KR20010102073A - 항암제로 유용한 헤테로아릴-치환된 퀴놀린-2-온 유도체 - Google Patents

항암제로 유용한 헤테로아릴-치환된 퀴놀린-2-온 유도체 Download PDF

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KR20010102073A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 상기 화학식 1의 화합물을 포유동물에 투여함으로써 상기 포유동물에서 암을 포함한 이상 세포 성장을 저해하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 합성하는데 유용한 중간체 및 방법에 관한 것이다.

Description

항암제로 유용한 헤테로아릴-치환된 퀴놀린-2-온 유도체{HETEROARYL-SUBSTITUTED QUINOLIN-2-ONE DERIVATIVES USEFUL AS ANTICANCER AGENTS}
종양유전자는 세포성장 및 유사분열을 자극하는 신호 전달 경로의 단백질 성분을 암호화하는 경우가 많다. 배양 세포내에서의 종양유전자의 발현은 비형질전환된 세포에 의해 나타나는 접촉 억제를 결여시키는 농후한 병소로서 세포의 성장 및 연질 한천에서의 세포의 성장능을 특징으로 하는 세포성 형질전환으로 유도된다. 특정 종양유전자의 돌연변이 및/또는 과발현은 인간 암과 연관된 경우가 많다.
형질전환 전위를 얻기 위해서는, Ras 종양단백질의 전구체가 카복실-말단 테트라펩타이드에 위치한 시스테인 잔기의 파네실화(farnesylation)를 수행해야 한다. 따라서, 이러한 변형을 촉매하는 효소, 즉 파네실 단백질 트랜스퍼라제의 저해제가, Ras로 형질전환된 종양과 싸우는 약제로서 제안되어 왔다. Ras의 돌연변이된 종양유전자 형태는 다수의 인간 암, 가장 주목할만하게 50% 이상이 결장 및 췌장 암종에서 발견되었다(퀼(Kohl) 등의 문헌[Science, Vol. 260, pp. 1834-1837, 1993] 참조). 본 발명의 화합물은 파네실 단백질 트랜스퍼라제 효소의 저해제로서 활성을 나타내며 따라서 항암제 및 항종양제로서 유용하리라 믿어진다. 또한, 본 발명의 화합물은 파네실 단백질 트랜스퍼라제로 인해 증식하는 임의의 종양에 대해 활성일 수 있다.
파네실 단백질 트랜스퍼라제를 저해하는 활성을 갖는 것으로 지시되어 있는 다른 화합물이 1997년 6월 19일자의 국제 공개일을 갖고 "파네실 단백질 트랜스퍼라제 저해 (이미다졸-5-일)메틸-2-퀴놀리논 유도체(Farnesyl Protein Transferase Inhibiting (Imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone Derivatives)"로 명명된 국제 특허 공개 공보 WO 97/21701 호; 1997일 5월 9일의 국제 공개일을 갖고 "파네실 트랜스퍼라제 저해 2-퀴놀론 유도체(Farnesyl Transferase Inhibiting 2-Quinolone Derivatives)"로 명명된 국제 특허 공개 공보 WO 97/16443 호; 1999년 8월 5일자로 출원되고 "항암제로 유용한 2-퀴놀론 유도체(2-Quinolone derivatives Useful as Anticancer Agents)"로 명명된 PCT/IB99/01393 호; 및 1999년 8월 6일자로 출원되고 "항암제로 유용한 알키닐-치환된 퀴놀린-2-온 유도체(Alkynyl-Substituted Quinoline-2-one Derivatives Useful as Anticancer Agents)"로 명명된 PCT/IB99/01398 호에 언급되어 있는데, 이들 모두가 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다.
본원에 하기에 기술되어 있는 다른 참고문헌 뿐만 아니라 상기 퀼 등의 문헌이 본원에 참고로 인용되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
점선은 퀴놀린-2-온 고리의 C-3과 C-4를 연결하는 임의의 제 2 결합을 나타내고;
R1은 H, C1-C10알킬, -(CR13R14)qC(O)R12, -(CR13R14)qC(O)OR15, -(CR13R14)qOR12, -(CR13R14)qCSO2R15, -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R1기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R1기는 1 내지 4개의 R6기에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 할로, 시아노, -C(O)OR15, 또는 R12의 정의에서 제공되는 치환기로부터 선택된 기이고;
R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
Z는 1 내지 4개의 R6치환기에 의해 치환된 방향족 4 내지 10원 헤테로환기이고;
R8은 H, -OR12, -OC(O)R12, -NR12R13, -NR12C(O)R13, 시아노, -C(O)OR13, -SR12또는 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)이고, 이때 상기 헤테로환 R8기는 1 내지 4개의 R6기에 의해 치환되며;
R9는 -(CR13R14)t(이미다졸릴) 또는 -(CR13R14)t(피리디닐)이고, 이때 이미다졸릴 또는 피리디닐 잔기는 1 또는 2개의 R6치환기에 의해 치환되고;
R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R12기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고 q는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)q또는 -(CR13R14)t로서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 1을 초과하는 q 또는 t 각각에 대해 정의되고;
R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되나, R17, R18및 R19중 하나 이상은 H가 아니다.
화학식 1의 바람직한 화합물로는 식중 Z가 1 내지 4개의 R6치환기로 치환된 5 또는 6원 방향족 헤테로환기인 화합물이 포함된다. 화학식 1의 보다 바람직한 화합물로는 식중 Z가 피리딘 또는 1 내지 4개의 R6치환기로 치환된 티오펜기인 화합물이 포함된다. 화학식 1의 다른 바람직한 화합물로는 식중 Z가 1 내지 4개의 R6치환기로 치환된 벤젠기에 축합된 5 또는 6원 방향족 헤테로환기인 화합물이 포함된다. 바람직하게는, Z는 O, S 및 N으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 구성된다.
화학식 1의 다른 바람직한 화합물로는 식중 R1이 H, C1-C6알킬 또는 사이클로프로필메틸인 화합물이 포함된다.
화학식 1의 다른 바람직한 화합물로는 R8이 -NR12R13, -OR12, 또는 1 내지 4개의 R6기로 치환된 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)인 화합물이 포함되며, 이때 상기 4 내지 10원 헤테로환은 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 피페리디닐로 구성된 군에서 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 헤테로환은 1개의 R6기에 의해 치환된다. 바람직하게는, R8이 하이드록시, 아미노 또는 트리아졸릴이다.
화학식 1의 다른 바람직한 화합물로는 R8이 H, -OR12, -OC(O)R12, -NR12R13, -NR12C(O)R13, 시아노, -C(O)OR13, -SR12또는 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)인 화합물이 포함되며, 이때 상기 헤테로환 R8기는 1 내지 4개의 R6기로 치환된다.
화학식 1의 다른 바람직한 화합물로는 식중 R3, R4, R5및 R6이 독립적으로 H, 할로 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 선택된 화합물이 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물로는 하기 화합물이 포함된다:
6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(거울상 이성질체 A);
6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(거울상 이성질체 B);
4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온;
6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온;
4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-피리딘-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온;
6-[아미노-(5-클로로-피리딘-2-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온;
6-[아미노-(5-클로로-피리딘-2-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온;
6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3,5-디클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온;
6-[아미노-(5-클로로-티오펜-2-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온;
6-[(5-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온;
아미노-(5-클로로-티오펜-2-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온;
6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온;
6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온;
6-[벤조[b]티오펜-2-일-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온;
6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1H-퀴놀린-2-온;
(-)-6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온;
6-[아미노-(6-메틸-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온;
6-[아미노-(피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온;
(+)-4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온; 및
상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
또한, 본 발명은 하기 화학식 12의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
점선은 퀴놀린 고리의 C-3과 C-4를 연결하는 임의의 제 2 결합을 나타내고;
R2는 할로, 시아노, -C(O)OR15, 또는 R12의 정의에서 제공되는 치환기로부터 선택된 기이고;
R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12,-C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
Z는 1 내지 4개의 R6치환기에 의해 치환된 방향족 4 내지 10원 헤테로환기이고;
R8은 H, -OR12, -OC(O)R12, -NR12R13, -NR12C(O)R13, 시아노, -C(O)OR13, -SR12또는 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)이고, 이때 상기 헤테로환 R8기는 1 내지 4개의 R6기에 의해 치환되며;
R9는 -(CR13R14)t(이미다졸릴) 또는 -(CR13R14)t(피리디닐)이고, 이때 상기 이미다졸릴 또는 피리디닐 잔기는 1 또는 2개의 R6치환기에 의해 치환되고;
R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R12기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 선택적인 축합 환을 포함하는 상기 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)t로서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 1을 초과하는 t 각각에 대해 정의되고;
R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되나, R17, R18및 R19중 하나 이상은 H가 아니다.
화학식 12의 화합물이 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 중간체로 유용하다. 화학식 12의 화합물은 화학식 1의 화합물의 전구체이며, 본 발명은 또한 화학식 12의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 6의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
점선은 퀴놀린 고리의 C-3과 C-4를 연결하는 임의의 제 2 결합을 나타내고;
R2는 할로, 시아노, -C(O)OR15, 또는 R12의 정의에서 제공되는 치환기로부터 선택된 기이고;
R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
Z는 1 내지 4개의 R6치환기에 의해 치환된 방향족 4 내지 10원 헤테로환기이고;
R8은 H, -OR12, -OC(O)R12, -NR12R13, -NR12C(O)R13, 시아노, -C(O)OR13, -SR12또는 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)이고, 이때 상기 헤테로환 R8기는 1 내지 4개의 R6기에 의해 치환되며;
R9는 -(CR13R14)t(이미다졸릴) 또는 -(CR13R14)t(피리디닐)이고, 이때 상기 이미다졸릴 또는 피리디닐 잔기는 1 또는 2개의 R6치환기에 의해 치환되고;
R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R12기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 선택적인 축합 환을 포함하는 상기 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)t로서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 1을 초과하는 t 각각에 대해 정의되고;
R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되나, R17, R18및 R19중 하나 이상은 H가 아니다.
화학식 6의 화합물이 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 중간체로 유용하다. 화학식 6의 화합물은 화학식 1의 화합물의 추가적인 전구체이며, 본 발명은 또한 화학식 6의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
점선은 퀴놀린 고리의 C-3과 C-4를 연결하는 임의의 제 2 결합을 나타내고;
R은 C1-C6알킬이고;
R2는 할로, 시아노, -C(O)OR15, 또는 R12의 정의에서 제공되는 치환기로부터 선택된 기이고;
R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
Z는 1 내지 4개의 R6치환기에 의해 치환된 방향족 4 내지 10원 헤테로환기이고;
R8은 H, -OR12, -OC(O)R12, -NR12R13, -NR12C(O)R13, 시아노, -C(O)OR13, -SR12또는 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)이고, 이때 상기 헤테로환 R8기는 1 내지 4개의 R6기에 의해 치환되며;
R9는 -(CR13R14)t(이미다졸릴) 또는 -(CR13R14)t(피리디닐)이고, 이때 상기 이미다졸릴 또는 피리디닐 잔기는 1 또는 2개의 R6치환기에 의해 치환되고;
R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R12기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)t로서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 1을 초과하는 t 각각에 대해 정의되고;
R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되나,R17, R18및 R19중 하나 이상은 H가 아니다. 화학식 2의 화합물이 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 중간체로 유용하다. 화학식 2의 화합물은 화학식 1의 화합물의 추가적인 전구체이며, 본 발명은 또한 화학식 2의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함한다.
또한, 본 발명은 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 저해하는데 효과적인 양의 상기한 바와 같은 화학식 1, 2, 12 또는 6의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 이상 세포 성장을 저해하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 이상 세포 성장을 저해하는데 효과적인 양의 상기한 바와 같은 화학식 1, 2, 12 또는 6의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 이상 세포 성장을 저해하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학치료제와 혼합된, 치료 효과량의 화학식 1, 2, 12 또는 6의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 이상 세포 성장을 저해하는 방법에 관한 것이다. 한 양태에서, 화학치료제는 유사분열 저해제, 알킬화제, 항-대사물질, 삽입 항생물질, 성장 인자 저해제, 세포 순환 저해제, 효소, 토포이소머라제 저해제, 생물학적 반응 조절제, 항-호르몬제 및 항-안드로겐으로 구성된 군에서 선택된다.
또한, 본 발명은 방사선 치료에 조합된, 일정량의 화학식 1, 2, 12 또는 6의화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 이상 세포 성장을 저해하는 방법에 관한 것으로, 이때 포유동물에서 이상 세포 성장을 저해하는데 효과적인 양의 화학식 1, 2, 12 또는 6의 화합물, 염 또는 용매화물이 방사선 치료와 조합된다. 방사선 치료를 투여하는 기법이 당분야에 공지되어 있으며, 이들 기법이 본원에 기술된 조합 치료에서 사용될 수 있다. 상기 조합 치료에 본 발명의 화합물을 투여하는 것이 본원에 기술된 바대로 결정될 수 있다.
화학식 1, 2, 12 또는 6의 화합물이 상기 세포의 성장을 제거하고/제거하거나 저해하려는 목적으로 방사선을 사용한 치료에 이상 세포를 보다 감작화시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 방사선을 사용한 치료에 이상 세포를 감작화시키는데 효과적인 양의 화학식 1, 2, 12 또는 6의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 방사선을 사용한 치료에 이상 세포를 감작화시키는 방법에 관한 것이다. 본 방법의 화합물, 염 또는 용매화물의 양을 본원에 기술된 상기 화합물의 효과적인 양을 확정하기 위한 방식에 따라 측정할 수 있다.
또한, 본 발명은 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 저해하는데 효과적인 양의 상기한 바와 같은 화학식 1, 2, 12 또는 6의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 이상 세포 성장을 저해하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 이상 세포 성장을 저해하는데 효과적인 양의 상기한 바와같은 화학식 1, 2, 12 또는 6의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 이상 세포 성장을 저해하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학치료제와 조합된, 치료 효과량의 화학식 1, 2, 12 또는 6의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 이상 세포 성장을 저해하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 한 양태에서, 화학치료제는 유사분열 저해제, 알킬화제, 항-대사물질, 삽입 항생물질, 성장 인자 저해제, 세포 순환 저해제, 효소, 토포이소머라제 저해제, 생물학적 반응 조절제, 항-호르몬제 및 항-안드로겐으로 구성된 군에서 선택된다.
또한, 본 발명은 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 저해하는데 효과적인 양의 화학식 1, 2, 12 또는 6의 화합물, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는, 포유동물에서 폐암, NSCLC(non small cell lung cancer; 비소세포 폐암), 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 위암, 결장암, 유방암, 부인암(예컨대, 자궁육종, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종 또는 음문암종), 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암(예컨대, 갑상선암, 부갑상선암 또는 부신암), 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 아동기의 고형암, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암(예컨대, 신장세포 암종, 신장골반 암종), 소아암, 중추신경계의 종양[예컨대, 1차 CNS(centralnervous system) 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종], 바레트 식도증(Barrett's esophagus, 전암 상태 증후군), 종양성 피부암, 건선, 진균성 식육종, 양성 전립선 비대증, 인간 유두종 바이러스(HPV; human papilloma virus) 및 레스티노시스(restinosis)로 구성된 군에서 선택된 질환 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다.
또한, 폐암, NSCLC(비소세포 폐암), 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 위암, 결장암, 유방암, 부인암(예컨대, 자궁육종, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종 또는 음문암종), 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비선암(예컨대, 갑상선암, 부갑상선암 또는 부신암), 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 아동기의 고형암, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암(예컨대, 신장세포 암종, 신장골반 암종), 소아암, 중추신경계의 종양(예컨대, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종), 바레트 식도증(전암 상태 증후군), 종양성 피부암, 건선, 진균성 식육종, 양성 전립선 비대증, 인간 유두종 바이러스(HPV) 및 레스티노시스로 구성된 군에서 선택된 질환 또는 증상을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 1, 2, 12 또는 6의 화합물, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는, 포유동물에서 상기 질환 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 함께 이상 세포 성장을 저해하는데 효과적인 양의 화학식 1, 2, 12 또는 6의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 일정량의 항혈관형성 제제, 신호 전달 저해제 및 항증식제로 구성된 일정량의 하나 이상의 물질을 포함하는, 포유동물에서 이상 세포 성장을 저해하기 위한 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다.
항혈관형성 제제, 예를 들면, MMP-2(matrix-metalloprotienase 2; 매트릭스-메탈로프로테나제 2) 저해제, MMP-9(매트릭스-메탈로프로테나제 9) 저해제 및 COX-II(사이클로옥시게나제 II) 저해제는 본원에 기술된 방법 및 약학 조성물에서 화학식 1, 2 12 또는 6의 화합물과 연관되어 사용될 수 있다. 유용한 COX-II 저해제의 예로는 셀레브렉스(CELEBREX; 등록상표, 알레콕시브), 발데콕시브 및 로페콕시브가 포함된다. 유용한 매트릭스 메탈로프로테나제 저해제의 예가 WO 96/33172 호(1996년 10월 24일자로 공개됨), WO 96/27583 호(1996년 3월 7일자로 공개됨), 유럽 특허원 제 97304971.1 호(1997년 7월 8일자로 출원됨), 유럽 특허원 제 99308617.2 호(1999년 10월 29일자로 출원됨), WO 98/07697 호(1998년 2월 26일자로 공개됨), WO 98/03516 호(1998년 1월 29일자로 공개됨), WO 98/34918 호(1998년 8월 13일자로 공개됨), WO 98/34915 호(1998년 8월 13일자로 공개됨), WO 98/33768 호(1998년 8월 6일자로 공개됨), WO 98/30566 호(1998년 7월 16일자로 공개됨), 유럽 특허원 제 606,046 호(1994년 7월 13일자로 공개됨), 유럽 특허원 제 931,788 호(1999년 7월 28일자로 공개됨), WO 90/05719 호(1990년 5월 31일자로 공개됨), WO 99/52910 호(1999년 10월 21일자로 공개됨), WO 99/52889 호(1999년 10월 21일자로 공개됨), WO 99/29667 호(1999년 6월 17일자로 공개됨), PCT 국제 특허 공개원 PCT/IB98/01113 호(1998년 7월 21일자로 출원됨), 유럽 특허원 제 99302232.1호(1999년 3월 25일자로 출원됨), 영국 특허원 제 991296.1 호(1999년 6월 3일자로 출원됨), 미국 임시 특허 제 60/148,464 호(1999년 8월 12일자로 출원됨), 미국 특허 제 5,863,949 호(1999년 1월 26일자로 양도됨), 미국 특허 제 5,861,510 호(1999년 1월 19일자로 양도됨) 및 유럽 특허원 제 780,386 호(1997년 7월 25일자로 공개됨)에 기술되어 있으며, 이들 모두가 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 저해제는 MMP-1을 저해하는 활성을 거의 갖지 않거나 전혀 갖지 않는 화합물이다. 다른 매트릭스-메탈로프로테나제(즉, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)에 대해 MMP-2 및/또는 MMP-9를 선택적으로 저해하는 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명에서 유용한 MMP 저해제의 일부 특정한 예는 AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 및 하기 서열에 인용된 화합물이다:
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-사이클로펜틸)-아미노]-프로피온산;
3-엑소-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드;
(2R,3R)1-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아미드;
4-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드록시아미드;
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-사이클로부틸)-아미노]-프로피온산;
4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드록시아미드;
(R)3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-3-카복실산 하이드록시아미드;
(2R,3R)1-[4-(4-플루오로-2-메틸-벤질옥시)-벤젠설포닐]-3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아미드;
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-1-메틸-에틸)-아미노]-프로피온산;
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(4-하이드록시카바모일-테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-프로피온산;
3-엑소-3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드;
3-엔도-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드로클로라이드; 및
(R)3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-푸란-3-카복실산 하이드로클로라이드;
및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
다른 COX-II 저해제 및 다른 MMP 저해제를 포함하는 다른 항혈관형성 제제를 본 발명에서 사용될 수 있다.
화학식 1, 2 12 또는 6의 화합물을 EGFR(epidermal growth factor receptor; 상피 성장 인자 수용체) 항체, EGF 항체 및 EGFR 저해제인 분자와 같은 EGFR 반응을 저해할 수 있는 약제와 같은 신호 전달 저해제; VEGF(vascular endothelial growth factor; 혈관 내피세포 성장 인자); 및 erbB2 수용체에 결합된 유기 분자 또는 항체와 같은 erbB2 수용체 저해제, 예를 들면, 헤르셉틴[HERCEPTIN, 등록상표, 미국 캘리포니아주 사우쓰 샌 프란시스코의 제네텍 인코포레이티드(Genetech, Inc.)]과 함께 사용될 수 있다.
EGFR 저해제가, 예를 들면, WO 95/19970 호(1995년 7월 27일자로 공개됨), WO 98/14451 호(1998년 4월 9일자로 공개됨), WO 98/02434 호(1998년 1월 22일자로 공개됨) 및 미국 특허 제 5,747,498 호(1998년 5월 5일자로 양도됨)에 기술되어 있고, 상기 물질이 본원에 기술된 바와 같은 본 발명에서 사용될 수 있다. EGFR-저해제로는 단클론 항체 C225 및 항-EGFR 22Mab[미국 뉴욕시 뉴욕주 소재의 임클론 시스템스 인코포레이티드(ImClone Systems Incorporated)], 화합물 ZD-1839[아스트라제네카(AstraZeneca)], BIBX-1382[뵈링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)], MDX-447[미국 뉴저지주 안나데일 소재의 메다렉스 인코포레이티드(Medarex Inc.)] 및 OLX-103[미국 뉴저지주 화이트하우스 스테이션 소재의 머크 앤드 캄파니(Merck & Co.)], VRCTC-310[벤테크 리써치(Ventech Research)] 및 EGF 융합 독소[미국 매사츄세스주 홉킨톤 소재의 세라젠 인코포레이티드(Seragen Inc.)]가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 및 다른 EGFR-저해제가 본 발명에서 사용될 수 있다.
VEGF 저해제, 예를 들면, SU-5416 및 SU-6668[미국 캘리포니아주 사우쓰 샌프란시스코 소재의 슈겐 인코포레이티드(Sugen Inc.)]가, 예를 들면, WO 99/24440 호(1999년 5월 20일자로 공개됨), PCT 국제 특허원 PCT/IB99/00797 호(1999년 5월 3일자로 출원됨), WO 95/21613 호(1995년 8월 17일자로 공개됨), WO 99/61422 호(1999년 12월 2일자로 공개됨), 미국 특허 제 5,834,504 호(1998년 11월 10일자로 양도됨), WO 98/50356 호(1998년 11월 12일자로 공개됨), 미국 특허원 제 5,883,113 호(1999년 3월 16일자로 양도됨), 미국 특허 제 5,886,020 호(1999년 5월 23일자로 양도됨), 미국 특허 제 5,792,783 호(1998년 8월 11일자로 양도됨), WO 99/10349 호(1999년 3월 4일자로 공개됨), WO 97/32856 호(1997년 9월 12일자로 공개됨), WO 97/22596(1997년 6월 26일자로 공개됨), WO 98/54093 호(1998년 12월 3일자로 공개됨), WO 98/02438 호(1998년 1월 22일자로 공개됨), WO 99/16755 호(1999년 4월 8일자로 공개됨) 및 WO 98/02437 호(1998년 1월 22일자로 공개됨)에 기술되어 있으며, 이들 모두가 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다. 본 발명에 유용한 일부 특정한 VEGF 저해제의 다른 예로는 IM862[미국 와싱턴 키클랜드 소재의 시트란 인코포레이티드(Cytran Inc.)]; 항-VEGF 단클론 항체[미국 캘리포니아주 사우쓰 샌 프란시스코 소재의 제네텍 인코포레이티드]; 및 안지오자임, 리보자임(Ribozyme, 미국 콜로라도주 보울더 소재) 및 카이론(Chiron, 미국 캘리포니아주 에메리빌 소재)제 합성 리보자임이 포함된다. 이들 및 다른 VEGF 저해제가 본원에 기술된 바와 같이 본 발명에서 사용될 수 있다.
ErbB2 수용체 저해제, 예를 들면, GW-282974[글락소 웰컴 피엘씨(Glaxo Wellcome plc)] 및 단클론 항체 AR-209[미국 텍사스주 우드랜드 소재의 아로넥스파마세우티칼스 인코포레이티드(Aronex Pharmaceuticals Inc.)] 및 2B-1(카이론)이 화학식 1, 2, 12 또는 6의 화합물, 예를 들면, 전문이 본원에 참고로 인용되어 있는 WO 98/02434 호(1998년 1월 22일자로 공개됨), WO 99/35146 호(1999년 7월 15일자로 공개됨), WO 99/35132 호(1999년 7월 15일자로 공개됨), WO 98/02437 호(1998년 1월 22일자로 공개됨), WO 97/13760 호(1997년 4월 17일자로 공개됨), WO 95/19970 호(1995년 7월 27일자로 공개됨), 미국 특허 제 5,587,458 호(1996년 12월 24일자로 양도됨) 및 미국 특허 제 5,877,305 호(1999년 3월 2일자로 양도됨)에 지시된 바와 같은 화합물과 추가로 조합될 수 있다. 본 발명에 유용한 ErbB2 수용체 저해제가 1999년 1월 27일자로 출원된 미국 임시 특허원 제 60/117,341 호 및 1999년 1월 27일자로 출원된 미국 임시 특허원 제 60/117,346 호에 기술되어 있는데, 이들 모두가 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다. 상기 언급된 PCT 특허원, 미국 특허 및 미국 임시 특허원에 기술된 erbB2 수용체 저해제 화합물 및 물질 뿐만 아니라 erbB2 수용체를 저해하는 다른 화합물 및 물질을 본 발명에 따라 화학식 1, 2, 12 또는 6의 화합물과 함께 사용할 수 있다.
화학식 1, 2, 12 또는 6의 화합물을 CTLA4(cytotoxic lymphocite antigen 4) 항체와 같은 항암 면역 반응을 촉진할 수 있는 약제; 및 다른 파네실 단백질 트랜스퍼라제 저해제와 같은 항증식제, 예를 들면, 상기 "본 발명의 배경" 단락에 이용된 참고문헌에 기술되어 있는 파네실 단백질 트랜스퍼라제 저해제를 포함하는 이상 세포 성장 또는 암을 치료하는데 유용한 다른 약제와 함께 사용할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에서 사용될 수 있는 특정한 CTLA4 항체는 본원에 전문이 참고로 인용되어 있는 미국 임시 특허원 제 60/113,647 호(1998년 12월 23일자로 출원됨)에 기술된 화합물이 포함되나, 다른 CTLA4 항체가 본 발명에서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 13의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
점선은 퀴놀린-2-온 고리의 C-3과 C-4를 연결하는 임의의 제 2 결합을 나타내고;
W는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 구성된 군에서 선택되고;
R1은 H, C1-C10알킬, -(CR13R14)qC(O)R12, -(CR13R14)qC(O)OR15, -(CR13R14)qOR12, -(CR13R14)qCSO2R15, -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R1기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R1기는 1 내지 4개의 R6기에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 할로, 시아노, -C(O)OR15, 또는 R12의 정의에서 제공되는 치환기로부터 선택된 기이고;
R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
Z는 1 내지 4개의 R6치환기에 의해 치환된 방향족 4 내지 10원 헤테로환기이고;
R9는 -(CR13R14)t(이미다졸릴) 또는 -(CR13R14)t(피리디닐)이고, 이때 상기 이미다졸릴 또는 피리디닐 잔기는 1 또는 2개의 R6치환기에 의해 치환되고;
R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R12기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고 q는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)q또는 -(CR13R14)t로서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 1을 초과하는 q 또는 t 각각에 대해 정의되고;
R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되나, R17, R18및 R19중 하나 이상은 H가 아니다. 화학식 13의 화합물이 화학식 1의 화합물을 제공하기 위한 중간체로 유용하다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 29의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 C1-C6알킬이고;
R2는 할로, 시아노, -C(O)OR15, 또는 R12의 정의에서 제공되는 치환기로부터 선택된 기이고;
R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
Z는 1 내지 4개의 R6치환기에 의해 치환된 방향족 4 내지 10원 헤테로환기이고;
R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R12기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)t로서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 1을 초과하는 t 각각에 대해 정의되고;
R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되나, R17, R18및 R19중 하나 이상은 H가 아니다. 화학식 29의 화합물이 화학식 1의 화합물을 제공하기 위한 중간체로 유용하다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 30의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 H, C1-C10알킬, -(CR13R14)qC(O)R12, -(CR13R14)qC(O)OR15, -(CR13R14)qOR12, -(CR13R14)qCSO2R15, -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R1기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R1기는 1 내지 4개의 R6기에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 할로, 시아노, -C(O)OR15, 또는 R12의 정의에서 제공되는 치환기로부터 선택된 기이고;
R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
Z는 1 내지 4개의 R6치환기에 의해 치환된 방향족 4 내지 10원 헤테로환기이고;
R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R12기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고 q는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)q또는 -(CR13R14)t로서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 1을 초과하는 q 또는 t 각각에 대해 정의되고;
R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되나, R17, R18및 R19중 하나 이상은 H가 아니다. 화학식 30의 화합물이 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 중간체로 유용하다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 26의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R24는 -SR20및 -SiR21R22R23으로 구성된 군에서 선택되고, 이때 R20은 H 및 페닐로 구성된 군에서 선택되고, R21, R22및 R23은 독립적으로 C1-C6알킬 및 페닐로 구성된 군에서 선택되고;
R1은 H, C1-C10알킬, -(CR13R14)qC(O)R12, -(CR13R14)qC(O)OR15, -(CR13R14)qOR12, -(CR13R14)qCSO2R15, -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R1기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R1기는 1 내지 4개의 R6기에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 할로, 시아노, -C(O)OR15, 또는 R12의 정의에서 제공되는 치환기로부터 선택된 기이고;
R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐,-(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
Z는 1 내지 4개의 R6치환기에 의해 치환된 방향족 4 내지 10원 헤테로환기이고;
R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R12기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고 q는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)q또는 -(CR13R14)t로서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 1을 초과하는 q 또는 t 각각에 대해 정의되고;
R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되나, R17, R18및 R19중 하나 이상은 H가 아니다. 화학식 26의 화합물이 화학식 1의 화합물을 제공하기 위한 중간체로 유용하다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 11a의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R6은 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15,-OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
Z는 1 내지 4개의 R6치환기에 의해 치환된 방향족 4 내지 10원 헤테로환기이고;
R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R12기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)t로서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 1을 초과하는 t 각각에 대해 정의되고;
R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되나, R17, R18및 R19중 하나 이상은 H가 아니며;
이때, 본 방법은 적합한 염기의 존재하에서 적당한 용매중에 하기 화학식 28의 화합물을 하기 화학식 33의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 32의 화합물을 수득하고 적당한 용매중에 이렇게 수득된 하기 화학식 32의 화합물을 아세트산 또는 플루오라이드 시약과 반응시킴을 포함한다:
[상기 식에서,
Z 및 R6은 상기 정의된 바와 같고;
R21, R22및 R23은 각각 독립적으로 C1-C6알킬 및 페닐로 구성된 군에서 선택된다]. 상기 방법을 화학식 1의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 11a의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다:
화학식 11a
상기 식에서,
R6은 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
Z는 1 내지 4개의 R6치환기에 의해 치환된 방향족 4 내지 10원 헤테로환기이고;
R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R12기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)t로서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 1을 초과하는 t 각각에 대해 정의되고;
R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되나, R17, R18및 R19중 하나 이상은 H가 아니며;
이때, 본 방법은 적합한 염기의 존재하에서 적당한 용매중에 하기 화학식 28의 화합물을 하기 화학식 27의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 31의 화합물을 수득하고 이렇게 수득된 하기 화학식 31의 화합물로부터 a) 니켈 촉매를 사용하여 환원적으로; 또는 b) 아세트산중에서 질산 또는 수성 과산화수소를 사용하여 산화적으로 - SR20기를 제거함을 포함한다:
화학식 28
[상기 식에서,
Z 및 R6은 상기 정의된 바와 같고,
R20은 H 및 페닐로 구성된 군에서 선택된다].
상기 방법을 화학식 1의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 23의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R12기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)t로서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 1을 초과하는 t 각각에 대해 정의되고;
R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되나, R17, R18및 R19중 하나 이상은 H가 아니며;
이때, 본 방법은 적합한 염기의 존재하에서 적당한 용매중에 약 -78 내지 약 0℃의 온도로 하기 화학식 34의 화합물을 하기 화학식 35의 화합물과 반응시킴을 포함한다:
[상기 식에서,
W는 적당한 이탈기이고,
R3, R4, R5, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다].
상기 방법을 화학식 1의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다. 화학식 23의 화합물을 합성하는, 상기 기술된 방법의 바람직한 양태에서, 화학식 34의 화합물 및 화학식 35의 화합물이 반응하는 용매는 에틸 에테르이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 37의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R6은 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
이때, 본 방법은 a) 팔라듐 촉매의 존재하에서 적당한 용매중에 약 25 내지 약 100℃의 온도로 하기 화학식 36의 화합물을 메탈 시아나이드와 반응시킴으로써 화학식 37의 화합물을 수득함을 포함한다:
[상기 식에서,
Tf는 -SO2-CF3이고 R6은 상기 정의된 바와 같다].
상기 방법은 화학식 1의 화합물을 제조하는데 유용하다.
하기 단락에 바로 기술된 방법의 한 양태에서, 하기 화학식 28a의 화합물이 추가로 합성된다:
상기 식에서,
R6은 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R12기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합되고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)t로서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 1을 초과하는 t 각각에 대해 정의되고;
R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되나, R17, R18및 R19중 하나 이상은 H가 아니며;
이때, 본 양태는 a) 팔라듐 촉매의 존재하에서 적당한 용매중에 약 25 내지 약 100℃의 온도에서 하기 화학식 36의 화합물을 메탈 시아나이드와 반응시킴으로써 하기 화학식 37의 화합물을 수득하고 b) 이렇게 수득된 하기 화학식 37의 화합물을 가수분해 조건하에서 적합한 염기 또는 적합한 산 중 하나로 처리함으로써 하기 화학식 38a의 화합물을 수득하고 c) 이렇게 수득된 하기 화학식 38a의 화합물을 하기 화학식 38b의 화합물로 전환시키고 d) (c)에서 수득된 하기 화학식 38b의 화합물을 적합한 염기의 존재하에서 적당한 용매중에 약 0 내지 약 40℃의 온도로 N,0-디메틸하이드록시아민으로 처리함을 포함한다:
화학식 36
화학식 37
[상기 식에서,
Tf는 -SO2-CF3이고 R6은 상기 정의된 바와 같고;
화학식 38a중의 Y는 OH이고;
화학식 38b중의 Y는 -Cl 또는 N1-이미다졸이다].
또한, 상기 양태를 화학식 1의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "이상 세포 성장"은 정상 조절 기전과 독립적인 세포 성장(예컨대, 접촉 억제 손실)을 지칭한다. 이것은 (1) 활성화된 Ras 종양유전자를 발현하는 종양세포(종양); (2) 또하나의 유전자에서의 종양유전자 돌연변이의 결과로 Ras 단백질이 활성화되는 종양세포; 및 (3) 이상 Ras 활성화가 일어나는 기타 과증식성 질병의 양성 및 악성 세포를 포함한다. 상기 양성 증식 질환의 예는 건선, 양성 전립선 비대증, 인간 유두종 바이러스(HPV) 및 레스티노시스이다. 또한, "이상 세포 성장"은 파네실 단백질 트랜스퍼라제 효소 활성으로 인한 양성 및 악성 둘다인 세포의 이상 세포 성장을 지칭하며 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료함"은, 달리 지시되지 않는 한, 이 용어가 적용되는 질환 또는 증상 또는 이러한 질환 또는 증상의 하나 이상의 증후를 역전, 경감, 진행 억제 또는 예방함을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 지시되지 않는 한, 바로 위에서 정의된 "치료함"의 치료작용을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로"는, 달리 지시되지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 달리 지시되지 않는 한, 직쇄 또는 분지쇄 잔기를 갖는 포화 일가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은, 달리 지시되지 않는 한, 환상 알킬 잔기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같다)를 포함한다. 이중환 및 심중환과 같은다중환기가 본 발명의 정의내에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은, 달리 지시되지 않는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 잔기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같다)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은, 달리 지시되지 않는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 잔기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같다)를 포함한다. 알키닐기의 예로는 에티닐 및 2-프로피닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는, 달리 지시되지 않는 한, O-알킬기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같다)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 달리 지시되지 않는 한, 방향족 탄화수소로부터 하나의 수소를 제거함으로써 유도된 유기 라디칼, 예를 들면 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로환"은, 달리 지시되지 않는 한, 각각 O, S 및 N로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 및 비방향족 헤테로환기(이때, 헤테로환기는 각각 고리계내에 4 내지 10개의 원자를 갖는다)를 포함한다. 비방향족 헤테로환기는 고리계내에 4개의 원자만을 갖는 기를 포함하나, 방향족 헤테로환기는 고리계내에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 본 발명의 헤테로환기는, 달리 지시되지 않는 한, 하나 이상의 고리를 함유할 수 있는데, 즉, 이들은 단일환 또는 다중환, 예를 들면, 이중환(이는 비방향족 및/또는 방향족 고리를 포함할 수 있다)일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 이중환 헤테로환기는 이들의 고리계내에 6 내지 9원을 함유한다. 본 발명의 단일환 헤테로환기는 바람직하게는 5 또는 6원을 함유한다. 방향족 다중환 헤테로환기는 벤조-융합된 고리계를 포함한다. 본 발명의 헤테로환기는 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리계를 포함할 수 있다. 4원 헤테로환기의 예로는 아제티디닐(아제티딘으로부터 유도된 것)이 있다. 5원 헤테로환기의 예로는 티아졸릴이 있고, 10원 헤테로환기의 예로는 퀴놀리닐이 있다. 비방향족 헤테로환기의 예로는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이 있다. 방향족 헤테로환기의 예로는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이 있다. 상기 나열된 화합물로부터 유도된 바와 같은 상기 기들은가능한 위치에서 C-결합 또는 N-결합될 수도 있다. 예를 들면, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-결합된) 또는 피롤-3-일(C-결합된)일 수 있다.
R13및 R14가 (CR13R14)q또는 (CR13R14)t로서 존재하는 경우 각각은 독립적으로 q 또는 t가 각각 1 초과인 것으로 정의된다. 예를 들면, 이것은 q 또는 t가 2인 경우 -CH2CH(CH3)- 유형의 알킬렌 잔기 및 기타 비대칭형 분지쇄 기가 포함됨을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염(들)"은, 달리 지시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염으로는 카복실산기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염 및 아미노기의 하이드로클로라이드 염이 포함된다. 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있다. 이들 염의 제법은 하기에 기술된다.
화학식 1의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가지므로 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 1의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 한다. 화학식 1의 화합물과 관련하여, 본 발명은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체 이성질체 형태 또는 이들의 혼합물의 용도를 포함한다. 화학식 1의 화합물은 호변 이성질체로서 존재할 수도 있다. 본 발명은 이러한 호변 이성질체 및 그의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 전구체를 포함하는데, 상기 전구체는 화학식 1의 화합물의 유도체이고, 상기 화합물은 유리 아미노산을 포함하며, 상기 유도체는 상기 아미노산의 아미드, 카바미드 또는 펩티드 유도체를 포함한다. 상기 전구체는 아미노산 잔기 또는 펩티드 결합을 통해 공유 결합된 2개 이상(예컨대, 4개 이하)의 아미노산의 폴리펩티드쇄를 포함할 수 있다. 본 발명의 전구체를 제조하는데 유용한 아미노산 잔기는 통상 3문자 기호로 표시되는 20개의 천연 아미노산, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 아미노산 잔기는 Ala, Val, Nval, Leu, Met, Gly, Pro, Phe와 같은 비극성기 또는 Lys과 같은 염기 극성기를 포함하는 잔기들이다.
또한, 본 발명은 전구체가 본원에 기술된 화학식 2, 화학식 12의 화합물 및 화학식 6의 화합물인 화학식 1의 화합물의 전구체를 포함한다.
또한, 본 발명은 원자량 또는 질량수가 통상 자연적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자로 하나 이상의 원자가 대체된 것을 제외하고는 화학식 1로 인용된 것과 동일한 동위원소 표지된 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소,질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,35S,18F 및36Cl이 포함된다. 상기 동위원소 및/또는 기타 원자의 기타 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구체, 및 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범주내에 포함된다. 본 발명의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면3H 및14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 3중수소, 즉3H 및 탄소-14, 즉14C 동위원소가 제조 및 검출 용이성에 비추어 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉2H와 같은 보다 무거운 동위원소로 치환되면 대사 안정성이 더욱 커져, 예를 들면, 생체내 반감기가 증가되거나 투여량 요구가 감소되어, 특정 치료 이점을 제공할 수 있으므로, 어떤 환경에서는 바람직할 수도 있다. 본 발명의 화학식 1의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구체는, 일반적으로, 비동위원소 표지된 시약을 구입용이한 동위원소 표지된 시약으로 치환시킴으로써 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라서, 화학식 1, 2, 6 또는 12의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 치료할 수 있는 환자로는, 예를 들면, 폐암, NSCLC(비소세포 폐암), 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 위암, 결장암, 유방암, 부인암(예컨대, 자궁육종, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종 또는 음문암종), 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비선암(예컨대, 갑상선암, 부갑상선암 또는 부신암), 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 아동기의 고형암, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암(예컨대, 신장세포 암종, 신장골반 암종), 소아암, 중추신경계의 종양(예컨대, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종), 종양성 피부암(예컨대, 건선, 진균성 식육종) 또는 바레트 식도증(전암 상태 증후군)을 앓고 있는 것으로 진단된 환자를 포함한다.
더욱이, 화학식 1, 2, 12 및 6의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한염 및 용매화물을 상기 단락에 인용되어 있는 질환과 관련된 증후군 뿐만 아니라 이상 세포 성장과 관련된 증후군을 완화시키는데 있어 예방 신-보조제/보조제 치료에서 사용할 수 있다. 상기 치료는 단일치료일 수 있거나 또는 화학치료 및/또는 면역치료과 조합될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라서 치료될 수 있는 환자로는 상기 기술된 바와 같이 이상 세포 성장으로 고생하는 환자가 포함된다.
본 발명은 포유동물에서의 암과 같은 과증식성 질병의 치료에 유용한 일련의 헤테로아릴-치환된 퀴놀린-2-온 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유동물, 특히 인간의 과증식성 질병의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
하기 반응식 및 실시예에서, "Et"는 에틸 잔기를 나타내고, "Me"는 메틸 잔기를 나타낸다. 그러므로, 예를 들면, "OEt"는 에탄올을 의미한다. 또한, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고 "DMF"는 디메틸포름아미드를 의미한다.
화학식 1의 화합물은 하기하는 바와 같이 제조될 수 있다.
하기 반응식 1에서, 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 중간체 에테르(식중, R은 C1-C6알킬이다)를 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라, 예를 들면 산 수용액중에서 화학식 2의 중간체를 교반함으로써 가수분해하여 제조될 수 있다. 적절한 산의 예로는 염산이 있다. 생성되는 화학식 1의 퀴놀리논(식중, R1은 수소이다)은 당분야의 숙련가에게 공지된 N-알킬화 방법에 의해 퀴놀리논(식중, R1은 수소 이외의 상기 정의를 갖는다)으로 변형될 수 있다.
하기 반응식 2에서, 상기 언급된 화학식 2의 중간체는 일반식 10의 중간체(식중, W는 할로와 같은 적당한 이탈기이다)를 일반식 11의 중간체 케톤과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 일반식 10의 중간체를 유기금속 화합물로 전환시키고, 이를 부틸 리튬과 같은 강염기로 교반하고, 이어서 일반식 11의 중간체 케톤을 첨가함으로써 수행된다. 상기 반응은 우선 하이드록시 유도체(식중, R8은 하이드록시이다)를 수득함에도 불구하고, 상기 하이드록시 유도체는 당분야의 숙련가에게 공지되어 있는 작용기를 변형시킴으로써 다른 중간체(식중, R8은 다른 정의를 갖는다)로 전환시킬 수 있다.
하기 반응식 3에서, 화학식 1의 화합물인 화학식 36(식중, 점선이 결합을 나타내고 R1이 수소이다)의 화합물은 일반식 22의 중간체의 이속사졸 잔기를 물의 존재하에서 TiCl3과 같은 산을 사용하여 교반함으로써 개환반응을 통해 제조될 수 있다. 이어서, 생성되는 화학식 23의 중간체를 적당한 시약, 예를 들면 R2CH2COCl 또는 R2CH2COOC2H5(식중, R2는 상기 정의된 바와 같다)로 처리하여 직접적으로 화학식 36의 화합물을 생성하거나 또는 염기, 예를 들면 3급-부톡시화 칼륨으로 처리하여 화학식 36의 화합물로 전환될 수 있는 중간체를 생성할 수 있다. 화학식 36의 중간체는 이를 O-알킬화제, 예를 들면 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (BF4OMe3)를 사용하여 일정 시간, 전형적으로 4 내지 15시간 동안 교반한 후, 수성수산화나트륨과 같은 강 염기를 첨가함으로써 일반식 10의 중간체로 전환시킬 수 있다.
하기 반응식 4에서, 화학식 1[식중, R8은 식 -NR12R13(식중, R12및 R13은 상기 정의된 바와 같다)의 라디칼이다]의 화합물[이 화합물은 하기에 일반식 1(g)로 표시된다]은 화학식 13의 중간체(식중, W는 적절한 이탈기, 예컨대 할로이다)를 일반식 14의 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 반응물을 적절한 용매, 예를 들면 THF중에서 교반함으로써 수행될 수도 있다.
일반식 1(g)의 화합물 또는 화학식 1(식중, 점선이 결합을 나타낸다)의 화합물은 당분야의 숙련가에게 공지된 수소화 방법에 의해 식중 점선이 결합을 나타내지 않는 화합물로 전환될 수 있다. 점선이 결합을 나타내지 않는 화합물은 당분야의 숙련가에게 공지된 산화 방법에 의해 식중 점선이 결합을 나타내는 화합물로 전환될 수도 있다.
하기 반응식 5에서, 화학식 1의 화합물[식중, R8은 하이드록시이다, 이 화합물은 일반식 1(b)로 표시된다]은 당분야의 숙련가에게 공지된 방법, 예를 들면 O-알킬화 또는 O-아실화 반응에 의해, 예를 들면, 일반식 1(b)의 화합물을 적절한 조건하에, 예를 들면 이극성 비양자성 용매[예컨대, DMF(dimethylformamide)]중에서 염기, 예를 들면 수소화 나트륨의 존재하에 알킬화제, 예를 들면 R12-W(식중, R12는 수소인 것을 제외하고는 상기 정의를 갖는다)와 반응시킴으로써 일반식 1(c)(식중, R12는 상기한 바와 같다)의 화합물로 전환될 수 있다. W는 적당한 이탈기, 예를 들면 할로기 또는 설포닐기이다.
상기 반응 절차의 대안으로서, 일반식 1(c)의 화합물은 일반식 1(b)의 화합물을 산성 매질중에서 일반식 R12-OH(식중, R12는 상기 정의된 바와 같다)의 시약과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.
또한, 일반식 1(b)의 화합물은 일반식 1(b)의 화합물을 산성 매질, 예를 들면 황산중에서 C1-C6알킬-CN과 리터(Ritter)형 반응으로 반응시킴으로써 일반식 1(g)(식중, R12는 수소이고; R13은 C1-C6알킬카보닐로 대체된다)의 화합물로 전환될 수 있다. 또한, 일반식 1(b)의 화합물은 일반식 1(b)의 화합물을 암모늄 아세테이트와 반응시킨 후 NH3(수용액)로 처리함으로써 일반식 1(g)(식중, R12및 R13은 수소이다)의 화합물로 전환될 수도 있다.
하기 반응식 6에서, 상기 인용된 일반식 1(b)의 화합물은 일반식 1(b)의 화합물을 적절한 환원조건하에 적용시킴으로써, 예를 들면 적절한 환원제(예컨대, 붕수소화 나트륨)의 존재하에 트리플루오로아세트산중에서 교반하거나 또는 일반식1(b)의 화합물을 포름아미드의 존재하에 아세트산중에서 교반함으로써 일반식 1(d)(식중, R8은 수소이다)의 화합물로 전환될 수도 있다. 또한, 일반식 1(d)(식중, R8은 수소이다)의 화합물은 일반식 1(d)의 화합물을 염기, 예를 들면 3급-부톡시화 칼륨의 존재하에 적절한 용매, 예를 들면 디글림중에서 일반식 5(식중, W는 적절한 이탈기이다)의 시약과 반응시킴으로써 일반식 1(e)(식중, R12는 C1-C10알킬이다)의 화합물로 전환될 수도 있다.
하기 반응식 7에서, 화학식 1의 화합물은 화학식 6의 니트론을 카복실산 무수물, 예를 들면 아세트산 무수물과 반응시켜 퀴놀린 잔기의 2-위치상에 상응하는 에스테르를 형성함으로써 제조될 수도 있다. 이러한 퀴놀린 에스테르는 염기, 예를 들면 탄산 칼륨을 사용하여 상응하는 퀴놀리논으로 원위치 가수분해될 수 있다.
다르게는, 화학식 1의 화합물은 화학식 6의 니트론을 염기, 예를 들면 수성 탄산 칼륨의 존재하에 설포닐 함유 친전자성 시약, 예를 들면 p-톨루엔설포닐클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 2-하이드록시-퀴놀린 유도체의 형성 후 목적 퀴놀리논 유도체로의 호변 이성질화를 포함한다. 당분야의 숙련가에게 공지된 상 전이 촉매조건을 적용하면 반응속도를 증대시킬 수 있다.
또한, 화학식 1의 화합물은 상기 인용된 화학식 6의 화합물의 분자내 광화학적 재배열에 의해 제조될 수도 있다. 이러한 재배열은 반응-불활성 용매중에 시약을 용해시키고 파장 366nm에서 조사함으로써 수행될 수 있다. 바람직하지 못한 부반응 또는 양자 수율의 감소를 최소화하기 위해서는, 탈기 용액을 사용하고 비활성 대기, 예를 들면 무산소 아르곤 또는 질소 기체하에 반응을 수행하는 것이 유리하다.
화학식 1의 화합물의 치환기는 당분야의 숙련가에게 공지된 반응 또는 작용기 변형에 의해 화학식 1의 범주내의 다른 치환기로 전환될 수도 있다. 이러한 변형의 다수는 이미 상기한 바와 같다. 다른 예로는 카복실산 에스테르를 상응하는카복실산 또는 알콜로 가수분해하는 것, 아미드를 상응하는 카복실산 또는 아민으로 가수분해하는 것, 니트릴을 상응하는 아미드로 가수분해하는 것, 당분야의 숙련가에게 공지된 디아조화 반응에 의해 이미다졸 또는 페닐 잔기상의 아미노기를 수소로 치환한 후 수소로 디아조기를 후속 치환하는 것, 알콜을 에스테르 또는 에테르로 전환하는 것, 1급 아민을 2급 또는 3급 아민으로 전환하는 것, 이중 결합을 상응하는 단일 결합으로 수소화하는 것이 있다.
하기 반응식 8에서, 화학식 29의 중간체(식중, R은 상기 정의된 바와 같다), C1-C6알킬은 일반식 10의 중간체를 적당한 조건하에서 화학식 28의 중간체 또는 이의 작용성 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반식 10의 중간체를 유기금속 화합물로 전환시키고, 이를 부틸 리튬과 같은 강염기를 사용하여 교반한 후 화학식 28의 중간체 아미드를 첨가함으로써 수행된다.
하기 반응식 9에서, 화학식 6의 중간체 니트론은 화학식 12의 퀴놀린 유도체를 디클로로메탄과 같은 적당한 용매중에 m-클로로-퍼옥시벤조산 또는 H2O2과 같은 적당한 산화제를 사용하여 N-산화시킴에 의해 제조될 수 있다.
상기 N-산화 반응은 화학식 12의 퀴놀린 전구체상에서 수행될 수 있다.
화학식 12의 중간체는 화학식 6의 중간체를 통해서 화학식 1의 화합물로 생체내에서 대사될 수 있다. 그러므로, 화학식 12 및 6의 화합물은 화학식 1의 화합물의 전구체로 작용할 수 있다. 또한, 화학식 2의 중간체는 화학식 1의 화합물로 생체내 대사될 수 있다. 그러므로, 화학식 2의 화합물은 본 발명의 목적을 위한 "전구체"이다. 상기 전구체가 본 발명의 범위내에 있다.
하기 반응식 10에서, 화학식 30의 화합물은 화학식 29의 중간체(식중, R은 C1-C6알킬이다)의 중간체를, 루이스산의 존재하에서 산 수용액 또는 유기 용매중에 화학식 29의 중간체를 교반하는 것과 같은 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라서 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다. 적당한 산은, 예를 들면, 염산이다. 적당한 루이스산 및 용매는, 예를 들면, 요오드트리메틸실란 및 디클로로메탄이다. 화학식 30의 생성된 퀴놀리논(식중, R1은 수소이다)은 당분야의 숙련가에게 공지되어 있는 N-알킬화 방법에 의해 퀴놀리논(식중, R1은 수소로부터 분리되어 정의된 의미를 갖는다)으로 변형될 수 있다.
하기 반응식 11에서, 화학식 26의 화합물은 화학식 30의 화합물을 화학식 27의 중간체(식중, R24은 SR20또는 SiR21R22R23이고, R20은 H 또는 페닐이고, R21, R22및 R23은 독립적으로 C1-C6알킬 및 페닐으로 구성된 군에서 선택된다)로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 THF와 같은 적당한 용매중에 적합한 염기, 예를 들면, 3급-부틸 리튬(식중, R24는 SR20이고 R20은 H이다) 또는 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(식중, R24는 SR20이고 R20은 페닐이다) 또는 n-부틸 리튬(식중, R24는 SiR21R22R23이다)의 존재를 필요로 한다. -SR20기는 라니(RANEY, 등록상표) 니켈과 같은 니켈 촉매를 사용하여 화학식 26의 화합물로부터 환원적으로 제거하거나 또는 질산 또는 아세트산중의 수성 과산화수소로부터 산화적으로 제거할 수 있다. R24가 SiR21R22R23인 경우, 이어서 테트라하이드로푸란과 같은 용매중의 아세트산 또는 테트라부틸암모니아 플루오라이드(TBAF; tetrabutylammonia fluoride)와 같은 플루오라이드 시약을 사용하여 반응시킴으로써 화학식 26의 화합물로부터 제거할 수 있다. 이어서, 화학식 1의 화합물을 합성할 수 있다.
하기 반응식 12에서, 일반식 11의 화합물인 화학식 11a의 중간체[식중, R9는 R6(식중, R6은 상기 정의된 바와 같다)로 치환된 이미다졸이다]는 화학식 28의 중간체를 화학식 27의 중간체(식중, R21, R22및 R23은 C1-C6알킬 또는 페닐이다)와 반응시킴으로써 제조되어 화학식 32의 중간체를 생성할 수 있다. 상기 반응은 THF와 같은 적당한 용매중의 n-부틸 리튬과 같은 적합한 염기의 존재를 필요로 한다. 화학식 32의 중간체를 테트라하이드로푸란과 같은 용매중의 아세트산 또는 TBAF와 같은 플루오라이드 시약과 반응시켜 화학식 11a의 화합물을 수득한다. 다르게는, 화학식 11a의 화합물은 화학식 28의 화합물을 화학식 27의 중간체(식중, R20은 H 또는 페닐이다)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 THF와 같은 적당한 용매중의 적합한 염기, 예를 들면 3급-부틸 리튬(식중, R20은 H이다) 또는 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(식중, R20은 페닐이다)의 존재를 필요로 한다. -SR20기는 라니(등록상표) 니켈과 같은 니켈 촉매를 사용하여 화학식 31의 화합물로부터 환원적으로 제거하거나 또는 질산 또는 아세트산중의 수성 과산화수소를 사용하여 산화적으로 제거할 수 있다.
반응식 13에서, 화학식 23의 중간체는 화학식 34의 중간체(식중, W는 할로와 같은 적당한 이탈기이다)를 화학식 35의 중간체 아미드와 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 상기 반응은 약 -78 내지 약 0℃의 온도에서 디에틸 에테르와 같은 적당한 용매중의 n-부틸 리튬과 같은 적합한 염기의 존재를 필요로 한다.
반응식 14에서, 화학식 28의 화합물인 화학식 28a의 중간체(식중, Z는 R6으로 치환된 피리딘이다)는 화학식 36의 중간체를 약 25 내지 약 100℃의 온도에서 THF 또는 DMF와 같은 적당한 용매중에서 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에서 Zn(CN)2또는 NaCN와 같은 금속 시아나이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 당분야의 숙련가에게 공지되어 있는 가수분해 조건하에서 염기 또는 산 중 하나로 화학식 37의 생성된 중간체를 연속적으로 처리하면 화학식 38의 화합물인 화학식 38a(식중, Y는 -OH이다)의 화합물을 수득한다. 화학식 38의 중간체는 당분야의 숙련가에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 활성화된 형태, 화학식 38의 화합물인 중간체 38b(식중, Y는 -Cl 또는 N1-이미다졸이다)로 전환될 수 있다. 화학식 28a로의 연속적인 전환을 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 디클로로메탄과 같은 적당한 용매중에서 트리에틸아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에서 N,O-디메틸하이드록시아민을 제공한다. 하기 반응식 14에서, "Tf"는 트리플루오로메탄설포닐, 즉 -SO2-CF3을 나타낸다.
상기 화학식 1의 화합물 및 중간체의 일부는 구조내에 하나 이상의 입체 중심을 가질 수도 있다. 이러한 입체 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수도 있다. R3, R4, R5, R6또는 R7이 -CH=NOR12인 경우와 같은 옥심 잔기는 E 또는 Z 배위로 존재할 수도 있다.
상기 방법에서 제조된 화학식 1의 화합물은 일반적으로 거울상 이성질체의 라세미체 혼합물이며, 이들은 당분야의 숙련가에게 공지된 분리공정에 의해 서로 분리될 수 있다. 화학식 1의 라세미체 화합물은 적당한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체 염 형태로 전환될 수도 있다. 이러한 부분입체 이성질체 염 형태는 예를 들면 선별 또는 분별 결정에 의해 분리되고 알칼리에 의해 거울상 이성질체가 유리된다. 화학식 1의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방법은 키랄 고정상을 이용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 또한, 이러한 순수한 입체화학적 이성질체 형태는, 반응이 입체특이적으로 일어나기만 한다면, 적절한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수도 있다. 특정 입체 이성질체가 요구되는 경우 이 화합물은 입체특이적제조방법에 의해 합성되는 것이 바람직하다. 이들 방법은 거울상적으로 순수한 출발물질을 사용하는 것이 유리하다.
특성상 염기성인 화학식 1의 화합물은 각종 무기 및 유기 산과 각종 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에 투여하기에 약학적으로 허용가능해야 하지만, 실제적으로는 먼저 반응 혼합물로부터 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로서 단리시킨 후 알칼리 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 다시 간단히 전환시킨 후 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직한 경우가 많다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적당한 유기 용매(예컨대, 메탄올 또는 에탄올)중에서 실질적으로 당량의 선택된 무기산 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 증발시키면 목적하는 고체 염이 용이하게 수득된다. 또한, 목적하는 산 부가염은 용액에 적절한 무기산 또는 유기산을 첨가함으로써 유기 용매중 유리 염기 용액으로부터 침전될 수 있다. 화학식 1의 화합물의 양이온성 염은 카복시기를 적절한 양이온성 염 시약, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민(메글루민), 에탄올아민, 트로메타민 또는 디에탄올아민과 반응시키는 것을 제외하고는 유사하게 제조된다.
화학식 1, 12 및 6의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물(이후로 "치료 화합물"로 총칭된다)은 경구적으로, 경피적으로(예컨대, 패치를 사용함으로써), 비경구적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 일반적으로는, 화학식 1, 12 및 6의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 일일 약 1.0 mg 내지 약 500 mg 이하, 바람직하게는 일일 약 1 내지 약 100 mg의 투여량으로 단일 또는 분할(즉, 다중) 투여하는 것이 가장 바람직하다. 치료 화합물은 단일 또는 분할 투여량으로 일일 체중 1 kg당 약 0.01 내지 약 10 mg으로 매일 투여되는 것이 통상적이다. 치료되는 환자의 체중 및 증상 및 선택된 특정 투여경로에 따라 달라질 수 있다. 어떤 경우에는 상기한 범위의 하한선 미만의 투여량이 보다 적당할 수 있는 반면, 다른 경우에는 임의의 유해한 부작용 없이도 훨씬 과량이 사용될 수 있으며, 다만 이 경우에는 하루종일 투여하기 위한 소량의 수회분으로 먼저 분할되어야 한다.
치료 화합물은 이미 지시한 바와 같은 두가지 경로중 어느 하나에 의해 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수 있고, 이때 투여는 단일 또는 다중 투여량으로 수행될 수도 있다. 보다 상세하게는, 본 발명의 신규한 치료 화합물은 각종 상이한 투여 형태로 투여될 수 있다. 즉, 이들은 정제, 캡슐, 로젠지, 트로키, 경질캔디, 산제, 분무제, 크림, 고약, 좌제, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 엘릭시르, 시럽 등의 형태로 다양한 약학적으로 허용가능한 불활성 담체와 혼합될 수도 있다. 이러한 담체로는 고체 희석제 또는 충진제, 멸균 수성 매질 및 무독성 유기 용매 등이 포함된다. 더욱이, 경구용 약학 조성물은 적당하게 감미 및/또는 풍미될 수 있다.
경구 투여의 경우는, 각종 부형제, 예를 들면 미정질 셀룰로즈, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘, 인산 이칼슘 및 글리신이 각종 붕해제, 예를 들면 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 복합 규산염과 함께 과립화 결합제, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수도 있다. 또한, 타정 목적으로는 윤활제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 라우릴 황산 나트륨 및 활석이 매우 유용하다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물은 젤라틴 캡슐내 충진제로서 사용될 수 있으며, 이와 관련하여 바람직한 물질로는 락토즈 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 요구되는 경우, 활성 성분은 각종 감미제 또는 풍미제, 착색제 또는 염료 및 필요에 따라 유화제 및/또는 현탁제와 함께 희석제, 예를 들면 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 각종 혼합물과 함께 혼합될 수도 있다.
비경구 투여의 경우는, 참기름 또는 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜중의 치료 화합물의 용액이 사용될 수도 있다. 수용액은 필요에 따라 적당하게 완충되고 액체 희석제는 먼저 등장성으로 된다. 이들 수용액은 정맥내 주사 목적으로 적당하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적으로 적당하다. 멸균 조건하의 이들 모든 용액의 제조는 당분야의 숙련가에게 공지된 표준 제약 기법에 의해 용이하게 수행된다.
또한, 치료 화합물을 국소적으로 투여할 수도 있으며, 이는 표준 제약 관행에 따라 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 연고 등으로써 수행되는 것이 바람직할 수 있다.
또한, 치료 화합물은 인간 이외의 포유동물에게 투여될 수도 있다. 포유동물에게 투여되는 투여량은 동물 종, 및 치료되는 질병 또는 질환에 좌우된다. 치료 화합물은 캡슐, 큰 알약, 정제 또는 액체 물약 형태로 동물에게 투여될 수도 있다. 또한, 치료 화합물은 주사 또는 이식에 의해 동물에게 투여될 수도 있다. 이러한 제제는 표준 수의학적 관행에 따라 상법으로 제조된다. 대안적으로, 치료 화합물은 동물 사료와 함께 투여될 수 있고, 이 목적을 위해서는 농축된 사료 첨가제 또는 예비혼합물이 통상의 동물 사료와 함께 혼합되기 위해 제조될 수 있다.
본원에 기술된 조합 치료 및 약학 조성물을 위해서, 이상 세포 성장을 저해하는데 유용한 효과량의 본 발명의 화합물 및 화학치료제 또는 다른 약제(예컨대, 항증식제, 항혈관형성제, 신호 전달 저해제 또는 면역계 촉진제)를 본원에 기술된 효과량의 화합물 또는 화학치료제 또는 다른 약제로 공지되어 있거나 또는 기술되어 있는 화합물에 기초해, 당분야의 숙련가에 의해 결정할 수 있다. 상기 치료 및 조성물을 위한 배합물 및 투여 경로는 본 발명의 화합물을 단일 작용제로 함유하는 조성물 및 치료를 위해 본원에 기술된 정보 및 이와 조합된 화학치료제 또는 다른 약제를 위해 제공된 정보에 기초할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 Ras 파네실화 저해제로서 활성을 나타내며 인간을 포함한 포유동물에서의 암 치료 및 이상 세포 성장 저해에 유용하다. Ras 파네실화 저해제로서의 화학식 1의 화합물의 활성은, 대조군과 비교하여, 생체외에서 Ras 파네실 트랜스퍼라제를 저해하는 능력에 의해 결정될 수 있다. 이 절차는 하기와 같다.
균질화된 뇌조직의 세포질 분획을 포함하는 인간 파네실 트랜스퍼라제(FTase; farnesyl transferase)의 조제 제조는 96-웰 분석 형식으로화합물을 선별하는데 사용된다. 100 mL의 수크로즈/MgCl2/EDTA 완충액중 약 40 g의 신선한 조직을 균질화[돈스(Dounce) 균질화기, 10 내지 15 스트로크 사용]시키고, 1,000 g에서 10분간 4 ℃에서 균질화물을 원심분리하고, 17,000 g에서 15분간 4 ℃에서 상층액을 재원심분리한 후, 생성되는 상층액을 수집함으로써 세포질 분획을 제조한다. 이 상층액을 희석하여 최종 농도 50 mM 트리스 HCl(pH 7.5), 5 mM DTT(dithiothreitol; 디티오트레이톨), 0.2 M KCl, 20 mM ZnCl2, 1 mM PMSF를 함유하도록 하고 178,000 g에서 90분간 4 ℃에서 재원심분리한다. "조질(crude) FTase"로 명명된 상층액의 단백질 농도를 분석하고 나누어 -70 ℃에서 보관한다.
인간 FTase의 생체외 저해도를 측정하는데 사용된 분석은 파네실 트랜스퍼라제(3H) 신틸레이션 프록시미티 분석(Scintillation Proximity Assay; SPA) 키트(TRKQ 7010)를 사용하여 아머샴 라이프사이언스(Amersham LifeScience)에 의해 기술된 방법의 변형이다. FTase 효소 활성은 50 mM N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N-(2-에탄설폰산)[HEPES; N-(2-hydroxyl ethyl) piperazine-N-(2-ethane sulfonic acid)], pH 7.5, 30 mM MgCl2, 20 mM KCl, 25 mM Na2HPO4, 5 mM 디티오트레이톨(DTT), 0.01% 트리톤 X-100, 5% 디메틸 설폭사이드(DMSO; dimethyl sulfoxide), 20 mg의 조질 FTase, 0.12 mM [3H]-파네실 피로포스페이트([3H]-FPP; 36000 dpm/pmole; 아머샴 라이프사이언스) 및 알파 아미노기에서 N-말단 바이오티닐화된 0.2 μM의 바이오티닐화 Ras 펩타이드 KTKCVIS(Bt-KTKCVIS)를 함유하는 100 μL 용량으로 측정하고 하우스내에서 HPLC에의해 합성 정제한다. 반응은 효소 첨가에 의해 개시되고 EDTA(키트 TRKQ 7010내 STOP 시약으로서 공급) 첨가 후 37 ℃에서 45분간 배양에 의해 종료된다. 프레닐화된 Bt-KTKCVIS 및 프레닐화되지 않은 Bt-KTKCVIS는 웰당 150 μL의 스텝타비딘-피복된 SPA 비드(TRKQ 7010)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분간 배양함으로써 포획된다. SPA 비드에 결합된 방사능의 양은 마이크로베타(MicroBeta) 1450 플레이트 계수기를 사용하여 결정된다. 이들 분석 조건하에, 효소 활성은 프레닐기 수용체 Bt-KTKCVIS 및 조질 FTase의 농도에 대하여 선형이며 FTase와 Bt-KTKCVIS의 상호작용 저해가 검출될 수 있다. 효소 활성은 프레닐 공여체 FPP에 대하여는 포화이다. 분석 반응 시간은 또한 선형 범위내이다.
시험 화합물은 100% 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 통상 용해된다. 파네실 트랜스퍼라제 활성의 저해도는 시험 화합물의 존재하에 3중수소 파네실의 혼입률 대 대조웰(저해제의 부재하)내의 혼입률을 계산함으로써 결정된다. IC50값, 즉 Bt-KTKCVIS의 최대 파네실화의 절반을 얻는데 필요한 농도는 수득된 투여량-반응으로부터 결정된다.
하기 실시예의 화학식 1의 모든 표제 화합물을 상기 기술된 분석법을 사용하여 생체외에서 인간 파네실 트랜스퍼라제의 활성을 저해하는 이들의 능력을 분석하고, 약 500 nM 이하의 비오티닐화된 KTKCVIS-펩티드의 파네실화를 저해하는 IC50수치를 갖는 것으로 알려졌다.
하기 실시예는 본 발명의 양태를 예시하기 위해 제공한다.
이들은 본원에 보다 완전히 기술되어 있고 청구항에 기술되어 있는 본 발명을 제한하려는 의도가 아니며, 또한 본 발명을 제한하도록 해석되어서는 안된다.
실시예 1
4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온
1A. 5-브로모-3-(3-클로로-페닐)-벤조[c]이속사졸
메탄올(36 mL)중의 수산화나트륨(19.8 g, 495 mmol) 용액에 무수 N2의 분위기하에서 0℃로 3-클로로아세토니트릴(17.5 mL, 149 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 1-브로모-4-니트로벤젠(20 g, 99 mmol)을 동일한 온도에서 고체로 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고 이어서 1시간 동안 환류 가열시켰다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고 MeOH를 진공하에서 제거하였다. 생성된 적색 오일을 에틸 아세테이트(EtOAc) 및 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 황갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 MeOH중에서 교반하고 1A의 표제 화합물을 추가적인 정제없이 사용되는 황색 고체(17.3g, 55.9mmol, 56.7%의 수율)로서 수득하였다.
1B. (2-아미노-5-브로모-페닐)-(3-클로로-페닐)-메탄온
THF(300 mL)중의 실시예 1A의 표제 화합물(22.14 g, 78.1 mmol) 용액에 276mL의 염화티탄(III)[20 내지 30 중량%의 염산(HCl)중의 10중량% 용액]을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 빙수에 부었다. THF를 생성된 불균질 용액으로부터 제거하였다. 수성 혼합물을 디클로로메탄(DCM; dichloromethan)으로 추출하였다. DCM층을 수성 포화 NaHCO3및 염수로 연속적으로 세척하였다. DCM층을 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 진공하에서 농축하여 1B의 표제 화합물을 담황색 고체(21.86 g, 70.4 mmol, 98%의 수율)로서 수득하였다. 고체를 추가적인 정제없이 사용하였다.
1C. 6-브로모-4-(3-클로로-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1B의 표제 화합물(21.86 g, 70.4 mmol)을 무수 N2의 분위기하에서 수성 톨루엔(140 mL)에 현탁하였다. 상기 용액에 26.7 mL(282 mmol)의 아세트산 무수물(Ac2O), 80 mL(56.3 mmol)의 트리에틸아민(NEt3) 및 8.60 g(70.4 mL)의 4-디메틸아미노피리딘(DAMP; 4-dimethylaminopyridine)에 연속적으로 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 환류 가열시키고 20시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고 침전물을 흡입 여과를 통해 수집하였다. 고체를 에틸 에테르(Et2O)로 세척하고 진공하에서 건조하여 실시예 1C의 표제 화합물(21.57 g)을 수득하였다. 여액을 증발시키고 잔사를 차가운 EtOAc에 현탁하여 침전물을 형성하여 4.64 g의 추가적인 표제 화합물을 수득하였다. 총 20.21 g(60.4 mmol, 85.8%의 수율)의 실시예 1C의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 사용하였다.
1D. 6-브로모-4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린
실시예 1C의 표제 화합물(6.45 g, 19.4 mmol)을 무수 N2분위기하에서 DCM(30 mL)중에 현탁시켰다. 이 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (BF4OMe3, 2.99g, 20.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서 0℃로 냉각하고 10% NaOH 수용액(40 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 DCM 및 물 사이에서 분배할 때가지 6시간 동안 교반하였다. DCM층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 진공하에서 농축하여 6.11g의 조질 생성물을 수득하였다. 이를 용출액으로 DCM으로 크로마토그래피하여 정제하여 실시예 1D의 표제 화합물을 황색 고체, 5.23 g(15 mmol, 78%의 수율)로서 수득하였다.
CI-MS: m/z 348/350.
1E. [4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올
THF(10 mL)중의 실시예 1D의 표제 화합물(1.47 g, 348.6 mmol) 용액에 무수 N2의 분위기하에서 -78℃로 n-부틸 리튬(헥산중 2.5M, 1.58 mL)을 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, THF(10 mL)중의 (6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온(582.7 ㎎, 2.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 가온하고 15시간 동안 교반하였다. 0℃에서 혼합물에 염화암모니아 포화 수용액을 첨가하였다. THF를 생성된 불균질 용액으로부터 제거하였다. 수성 혼합물을 클로로포름(CHCl3)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 상에서 용출액)로 MeOH-CHCl3-NH4OH(2:98:0.2 내지 5:95:0.5)로 크로마토그래피하여 실시예 1E의 표제 화합물을 황색 고체(943 ㎎, 1.92 mmol, 73%의 수율)로서 수득하였다.
CI-MS: m/z 491.1, 493.1 [M+1].
1F. 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온
THF(340 mL)중의 실시예 1E의 표제 화합물(4.67 g, 9.53 mmol) 용액에 농축된 염산(HCl, 14 mL)을 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, THF를 제거하였다. 40%의 수성 NaOH로 pH 9 이하로 수용액을 조정하고 CHCl3로 수회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 실시예 1의 표제 화합물을 회백색 고체(2.46 g, 5.17 mmol, 54%의 수율)로서 수득하였다.
CI-MS: m/z 476.8.
실시예 2
4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
THF(15 mL)중의 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온(351 ㎎, 0.737 mmol) 용액에 40%의 수성 NaOH(2 mL), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(84 ㎎, 0.369 mmol) 및 THF(4 mL)중의 메틸 요오다이드(0.078 mL, 1.25 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 CHCl3및 물 사이에서 분배할 때까지 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 상에서 용출액으로 MeOH-CHCl3-NH4OH(2:98:0.2 내지 5:95:0.5)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체(200.3 ㎎, 0.408 mmol, 55%의 수율)로서 수득하였다.
CI-MS: m/z 491.1.
실시예 3
6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(2 g, 4.08 mmol)을 25 mL의 티오닐 클로라이드(SOCl2)중에 용해하고 무수 N2의 분위기하에서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 티오닐 클로라이드를 감압하에서 제거하였다. 조질 클로라이드를 톨루엔중에 흡입하고 진공하에서 농축하였다. 생성된 고체를 THF(20 mL)중에 용해하고 이 용액에 암모니아 기체(NH3)로 30분 동안 기포를 내었다. 반응 혼합물을 NH3의 분위기하에서 15시간 동안 상온에서 교반하였다. THF를 제거한 후, 생성 혼합물을 CHCl3및 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 이를 실리카겔 상에서 용출액으로 CHCl3및 이어서 MeOH-CHCl3-NH4OH(1:99:0.1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체(1.065 g, 2.02 mmol, 50%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 490.2, 492.2 [M+1].
실시예 4 및 실시예 5
6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온의 거울상 이성질체의 분리
실시예 3의 표제 화합물, 6-[아미노-(4-클로로-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에티닐-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(159 ㎎)을 이의 거울상 이성질체로 분리하고 키랄셀(CHIRALCEL, 등록상표) OD[일본 오사카 소재의 다이셀 케미칼 인더스트리스 리미티드(Daicel Chemical Industries, LTD.)에서 제조, 2.2㎝×25㎝, 10㎛; 용출액; 헥산/에탄올/메탄올/디에틸아민 80/10/10/0.02; 25℃]상에서 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이들 조건하에서, 28 ㎎의 보다 신속하게 용출되는 거울상 이성질체 A(실시예 4) 및 3 ㎎의 보다 천천히 이동하는 거울상 이성질체 B(실시예 5)를 수득하였다. 거울상 이성질체 둘다 97% 이상 광학적으로 순수하였다.
실시예 6
4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1의 표제 화합물의 용액, DMF(2 mL)중의 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온(100 ㎎, 0.210 mmol)에 NaCl(8 ㎎), 탄산세슘(Cs2CO3, 103 ㎎, 0.315 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(0.041 mL, 0.420 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 추가적인 0.041 mL의 (브로모메틸)사이클로프로판 및 100 ㎎의 Cs2CO을 첨가하였다. 반응 혼합물을 CHCl3및 물 사이에서 분배한 후 1시간 동안 60℃에서 가열하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 상에서 용출액으로 MeOH-CHCl3-NH4OH(3:97:0)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체(25 ㎎, 22%의 수율)로서 수득하였다.
CI-MS: m/z 531.1, 533.1 [M+1].
실시예 7
6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온
4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온(400 ㎎, 0.75 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에서와 동일한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체, 137 ㎎(0.26 mmol, 34%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 530.1, 532.1 [M+1].
실시예 8
4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-이소부틸-1H-퀴놀린-2-온
실시예 6에 기술된 바와 동일한 절차를 따라서, 1-브로모-2-메틸프로판 (0.041 mL, 0.42 mmol)을 (브로모메틸)사이클로프로판 대신에 사용하였다. 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온(99.8 ㎎, 0.21 mmol)의 알킬 반응은 표제 화합물을 백색 고체, 20 ㎎(0.038 mmol, 18%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 533.1, 535.1 [M+1].
실시예 9
4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-피리딘-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1E에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 6-브로모-4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린(2.89 g, 8.31 mmol) 및 (5-클로로-피리딘-2-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온(1.47 g, 6.65 mmol)은 4.05 g의 조질 [4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올을 생성하였다.
실시예 1F에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 수득된 [4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올을 수성 THF중의 HCl로 처리하여 표제 화합물, 1.02 g(2.14 mmol, 26%의 수율)을 수득하였다.
C.I. m/z 477.1, 479.1 [M+1].
실시예 10
4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-피리딘-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-피리딘-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온(230 ㎎, 0.485 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2에 기술된 바와 동일한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체, 195㎎(0.40 mmol. 81%의 수율)로서 수득하였다.
실시예 11
6-[아미노-(5-클로로-피리딘-2-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
실시예 3에 기술된 바와 동일한 절차를 사용하여, 4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-피리딘-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온(170 ㎎, 0.35 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하여 표제 화합물을 백색 고체, 69 ㎎(0.14 mmol, 40%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 490.0 [M+1].
실시예 12
4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-피리딘-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온
4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-피리딘-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온(550 ㎎, 1.16 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 6에 기술된 바와 동일한 절차를 사용하여 표제 화합물, 57 ㎎(0.11 mmol, 9%의 수율)을 수득하였다.
C.I. m/z 531.1 [M+1].
실시예 13
6-[아미노-(5-클로로-피리딘-2-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온
4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-피리딘-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온(258 ㎎, 0.486 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에서와 동일한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체, 112 ㎎(0.21 mmol, 43%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 530.0 [M+1].
실시예 14
4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-피리딘-2-일)-사이클로프로필아미노-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
상응하는 클로라이드를 형성하기 위해서, 4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-피리딘-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(55 ㎎, 0.112 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2에서와 동일한 절차를 사용하였다. 수득된 클로라이드를 DMF(8 mL)중에 용해하였다. 이 용액에 탄산칼륨(K2CO3) 및 사이클로프로필아민(0.049 mL, 0.786 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 CHCl3및 물 사이에서 분배할 때까지 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 상에서 용출액으로 MeOH-CHCl3-NH4OH(2:98:0.2 내지 5:95:0.5)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체(19 ㎎, 0.036 mmol, 32%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 529.9 [M+1].
실시예 15
4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-피리딘-2-일)-사이클로프로필아미노-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온
4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-피리딘-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온(52 ㎎, 0.098 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-피리딘-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14에서와 동일한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체(24 ㎎, 0.042 mmol, 43%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 569.9 [M+1].
실시예 16
6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3,5-디클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
16A. 6-브로모-4-(3,5-디클로로-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
(2-아미노-5-브로모-페닐)-(3,5-디클로로-페닐)-메탄온(1.50 g, 4.35 mmol)을 (2-아미노-5-브로모-페닐)-(3-클로로-페닐)-메탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1C에서와 동일한 절차를 사용하여 16A의 표제 화합물을 백색 고체, 1.61g(100%의 수율)로서 수득하였다.
16B. 6-브로모-4-(3,5-디클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린
6-브로모-4-(3,5-디클로로-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(6.42 g, 17.4 mmol)을 6-브로모-4-(3-클로로-페닐)-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예1D에서와 동일한 절차를 사용하여 16B의 표제 화합물을 백색 고체, 3.47 g(52%의 수율)로서 수득하였다.
16C. [4-(3,5-디클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올
실시예 1E에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 6-브로모-4-(3,5-디클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린(1.88 g, 4.91 mmol) 및 (6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온(0.94 g, 4.27 mmol)은 16C의 표제 화합물을 황색 고체(0.885 g, 39.5%의 수율)로서 생성하였다.
16D. 4-(3,5-디클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1F에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, [4-(3,5-디클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올(886 ㎎, 1.68 mmol)을 수성 THF중의 HCl로 처리하여 16D의 표제 화합물을 수득하였다. 이를 추가적인 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
16E. 6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3,5-디클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
4-(3,5-디클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온(1.68 mmol 이하)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2에서와 동일한 절차를 사용하여 16E의 표제 화합물을 백색 고체, 388.6 ㎎(16D 및 16E에 대해 44%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 525.0, 527.0 [M+1].
실시예 17
6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3,5-디클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3,5-디클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(298.6 ㎎, 0.567 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에서와 동일한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체, 40 ㎎(0.076 mmol, 13%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 523.9, 526.0 [M+1].
실시예 18
4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
18A. [4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-(5-클로로-티오펜-2-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올
실시예 1E에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 6-브로모-4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린(1.0 g, 1.87 mmol) 및 (5-클로로-티오펜-2-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온(170 ㎎, 3.44 mmol)은 18A의 표제 화합물을 황색 고체(919㎎, 65%의 수율)로서 생성하였다.
C.I. m/z 507.1 [M+1].
18B. 4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1F에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, [4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-(5-클로로-티오펜-2-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올(740 ㎎, 1.49 mmol)을 수성 THF중 HCl로 처리하여 18B의 표제 화합물을 황색 고체, 469.2 ㎎(0.97 mmol, 65%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 483.9[M+1].
18C. 4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온(76 ㎎, 0.157 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2에서와 동일한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체, 49 ㎎(0.10 mmol, 63%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 497.9 [M+1].
실시예 19
6-[아미노-(5-클로로-티오펜-2-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(69 ㎎, 0.139 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에서와 동일한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체, 14 ㎎(0.028 mmol, 20%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 523.9, 526.0 [M+1].
실시예 20
4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온
4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(75 ㎎, 0.155 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 6에서와 동일한 절차를 사용하여 표제 화합물(15 ㎎, 20%의 수율)을 수득하였다.
C.I. m/z 536.2, 538.2 [M+1].
실시예 21
4-(3-클로로-페닐)-6-[(3-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
21A. [4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-(3-클로로-티오펜-2-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올
실시예 1E에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 6-브로모-4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린(300 ㎎, 0.859 mmol) 및 (3-클로로-티오펜-2-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온(230 ㎎, 1.032 mmol)은 21A의 표제 화합물을 황색 고체(218.5 ㎎, 51%의 수율)로서 생성하였다.
21B. 4-(3-클로로-페닐)-6-[(3-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1F에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, [4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-(3-클로로-티오펜-2-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올(208 ㎎, 0.42 mmol)을 수성 THF중 HCl로 처리하여 21B의 표제 화합물을 황색 고체(164.7 ㎎, 81%의 수율)로서 수득하였다.
21C. 4-(3-클로로-페닐)-6-[(3-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
4-(3-클로로-페닐)-6-[(3-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온(164.7 ㎎, 0.342 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2에서와 동일한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체(70 ㎎, 41%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z [M+1].
실시예 22
6-[아미노-(3-클로로-티오펜-2-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
4-(3-클로로-페닐)-6-[(3-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(65 ㎎, 0.13 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체(4.7 ㎎, 7%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 459.0 [M+1].
실시예 23
6-[(5-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에톡시-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
23A. 6-브로모-4-(3-에톡시-페닐)-2-메톡시-퀴놀린
60 mL의 디클로로에탄중의 6-브로모-4-(3-에톡시-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(7.4 g, 21.5 mmol)의 현탁액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(BF4OMe3, 3.66 g, 24.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 0℃까지 냉각한 후, 60 mL의 10%의 수성 NaOH을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 또다른 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄 및 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 진공하에서 농축하여 회백색 고체를 수득하였다. 고체를 플래시 실리카겔 상에서 디클로로메탄으로 용출하면서 크로마토그래피하여 23A의 표제 화합물을 백색 고체(4.48 g, 58%의 수율)로서 수득하였다.
23B. (5-클로로-티오펜-2-일)-[4-(3-에톡시-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올
실시예 1E에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 6-브로모-4-(3-에톡시-페닐)-2-메톡시-퀴놀린(800 ㎎, 2.23 mmol) 및 (5-클로로-티오펜-2-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온(610 ㎎, 2.68 mmol)은 23B의 표제 화합물(810 ㎎, 72%의 수율)을 생성하였다.
23C. 6-[(5-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에톡시-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1F에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, (5-클로로-티오펜-2-일)-[4-(3-에톡시-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올(810 ㎎, 1.60 mmol)을 수성 THF중의 HCl로 처리하여 표제 화합물(578 ㎎, 74%의 수율)을 수득하였다.
C.I. m/z 492.1 [M+1].
실시예 24
6-[(5-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
6-[(5-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에톡시-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(578.4 ㎎, 1.18 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2에서와 동일한 절차를 사용하여표제 화합물을 백색 고체(241 ㎎, 40.4%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 506.2 [M+1].
실시예 25
아미노-(5-클로로-티오펜-2-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
6-[(5-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(240 ㎎, 0.47 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에서와 동일한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체(196 ㎎, 82%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 505.1, 507.2 [M+1].
실시예 26
6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에톡시-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
26A. (6-클로로-피리딘-3-일)-[4-(3-에톡시-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올
실시예 1E에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 6-브로모-4-(3-에톡시-페닐)-2-메톡시-퀴놀린(2 g, 5.59 mmol) 및 (6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온(1.48 g, 6.70 mmol)은 26A의 표제 화합물(1.458 g, 52%의 수율)을 생성하였다.
26B. 6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에톡시-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1F에 기술된 동일한 절차에 따라서, (6-클로로-피리딘-3-일)-[4-(3-에톡시-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-(3-메틸-3-H-이미다졸-4-일)-메탄올(1.458 g, 2.92 mmol)을 수성 THF중의 HCl로 처리하여 표제 화합물(1.21 g, 85%의 수율)을 수득하였다.
C.I. m/z 487.2 [M+1].
실시예 27
6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에톡시-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(80.6㎎, 0.166 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2에서와 동일한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체(43 ㎎, 52%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 501.2 [M+1].
실시예 28
6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에톡시-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(20 ㎎, 0.04 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에서와 동일한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체(4.5 ㎎, 22.5%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 501.2 [M+1].
실시예 29
6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에톡시-페닐)-1-이소부틸-1H-퀴놀린-2-온
실시예 8에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에톡시-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(50 ㎎, 0.103 mmol) 및 1-브로모-2-메틸프로판(0.022 mL, 0.206 mmol)은 표제 화합물을 백색 고체(24 ㎎, 40%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 543.3 [M+1].
실시예 30
6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-4-(3-에톡시-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
실시예 8에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에톡시-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(50 ㎎, 0.103 mmol) 및 (브로모메티리)사이클로프로판(0.020 mL, 0.206 mmol)은 표제 화합물을 백색 고체(4 ㎎, 7%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 541.3 [M+1].
실시예 31
6-[(5-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
31A. (5-클로로-티오펜-2-일)-[2-메톡시-4-(3-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올
실시예 1E에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 6-브로모-4-(3-메톡시-페닐)-2-메톡시-퀴놀린(1 g, 2.91 mmol) 및 (5-클로로-티오펜-2-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온(0.78 g, 3.49 mmol)은 31A의 표제 화합물(1.147 g, 80.2%의 수율)을 생성하였다.
C.I. m/z 492.1 [M+1].
31B. 6-[(5-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-메톡시-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1F에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 5-(클로로-티오펜-2-일)-[4-(3-메톡시-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올(1.14 g, 2.34 mmol)을 수성 THF중의 HCl로 처리하여 31B의 표제 화합물(1.12 g, 100%의 수율)을 수득하였다.
C.I. m/z 478.1 [M+1].
31C. 6-[(5-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
6-[(5-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-메톡시-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(1.12 g,2.34 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2에서와 동일한 절차를 사용하여 크로마토그래피 정제 후 2종의 화합물을 수득하였다. 보다 높은 Rf 수치를 갖는 분획은 실시예 31의 화합물을 백색 고체(422 ㎎, 36.7%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 492.1 [M+1].
실시예 32
6-[(5-클로로-티오펜-2-일)-메톡시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
실시예 31C의 반응의 보다 낮은 Rf 수치를 갖는 분획에서 실시예 32의 표제 화합물을 백색 고체(50 ㎎, 4.2%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 506.2 [M+1].
실시예 33
6-[아미노-(5-클로로-티오펜-2-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
6-[(5-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(43 ㎎, 0.087 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에서와 동일한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체(18 ㎎, 42%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 493.1 [M+1].
실시예 34
6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-이소프로폭시-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
34A. 3-(6-브로모-2-메톡시-퀴놀린-4-일)-페놀
디클로로메탄(CH2Cl2, 30 mL)중의 6-브로모-4-(3-메톡시-페닐)-2-메톡시-퀴놀린(1.31 g, 3.81 mmol) 용액에 0℃에서 CH2Cl2중의 BBr3(1M, 11.4 mL, 11.4 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 4시간 동안 교반시켰다. 이를 물에 부었다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 농축하여 실시예 34A의 표제 화합물(640 ㎎, 41%의 수율)을 수득하였다.
34B. 6-브로모-4-(3-이소프로폭시-페닐)-2-메톡시-퀴놀린
DMF(10 mL)중의 실시예 34A의 표제 화합물(460 ㎎, 1.39 mmol) 용액에 탄산세슘(Cs2CO3, 906 ㎎, 2.78 mmol) 및 이소프로필브로마이드(0.458 mL, 4.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 추가적인 0.041 mL의 (브로모메틸)사이클로프로판 및 100 ㎎의 Cs2Co3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 에테르 및 물 사이에서 분배한 후 1시간 동안 60℃에서 가열하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 실시예 34B의 조질 표제 화합물(458 ㎎, 89%의 수율)을 수득하였다.
CI-MS: m/z 372.1, 374.1 [M+1].
34C. 6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-[4-(3-이소프로폭시-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6- 일]-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올
실시예 1E에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 6-브로모-4-(3-이소프로폭시-페닐)-2-메톡시-퀴놀린(238.4 ㎎, 0.640 mmol) 및 (6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온(156 ㎎, 0.705 mmol)은 34C의 표제 화합물(80 ㎎, 24%의 수율)을 생성하였다.
34D. 6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-이소프로폭시-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1F에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-[4-(3-이소프로폭시-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올(75 ㎎, 0.14 mmol)을 수성 THF중의 HCl로 처리하여 표제 화합물(20 ㎎, 27%의 수율)을 수득하였다.
C.I. m/z 581.0 [M+1].
실시예 35
6-[(5-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-하이드록시-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
실시예 34A에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 실시예 31의 표제 화합물(100 ㎎, 0.203 mmol)을 CH2Cl2중의 BBr3(1M, 1.02 mL, 1.2 mmol)로 처리하여 표제 화합물(64 ㎎, 67%의 수율)을 수득하였다.
C.I. m/z 478.1 [M+1].
실시예 36
4-(3-클로로-페닐)-6-(하이드록시-디-피리딘-3-일-메틸)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
36A. [4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-디-피리딘-3-일-메탄올
실시예 1E에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 6-브로모-4-(3-메톡시-페닐)-2-메톡시-퀴놀린(400 ㎎, 1.15 mmol) 및 디-피리딘-3-일-메탄온(232 ㎎, 1.26 mmol)을 36A의 표제 화합물(303 ㎎, 58%의 수율)을 생성하였다.
C.I. m/z 454.0 456.0 [M+1].
36B. 4-(3-클로로-페닐)-6-(하이드록시-디-피리딘-3-일-메틸)-1H-퀴놀린-2-온
실시예 F에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, [4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-디-피리딘-3-일-메탄올(300 ㎎, 0.66 mmol)을 수성 THF중의 HCl로 처리하여 표제 화합물(290 ㎎, 100%의 수율)을 수득하였다.
C.I. m/z 581.0 [M+1].
36C. 4-(3-클로로-페닐)-6-(하이드록시-디-피리딘-3-일-메틸)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
4-(3-클로로-페닐)-6-(하이드록시-디-피리딘-3-일-메틸)-1H-퀴놀린-2-온(78 ㎎, 0.178 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2에서와 동일한 절차를 사용하여 실시예 36C의 표제 화합물을 백색 고체(23 ㎎, 29%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 454.2 [M+1].
실시예 37
4-(3-에톡시-페닐)-6-(하이드록시-디-피리딘-3-일-메틸)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
37A. [4-(3-에톡시-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-디-피리딘-3-일-메탄올
실시예 1E에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 6-브로모-4-(3-에톡시-페닐)-2-메톡시-퀴놀린(400 ㎎, 1.11 mmol) 및 디-피리딘-3-일-메탄온(225 ㎎, 1.22 mmol)을 37A의 표제 화합물(212 ㎎, 41.2%의 수율)을 생성하였다.
C.I. m/z 464.1 [M+1].
37B. 4-(3-에톡시-페닐)-6-(하이드록시-디-피리딘-3-일-메틸)-1H-퀴놀린-2-온
실시예 F에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, [4-(3-에톡시-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-디-피리딘-3-일-메탄올(210 ㎎, 0.457 mmol)을 수성 THF중의 HCl로 처리하여 표제 화합물(91 ㎎, 44.3%의 수율)을 수득하였다.
C.I. m/z 450.1 [M+1].
37C. 4-(3-에톡시-페닐)-6-(하이드록시-디-피리딘-3-일-메틸)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
4-(3-에톡시-페닐)-6-(하이드록시-디-피리딘-3-일-메틸)-1H-퀴놀린-2-온(91 ㎎, 0.202 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 37C의 표제 화합물을 백색 고체(12 ㎎, 13%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 464.1 [M+1].
실시예 38
4-(3-클로로-페닐)-6-[하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-퀴놀린-3-일-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
38A. [4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-퀴놀린-3-일-메탄올
실시예 1E에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 6-브로모-4-(3-메톡시-페닐)-2-메톡시-퀴놀린(233 ㎎, 0.668 mmol) 및 (퀴놀린-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온(232 ㎎, 1.26 mmol)은 실시예 38A의 표제 화합물(81 ㎎, 24%의 수율)을 수득하였다.
C.I. m/z 507.1 [M+1].
38B. 4-(3-클로로-페닐)-6-[하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-퀴놀린-3-일-메틸]-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1F에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 실시예 38A의 표제 화합물(81 ㎎, 0.16 mmol)을 수성 THF중의 HCl로 처리하여 실시예 38B의 표제 화합물(56.4 ㎎, 71%의 수율)을 수득하였다.
C.I. m/z 493.0, 495.0 [M+1].
38C. 4-(3-클로로-페닐)-6-[하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-퀴놀린-3-일-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
4-(3-클로로-페닐)-6-[하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-퀴놀린-3-일-메틸]-1H-퀴놀린-2-온(56.4 ㎎, 0.115 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2에서와 동일한 절차를 사용하여 실시예 38C의 표제 화합물을 백색 고체(31 ㎎, 53%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 507.2 [M+1].
실시예 39
6-[아미노-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-퀴놀린-3-일-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
4-(3-클로로-페닐)-6-[하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-퀴놀린-3-일-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(26 ㎎, 0.0514 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 백색 고체(8.3 ㎎, 32%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 506.2 [M+1].
실시예 40
4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-티오펜-2-일)-이미다졸-1-일-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
40A. [4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-(5-클로로-티오펜-2-일)-메탄온
THF(2 mL)중의 6-브로모-4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린(500 ㎎, 1.43 mmol) 용액에 무수 N2의 분위기하에서 -78℃로 n-부틸 리튬(헥산중 2.5M, 0.63 mL, 1.58 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, THF(1 mL)중의 5-클로로-티오펜-2-카복실산 메톡시-메틸-아미드(440 ㎎, 2.15 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 가온하고 15시간 동안 교반하였다. 0℃에서 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하였다. THF를 생성된 불균질 용액으로부터 제거하였다. 수성 혼합물을 클로로포름(CHCl3)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 상에서 용출액으로 MeOH-CHCl3-NH4OH(2:98:0.2 내지 5:95:0.5)로 크로마토그래피하여 실시예 40A의 표제 화합물(273.5 ㎎, 46%의 수율)을 수득하였다.
CI-MS: m/z 414.0 [M+1].
40B. 4-(3-클로로-페닐)-6-(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-1-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1F에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, [4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-(5-클로로-티오펜-2-일)-메탄온(273 ㎎, 0.66 mmol)을 수성 THF중의 HCl로 처리하여 실시예 40B의 표제 화합물을 백색 고체(145 ㎎, 53%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 413.0, 415.0 [M+1].
40C. 4-(3-클로로-페닐)-6-(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
4-(3-클로로-페닐)-6-(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-1-1H-퀴놀린-2-온(56 ㎎, 0.14 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2에서와 동일한 절차를 사용하여 실시예 40C의 표제 화합물을 백색 고체(58 ㎎, 100%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 413.9 [M+1].
40D. 4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
0℃에서 MeOH(1 mL)중의 4-(3-클로로-페닐)-6-(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(58 ㎎, 0.154 mmol)의 현탁액에 소듐 보로하이드리드(NaBH4, 7 ㎎, 0.185 mmol)를 고체로 첨가하였다. 반응 혼합물을 클로로포름 및 물 사이에서 분배한 후 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 회백색 고체(49 ㎎, 78.5%의 수율)로서 수득하였다.
40E. 6-[클로로-(5-클로로-티오펜-2-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
CH2Cl2(0.5 mL)중의 4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(49 ㎎, 0.12 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드를적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 티오닐 클로라이드를 감압하에서 제거하였다. 조질 클로라이드를 톨루엔에 흡수하고 진공하에서 농축하여 추가적인 정제없이 사용되는 황색 고체를 수득하였다.
40F. 4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-이미다졸-1-일-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
실시예 40E의 조질 생성물을 아세토니트릴(CH3CN, 1 mL)에 용해하였다. 이 용액에 이미다졸(29 ㎎, 0.42 mmol) 및 K2CO3(58 ㎎, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름 및 물 사이에서 분배한 후 15시간 동안 환류하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하여 진공하에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 상에서 용출액으로 MeOH-CHCl3-NH4OH(2:98:0.2)로 크로마토그래피하여 표제 화합물(17 ㎎, 2단계에서 30%의 수율)을 수득하였다.
CI-MS: m/z 398.0, 400.0[M-C3H3N2(이미다졸)].
실시예 41
6-[벤조[b]티오펜-2-일-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
41A. 벤조[b]티오펜-2-일-[4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올
실시예 1E에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 6-브로모-4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린(273 ㎎, 0.784 mmol) 및 벤조[b]티오펜-2-일-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온(247 ㎎, 1.01 mmol)은 41A의 표제 화합물(248 ㎎, 62%의 수율)을 생성하였다.
C.I. m/z 507.1[M+1].
41B. 6-[벤조[b]티오펜-2-일-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1F에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 벤조[b]티오펜-2-일-[4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올(147.2 ㎎, 0.287 mmol)을 수성 THF중의 HCl로 처리하여 41B의 표제 화합물을 황색 고체(40 ㎎, 28%의 수율)로서 수득하였다.
41C. 6-[벤조[b]티오펜-2-일-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
6-[벤조[b]티오펜-2-일-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(40 ㎎, 0.08 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2에서와 동일한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체(5.3 ㎎, 13%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 512.1 [M+1].
실시예 42
6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
톨루엔(150 mL)중의 6-브로모-4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린(20.95 g, 42.76 mmol)에 무수 N2분위기하에서 티오닐 클로라이드(31.19 mL, 427 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 15시간 동안 가열하였다. 용매 및 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에서 제거하였다. 조질 클로라이드를 톨루엔에 흡수하고 감압하에서 농축하였다. 생성된 고체를 THF(10 mL)중에 용해하고 이 용액을 -78℃에서 암모니아 기체(NH3)로 10분 동안 기포를 내었다. 반응 혼합물을 상온에서 N2분위기하에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. THF를 제거한 후, 생성 혼합물을 CHCl3및 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 상에서 용출액으로 CHCl3및 이어서 MeOH-CHCl3-NH4OH(2:98:0.1 내지 7:93:0.1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물(17.89 g, 88%의 수율)을 수득하였다.
C.I. m/z 473.8 [M+1].
실시예 43
4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-[(4-메톡시-벤질리덴)-아미노]-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온
43A. 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-[(4-메톡시-벤질리덴)-아미 노]-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-3-온
아세트산(75 mL)중의 실시예 42의 표제 화합물(11.89 g, 25.03 mmol) 용액에p-아니스알데히드(6.09 mL, 50.06 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각한 후 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 10 mL의 수산화암모니아를 첨가한 후 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 분리 후, 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 상에서 용출액으로 MeOH-CHCl3-NH4OH(1:99:0.1 내지 5:95:0.1)로 크로마토그래피하여 실시예 43A의 표제 화합물을 백색 고체(11.58 g, 78%의 수율)로서 수득하였다
CI-MS: m/z 594.1, 596.1 [M+1].
43B. 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-[(4-메톡시-벤질리덴-아미노]-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온
THF(2.5 mL)중의 실시예 43A의 표제 화합물(10.78 g, 18.14 mmol) 용액에 (브로모메틸)사이클로프로필(2.42 mL, 24.96 mmol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(2.59 g, 11.34 mmol), 소듐 요오다이드(0.85 g, 5.67 mmol) 및 40%의 수성 NaOH 용액(30 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 THF를 제거한 후 4시간 동안 65℃에서 가열하였다. 조질 생성 혼합물을 CHCl3및 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 상에서 용출액으로 MeOH-CHCl3-NH4OH(1.5:98.5:0.1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체(8.49 g, 13.10 mmol, 72%의 수율)로서 수득하였다.
CI-MS: m/z 648.1 [M+1].
실시예 44 및 실시예 45
4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-[(4-메톡시-벤질리덴)-아미노]-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온의 (+) 및 (-) 거울상 이성질체
실시예 43의 표제 화합물(1.322 g)을 이의 거울상 이성질체로 분리하고 키랄셀(등록상표) OD(일본 오사카 다이셀 케미칼 인더스트리스에서 제조, 2.2㎝×25㎝, 10㎛; 용출액: 헥산/에탄올/메탄올/디에틸아민 80/10/10/0.1; 25℃) 상에서 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이들 조건하에서, 0.595 g의 보다 신속하게 용출되는 거울상 이성질체 A(실시예 44): (+)-4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-[(4-메톡시-벤질리덴)-아미노]-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온, 및 0.511 g의 보다 천천히 이동하는 거울상 이성질체 B(실시예 45): (-)-4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-[(4-메톡시-벤질리덴)-아미노]-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온을 수득하였다. 거울이성질체 둘다 99% 이상 광학적으로 순수하였다.
실시예 46
4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-(4-메톡시-벤질아미노)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온
46A. 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-(4-메톡시-벤질아미노)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온
톨루엔(8.5 mL)중의 6-브로모-4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린(1.08 g, 2.21 mmol)을 무수 N2의 분위기하에서 티오닐 클로라이드(1.61 mL, 22.06 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 15시간 동안 가열하였다. 용매 및 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에서 제거하였다. 조질 클로라이드를 톨루엔에 흡수하고 감압하에서 농축하였다. 생성된 고체를 THF(10 mL)에 용해하고 이 용액을 -78℃에서 THF(2 mL)중의 p-메톡시벤질아민(1.44 mL, 11.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 N2분위기하에서 교반하였다. THF를 제거한 후, 생성 혼합물을 CHCl3및 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 상에서 용출액으로 MeOH-CHCl3-NH4OH(2:98:0.1)로 크로마토그래피하여 실시예 46A의 표제 화합물(0.482 g, 52%의 수율)을 수득하였다.
C.I. m/z 596.1 [M+1].
46B. 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-(4-메톡시-벤질아미노)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온
4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-(4-메톡시-벤질아미노)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온(0.682 g, 1.14 mmol)을 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-[(4-메톡시-벤질리덴)-아미노]-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 43B에기술된 바와 동일한 절차를 사용하여 표제 화합물(0.315 g, 0.485 mmol, 43%의 수율)을 수득하였다.
C.I. m/z 650.1 [M+1].
실시예 47 및 실시예 48
4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-[(4-메톡시-벤질리덴아미노)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온의 (+) 및 (-) 거울상 이성질체
실시예 46의 표제 화합물, 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-(4-메톡시-벤질아미노)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온(3.05 g)을 이의 거울상 이성질체로 분리하고 키랄셀(등록상표) AD(일본 오사카 다이셀 케미칼 인더스트리스에서 제조, 2.2㎝×25㎝, 10㎛; 용출액: 헥산/에탄올/메탄올/디에틸아민 80/10/10/0.1; 25℃) 상에서 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이들 조건하에서, 1.56 g의 보다 신속하게 용출되는 거울상 이성질체 A(실시예 47): (+)-4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3- 일)-(4-메톡시-벤질리덴아미노)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온, 및 1.07 g의 보다 천천히 이동하는 거울상 이성질체 B(실시예 48): (-)-4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-(4-메톡시-벤질리덴아미노]-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온을 수득하였다. 거울이성질체 둘다 99% 이상 광학적으로 순수하였다.
실시예 49
(+)-6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메톡시-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온
절차 1, 실시예 45의 전환
실시예 45의 표제 화합물 용액에 THF(200 mL)중의 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-[(4-메톡시-벤질리덴)-아미노]-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온(1.41 g, 1.74 mmol)의 보다 천천히 이동하는 거울상 이성질체에 2N 염산(20 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각한 후 1.5시간 동안 상온에서 교반하였다. 탄산칼륨 수용액을 첨가한 후 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 분리 후, 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 상에서 용출액으로 MeOH-CHCl3-NH4OH(1:99:0.1 내지 2:98:0.1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체(0.844 g, 1.59 mmol, 90%의 수율)로서 수득하였다. 이는 99% 이상 광학적으로 순수한, 보다 신속하게 용출되는 6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온이였다.
C.I. m/z: 530.1, 532.1 [M+1].
절차 2, 실시예 48의 전환
실시예 48의 표제 화합물(보다 천천히 이동하는 거울상 이성질체) 용액, 디클로로메탄(6.5 mL)중의 (-)-4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-(4-메톡시-벤질-아미노)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필-1H-퀴놀린-2-온(1.07 g, 1.64 mmol)에 0℃에서 트리플루오로아세트산(TFA; trifluoroacetic acid, 6.5 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석된 후 80분 동안 상온에서 교반하고 차가운 탄산칼륨 수용액에 부었다. 분리 후, 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 상에서 용출액으로 MeOH-CHCl3-NH4OH(1.5:98.5:0.15)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체(0.588 g, 1.11 mmol, 68%의 수율)로서 수득하였다. 이는 99% 이상 광학적으로 순수한, 보다 신속하게 용출되는 6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온이였다.
C.I. m/z: 530.1, 532.1 [M+1].
실시예 50
(-)-6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메톡시-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온
절차 1, 실시예 44의 전환
실시예 45의 전환을 위해 실시예 49에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 실시예 44의 표제 화합물, 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-[(4-메톡시-벤질리덴)-아미노]-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온(1.98 g, 3.05 mmol)의 보다 신속하게 용출되는 거울상 이성질체가 표제 화합물을 백색 고체(1.51 g, 2.85 mmol, 93%의 수율)로서 수득하였다. 이는 99% 이상 광학적으로 순수한, 보다 천천히 이동하는 6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온이 거울상 이성질체였다.
C.I. m/z: 530.1, 532.1 [M+1].
절차 2, 실시예 47의 전환
실시예 48의 전환을 위해 실시예 49에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 실시예 47의 표제 화합물(보다 신속하게 용출되는 거울상 이성질체), (+)-4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-(4-메톡시-벤질아미노)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온(0.249 g, 0.384 mmol)은 표제 화합물을 백색 고체(0.137 g, 0.252 mmol, 66%의 수율)로서 수득하였다. 이는 98% 이상 광학적으로 순수한, 보다 천천히 이동하는 6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온이였다.
C.I. m/z: 530.1, 532.1 [M+1].
실시예 51
6-[아미노-(6-메틸-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
51A. [4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올
실시예 1E에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 6-브로모-4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린(0.200 g, 0.574 mmol) 및 (6-메틸-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온(0.105 g, 0.522 mmol)은 0.118 g(48%의 수율)의 [4-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-퀴놀린-6-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올을 생성하였다.
C.I. m/z: 470.9 [M+1].
51B. 6-[아미노-(6-메틸-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
톨루엔(5 mL)중의 실시예 51A의 표제 화합물(0.118 g, 0.251 mmol)에 무수 N2분위기하에서 티오닐 클로라이드(0.18 mL, 2.51 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 15시간 동안 가열하였다. 용매 및 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에서 제거하였다. 조질 클로라이드는 톨루엔에 흡수하고 진공하에서 농축하였다. 생성된 고체를 THF(10 mL)에 용해하고 이 용액을 -78℃에서 암모니아 기체(NH3)로 10분 동안 기포를 내었다. 반응 혼합물을 상온에서 N2분위기하에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. THF 제거 후, 생성 혼합물을 CHCl3및 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 진공하에서 건조하고 갈색 고체를 수득하였다. 이를 실리카겔 상에서 용출액으로 CHCl3및 이어서 MeOH-CHCl3-NH4OH(5:95:0.1 내지 10:89:1)로 크로마토그래피하여 실시예 51B의 표제 화합물을 백색 고체(53 ㎎, 0.116 mmol, 46.4%의 수율)로서 수득하였다.
C.I. m/z 456.3 [M+1].
51C. 6-[아미노-(6-메틸-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
THF(2.5 mL)중의 실시예 51B의 표제 화합물(26 ㎎, 0.057 mmol) 용액에 40%의 수성 NaOH 용액(0.1 mL), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(6.5 ㎎, 0.074 mmol) 및 메틸 요오다이드(0.0046 mL, 0.0743 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 THF를 제거한 후 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 조질 생성 혼합물을 CHCl3및 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 이를 이동상으로 MeOH-CHCl3-NH4OH(5:95:0.1)으로 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(14.4 ㎎, 0.031 mmol, 54%의 수율)로서 수득하였다.
CI-MS: m/z 470.0 [M+1].
실시예 52
6-[아미노-(6-메틸-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-사이클로메틸-1H-퀴놀린-2-올
THF(2.5 mL)중의 실시예 51B의 표제 화합물(26 ㎎, 0.057 mmol) 용액에 (브로모메틸)사이클로프로판(0.0075 mL, 0.080 mmol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(6.5 ㎎, 0.0286 mmol), 소듐 요오다이드(2.57 ㎎, 0.0171 mmol) 및 40%의 NaOH 수용액(0.57 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 THF를 제거한 후 3시간 동안 65℃에서 가열하였다. 조질 생성 혼합물을 CHCl3및 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 상에서 용출액으로 MeOH-CHCl3-NH4OH(2:98:0.1 내지 5:95:0.1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체(11 ㎎, 0.022 mmol, 38%의 수율)로서 수득하였다.
CI-MS: m/z 510.3 [M+1].
실시예 53
6-[아미노-(피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온
실시예 7의 표제 화합물 용액, 피리딘(0.77 mL)중의 6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온(0.408 g, 0.77 mmol)에 0℃에서 트리클로로에틸 클로로포르메이트(0.159 mL, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 점차로 가온하고 밤새 교반하였다. 피리딘 제거 후, 생성 혼합물을 디클로로메탄 및 물에 흡수하였다. 분리 후, 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 상에서 용출액으로 MeOH-CHCl3-NH4OH(1:99:0.1)로 크로마토그래피하여 트리에틸 카바메이트를 백색고체(0.451 g, 0.64 mmol, 83%의 수율)로서 수득하였다.
CI-MS: m/z 705.8, 708.0 [M+1].
포름산(0.96 mL)중의 트리클로로에틸 카바메이트(34 ㎎, 0.048 mmol) 용액에 아연 분말(87 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 15분 동안 교반하였다. 메탄올 첨가 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후 탄산칼륨 포화 용액으로 여과하였다. 여액을 증발시키고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 상에서 용출액으로 MeOH-CHCl3-NH4OH(2:98:0)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체(25 ㎎, 100%의 수율)로서 수득하였다.
CI-MS: m/z 496.1 [M+1]
실시예 54 및 실시예 55
4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온의 (+) 및 (-) 거울상 이성질체
THF(30 mL)중의 실시예 43의 표제 화합물(4.31 g, 6.64 mmol) 용액에 38 mL의 1N 황산을 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각한 후, 물(10 mL)중의 소듐 니트릴(NaNO2, 1.45 g, 20.99 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 첨가한 후 7시간 동안 상온에서 교반하였다. 유기층을 포화 탄산칼륨, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 상에서 용출액으로 MeOH-CHCl3-NH4OH(2:98:0.1)로 크로마토그래피하여 실시예 6의 표제 화합물, 4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온을 백색 고체(3.32 g, 94%의 수율)로서 수득하였다.
CI-MS: m/z 530.9 [M+1].
(+/-)-4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온(3.002 g)을 이의 거울상 이성질체로 분리하고 키랄셀(등록상표) OD(일본 오사카 다이셀 케미칼 인더스트리스에서 제조, 2.2㎝×25㎝, 10㎛; 용출액: 헥산/에탄올/메탄올 85/7.5/7.5; 25℃) 상에서 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이들 조건하에서, 1.14 g의 보다 신속하게 용출되는 거울상 이성질체 A(실시예 54): (-)-4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온, 및 0.7 g의 보다 천천히 이동하는 거울상 이성질체 B(실시예 55): (+)-4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온을 수득하였다.
거울이성질체 둘다 98% 이상 광학적으로 순수하였다.
실시예 56
(+)-6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온, 디하이드로클로라이드 염
DCM(10 mL)중의 (+)-4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온(0.844 g, 1.59 mmol) 용액에 에틸 에테르중의 HCl 용액(1M, 4.77 mL, 4.77 mmol)을 첨가하였다. 슬러리 용액을 2시간 동안 교반하였다. 여과 후, 실시예 56의 표제 화합물을 백색 고체(0.78 g, 1.29 mmol, 81.4%의 수율)로서 수득하였다.
실시예 57
(-)-6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온, 디하이드로클로라이드 염
실시예 56에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, (-)-4-(3-클로로-페닐)-[6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온(0.252 g, 0.474 mmol)은 디하이드로클로라이드 염을 백색 고체(0.167 g, 0.28 mmol, 58%의 수율)로서 수득하였다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 1
    상기 식에서,
    점선은 퀴놀린-2-온 고리의 C-3과 C-4를 연결하는 임의의 제 2 결합을 나타내고;
    R1은 H, C1-C10알킬, -(CR13R14)qC(O)R12, -(CR13R14)qC(O)OR15, -(CR13R14)qOR12, -(CR13R14)qCSO2R15, -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R1기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R1기는 1 내지 4개의 R6기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    R2는 할로, 시아노, -C(O)OR15, 또는 R12의 정의에서 제공되는 치환기로부터 선택된 기이고;
    R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    Z는 1 내지 4개의 R6치환기에 의해 치환된 방향족 4 내지 10원 헤테로환기이고;
    R8은 H, -OR12, -OC(O)R12, -NR12R13, -NR12C(O)R13, 시아노, -C(O)OR13, -SR12또는 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)이고, 이때 상기 헤테로환 R8기는 1 내지 4개의 R6기에 의해 치환되며;
    R9는 -(CR13R14)t(이미다졸릴) 또는 -(CR13R14)t(피리디닐)이고, 이때 이미다졸릴 또는 피리디닐 잔기는 1 또는 2개의 R6치환기에 의해 치환되고;
    R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R12기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고 q는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
    R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)q또는 -(CR13R14)t로서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 1을 초과하는 q 또는 t 각각에 대해 정의되고;
    R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
    R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
    R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되나, R17, R18및 R19중 하나 이상은 H가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H, C1-C6알킬 또는 사이클로프로필메틸이고; R8이 -NR12R13, -OR12, 또는 1 내지 4개의 R6기로 치환된 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)[이때, 상기 4 내지 10원 헤테로환은 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 및 피페리디닐로 구성된 군에서 선택된다]인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R8이 H, -OR12, -OC(O)R12, -NR12R13, -NR12C(O)R13, 시아노, -C(O)OR13, -SR12또는 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)[이때, 상기 헤테로환 R8기는 1 내지 4개의 R6기로 치환된다]인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    R8이 하이드록시, 아미노 또는 트리아졸릴인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R3, R4, R5및 R6이 독립적으로 H, 할로 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(거울상 이성질체 A);
    6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(거울상 이성질체 B);
    4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온;
    4-(3-클로로-페닐)-6-[(5-클로로-피리딘-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[아미노-(5-클로로-피리딘-2-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[아미노-(5-클로로-피리딘-2-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3,5-디클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[아미노-(5-클로로-티오펜-2-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[(5-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온;
    아미노-(5-클로로-티오펜-2-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[벤조[b]티오펜-2-일-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1H-퀴놀린-2-온;
    (-)-6-[아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[아미노-(6-메틸-피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[아미노-(피리딘-3-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온;
    (+)-4-(3-클로로-페닐)-6-[(6-클로로-피리딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-1H-퀴놀린-2-온; 및
    상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  7. 하기 화학식 2의 화합물:
    화학식 2
    상기 식에서,
    점선은 퀴놀린 고리의 C-3과 C-4를 연결하는 임의의 제 2 결합을 나타내고;
    R은 C1-C6알킬이고;
    R2는 할로, 시아노, -C(O)OR15, 또는 R12의 정의에서 제공되는 치환기로부터 선택된 기이고;
    R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    Z는 1 내지 4개의 R6치환기에 의해 치환된 방향족 4 내지 10원 헤테로환기이고;
    R8은 H, -OR12, -OC(O)R12, -NR12R13, -NR12C(O)R13, 시아노, -C(O)OR13, -SR12또는 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)이고, 이때 상기 헤테로환 R8기는 1 내지 4개의 R6기에 의해 치환되며;
    R9는 -(CR13R14)t(이미다졸릴) 또는 -(CR13R14)t(피리디닐)이고, 이때 상기 이미다졸릴 또는 피리디닐 잔기는 1 또는 2개의 R6치환기에 의해 치환되고;
    R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R12기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; H를 제외하나 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
    R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)t로서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 1을 초과하는 t 각각에 대해 정의되고;
    R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
    R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
    R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되나,R17, R18및 R19중 하나 이상은 H가 아니다.
  8. 하기 화학식 13의 화합물:
    화학식 13
    상기 식에서,
    점선은 퀴놀린-2-온 고리의 C-3과 C-4를 연결하는 임의의 제 2 결합을 나타내고;
    W는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 구성된 군에서 선택되고;
    R1은 H, C1-C10알킬, -(CR13R14)qC(O)R12, -(CR13R14)qC(O)OR15, -(CR13R14)qOR12, -(CR13R14)qCSO2R15, -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R1기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; H를 제외하나 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R1기는 1 내지 4개의 R6기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    R2는 할로, 시아노, -C(O)OR15, 또는 R12의 정의에서 제공되는 치환기로부터 선택된 기이고;
    R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐,-(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    Z는 1 내지 4개의 R6치환기에 의해 치환된 방향족 4 내지 10원 헤테로환기이고;
    R9는 -(CR13R14)t(이미다졸릴) 또는 -(CR13R14)t(피리디닐)이고, 이때 상기 이미다졸릴 또는 피리디닐 잔기는 1 또는 2개의 R6치환기에 의해 치환되고;
    R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R12기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; H를 제외하나 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고 q는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
    R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)q또는 -(CR13R14)t로서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 1을 초과하는 q 또는 t 각각에 대해 정의되고;
    R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
    R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
    R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되나, R17, R18및 R19중 하나 이상은 H가 아니다.
  9. 하기 화학식 29의 화합물:
    화학식 29
    상기 식에서,
    R은 C1-C6알킬이고;
    R2는 할로, 시아노, -C(O)OR15, 또는 R12의 정의에서 제공되는 치환기로부터 선택된 기이고;
    R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐,-(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    Z는 1 내지 4개의 R6치환기에 의해 치환된 방향족 4 내지 10원 헤테로환기이고;
    R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R12기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; H를 제외하나 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
    R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)t로서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 1을 초과하는 t 각각에 대해 정의되고;
    R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
    R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
    R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되나, R17, R18및 R19중 하나 이상은 H가 아니다.
  10. 하기 화학식 12의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 12
    상기 식에서,
    점선은 퀴놀린 고리의 C-3과 C-4를 연결하는 임의의 제 2 결합을 나타내고;
    R2는 할로, 시아노, -C(O)OR15, 또는 R12의 정의에서 제공되는 치환기로부터 선택된 기이고;
    R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    Z는 1 내지 4개의 R6치환기에 의해 치환된 방향족 4 내지 10원 헤테로환기이고;
    R8은 H, -OR12, -OC(O)R12, -NR12R13, -NR12C(O)R13, 시아노, -C(O)OR13, -SR12또는 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)이고, 이때 상기 헤테로환 R8기는 1 내지 4개의 R6기에 의해 치환되며;
    R9는 -(CR13R14)t(이미다졸릴) 또는 -(CR13R14)t(피리디닐)이고, 이때 상기 이미다졸릴 또는 피리디닐 잔기는 1 또는 2개의 R6치환기에 의해 치환되고;
    R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R12기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; H를 제외하나 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
    R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)t로서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 1을 초과하는 t 각각에 대해 정의되고;
    R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
    R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
    R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되나, R17, R18및 R19중 하나 이상은 H가 아니다.
  11. 하기 화학식 6의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 6
    상기 식에서,
    점선은 퀴놀린 고리의 C-3과 C-4를 연결하는 임의의 제 2 결합을 나타내고;
    R2는 할로, 시아노, -C(O)OR15, 또는 R12의 정의에서 제공되는 치환기로부터 선택된기이고;
    R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    Z는 1 내지 4개의 R6치환기에 의해 치환된 방향족 4 내지 10원 헤테로환기이고;
    R8은 H, -OR12, -OC(O)R12, -NR12R13, -NR12C(O)R13, 시아노, -C(O)OR13, -SR12또는 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)이고, 이때 상기 헤테로환 R8기는 1 내지 4개의 R6기에 의해 치환되며;
    R9는 -(CR13R14)t(이미다졸릴) 또는 -(CR13R14)t(피리디닐)이고, 이때 상기 이미다졸릴 또는 피리디닐 잔기는 1 또는 2개의 R6치환기에 의해 치환되고;
    R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R12기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; H를 제외하나 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
    R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)t로서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 1을 초과하는 t 각각에 대해 정의되고;
    R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
    R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
    R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되나, R17, R18및 R19중 하나 이상은 H가 아니다.
  12. 하기 화학식 30의 화합물:
    화학식 30
    상기 식에서,
    R1은 H, C1-C10알킬, -(CR13R14)qC(O)R12, -(CR13R14)qC(O)OR15, -(CR13R14)qOR12, -(CR13R14)qCSO2R15, -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R1기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; H를 제외하나 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R1기는 1 내지 4개의 R6기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    R2는 할로, 시아노, -C(O)OR15, 또는 R12의 정의에서 제공되는 치환기로부터 선택된 기이고;
    R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    Z는 1 내지 4개의 R6치환기에 의해 치환된 방향족 4 내지 10원 헤테로환기이고;
    R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R12기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고 q는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
    R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)q또는 -(CR13R14)t로서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 1을 초과하는 q 또는 t 각각에 대해 정의되고;
    R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
    R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
    R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되나, R17, R18및 R19중 하나 이상은 H가 아니다.
  13. 하기 화학식 26의 화합물:
    화학식 26
    상기 식에서,
    R24는 -SR20및 -SiR21R22R23으로 구성된 군에서 선택되고, 이때 R20은 H 및 페닐로 구성된 군에서 선택되고, R21, R22및 R23은 독립적으로 C1-C6알킬 및 페닐로 구성된 군에서 선택되고;
    R1은 H, C1-C10알킬, -(CR13R14)qC(O)R12, -(CR13R14)qC(O)OR15, -(CR13R14)qOR12, -(CR13R14)qCSO2R15, -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R1기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 축합 환을포함하는 상기 R1기는 1 내지 4개의 R6기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    R2는 할로, 시아노, -C(O)OR15, 또는 R12의 정의에서 제공되는 치환기로부터 선택된 기이고;
    R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐,-(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    Z는 1 내지 4개의 R6치환기에 의해 치환된 방향족 4 내지 10원 헤테로환기이고;
    R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R12기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고 q는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
    R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)q또는 -(CR13R14)t로서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 1을 초과하는 q 또는 t 각각에 대해 정의되고;
    R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
    R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
    R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되나, R17, R18및 R19중 하나 이상은 H가 아니다.
  14. 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 저해하는데 효과적인 양의 제 1 항, 제 7 항, 제 10 항 또는 제 11 항의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물에서 이상 세포 성장을 저해하는 방법.
  15. 이상 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 제 1 항, 제 7 항, 제 10 항 또는 제 11 항의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물에서 이상 세포 성장을 저해하는 방법.
  16. 화학치료제와 조합된, 치료 효과량의 제 1 항, 제 7 항, 제 10 항 또는 제 11 항의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물에서 이상 세포 성장을 저해하는 방법.
  17. 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 저해하는데 효과적인 양의 제 1 항, 제 7 항, 제 10항 또는 제 11 항의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 이상 세포 성장을 저해하기 위한 약학 조성물.
  18. 이상 세포 성장을 저해하는데 효과적인 양의 제 1 항, 제 7 항, 제 10 항 또는 제 11 항의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 이상 세포 성장을 저해하기 위한 약학 조성물.
  19. 화학치료제와 조합된, 치료 효과량의 제 1 항, 제 7 항, 제 10 항 또는 제 11 항의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는, 포유동물에서 이상 세포 성장을 저해하기 위한 약학 조성물.
  20. 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 저해하는데 효과적인 양의 제 1 항, 제 7 항, 제 10 항 또는 제 11 항의 화합물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물에서 폐암, NSCLC(non small cell lung cancer; 비소세포 폐암), 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 위암, 결장암, 유방암, 부인암(예컨대, 자궁육종, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종 또는 음문암종), 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암(예컨대, 갑상선암, 부갑상선암 또는 부신암), 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 아동기의 고형암, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암(예컨대, 신장세포 암종, 신장골반 암종), 소아암, 중추신경계의 종양[예컨대, 1차 CNS(central nervous system) 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종], 바레트 식도증(Barrett's esophagus, 전암 상태 증후군), 종양성 피부암, 건선, 진균성 식육종, 양성 전립선 비대증, 인간 유두종 바이러스(HPV; human papilloma virus) 및 레스티노시스(restinosis)로 구성된 군에서 선택된 질환 또는 증상을 치료하는 방법.
  21. 폐암, NSCLC(비소세포 폐암), 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 위암, 결장암, 유방암, 부인암(예컨대, 자궁육종, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종 또는 음문암종), 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비선암(예컨대, 갑상선암, 부갑상선암 또는 부신암), 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 아동기의 고형암, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암(예컨대, 신장세포 암종, 신장골반 암종), 소아암, 중추신경계의 종양(예컨대, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종), 바레트 식도증(전암 상태 증후군), 종양성 피부암, 건선, 진균성 식육종, 양성 전립선 비대증, 인간 유두종바이러스(HPV) 및 레스티노시스로 구성된 군에서 선택된 질환 또는 증상을 치료하는데 효과량의 제 1 항, 제 7 항, 제 10 항 또는 제 11 항의 화합물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 상기 질환 또는 증상을 치료하는 방법.
  22. 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 저해하는데 효과적인 양의 제 1 항, 제 7 항, 제 10 항 또는 제 11 항의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 폐암, NSCLC(비소세포 폐암), 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 위암, 결장암, 유방암, 부인암(예컨대, 자궁육종, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종 또는 음문암종), 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비선암(예컨대, 갑상선암, 부갑상선암 또는 부신암), 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 아동기의 고형암, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암(예컨대, 신장세포 암종, 신장골반 암종), 소아암, 중추신경계의 종양(예컨대, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종), 바레트 식도증(전암 상태 증후군), 종양성 피부암, 건선, 진균성 식육종, 양성 전립선 비대증, 인간 유두종 바이러스(HPV) 및 레스티노시스로 구성된 군에서 선택된 질환 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물.
  23. 폐암, NSCLC(비소세포 폐암), 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 위암, 결장암, 유방암,부인암(예컨대, 자궁육종, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종 또는 음문암종), 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비선암(예컨대, 갑상선암, 부갑상선암 또는 부신암), 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 아동기의 고형암, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암(예컨대, 신장세포 암종, 신장골반 암종), 소아암, 중추신경계의 종양(예컨대, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종), 바레트 식도증(전암 상태 증후군), 종양성 피부암, 건선, 진균성 식육종, 양성 전립선 비대증, 인간 유두종 바이러스(HPV) 및 레스티노시스로 구성된 군에서 선택된 질환 또는 증상을 치료하는데 효과적인 양의 제 1 항, 제 7 항, 제 10 항 또는 제 11 항의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 상기 질환 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물.
  24. 제 1 항, 제 7 항, 제 10 항 또는 제 11 항의 화합물 및 MMP-2 저해제, MMP-9 저해제, 신호 전달 저해제, 항증식제 및 CTLA4를 차단할 수 있는 약제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 물질(상기 화합물과 상기 물질 또는 물질들의 양은 함께 이상 세포 성장을 치료하는데 효과적이다)을 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물에서 이상 세포 성장을 치료하는 방법.
  25. 이상 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 제 1 항, 제 7 항, 제 10 항 또는 제 11 항의 화합물 및 MMP-2 저해제, MMP-9 저해제, 신호 전달 저해제, 항증식제 및CTLA4를 차단할 수 있는 약제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 물질(상기 화합물과 상기 물질 또는 물질들의 양은 함께 이상 세포 성장을 치료하는데 효과적이다), 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 이상 세포 성장을 치료하기 위한 약학 조성물.
  26. 방사선 치료와 조합하여 이상 세포 성장을 저해하는데 효과적인 양의 제 1 항, 제 7 항, 제 10 항 또는 제 11 항의 화합물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물에서 이상 세포 성장을 치료하는 방법.
  27. 이상 세포를 방사선 치료에 감작화시키는데 효과적인 양의 제 1 항, 제 6 항, 제 10 항 또는 제 11 항의 화합물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물에서 방사선 치료로 이상 세포를 감작화시키는 방법.
  28. 적합한 염기의 존재하에 적당한 용매중에서 하기 화학식 28의 화합물을 하기 화학식 33의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 32의 화합물을 수득하고, 이렇게 수득된 하기 화학식 32의 화합물을 적당한 용매중에서 아세트산 또는 플루오라이드 시약과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 11a의 화합물을 합성하는 방법:
    화학식 11a
    [상기 식에서,
    R6은 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    Z는 1 내지 4개의 R6치환기에 의해 치환된 방향족 4 내지 10원 헤테로환기이고;
    R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R12기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
    R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)t로서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 1을 초과하는 t 각각에 대해 정의되고;
    R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
    R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
    R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되나, R17, R18및 R19중 하나 이상은 H가 아니다]
    화학식 28
    화학식 33
    화학식 32
    [상기 식에서,
    Z 및 R6은 상기 정의된 바와 같고;
    R21, R22및 R23은 각각 독립적으로 C1-C6알킬 및 페닐로 구성된 군에서 선택된다].
  29. 적합한 염기의 존재하에 적당한 용매중에서 하기 화학식 28의 화합물을 하기 화학식 27의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 31의 화합물을 수득하고, 이렇게 수득된 하기 화학식 31의 화합물을 a) 니켈 촉매를 사용하여 환원적으로; 또는 b) 아세트산중에서 질산 또는 수성 과산화수소를 사용하여 산화적으로 -SR20기를 제거함을 포함하는, 하기 화학식 11a의 화합물을 합성하는 방법:
    화학식 11a
    [상기 식에서,
    R6은 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    Z는 1 내지 4개의 R6치환기에 의해 치환된 방향족 4 내지 10원 헤테로환기이고;
    R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R12기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
    R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)t로서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 1을 초과하는 t 각각에 대해 정의되고;
    R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
    R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
    R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되나, R17, R18및 R19중 하나 이상은 H가 아니다]
    화학식 28
    화학식 27
    화학식 31
    [상기 식에서,
    Z 및 R6은 상기 정의된 바와 같고,
    R20은 H 및 페닐로 구성된 군에서 선택된다].
  30. 적합한 염기의 존재하에 적당한 용매중에서 약 -78 내지 약 0℃의 온도로 하기 화학식 34의 화합물을 하기 화학식 35의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 23의 화합물을 합성하는 방법:
    화학식 23
    [상기 식에서,
    R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R12기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
    R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)t로서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 1을 초과하는 t 각각에 대해 정의되고;
    R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
    R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
    R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되나, R17, R18및 R19중 하나 이상은 H가 아니다]
    화학식 34
    화학식 35
    [상기 식에서,
    W는 적당한 이탈기이고,
    R3, R4, R5, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다].
  31. 제 30 항에 있어서,
    적당한 용매가 에틸 에테르인 방법.
  32. a) 팔라듐 촉매의 존재하에 적당한 용매중에서 약 25 내지 약 100℃의 온도로 하기 화학식 36의 화합물을 메틸 시아나이드와 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 37의 화합물을 합성하는 방법:
    화학식 37
    [상기 식에서,
    R6은 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다]
    화학식 36
    [상기 식에서,
    Tf는 -SO2-CF3이고 R6은 상기 정의된 바와 같다].
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CO (1) CO5140097A1 (ko)
CZ (1) CZ20012910A3 (ko)
DE (1) DE60020812T2 (ko)
DZ (1) DZ3009A1 (ko)
EA (1) EA200100766A1 (ko)
EE (1) EE200100425A (ko)
ES (1) ES2243228T3 (ko)
GT (1) GT200000014A (ko)
HK (1) HK1042096A1 (ko)
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HR (1) HRP20010574A2 (ko)
HU (1) HUP0105231A3 (ko)
ID (1) ID29584A (ko)
IL (1) IL144307A0 (ko)
IS (1) IS5997A (ko)
MA (1) MA26718A1 (ko)
NO (1) NO20013909L (ko)
OA (1) OA11833A (ko)
PA (1) PA8490601A1 (ko)
PE (1) PE20001464A1 (ko)
PL (1) PL349839A1 (ko)
SK (1) SK11002001A3 (ko)
SV (1) SV2001000020A (ko)
TN (1) TNSN00028A1 (ko)
TR (2) TR200201296T2 (ko)
WO (1) WO2000047574A1 (ko)
ZA (1) ZA200106520B (ko)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU762423B2 (en) * 1998-07-06 2003-06-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitors with In Vivo radiosensitizing properties
CN1340051A (zh) * 1999-02-11 2002-03-13 辉瑞产品公司 可用作抗癌剂的杂芳基取代的喹啉－2－酮衍生物
ES2216987T3 (es) 1999-11-05 2004-11-01 Cytovia, Inc. 4h-cromeno sustituido y analogos como activadores de caspasas e industores de la apoptosis, y uso de los mismos.
PT1106612E (pt) * 1999-11-30 2004-06-30 Pfizer Prod Inc Derivados de quinolina uteis para inibir a farnesil-proteina-transferase
HN2000000266A (es) * 2000-01-21 2001-05-21 Pfizer Prod Inc Compuesto anticanceroso y metodo de separacion de enantiomeros util para sintetizar dicho compuesto.
AU3653301A (en) * 2000-01-28 2001-08-07 Merck & Co., Inc. Treatment or prevention of prostate cancer with a cox-2 selective inhibiting drug
JO2361B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl
EP1170011A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor
EP1322644A1 (en) 2000-09-25 2003-07-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives
AU2002220559A1 (en) * 2000-09-25 2002-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives
WO2002024683A1 (en) 2000-09-25 2002-03-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-[(substituted phenyl)methyl]-quinoline and quinazoline derivatives
AU2001293826A1 (en) 2000-09-25 2002-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors
CN1703403A (zh) * 2000-10-02 2005-11-30 詹森药业有限公司 趋代谢的谷氨酸盐受体拮抗剂
DE60139080D1 (de) 2000-11-21 2009-08-06 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyltransferase hemmende benzoheterocyclische derivate
JP4351445B2 (ja) 2000-12-27 2009-10-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する４−置換−キノリンおよびキナゾリン誘導体
JP4351444B2 (ja) * 2000-12-27 2009-10-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する４−ヘテロシクリル−キノリンおよびキナゾリン誘導体
US6858607B1 (en) 2001-05-16 2005-02-22 Cytovia, Inc. 7,8-fused 4H-chromene and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
EP1392683B1 (en) * 2001-05-16 2009-12-02 Cytovia, Inc. Substituted 4h-chromenes and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and their use as anticancer agents
WO2002092076A1 (en) * 2001-05-16 2002-11-21 Cytovia, Inc. Substituted coumarins and quinolines as caspases activators
WO2003006006A1 (en) * 2001-07-09 2003-01-23 The Regents Of The University Of California Use of matrix metalloproteinase inhibitors to mitigate nerve damage
CA2469275C (en) 2001-12-19 2011-09-06 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,8-annelated quinoline derivatives substituted with carbon-linked triazoles as farnesyl transferase inhibitors
ES2287466T3 (es) 2002-03-22 2007-12-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de 2-quinolinona y quinazolina de bencilimidazolil sustituidas como inhibidores de la farnesil transferasa.
KR101061561B1 (ko) * 2002-03-29 2011-09-02 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사자극성 글루타메이트 수용체 리간드로서 방사능표지된 퀴놀린 및 퀴놀리논 유도체 및 그의 용도
DE60307616T2 (de) 2002-04-15 2007-10-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase hemmende tricyclische quinazolinederivate substitutiert mit kohlenstoff-gebundenen imidazolen oder triazolen
WO2003096982A2 (en) 2002-05-16 2003-11-27 Cytovia, Inc. Substituted 4h-chromenes, 2h-chromenes, chromans and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2003097806A2 (en) 2002-05-16 2003-11-27 Cytovia, Inc. Substituted 4-aryl-4h-pyrrolo[2,3-h]chromenes and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
KR100730267B1 (ko) * 2002-12-19 2007-06-20 화이자 인코포레이티드 안과 질환 치료에 유용한 단백질 키나제 저해제로서의2-(1ｈ-인다졸-6-일아미노)-벤즈아미드 화합물
CN103265477B (zh) 2003-02-26 2017-01-11 苏根公司 作为蛋白激酶抑制剂的氨基杂芳基化合物
TW200504057A (en) * 2003-02-27 2005-02-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzothiophene derivative
CA2533626A1 (en) * 2003-07-22 2005-02-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Quinolinone derivatives as inhibitors of c-fms kinase
US7517890B2 (en) 2003-11-20 2009-04-14 Children's Hospital Medical Center GTPase inhibitors and methods of use
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
US20050272722A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
EP1744751A4 (en) * 2004-03-18 2010-03-10 Brigham & Womens Hospital TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
JP2007529555A (ja) * 2004-03-18 2007-10-25 ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル， インコーポレイテッド シヌクレイノパチーを治療する方法
JP2007538004A (ja) * 2004-03-18 2007-12-27 ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル， インコーポレイテッド シヌクレイノパチーを治療する方法
BRPI0509580A (pt) * 2004-03-30 2007-11-27 Pfizer Prod Inc combinações de inibidores de transdução de sinal
KR100869393B1 (ko) * 2004-08-26 2008-11-21 화이자 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 피라졸-치환된 아미노헤테로아릴화합물
JP2008510792A (ja) * 2004-08-26 2008-04-10 ファイザー・インク タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリール化合物
ME01788B (me) 2004-08-26 2011-02-28 Pfizer Enantiomerno čista aminoheteroaril jedinjenja kao inhibitori protein kinaza
WO2006041900A2 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Cytovia, Inc. SUBSTITUTED N-ARYL-1H-PYRAZOLO[3,4-b]QUINOLIN-4-AMINES AND ANALOGS AS ACTIVATORS OF CASPASES AND INDUCERS OF APOPTOSIS
JP2009508809A (ja) 2005-07-29 2009-03-05 チルドレンズ ホスピタル メディカル センター ＲＡＣ−１ＧＴＰａｓｅのＧＴＰａｓｅ阻害因子とその使用方法およびその結晶構造
RS54393B1 (en) 2005-09-07 2016-04-28 Amgen Fremont Inc. HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES ON KINASE-1 SIMILAR TO ACTIVE RECEPTOR
JP5055284B2 (ja) 2005-09-20 2012-10-24 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー インシュリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー
AU2006331542A1 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Link Medicine Corporation Treatment of synucleinopathies
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
EA200802058A1 (ru) 2006-05-09 2009-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и их фармацевтические композиции
BRPI0715829A2 (pt) 2006-08-21 2013-07-23 Hoffmann La Roche terapia de tumor com um anticorpo anti-vegf
DK2155733T3 (da) * 2007-05-23 2012-10-29 Allergan Inc Cykliske lactamer til behandling af glaukom eller forhøjet intraokulært tryk
EP2162450B1 (en) * 2007-05-23 2015-02-25 Allergan, Inc. ((bicylicheteroaryl) imidazolyl) methylheteroaryl compounds as adrenergic receptor agonists
US8129356B2 (en) * 2007-10-01 2012-03-06 Vanderbilt University Bmx mediated signal transduction in irradiated vascular endothelium
WO2009151683A2 (en) * 2008-03-12 2009-12-17 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
DE102008022221A1 (de) * 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
US20110060005A1 (en) * 2008-11-13 2011-03-10 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
US20100331363A1 (en) * 2008-11-13 2010-12-30 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
CN102369202A (zh) * 2008-11-13 2012-03-07 链接医药公司 氮杂喹啉酮衍生物及其应用
CA2748943A1 (en) * 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2011109584A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2519826A2 (en) 2010-03-03 2012-11-07 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
ES2834093T3 (es) 2011-07-21 2021-06-16 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inhibidores de proteína quinasa heterocíclicos
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US9980942B2 (en) 2012-05-02 2018-05-29 Children's Hospital Medical Center Rejuvenation of precursor cells
SI2909192T1 (sl) 2012-10-16 2017-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Metilensko vezani kinolinilni modulatorji za ROR-gama-t
SG11201502935VA (en) 2012-10-16 2015-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
KR20150070348A (ko) 2012-10-16 2015-06-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
AR094403A1 (es) 2013-01-11 2015-07-29 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos anti-her3
US10202356B2 (en) 2013-03-14 2019-02-12 Tolero Pharmaceuticals, Inc. JAK2 and ALK2 inhibitors and methods for their use
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
BR112016008258A2 (pt) 2013-10-15 2017-10-10 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de ror?t de quinolinila
US9346782B2 (en) 2013-10-15 2016-05-24 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US10028503B2 (en) 2014-06-18 2018-07-24 Children's Hospital Medical Center Platelet storage methods and compositions for same
EA201891304A1 (ru) 2015-12-03 2019-01-31 Агиос Фармасьютикалс, Инк. ИНГИБИТОРЫ MAT2A ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ MTAP-null ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
CN108003150A (zh) * 2016-10-31 2018-05-08 河南工业大学 4-杂芳基喹啉酮衍生物的制备方法及其应用
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 異常なａｃｖｒ１発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのａｃｖｒ１阻害剤
MX2021009371A (es) 2019-02-12 2021-09-10 Sumitomo Pharma Oncology Inc Formulaciones que comprenden inhibidores de proteina cinasa heterociclicos.
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2732531A1 (de) * 1977-07-19 1979-02-01 Hoechst Ag Imidazolcarbonsaeuren und deren derivate
US4835154A (en) * 1987-06-01 1989-05-30 Smithkline Beckman Corporation 1-aralykyl-5-piperazinylmethyl-2-mercaptoimidazoles and 2-alkylthioimidazoles and their use as dopamine-βhydroxylase inhibitors
US5136085A (en) * 1990-11-28 1992-08-04 Glaxo Inc. Synthesis of 2-aminobenzophenones
US5053543A (en) * 1990-11-28 1991-10-01 Glaxo Inc. Synthesis of 2-aminobenzophenones
TW349948B (en) 1995-10-31 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
EA000710B1 (ru) * 1995-12-08 2000-02-28 Жансен Фармасетика Н.В. (имидазол-5-ил)метил-2-хинолиноновые производные, ингибирующие фарнезилпротеин-трансферазу
DE69807222T2 (de) * 1997-06-02 2003-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivativen als inhibitoren von proliferation der glatten muskelzellen
ID27562A (id) 1998-08-27 2001-04-12 Pfizer Prod Inc Turunan-turunan kinolin-2-ona tersubstitusi alkunil yang berguna sebagai zat anti kanker
CN1340051A (zh) * 1999-02-11 2002-03-13 辉瑞产品公司 可用作抗癌剂的杂芳基取代的喹啉－2－酮衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
DZ3009A1 (fr) 2004-03-27
HUP0105231A2 (hu) 2002-04-29
ID29584A (id) 2001-09-06
EP1150973B1 (en) 2005-06-15
DE60020812T2 (de) 2006-05-04
US20020120145A1 (en) 2002-08-29
SK11002001A3 (sk) 2002-05-09
PA8490601A1 (es) 2002-07-30
ES2243228T3 (es) 2005-12-01
JP2004182741A (ja) 2004-07-02
DE60020812D1 (de) 2005-07-21
NO20013909D0 (no) 2001-08-10
EP1150973A1 (en) 2001-11-07
OA11833A (en) 2005-08-23
JP4090200B2 (ja) 2008-05-28
US6710209B2 (en) 2004-03-23
PL349839A1 (en) 2002-09-23
HRP20010574A2 (en) 2002-12-31
JP2005002124A (ja) 2005-01-06
TR200201296T2 (tr) 2002-07-22
BR0008202A (pt) 2002-02-19
PE20001464A1 (es) 2000-12-20
IL144307A0 (en) 2002-05-23
AP2001002241A0 (en) 2001-09-30
CZ20012910A3 (cs) 2002-02-13
CA2362394C (en) 2006-01-17
MA26718A1 (fr) 2004-12-20
SV2001000020A (es) 2001-11-08
US6258824B1 (en) 2001-07-10
ATE297916T1 (de) 2005-07-15
WO2000047574A1 (en) 2000-08-17
US20020019530A1 (en) 2002-02-14
NO20013909L (no) 2001-10-08
EE200100425A (et) 2002-12-16
EA200100766A1 (ru) 2002-02-28
GT200000014A (es) 2001-08-03
HK1042096A1 (zh) 2002-08-02
HN2000000019A (es) 2001-07-30
AU2124800A (en) 2000-08-29
US6388092B2 (en) 2002-05-14
CA2362394A1 (en) 2000-08-17
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