-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chino[8,7-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-7-ethoxy-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-naphtho[1,2-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethyl-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl-4H-chino[5,6-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)-4H-naphtho[1‚2-b]pyran; 2-Amino-6-chlor-3-cyano-4-(3-brom-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-methoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-cyanophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-chlorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-bromphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-methoxy-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-methylthio-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-chlor-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-brom-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methyl-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-chlor-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-brom-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-brom-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-chlor-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-ethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-ethylamino-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen; und 2-Amino-3-cyano-7-hydroxy-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen.
  23. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Erkrankung Krebs ist.
  24. Verwendung gemäß Anspruch 23, wobei der Krebs augewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hodgin-Krankheit, non-Hodgin-Lymphom, akute und chronische lymphatische Leukämie, multiples Myelom, Neuroblastom, Brustkrebs, Eierstockkrebs, Lungenkrebs, Wilms-Tumor, Gebärmutterhalskrebs, Hodenkrebs, Weichteilsarkom, chronische lymphatische Leukämie, primäres Makroglobulinämie, Blasenkrebs, chronische granulozytäre Leukämie, primäres Hirnkarzinom, malignes Melanom, kleinzelliges Lungenkarzinom, Magenkrebs, Dickdarmkrebs, malignes Pankreasinsulinom, malignes Karzinoidkarzinom, malignes Melanom, Chorionkarzinom, Mycosis-fungoide Zellen, Kopf- und Halskrebs, Osteosarkom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, akute granulozytäre Leukämie, Haarzellenleukämie, Neuroblastom, Rhabdomyosarkom, Kaposi-Sarkom, Urogenitalkrebs, Schilddrüsenkrebs, Speiseröhrenkrebs, maligne Hyperkalzämie, Halshyperplasie, hypernephroides Nierenkarzinom, Endometriumkarzinom, Polyzythämie vera, essentielle Thrombozytose, Nebennierenrindenkarzinom, Hautkrebs und Prostatakrebs.
  25. Verwendung gemäß Anspruch 23, wobei der Krebs ein Medikament ist, das gegen Krebs resistent ist.
  26. Verwendung gemäß Anspruch 23 oder 25, wobei die Behandlung zusätzlich Verabreichen wenigstens eines bekannten Krebschemotherapeutikums oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes des Mittels umfasst.
  27. Verwendung gemäß Anspruch 26, wobei das bekannte therapeutische Krebsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Busulfan, cis-Platin, Mitomycin C, Carboplatin, Colchizin, Vinblastin, Paclitaxel, Docetaxel, Camptothecin, Topotecan, Doxorubizin, Etoposid, 5-Azacytidin, 5-Fluoruracil, Methotrexat, 5-Fluor-2'-deoxy-uridin, Ara-C, Hydroxyharnstoff, Thioguanin, Melphalan, Chlorambucil, Cyclophosamid, Ifosfamid, Vincristin, Mitoguazon, Epirubicin, Aclarubicin, Bleomycin, Mitoxantron, Elliptinium, Fludarabin, Octreotid, Retinsäure, Tamoxifen, Herceptin, Rituxan und Alanosin.
  28. Verwendung gemäß Anspruch 23 oder 25, wobei die Behandlung zusätzlich eine Bestrahlungs- bzw. Strahlentherapie umfasst.
  29. Verwendung gemäß Anspruch 23 oder 25, wobei die Verbindung nach chirurgischer Behandlung für Krebs zu verabreichen ist.
  30. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Erkrankung eine Autoimmunerkrankung ist.
  31. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Erkrankung rheumatoide Arthritis ist.
  32. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Erkrankung eine Entzündung oder eine entzündliche Darmerkrankung ist.
  33. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Erkrankung Psoriasis ist.
  34. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Erkrankung eine Hautkrankheit ist.
  35. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel oder Träger und eine Verbindung der Formel I:
    Figure 01020001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Prodrug davon, wobei: X O oder S ist; Y CN, COR7, CO2R7 oder CONRxRY ist, wobei R7, Rx und Ry unabhängig Wasserstoff, C1-10 Alkyl, Haloalkyl, Aryl, kondensiertes Aryl, Carbocyclus, eine heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Carbocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl oder Aminoalkyl sind; oder Rx und Ry mit dem Stickstoff zusammen genommen sind, mit dem sie verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden; Z NR8R9, NHCOR8, N(COR8)2, N(COR8)(COR9), N=CHOR8 oder N=CHR8 ist, wobei R8 und R9 unabhängig H, C1-4 Alkyl oder Aryl sind oder R8 und R9 mit der Gruppe zusammen vereinigt sind, die mit ihnen verbunden ist, um einen Heterocyclus zu bilden; R5 Wasserstoff oder C1-10 Alkyl ist; A optional substituiert ist und Aryl, Heteroaryl, gesättigter Carbocyclus, teilweise gesättigter Carbocyclus, gesättigter Heterocyclus, teilweise gesättigter Heterocyclus oder Arylalkyl ist; und B ein optional substituierter aromatischer Ring oder ein optional substituierter heteroaromatischer Ring ist; mit der Maßgabe, dass, wenn die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 4H-Naphthopyranen, 4H-Chinopyranen und 4H-Isochinopyranen und A Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Pyridyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Benzofuranyl odert Benzimidazolyl ist, dann A an drei oder mehr Positionen mit etwas anderem als Wasserstoff substituiert ist.
  36. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 35, wobei B optional substituiert und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzo, Naphtho, Indolo, Chino und Isochino, und A optional substituiert und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, 2-Phenylethyl und Cyclohexyl.
  37. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 35, wobei X O ist.
  38. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 35, wobei X O ist, Y CN ist und Z NH2 ist.
  39. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 35, wobei R5 Wasserstoff ist.
  40. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 35, enthaltend ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel oder Träger und eine Verbindung der Formel II:
    Figure 01030001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salzes oder Prodrug davon, wobei: R1-R4 unabhängig Wasserstoff, Halo, Haloalkyl, Aryl, kondensiertes Aryl, Carbocyclus, eine heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe, C1-10 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Carbocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Nitro, Amino, Cyano, Acylamido, Hydroxy, Thiol, Acyloxy, Azido, Alkoxy, Carboxy, Methylendioxy, Carbonylamido oder Alkylthio sind; oder R1 und R2 oder R2 und R3 oder R3 und R4, die mit den Atomen zusammen genommen sind, mit denen sie verbunden sind, ein Aryl, Heteroaryl, teilweise gesättigten Carbocyclus oder eine teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, wobei die Gruppe optional substituiert ist; X O oder S ist; Y CN, COR7, CO2R7 oder CONRxRy ist, wobei R7, Rx und Ry unabhängig Wasserstoff, C1-10 Alkyl, Haloalkyl, Aryl, kondensiertes Aryl, Carbocyclus, eine heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Carbocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl oder Aminoalkyl sind; oder Rx und Ry mit dem Stickstoff zusammen genommen sind, mit dem sie verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden; Z NR8R9, NHCOR8, N(COR8)2, N(COR8)(COR9), N=CHOR8 oder N=CHR8 ist, wobei R8 und R9 unabhängig H, C1-4 Alkyl oder Aryl sind oder R8 und R9 mit der Gruppe zusammen vereinigt sind, die mit ihnen verbunden ist, um einen Heterocyclus zu bilden; R5 Wasserstoff oder C1-10 Alkyl ist; und A optional substituiert ist und Aryl, Heteroaryl, gesättigter Carbocyclus, teilweise gesättigter Carbocyclus, gesättigter Heterocyclus, teilweise gesättigter Heterocyclus oder Arylalkyl ist; mit der Maßgabe, dass, wenn die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 4H-Naphthopyranen, 4H-Chinopyranen und 4H-Isochinopyranen und A Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Pyridyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Benzofuranyl odert Benzimidazolyl ist, dann A an drei oder mehr Positionen mit etwas anderem als Wasserstoff substituiert ist.
  41. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 40, wobei R1 und R2 oder R2 und R3 oder R3 und R4 zusammen genommen sind, um eine Struktur zu bilden, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -O-CH2-O-, -(CH2)3, -(CH2)4, -O-CH2CH2-O-, -CH2N(R)CH2-, -CH2CH2N(R)CH2-, -CH2N(R)CH2CH2-, -N(R)-CH=CH-, -CH=CH-N(R)-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S- und -N=CH-CH=N-, wobei R Wasserstoff, C1-10 Alkyl, Haloalkyl, Aryl, kondensiertes Aryl, Carbocyclus, eine heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Carbocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl oder Aminoalkyl ist.
  42. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 40, wobei R1 und R2 oder R2 und R3 oder R3 und R4 zusammen genommen sind, um eine Struktur zu bilden, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- und -CH=CH-CH=N-.
  43. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 40, wobei X O ist.
  44. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 40, wobei X O ist, Y CN ist und Z NH2 ist.
  45. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 40, wobei R5 Wasserstoff ist.
  46. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 40, wobei R1-R4 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-10 Alkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Amino, Acylamido, Acyloxy, Alkoxy, Methylendioxy oder Alkylthiol sind.
  47. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 40, die die Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Prodrug davon enthält, wobei A
    Figure 01050001
    ist und R10-R14 unabhängig Wasserstoff, Halo, Haloalkyl, Aryl, kondensiertes Aryl, Carbocyclus, eine heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe, C1-10 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Carbocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Nitro, Amino, Cyano, Acylamido, Hydroxy, Thiol, Acyloxy, Azido, Alkoxy, Carboxy, Methylendioxy, Carbonylamido oder Alkylthiol sind; oder oder R10 und R11 oder R11 und R12, die mit den Atomen zusammen genommen sind, mit denen sie verbunden sind, ein Aryl, Heteroaryl, einen optional substituierten Carbocyclus oder eine optional substituierte heterocyclische Gruppe bilden, wobei die Gruppe optional substituiert ist.
  48. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 47, wobei R1 und R2 oder R2 und R3 oder R3 und R4 zusammen genommen sind, um eine Struktur zu bilden, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -OCH2O-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCH2CH2O-, -CH2N(R)CH2-, -CH2CH2N(R)CH2-, -CH2N(R)CH2CH2-, -N(R)-CH=CH-, -CH=CH-N(R)-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S- und -N=CH-CH=N-, wobei R Wasserstoff, C1-10 Alkyl, Haloalkyl, Aryl, kondensiertes Aryl, Carbocyclus, eine heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Carbocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl oder Aminoalkyl ist.
  49. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 47, wobei R1 und R2 oder R2 und R3 oder R3 und R4 zusammen genommen sind, um eine Struktur zu bilden, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- und -CH=CH-CH=N-.
  50. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 47, wobei R10 und R11 oder R11 und R12 zusammen genommen sind, um eine Struktur zu bilden, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -OCH2O-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCH2CH2O-, -CH2N(R)CH2-, -CH2CH2N(R)CH2-, -CH2N(R)CH2CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -N(R)-CH=CH-, -CH=CH-N(R)-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N- und -N=CH-CH=N-, wobei R Wasserstoff, C1-10 Alkyl, Haloalkyl, Aryl, kondensiertes Aryl, Carbocyclus, eine heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Carbocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl oder Aminoalkyl ist.
  51. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 47, wobei R1 und R2 zusammen einen optional substituierten Ring bilden, wobei der Ring ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzo, Pyrido, Furo, Thieno, Pyrrolo, Imidazo und Pyrazo.
  52. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 51, wobei der Ring ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzo, Pyrido und Pyrrolo.
  53. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 51, wobei R10 und R11 oder R11 und R12 zusammen genommen sind, um eine Struktur zu bilden, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -OCH2O-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCH2CH2O-, -CH2N(R)CH2-, -CH2CH2N(R)CH2-, -CH2N(R)CH2CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -N(R)-CH=CH-, -CH=CH-N(R)-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N- und N=CH-CH=N-, wobei R Wasserstoff, C1-10 Alkyl, Haloalkyl, Aryl, kondensiertes Aryl, Carbocyclus, eine heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Carbocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl oder Aminoalkyl ist.
  54. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 51, wobei R3, R4 und R5 alle Wasserstoff sind.
  55. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 40, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(1-naphthyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-naphthyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4-methoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,6-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4-fluorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Acetamido-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Di(ethoxycarbonyl)amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chlor-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-diethylamino-4-(3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-methyl-3-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-dimethylphenyl)-4H-chromen; 3-Cyano-7-dimethylamino-4-(4,5-methylendioxyphenyl)-2-propionamido-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dimethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-fluor-5-methoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-diethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-phenyl-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-cyclohexyl-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-fluor-3-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2,3,4-trifluorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-chlor-3-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-ethylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-6,7-methylendioxy-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-ethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-fluor-5-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-difluormethylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-difluor-5-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-nitro-2-furyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-nitro-2-thienyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chlor-5-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chlor-6-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-phenoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-phenylethyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-fluor-6-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-chlor-5-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2,3-difluor-4-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2,7-Diamino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-(4-methoxyphenoxy)phenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dichlorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-fluor-6-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chinolyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chinolyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-phenylmethyl-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-carboxaldehydphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-brom-3,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-7-acetamido-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2,7-Diamino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-ethylamino-6-methyl-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2,7-Diamino-3-cyano-8-methyl-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-7-chloracetamido-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-bromphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dibromphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-cyanophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chlorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-difluorphenyl-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-5-methoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-chlormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chlormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-cyano-4-fluorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-nitro-4-fluorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-trifluormethylthiophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-fluorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-difluormethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-hydroxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-trifluormethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methylaminophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-dimethylaminophenyl-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-iod-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Chloracetamido-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Acrylamido-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 3-Cyano-7-dimethylamino-2-succinimido-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 3-Cyano-7-dimethylamino-2-phenylureido-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-brom-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(6-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(6-methyl-2-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-brom-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-chlor-2-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-ethoxy-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethyl-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-methoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-cyanophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-chlorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-bromphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-methoxy-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-methylthio-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-chlor-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-brom-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methyl-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-chlor-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-brom-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-brom-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-chlor-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-ethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-ethylamino-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen; und 2-Amino-3-cyano-7-hydroxy-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen.
  56. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 51, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 2-Amino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]chino[5,6-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(4-brom-3,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-iod-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[2,1-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chino[5,6-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-isochino[5,6-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chino[8,7-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran; 2-Amino-6-chlor-3-cyano-4-(3-brom-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-naphtho[1,2-b]pyran; und 2-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl-4H-chino[5,6-b]pyran.
  57. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 51, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 2-Amino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(2-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-8-methyl-4H-indolo[4,5-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-nitrophenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-cyanophenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran; und 9-Acetamid-2-amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran.
  58. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 35, die weiterhin wenigstens ein bekanntes Krebschemotherapeutikum oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz des Mittels enthält.
  59. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 58, wobei das bekannte Krebschemotherapeutikum ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Busulfan, cis-Platin, Mitomycin C, Carboplatin, Colchizin, Vinblastin, Paclitaxel, Docetaxel, Camptothecin, Topotecan, Doxorubizin, Etoposid, 5-Azacytidin, 5-Fluoruracil, Methotrexat, 5-Fluor-2'-deoxy-uridin, Ara-C, Hydroxyharnstoff, Thioguanin, Melphalan, Chlorambucil, Cyclophosamid, Ifosfamid, Vincristin, Mitoguazon, Epirubicin, Aclarubicin, Bleomycin, Mitoxantron, Elliptinium, Fludarabin, Octreotid, Retinsäure, Tamoxifen, Herceptin, Rituxan und Alanosin.
  60. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 35, wobei das Vehikel oder der Träger ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Sacchariden, Stärkeleimen, Gelatine, Tragant, Cellulosepräparaten, Calciumphosphaten und Polyvinylpyrrolidon.
  61. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 60, wobei das Vehikel oder der Träger ein Saccharid ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Lactose, Sucrose, Manitol und Sorbitol.
  62. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 35, wobei das Vehikel oder der Träger ein lipophiles Lösungsmittel ist.
  63. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 62, wobei das lipophile Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Fettölen, Fettsäureestern, Polyethylenglycolen und Paraffinkohlenwasserstoffen.
  64. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 63, wobei das lipophile Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Sesamöl, Ethyloleat, Triglyceriden, Polyethylenglycol-400, Cremophor und Cyclodextrinen.
  65. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 35, wobei das Vehikel oder der Träger ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pflanzenölen, Mineralölen bzw. medizinischen Ölen, Alvolen, Fetten mit verzweigten Ketten, Ölen mit verzweigten Ketten, Tierfetten und Alkohole mit hohen Molekulargewichten (größer als C12).
  66. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 35, wobei das Vehikel oder der Träger eine Salzlösung ist.
  67. Chromen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-naphthyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Acetamido-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Di(ethoxycarbonyl)amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chlor-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-methyl-3-nitrophenyl)4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-dimethylphenyl)-4H-chromen; 3-Cyano-7-dimethylamino-4-(4,5-methylendioxyphenyl)-2-propionamido-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dimethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-fluor-5-methoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-diethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-phenyl-4H-chromen; 2-Benzylidenamino-3-cyano-7-dimethylamino-4-phenyl-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-cyclohexyl-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-fluor-3-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2,3,4-trifluorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-chlor-3-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-ethylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-6,7-methylendioxy-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-ethylamino-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-fluor-5-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-difluormethylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,4-difluor-5-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-nitro-2-furyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-nitro-2-thienyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chlor-5-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chlor-6-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-phenoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-phenylethyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-fluor-6-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-chlor-5-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2,3-difluor-4-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2,7-Diamino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-(4-methoxyphenoxy)phenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dichlorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-fluor-6-trifluormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chinolyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-chinolyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-phenylmethyl-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-carboxaldehydphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-brom-3,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-7-acetamido-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2,7-Diamino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-ethylamino-6-methyl-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2,7-Diamino-3-cyano-8-methyl-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-7-chloracetamido-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-bromphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-dibromphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-cyanophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chlorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-difluorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-5-methoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-chlormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chlormethylphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-cyano-4-fluorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-nitro-4-fluorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-trifluormethylthiophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-difluormethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-hydroxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-trifluormethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-methylaminophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-dimethylaminophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-iod-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Chloracetamido-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Acrylamido-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 3-Cyano-7-dimethylamino-2-succinimido-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 3-Cyano-7-dimethylamino-2-phenylureido-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(5-brom-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(6-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(6-methyl-2-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(2-brom-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-chlor-2-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-ethoxy-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethyl-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3‚4,5-trimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3‚5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-methoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-cyanophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-chlorphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-nitrophenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(3-bromphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-methoxy-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-methylthio-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-chlor-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-(5-brom-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-methyl-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-chlor-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-brom-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-brom-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-chlor-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-ethylamino-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-ethylamino-4-(5-methyl-3-pyridyl)-4H-chromen; 2-Amino-3-cyano-7-hydroxy-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chromen.
  68. Naphthopyran, Chinopyran oder Isochinopyran, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 2-Amino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]chino[5,6-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(4-brom-3,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methelendioxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(3-iod-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1‚2-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-7-dimethylamino-4-(4-acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[2,1-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chino[5,6-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-isochino[5,6-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-chino[8,7-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-naphtho[1,2-b]pyran; und 2-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-chino[5,6-b]pyran.
  69. Indolopyran der Formel I:
    Figure 01180001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Prodrug davon, wobei: B optional substituiertes Indolo ist; X O ist; Y CN, COR7, CO2R7 oder CONRxRy ist, wobei R7, Rx und Ry unabhängig Wasserstoff, C1-10 Alkyl, Haloalkyl, Aryl, kondensiertes Aryl, Carbocyclus, eine heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Carbocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl oder Aminoalkyl sind; oder Rx und Ry mit dem Stickstoff zusammen genommen sind, mit dem sie verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden; Z NR8R9, NHCOR8, N(COR8)2, N(COR8)(COR9), N=CHOR8 oder N=CHR8 ist, wobei R8 und R9 unabhängig H, C1-4 Alkyl oder Aryl sind oder R8 und R9 mit der Gruppe zusammen vereinigt sind, die mit ihnen verbunden ist, um einen Heterocyclus zu bilden; R5 Wasserstoff oder C1-10 Alkyl ist; und A optional substituiert ist und Aryl, Heteroaryl, gesättigter Carbocyclus, teilweise gesättigter Carbocyclus, gesättigter Heterocyclus, teilweise gesättigter Heterocyclus oder Arylalkyl ist.
  70. Verbindung gemäß Anspruch 69, wobei die Verbindung ein optional substituiertes 4H-Indolo[4,5-b]pyran ist.
  71. Verbindung gemäß Anspruch 70, wobei A optional substituiertes Phenyl ist.
  72. Verbindung gemäß Anspruch 71, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 2-Amino-3-cyano-4-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(2-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-8-methyl-4H-indolo[4,5-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-nitrophenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3-cyanophenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran; 2-Amino-3-cyano-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran; und 9-Acetamid-2-amino-3-cyano-4-(3-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4H-indolo[4,5-b]pyran.
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