CN102369202A - 氮杂喹啉酮衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供氮杂喹啉酮衍生物和用于在受试者或患者中治疗蛋白病相关疾病、障碍或病症或预防其发展的方法。

Description

氮杂喹啉酮衍生物及其应用
相关申请
本申请要求于2008年11月13日申请的美国申请号61/114,303和2009年8月5日申请的美国申请号61/231,434的优先权。上述申请的全部内容都通过引用结合到本文中。
背景
各种各样的障碍与异常蛋白质折叠和/或聚集相关。例如，认知减退相关的若干神经变性疾病和/或病症的特征通常是特定蛋白质的胞内和/或胞外累积。仅举两个实例来说，阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)和帕金森病(Parkinson’s disease)都涉及特定蛋白质的异常蛋白质折叠和/或聚集。
对帕金森病和AD等神经变性疾病的药理学治疗，尤其是对认知减退和痴呆的药理学治疗，通常可分为3个主要领域：靶向特定基础病理生理学的药理学干预；改善特定症状的药理学试剂；以及行为干预。在神经变性疾病的治疗和预防上，仍然需要改进的药理学方法。
概述
本发明包括以下发现：某些氨基吡咯烷酮衍生物可用于治疗性应用和其它应用，包括本文所述的那些。在某些实施方案中，所提供的化合物是下式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400011
其中R1、R2、R3、R4、R5、V1、V2、V3和＝中的每一个都如本文所定义和描述。
本发明也提供制备所述化合物和不同组合物的方法以及所述化合物的用途。
本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中V3为N。
本发明提供下式I-a、I-b或I-c中的任一种化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400021
本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure BPA00001406404400022
为双键。
本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为苯基，并且其中R1被0、1、2、3、4或5个Rw任选取代。
本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为具有1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5元单环杂芳环，并且被1或2个Rx基团任选取代。
本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为被0、1、2或3个Ry基团取代的苯基。
本发明提供下式I-q的化合物或其药学上可接受的盐：
本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rw基团独立选自R、卤素、-OR、-N(R′)2和-C(R)3。
本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自-OR、卤素和-N(R′)2。
本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rx基团独立选自甲基、乙基、丙基和丁基。
本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个Ry基团独立选自卤素、乙炔和-OR。
本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为非环状C1-12脂族部分。
本发明提供具有表1(显示如下)所示的以下结构中的任一种的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供药物组合物，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
本发明提供用于蛋白病的治疗或预防方法的本发明化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括将治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。本发明提供蛋白病的治疗或预防方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明化合物、药学上可接受的盐或组合物给予有需要的受试者。
本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防蛋白病的药物中的用途。
本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐(或者本发明化合物或其药学上可接受的盐的用途)，其中所述蛋白病选自神经变性疾病、增生性疾病、炎性疾病和心血管疾病。本发明提供这样的方法：其中所述蛋白病选自神经变性疾病、增生性疾病、炎性疾病和心血管疾病。
本发明提供本发明化合物或药学上可接受的盐(或者本发明化合物或其药学上可接受的盐的用途)，其中所述蛋白病是突触核蛋白病(synucleinopathy)。本发明提供这样的方法：其中所述蛋白病是突触核蛋白病。
本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐(或者本发明化合物或其药学上可接受的盐的用途)，其中所述蛋白病是选自以下的突触核蛋白病：帕金森病、弥漫性雷维小体病(diffuse Lewy body disease)和多系统萎缩障碍。本发明提供这样的方法：其中所述蛋白病选自帕金森病、弥漫性雷维小体病和多系统萎缩障碍。
本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐(或者本发明化合物或其药学上可接受的盐的用途)，其中所述蛋白病是淀粉状蛋白病(amyloidopathy)。本发明提供这样的方法：其中所述蛋白病是淀粉状蛋白病。
本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐(或者本发明化合物或其药学上可接受的盐的用途)，其中所述蛋白病是选自以下的淀粉状蛋白病：动脉粥样硬化、中风、脑血管疾病、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、帕金森病和帕金森病痴呆、雷维小体病、皮克病(Pick′sdisease)、阿尔茨海默病、轻度认知减退、亨廷顿舞蹈病(Huntington’sdisease)、AIDS和AIDS相关性痴呆、脑瘤、脑损伤、癫痫、多发性硬化、唐氏综合症(Down’s Syndrome)、雷特综合征(Rett′s syndrome)、进行性核上性麻痹、额叶综合征、精神分裂症、创伤性脑损伤、冠状动脉旁路移植术后、电休克疗法所致认知减退、化疗所致认知减退、药物滥用史所致认知减退、注意力不集中症(ADD)、注意缺陷障碍[伴多动](attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)、孤独症、诵读困难、抑郁症、双相性精神障碍、创伤后应激障碍、情感冷漠、重症肌无力、睡眠呼吸暂停所致的醒时认知减退、图雷特综合征(Tourette′ssyndrome)、自身免疫性脉管炎、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛、肝病、代谢性疾病、库福斯病(Kufs′disease)、肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、贮积病、感染性脉管炎、梅毒、神经梅毒、莱姆病、脑内出血所致并发症、甲状腺机能减退、B12缺乏症、叶酸缺乏症、烟酸缺乏症、硫胺素缺乏症、脑积水、缺氧后并发症、朊病毒病(克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease))、脆X综合征、苯丙酮尿症、营养不良、神经纤维瘤病、枫糖尿病、高血钙症、甲状腺机能减退、高血钙症和低血糖症。本发明提供这样的方法：其中所述蛋白病是选自以上列出的淀粉状蛋白病之一的淀粉状蛋白病。
本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐(或者本发明化合物或其药学上可接受的盐的用途)，其中所述蛋白病是tau蛋白病(taupathy)。本发明提供这样的方法：其中所述蛋白病是tau蛋白病。
本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐(或者本发明化合物或其药学上可接受的盐的用途)，其中所述蛋白病是tau蛋白病，包括选自以下的tau蛋白病：动脉粥样硬化、中风、脑血管疾病、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、帕金森病和帕金森病痴呆、雷维小体病、皮克病、阿尔茨海默病、轻度认知减退、亨廷顿舞蹈病、AIDS和AIDS相关性痴呆、脑瘤、脑损伤、癫痫、多发性硬化、唐氏综合症、雷特综合征、进行性核上性麻痹、额叶综合征、精神分裂症、创伤性脑损伤、冠状动脉旁路移植术后、电休克疗法所致认知减退、化疗所致认知减退、药物滥用史所致认知减退、注意力不集中症(ADD)、注意缺陷障碍[伴多动](ADHD)、孤独症、诵读困难、抑郁症、双相性精神障碍、创伤后应激障碍、情感冷漠、重症肌无力、睡眠呼吸暂停所致的醒时认知减退、图雷特综合征、自身免疫性脉管炎、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛、肝病、代谢性疾病、库福斯病、肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、贮积病、感染性脉管炎、梅毒、神经梅毒、莱姆病、脑内出血所致并发症、甲状腺机能减退、B12缺乏症、叶酸缺乏症、烟酸缺乏症、硫胺素缺乏症、脑积水、缺氧后并发症、朊病毒病(克雅氏病)、脆X综合征、苯丙酮尿症、营养不良、神经纤维瘤病、枫糖尿病、高血钙症、甲状腺机能减退、高血钙症和低血糖症。本发明提供这样的方法：其中所述蛋白病是选自以上列出的tau蛋白病之一的tau蛋白病。
本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐(或者本发明化合物或其药学上可接受的盐的用途)，其中所述治疗或预防包括给予有需要的受试者本发明化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种非法尼基转移酶抑制剂化合物。本发明提供这样的方法：所述方法还包括给予受试者本发明化合物或其药学上可接受的盐以及治疗或预防所述蛋白病有效量的一种或多种非法尼基转移酶抑制剂化合物。
本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防蛋白病的药物中的用途，其中所述药物还包含本发明化合物或其药学上可接受的盐以及非法尼基转移酶抑制剂作为两种分离的药物制剂。
本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防蛋白病的药物中的用途，其中所述药物还包含本发明化合物或其药学上可接受的盐以及非法尼基转移酶抑制剂作为同时包含这两部分的一种药物制剂。
本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐，其中所述蛋白病的治疗或预防方法，还包括选自以下的每种非法尼基转移酶抑制剂化合物：多巴胺激动剂、DOPA脱羧酶抑制剂、多巴胺前体、单胺氧化酶阻断剂、儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂、抗胆碱能药和NMDA拮抗剂。本发明提供这样的方法：其中每种非法尼基转移酶抑制剂选自以上列表。
本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐(或者本发明化合物或其药学上可接受的盐的用途)，其中所述治疗或预防包括给予有需要的受试者本发明化合物或其药学上可接受的盐和选自以下一种或多种帕金森病治疗药的一种或多种药物：例如L-DOPA/卡比多巴、恩托卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索、金刚烷胺、左旋多巴、卡比多巴、左旋多巴(Sinemet和Sinemet CR)、Stalevo(卡比多巴、左旋多巴和恩托卡朋)、抗胆碱能药(苯海索、甲磺酸苯扎托品、丙环定、安坦、苯甲托品)、bromocriptidine(甲磺酸溴隐亭)、培高利特(Permax)、罗匹尼罗(Requip)、普拉克索(米拉帕)、卡麦角林(Dostinex)、阿朴吗啡(Apokyn)、罗替戈汀(Neupro)、麦角内酯、米拉帕和Requip。本发明提供这样的方法：其中所述药物选自以上列表。
本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防蛋白病的药物中的用途，其中所述药物还包含本发明化合物或其药学上可接受的盐和选自以下一种或多种帕金森病治疗药的一种或多种药物作为两种分离的药物制剂：例如L-DOPA/卡比多巴、恩托卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索、金刚烷胺、左旋多巴、卡比多巴、左旋多巴(Sinemet和Sinemet CR)、Stalevo(卡比多巴、左旋多巴和恩托卡朋)、抗胆碱能药(苯海索、甲磺酸苯扎托品、丙环定、安坦、苯甲托品)、bromocriptidine(甲磺酸溴隐亭)、培高利特(Permax)、罗匹尼罗(Requip)、普拉克索(米拉帕)、卡麦角林(Dostinex)、阿朴吗啡(Apokyn)、罗替戈汀(Neupro)、麦角内酯、米拉帕和Requip。
本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防蛋白病的药物中的用途，其中所述药物还包含本发明化合物或其药学上可接受的盐和选自以下一种或多种帕金森病治疗药的一种或多种药物作为同时包含这两部分的一种药物制剂：例如L-DOPA/卡比多巴、恩托卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索、金刚烷胺、左旋多巴、卡比多巴、左旋多巴(Sinemet和Sinemet CR)、Stalevo(卡比多巴、左旋多巴和恩托卡朋)、抗胆碱能药(苯海索、甲磺酸苯扎托品、丙环定、安坦、苯甲托品)、bromocriptidine(甲磺酸溴隐亭)、培高利特(Permax)、罗匹尼罗(Requip)、普拉克索(米拉帕)、卡麦角林(Dostinex)、阿朴吗啡(Apokyn)、罗替戈汀(Neupro)、麦角内酯、米拉帕和Requip。
本发明某些实施方案的详述
1.本发明化合物的一般性描述：
在某些实施方案中，本发明提供下式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400081
其中：
为单键或双键；
V1、V2和V3中的每一个独立地为CH或N，其中V1、V2或V3中至少一个为N；
R1为苯基，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环，并且其中R1被-(Rw)j任选取代，其中j为0-5；
每个Rw独立选自-R、卤素、-OR、-CN、-NO2、-SR、-S(O)R、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-C(O)R、-CO2R、-OC(O)R、-OC(O)N(R′)2、-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R、-NR′C(O)N(R′)2、-NR’SO2R、-N(R′)2、-C(R)3或-Si(R)3；
每个R独立地为氢、氘或选自以下的任选取代基团：C1-12脂族，苯基，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳环，或者其中：
同一氮上的两个R一起构成5-6元饱和环、部分饱和环或芳环，其具有1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；
每个R′独立选自R、-C(O)R、-CO2R-、-S(O)R和-SO2R；
R2为-R、卤素、-OR、-CN、-NO2、-SR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R′)2、-C(O)R、-CO2R、-C(R)2CO2R、-OC(O)R、-OC(O)N(R′)2、-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R、-NR′C(O)N(R′)2、-NR’SO2R、-N(R′)2、-C(R)3、-Si(R)3、-OPO3H2、-OCH2OPO3H2或-OCH2OC(O)(CH2)kCH3，其中k为0-12；
R3为苯基，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环，其中R3被-(Rx)m任选取代，其中m为0-5，或：
R3为-(CH2)pRz-，其中Rz选自N-羟基脲、-CO2R、-C(O)C(O)NHMe、-NHCHO、-NHC(O)CH2SH、-NHC(O)NHNH2、NHC(O)CH2Br、-NHC(O)CH2SAc或-NHC(O)CH2OH，
Figure BPA00001406404400091
并且其中p为0-5；
每个Rx独立选自-R、卤素、-OR、-CN、-NO2、-SR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R′)2、-C(O)R、-CO2R、-OC(O)R、-OC(O)N(R′)2、-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R、-NR′C(O)N(R′)2、-NR’SO2R、-N(R′)2、-C(R)3、-Si(R)3或任选取代的苄基；
R4为苯基，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环，并且其中R4被-(Ry)n任选取代，其中n为0-4；
每个Ry独立选自-R、卤素、-OR、-CN、-NO2、-SR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R′)2、-C(O)R、-CO2R、-OC(O)R、-OC(O)N(R′)2、-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R、-NR′C(O)N(R′)2、-NR’SO2R、-N(R′)2、-C(R)3或-Si(R)3；和
R5为R′。
2.定义：
本文所用的术语“动物”是指动物界的任何成员。在某些实施方案中，“动物”是指处于任何发育阶段的人。在某些实施方案中，“动物”是指处于任何发育阶段的非人类动物。在某些实施方案中，非人类动物是哺乳动物(例如啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、羊、牛、灵长类和/或猪)。在某些实施方案中，动物包括但不限于哺乳动物、鸟类、爬行类、两栖类、鱼类和/或虫。在某些实施方案中，动物可以是转基因动物、遗传工程动物和/或克隆。
对于数字而言，本文所用的术语“大约”或“约”通常包括在数字的两个方向(大于或小于)上落入5％、10％、15％或20％范围之内的数字，除非另有说明或根据上下文的明确说明(除非当该数字小于可能值的0％或超过100％)。
本文所用的术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；得自哺乳动物或其提取物的活检材料；以及血、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。
本文所用的术语“体外”是指发生在例如试管或反应容器中、在细胞培养等人工环境中、而非发生在生物(例如动物、植物和/或微生物)体内的事件。
本文所用的术语“体内”是指发生在生物(例如动物、植物和/或微生物)体内的事件。
本文所用的术语“核酸”在其最广泛的意义上，是指作为寡核苷酸链中的或可掺入其中的任何化合物和/或物质。在某些实施方案中，核酸是作为通过磷酸二酯键寡核苷酸链中的或可掺入其中的化合物和/或物质。在某些实施方案中，“核酸”是指单个核酸残基(例如核苷酸和/或核苷)。在某些实施方案中，“核酸”是指包含单个核酸残基的寡核苷酸链。本文所用的术语“寡核苷酸”和“多核苷酸”可互换使用。在某些实施方案中，“核酸”包括RNA以及单链和/或双链DNA和/或cDNA。此外，术语“核酸”、“DNA”、“RNA”和/或类似术语包括核酸类似物，即具有并非磷酸二酯主链的类似物。例如，本领域已知的、在主链中具有肽键而非磷酸二酯键的所谓“肽核酸”被认为处于本发明的范围之内。术语“编码氨基酸序列的核苷酸序列”包括彼此作为简并形式和/或编码相同氨基酸序列的所有核苷酸序列。编码蛋白质和/或RNA的核苷酸序列可包括内含子。核酸可从天然来源纯化，采用重组表达系统来产生并任选纯化，经化学合成等。如果合适的话，例如在化学合成分子的情况下，核酸可包括核苷类似物，例如具有化学修饰的碱基或糖、主链修饰等的类似物。除非另有说明，否则核酸序列按照5′至3′方向排列。本文所用的术语“核酸区段”用于表示作为较长核酸序列的一部分的核酸序列。在许多实施方案中，核酸区段包括至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10个或更多个残基。在某些实施方案中，核酸是或包括天然核苷(例如腺苷、胸苷、鸟苷、胞苷、尿苷、脱氧腺苷、脱氧胸苷、脱氧鸟苷和脱氧胞苷)；核苷类似物(例如2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并-嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、C-5丙炔基-胞苷、C-5丙炔基-尿苷、2-氨基腺苷、C5-溴代尿苷、C5-氟代尿苷、C5-碘代尿苷、C5-丙炔基-尿苷、C5-丙炔基-胞苷、C5-甲基胞苷、2-氨基腺苷、7-脱氮腺苷、7-脱氮鸟苷、8-氧代腺苷、8-氧代鸟苷、O(6)-甲基鸟嘌呤和2-硫代胞苷)；化学修饰的碱基；生物修饰的碱基(例如甲基化碱基)；嵌入的碱基；修饰的糖(例如2′-氟核糖、核糖、2′-脱氧核糖、阿拉伯糖和己糖)；和/或修饰的磷酸基团(例如硫代磷酸酯和5′-N-亚磷酰胺键)。在某些实施方案中，本发明特别涉及“未修饰的核酸”，是指未经化学修饰、以便促进或完成递送的核酸(例如多核苷酸和残基，包括核苷酸和/或核苷)。
本文所用的术语“患者”或“受试者”是指可接受本发明组合物的任何生物，例如为了实验性、诊断性、预防性和/或治疗性目的。典型的受试者包括动物(例如哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔、非人类灵长类和人；昆虫；蠕虫；等)。在某些实施方案中，受试者可感染、罹患和/或易感疾病、障碍和/或病症，和/或可以是正常基因型，或在其基因组中插入有一个或多个工程化转基因。
本文所用的术语“突触核蛋白病受试者”或“患有突触核蛋白病的患者”是指经诊断患有、感染有突触核蛋白病和/或以病理性突触核蛋白聚集为特征的任何神经变性障碍的受试者或者处于发展其危险中(例如倾向于或易感，例如在遗传上倾向于发展突触核蛋白病)的受试者。一方面，突触核蛋白病受试者经诊断患有突触核蛋白病。一方面，突触核蛋白病受试者感染有突触核蛋白病。一方面，突触核蛋白病受试者处于发展突触核蛋白病的危险中。包括帕金森病、弥漫性雷维小体病(DLBD)和多系统萎缩(MSA)在内的若干神经变性疾病都归于突触核蛋白病。本领域普通技术人员可以透过症状诊断和神经学检查和/或在某些情况下结合遗传学筛查、脑部扫描、SPEC、PET成像等，容易地鉴别罹患或易感突触核蛋白病的受试者。
本文所用的术语“突触核蛋白病”是指与α-突触核蛋白病理性累积相关的或以此为特征的疾病、障碍或病症。依照本发明，认为例如(但不限于)PD、DLBD和MSA等障碍就是突触核蛋白病。
本文所用的术语“蛋白质”是指多肽(即至少2个氨基酸通过肽键彼此相连的链)。蛋白质可包含并非氨基酸的部分(例如可以是糖蛋白、蛋白聚糖等)和/或可以经过其它方式进行加工或修饰。本领域普通技术人员将会知道，“蛋白质”可以是由细胞产生的完整多肽链(有或没有信号序列)或可以是其部分，例如特征性部分。普通技术人员将会知道，蛋白质有时可包含例如通过一个或多个二硫键连接或通过其它方式缔合的不止一条多肽链。多肽可含有L-氨基酸、D-氨基酸或这两者并且可含有本领域已知的各种氨基酸修饰或类似物中的任一种。有用的修饰包括例如末端乙酰化、酰胺化、甲基化等。在某些实施方案中，蛋白质可包括天然氨基酸、非天然氨基酸、合成氨基酸及其组合。术语“肽”通常用于指长度小于约100个氨基酸、小于约50个氨基酸、小于20个氨基酸或小于10个氨基酸的多肽。在某些实施方案中，蛋白质是抗体、抗体片段、其生物活性部分和/或其特征性部分。
本文所用的术语“蛋白病”是指一种或多种类型的蛋白质(例如但不限于例如α-突触核蛋白、淀粉状蛋白β蛋白和/或tau蛋白)的病理性累积和/或聚集相关的疾病、障碍和/或病症。在某些实施方案中，蛋白病可涉及一种或多种蛋白质折叠、降解(例如自噬)转运等方面的改变。一些蛋白病可以是神经变性疾病，一些可以是炎性疾病，一些可以是心血管疾病，一些可以是增生性疾病等。在蛋白病的定义下所涵盖的是诸如突触核蛋白病、tau蛋白病、淀粉状蛋白病、TDP-43蛋白病等的特定病理学。涉及蛋白病的示例性蛋白质包括：对PD、雷维小体病和其它突触核蛋白病而言的α-突触核蛋白；对AD和某些其它神经变性疾病而言的Tau和Aβ；对ALS而言的SOD1和TDP-43；对亨廷顿舞蹈病而言的亨廷顿蛋白(huntingtin)，对视网膜色素变性而言的视紫红质，和对通称为溶酶体贮积病而言的多种蛋白质。的确，在溶酶体贮积病中，经常存在着以下物质的累积：某些脂质例如葡糖苷酰鞘氨醇或胆固醇，或者某些蛋白质(例如ATP合酶亚基c)，或者某些损坏的细胞器或细胞器碎片例如破碎的线粒体。
一般而言，“小分子”在本领域中被理解为大小小于约2000g/mol的有机分子。在某些实施方案中，小分子是小于约1500g/mol或小于约1000g/mol。在某些实施方案中，小分子是小于约800g/mol或小于约500g/mol。在某些实施方案中，小分子是非聚合的和/或非寡聚的。在某些实施方案中，小分子不是蛋白质、肽或氨基酸。在某些实施方案中，小分子不是核酸或核苷酸。在某些实施方案中，小分子不是糖或多糖。
本文所用的术语“基本上”是指目标特征或性能显示出完全或近乎完全范围或程度的定性情况。生物学领域的普通技术人员将会理解，生物和化学现象(即便是有也)很少能达到完全和/或进行到完全或达到或消除绝对结果。本文所用的术语“基本上”因此在本文中用于记录在许多生物和化学现象中所固有的完全性的潜在缺乏。
“罹患”疾病、障碍和/或病症的个体经诊断患有和/或表现出疾病、障碍和/或病症的一种或多种症状。
“易感”疾病、障碍和/或病症的个体通常尚未经诊断患有疾病、障碍和/或病症。在某些实施方案中，易感疾病、障碍和/或病症的个体可表现出疾病、障碍和/或病症的症状。在某些实施方案中，易感疾病、障碍和/或病症的个体可不表现出疾病、障碍和/或病症的症状。在某些实施方案中，易感疾病、障碍和/或病症的个体将会发展所述疾病、障碍和/或病症。在某些实施方案中，易感疾病、障碍和/或病症的个体将不会发展所述疾病、障碍和/或病症。在某些实施方案中，认为个体易感特定疾病、障碍和/或病症，因为与普通群体中所观察到的相比，该个体经检查具有发展所述疾病、障碍或病症的增加的危险。
本文所用的短语“治疗药”是指当给予受试者时，具有治疗效果和/或引发想要的生物学效果和/或药理学效果的任何药物。在某些实施方案中，治疗药是可用于缓解、改善、减轻、抑制、预防疾病、障碍和/或病症的一种或多种症状或特征，延迟其发作，降低其严重程度，和/或降低其发病率的任何物质。
本文所用的术语“治疗有效量”是指引发想要的生物学反应的物质(例如治疗药、组合物和/或制剂)的量。在某些实施方案中，物质的治疗有效量是当给予罹患或易感疾病、障碍和/或病症的受试者时，足以治疗、诊断、预防和/或延迟和/或缓解所述疾病、障碍和/或病症的一种或多种症状的量。正如本领域普通技术人员所理解的，物质的有效量可因例如以下因素不同而异：所需的生物学终点、所递送的物质、靶细胞或组织等。例如，治疗疾病、障碍和/或病症的制剂的有效量是缓解、改善、减轻、抑制、预防疾病、障碍和/或病症的一种或多种症状或特征，延迟其发作，降低其严重程度和/或降低其发病率的量。此外，可在治疗方案内通过单剂量或通过多剂量来给予有效量。在某些实施方案中，当单一剂量或组合物在治疗方案的情况下含有作为有效的一个剂量的量时，认为它们含有“治疗有效量”。本领域普通技术人员将会知道，如果将剂量或量给予患者群体，它是或已被证明显示出统计学意义的有效性时，就可认为该剂量或量是有效的；在特定个别患者中不一定为被认为是如本文所述治疗有效的用量而达到特定结果。
本文所用的术语“治疗”是指用于部分或完全缓解、改善、减轻、抑制疾病、障碍和/或病症的一种或多种症状或特征，降低其严重程度和/或降低其发病率的任何方法。在某些实施方案中，可将治疗给予仅表现出疾病、障碍和/或病症的早期病征的受试者，目的是降低发展疾病、障碍和/或病症相关病理学的危险。
本文所用的术语“预防”是指在暴露给或倾向于疾病、障碍和/或病症，但尚未经历或表现出疾病、障碍和/或病症的症状的受试者中，导致疾病、障碍和/或病症的临床症状不发生，即延迟或抑制疾病、障碍和/或病症的发作。预防包括给予未表现出疾病、障碍和/或病症的病征的受试者。
本文所用的术语化合物的“立体化学异构体形式”包括由相同的键顺序键合的相同原子构成的、但具有化合物可能具有的不同三维结构而不能互换的所有可能的化合物。本发明包括指定化合物的立体化学异构体形式的每一种和全部。另外，本发明包括所有这样的立体化学异构体形式(例如所有非对映体和/或对映体)的纯形式和/或彼此任一组合的形式，包括外消旋混合物。
本文所提供的某些化合物可以互变异构体形式存在。这样的形式包括在本发明之内，无论在所给出的化学式中是否明确说明。
本发明的化合物可以“前体药物”的形式提供，如本领域已知的那样。例如公知的前体药物衍生物，参见：
a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，42：309-396，K.Widder等编辑(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen编辑；
c)Bundgaard，″Design and Application of Prodrugs″，H.Bundgaard编辑，第5章，第113-191页(1991)；
d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)；
e)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；和
f)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull，32：692(1984)。
本文所述的涉及本发明化合物的方法和结构可用于例如所述化合物的药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、前体药物、互变异构体形式和/或立体异构体形式。
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指直链(即不分枝的)或支链、取代或未取代的烃链，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元；或单环烃或双环烃，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但其并非芳族(在本文中也称为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，其与分子的其余部分具有单点连接。除非另有说明，否则脂族基团含有1-12个脂族碳原子。在某些实施方案中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子。在某些实施方案中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在再一些实施方案中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子，在还一些实施方案中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子。在某些实施方案中，“环脂族”(或“碳环”或“环烷基”)是指单环C3-C6烃，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但其并非芳族，其与分子的其余部分具有单点连接。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链、取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂化物例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性的低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤代烷基”是指被一个或多个卤原子取代的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”是一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括任何氧化形式的氮、硫、磷或硅；季铵化形式的任何碱性氮；杂环的可取代氮，例如N(例如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(例如在吡咯烷基中)或NR+(例如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和”是指具有一个或多个不饱和单元的部分。
术语“亚烷基”是指饱和二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1-6，1-4，1-3，1-2，或2-3。取代的亚烷基链为聚亚甲基，其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基取代。合适的取代基包括以下对于取代的脂族基团所述的那些。
术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链为含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一种或多种氢原子被取代基取代。合适的取代基包括以下对于取代的脂族基团所述的那些。
术语“芳基”单独使用或作为“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”更大部分的组成部分时，是指总共具有5-14个环原子的单环系和双环系，其中系统中的至少一个环是芳族并且系统中每个环都具有3-7个环原子。术语“芳基”可与术语“芳环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳环系，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可携带一个或多个取代基。本文所用的术语“芳基”范围之内还包括这样的基团：其中芳环与一个或多个非芳环稠合，例如茚满基、苯邻二甲酰亚胺基(phthalimidyl)、萘二酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等。
术语“杂芳基”和“杂芳-”单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”等更大部分的组成部分时，是指具有5-10个环原子、优选5、6或9个环原子的基团；具有在环系中共享的6、10或14个π电子；并具有除碳原子之外的1-5个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、
Figure BPA00001406404400171
唑基、异
Figure BPA00001406404400172
唑基、
Figure BPA00001406404400173
二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括这样的基团，其中杂芳环与一个或多个芳基、环脂族或杂环基环稠合，其中基团或连接点是在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
Figure BPA00001406404400174
嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、色满基和吡啶并[2，3-b]-1，4-
Figure BPA00001406404400175
嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环或双环。术语“杂芳基”可与术语“杂芳环”、“杂芳基”或“杂芳族”互换使用，这些术语中的任一个都包含被任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地被任选取代。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环环”可互换使用并且是指稳定的5-7元单环或7-10元双环杂环部分，其可以是饱和的或部分不饱和的，并且具有除碳原子之外的一个或多个优选的1-4个如上定义的杂原子。当用于提及杂环的环原子时，术语“氮”包括取代的氮。作为实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(例如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(例如在吡咯烷基中)或+NR(例如在N-取代的吡咯烷基中)。
杂环可将其侧基连接在任何杂原子或碳原子上，导致稳定结构并且任何环原子都可被任选取代。这样的饱和或部分不饱和杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、
Figure BPA00001406404400181
唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧杂环戊烷基、二吖庚因基、氧杂吖庚因基、硫杂吖庚因基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团”、“杂环部分”和“杂环基”在本文可互换使用并且还包括这样的基因，其中杂环基环与一个或多个芳基环、杂芳基环或环脂族环(例如二氢吲哚基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基)稠合，其中基团或连接点在杂环基环上。杂环基可以是单环或双环。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地被任选取代。
本文所用的术语“部分不饱和”是指包含至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”包括具有多个不饱和位点的环，但不包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
本文所用的术语“价”定义为可与所考虑的要素的原子或部分结合的单价原子(原先是氢原子或氯原子)的最大数目，其中该要素的原子可以被取代。因此，本文所用的术语“一价”是指可与一个其它原子或部分结合的原子或部分。本文所用的术语“二价”是指可与两个其它原子或部分结合的原子或部分。
如本文所述，本发明的化合物可含有“任选取代的”部分。一般而言，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选”，都是指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基置换。除非另有说明，否则“任选取代的”基团在基团的各个可取代位置上可具有合适的取代基，而且当在任何给定结构中不止一个位置可被选自特定基团的不止一个取代基取代时，取代基在每个位置上可以相同或不同。本发明所涵盖的取代基组合优选是能构成稳定的或化学上可行的化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”是指这样的化合物：所述化合物在经历让其制备、检测和在某些实施方案中对其进行回收、纯化和用于本文所公开的一种或多种目的的条件时，基本上不发生变化。
在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适一价取代基独立地为氘(在本文中记为‘D’)、卤素；-(CH2)0-4R○；-(CH2)0-4OR○；-O(CH2)0-4R○、-O-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4CH(OR○)2；-(CH2)0-4SR○；-(CH2)0-4Ph，其可被R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可被R○取代；-CH＝CHPh，其可被R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可被R○取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R○)2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)R○；-N(R○)C(S)R○；-(CH2)0-4N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)C(S)NR○ 2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○；-N(R○)N(R○)C(O)R○；-N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)N(R○)C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)R○；-C(S)R○；-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)SR○；-(CH2)0-4C(O)OSiR○ 3；-(CH2)0-4OC(O)R○；-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SR○；-(CH2)0-4SC(O)R○；-(CH2)0-4C(O)NR○ 2；-C(S)NR○ 2；-C(S)SR○；-SC(S)SR○、-(CH2)0-40C(O)NR○ 2；-C(O)N(OR○)R○；-C(O)C(O)R○；-C(O)CH2C(O)R○；-C(NOR○)R○；-(CH2)0-4SSR○；-(CH2)0-4S(O)2R○；-(CH2)0-4S(O)2OR○；-(CH2)0-4OS(O)2R○；-S(O)2NR○ 2；-(CH2)0-4S(O)R○；-N(R○)S(O)2NR○ 2；-N(R○)S(O)2R○；-N(OR○)R○；-C(NH)NR○ 2；-P(O)2R○；-P(O)R○ 2；-OP(O)R○ 2；-OP(O)(OR○)2；SiR○ 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R○)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R○)2，其中每个R○可如下定义地被取代并且独立地为氢、氘、C1-6脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳环)或5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，其具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者，尽管上述定义，但两个独立存在的R○与其介入原子一起构成3-12元饱和、部分不饱和或芳基的单环或双环，其具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其可如下定义地被取代。
R○(或由两个独立存在的R○与其介入原子一起构成的环)上的合适一价取代基，独立地为氢、氘、卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤代R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(卤代R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中每个R●是未取代的或其中前面有“卤代”的仅被一个或多个卤素取代，并且独立选自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，其具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。R○的饱和碳原子上的合适二价取代基包括＝O和＝S。
“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立存在的R*选自氢，可如下定义地被取代的C1-6脂族，或未取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，其具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。与“任选取代”基团的邻近可取代碳结合的合适二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立存在的R*选自氢、可如下定义地被取代的C1-6脂族，或未取代的5-6元饱和环、部分不饱环和或芳环，其具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
R*的脂族基团上的合适取代基包括卤素、-R●、-(卤代R●)、-OH、-OR●、-O(卤代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每个R●是未取代的或其中前面有“卤代”的仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，其具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基包括-R
Figure BPA00001406404400211
、-NR
Figure BPA00001406404400212
2、-C(O)R、-C(O)OR
Figure BPA00001406404400214
、-C(O)C(O)R
Figure BPA00001406404400215
、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)2R
Figure BPA00001406404400217
、-S(O)2NR
Figure BPA00001406404400218
、-C(S)NR
Figure BPA00001406404400219
、-C(NH)NR
Figure BPA000014064044002110
或-N(RS(O)2R
Figure BPA000014064044002112
；其中每个R独立地为氢、可如下定义地被取代的C1-6脂族，未取代的-OPh或未取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，其具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者，尽管上述定义，但两个独立存在的R
Figure BPA000014064044002114
与其介入原子一起构成未取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基的单环或双环，其具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
R
Figure BPA000014064044002115
脂族基团上的合适取代基独立地为卤素、-R●、-(卤代R●)、-OH、-OR●、-O(卤代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每个R●是未取代的或其中前面有“卤代”的仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，其具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
本文所用的术语“保护基”是本领域众所周知的并且包括以下文献中描述的那些：Protecting Groups in Organic Synthesis、T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版、John Wiley&Sons，1999，其全部内容都通过引用结合到本文中。合适的氨基-保护基包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2，7-二溴)芴基甲基氨基甲酸酯、2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢硫代呫吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲酰甲基氨基甲酸酯(Phenoc)、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1，1-二甲基-2-卤乙基氨基甲酸酯、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N，N-二环己基甲酰胺基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸苄酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苄酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苄酯、氨基甲酸对溴苄酯、氨基甲酸对氯苄酯、氨基甲酸2，4-二氯苄酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苄酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲基酯、氨基甲酸联苯基甲基酯、2-甲硫基乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1，3-二thianyl)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲硫苯基氨基甲酸酯(Mtpc)、2，4-二甲硫苯基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-膦酰基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基磷酰基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1，1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸间氯-对酰氧基苄酯、氨基甲酸对(二羟基硼烷基)苄酯、5-苯并异
Figure BPA00001406404400221
唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间硝基苯基氨基甲酸酯、氨基甲酸3，5-二甲氧基苄酯、氨基甲酸邻硝基苄酯、氨基甲酸3，4-二甲氧基-6-硝基苄酯、苯基(邻硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-对甲苯磺酰基氨基羰基衍生物、N′-苯基氨基硫代羰基衍生物、氨基甲酸叔戊酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸对氰基苄酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、氨基甲酸对癸氧基苄酯、氨基甲酸2，2-二甲氧基羰基乙烯酯、氨基甲酸邻(N，N-二甲基甲酰胺基)苄酯、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1，1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异冰片基氨基甲酸酯、氨基甲酸异丁酯、异烟酰基氨基甲酸酯、氨基甲酸对-(对甲氧基苯基偶氮基)苄酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、苯基氨基甲酸酯、氨基甲酸对-(苯基偶氮基)苄酯、2，4，6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲铵基)氨基甲酸苄酯、氨基甲酸2，4，6-三甲基苄酯、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯丙氨酰衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N’-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮基苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺、邻(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺、4，5-二苯基-3-唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N-2，3-二苯基马来酰亚胺、N-2，5-二甲基吡咯、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3，5-二硝基-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄基胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)联苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲氨基(Fcm)、N-2-皮考基氨基N′-氧化物、N-1，1-二甲硫基亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-联苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲基胺、N-(N′，N-二甲氨基亚甲基)胺、N，N’-亚异丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-联苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五羰基铬-或钨)羰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、联苯基磷酰胺(Dpp)、二甲硫基磷酰胺(Mpt)、联苯基硫代phosphinamide(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、联苯基氨基磷酸酯、苯次磺酰胺、邻硝基苯次磺酰胺(Nps)、2，4-二硝基苯次磺酰胺、五氯苯次磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯次磺酰胺、三苯基甲基次磺酰胺、3-硝基吡啶次磺酰胺(Npys)、对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2，3，6，-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2，4，6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2，4，6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4′，8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
适当保护的羧酸还包括但不限于甲硅烷基-、烷基-、烯基-、芳基-和芳基烷基-保护的羧酸。合适的甲硅烷基的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基联苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。合适的烷基的实例包括甲基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、四氢吡喃-2-基。合适的烯基的实例包括烯丙基。合适的芳基的实例包括任选取代的苯基、联苯基或萘基。合适的芳基烷基的实例包括任选取代的苄基(例如对甲氧基苄基(MPM)、3，4-二甲氧基苄基、O-硝基苄基、对硝基苄基、对卤苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基)和2-皮考基和4-皮考基。
合适的羟基保护基包括甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔丁基甲硫基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(对AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S，S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1，4-二
Figure BPA00001406404400251
烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-甲撑苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、o-硝基苄基、对硝基苄基、对卤苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-皮考基、4-皮考基、3-甲基-2-皮考基N-氧化物、联苯基甲基、p，p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基联苯基甲基、对甲氧基苯基联苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲基氧基苯基)联苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)二(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-基、苯并异噻唑基S，S-二环氧基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基联苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、联苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(乙烯二硫代)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫代缩醛)、新戊酸酯(pivaloate)、金刚烷二甲酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、苯甲酸对苯酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)、碳酸烷基甲基酯、碳酸9-芴基甲基酯(Fmoc)、碳酸烷基乙基酯、碳酸烷基2，2，2-三氯乙基酯(Troc)、碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(TMSEC)、碳酸2-(苯基磺酰基)乙基酯(Psec)、碳酸2-(三苯基磷酰基)乙基酯(Peoc)、碳酸烷基异丁基酯、碳酸烷基乙烯基酯、碳酸烷基烯丙基酯、碳酸烷基对硝基苯基酯、碳酸烷基苄基酯、碳酸烷基对甲氧基苄基酯、碳酸烷基3，4-二甲氧基苄基酯、碳酸烷基邻硝基苄基酯、碳酸烷基对硝基苄基酯、硫代碳酸烷基S-苄基酯、碳酸4-乙氧基-1-萘基酯、二硫代碳酸甲基酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯联苯基乙酸酯、异丁酸酯、丁二酸单酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基膦二酰胺、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、烷基2，4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。对于保护1，2-二醇或1，3-二醇，保护基包括亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、1-叔丁基亚乙基缩酮、1-苯基亚乙基缩酮、(4-甲氧基苯基)亚乙基缩醛、2，2，2-三氯亚乙基缩醛、丙酮化合物、亚环戊基缩酮、亚环己基缩酮、亚环庚基缩酮、亚苄基缩醛、对甲氧基亚苄基缩醛、2，4-二甲氧基亚苄基缩酮、3，4-二甲氧基亚苄基缩醛、2-硝基亚苄基缩醛、甲氧基亚甲基缩醛、乙氧基亚甲基缩醛、二甲氧基亚甲基原酸酯、1-甲氧基亚乙基原酸酯、1-乙氧基亚乙基原酸酯、1，2-二甲氧基亚乙基原酸酯、α-甲氧基亚苄基原酸酯、1-(N，N-二甲氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N’-二甲氨基)亚苄基衍生物、2-氧杂亚环戊基原酸酯、二叔丁基亚甲硅基(DTBS)、1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧基(siloxanylidene))衍生物(TIPDS)、四-叔丁氧基二硅氧烷-1，3-二亚基(diylidene)衍生物(TBDS)、环状碳酸酯、环状硼酸酯、硼酸乙基酯和硼酸苯基酯。
某些所提供的化合物可以特定几何异构体或立体异构体形式存在。本发明涵盖所有这样的化合物，包括顺式异构体和反式异构体、R-对映体和S-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物、及其其它混合物，都落入本发明范围之内。另外的不对称碳原子可存在于取代基例如烷基中。所有这样的异构体及其混合物都旨在包括在本发明之内。在某些实施方案中，本发明涉及本文概括的任何结构所代表的化合物，其中所述化合物为单一立体异构体。
本文所述化合物所涵盖的等同物包括以其它方式与其对应的化合物，以及与其具有相同常规性能的化合物，其中取代基具有一个或多个单个变化，而不会对化合物功效造成不利影响。一般而言，所提供的化合物可通过例如下述通用反应流程所示的方法或其改良方法使用易得的原料、试剂和常规合成方法来制备。在这些反应中，也可以使用已知的但在本文中未提及的变异形式。
为了本发明的目的，按照以下文献封面内的元素周期表来鉴别化学元素：CAS形式，Handbook of Chemistry and Physics，第67版，1986-87。
另一方面，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物，其与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂配制在一起。如本文详述，本发明的药物组合物可具体配制成供给药用的固体或液体形式，包括供以下给药的形式：口服给药，例如灌服剂(drench)(水性或非水溶液剂或混悬剂)，片剂，例如供口腔含化、舌下和系统吸收的那些，用于舌头的大丸剂、粉剂、颗粒剂、糊剂；胃肠外给药，例如通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射，例如无菌溶液剂或混悬剂，或持续释放制剂；局部应用，例如乳膏剂、软膏剂或控制释放糊剂或者用于皮肤、肺部或口腔的喷剂；经阴道内或直肠内给药，例如阴道栓剂、乳膏剂或泡沫剂；经舌下；经眼内；透皮；或鼻腔、肺部或其它黏膜表面。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型：其在合理的医学判断范围内，适用于接触人类和动物组织，而没有过量毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，并具有合理的利益/危险比。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂包封材料，其参与从机体的一个器官或部分向机体的另一器官或部分携带或转运目标化合物。每个载体都必须是“可接受的”，意味着与制剂的其它成分相容并且对患者无害。可作为药学可接受的载体的材料的某些实例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如丙三醇、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格液；乙醇；pH缓冲液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；和用于药物制剂的其它无毒的相容性物质。
如本文所给出的，本发明化合物的某些实施方案可含有碱性官能团，例如氨基或烷基氨基，并且因此能与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。在这一方面，术语“药学上可接受的盐”是指所提供化合物的相对无毒的、无机和有机的酸加成盐。可在给予溶媒或剂型制备工艺中原位制备这些盐，或者通过将纯化的游离碱形式的本发明化合物分别与合适的有机酸或无机酸反应，并在后续纯化中分离由此产生的盐。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳二糖酸盐和十二烷基磺酸盐等。参见例如Berge等(1977)″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.66：1-19；通过引用结合到本文中。
所述化合物的药学上可接受的盐包括化合物的常规无毒的盐或季铵盐，例如来自无毒的有机酸或无机酸。例如，这样的常规无毒盐包括源自无机酸的那些盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐等；和自有机酸制备而来的盐，例如乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯乙酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、磺胺酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、草酸盐、羟乙磺酸盐等。
在其它情况下，所提供的化合物可含有一种或多种酸性官能团，并且因此能与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这样的情况下，术语“药学上可接受的盐”是指所提供化合物的相对无毒的、无机和有机的碱加成盐。可同样地在给予溶媒或剂型制备工艺中原位制备这些盐，或者通过将纯化的其游离酸形式的本发明化合物分别与合适的碱(例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、氨或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应而制备这些盐。合适的碱盐形式包括例如铵盐，碱金属盐和碱土金属盐(例如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等)，与有机碱形成的盐，例如苄星青霉素盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、海巴胺盐，以及与氨基酸形成的盐，例如精氨酸盐、赖氨酸盐等。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。参见例如Berge等，出处同上。润湿剂、乳化剂和润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也都可存在于组合物中。
本文所用的短语“胃肠外给药”和“胃肠外给予”是指并非肠内和局部给予的给药形式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内(intraarticulare)、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本文所用的短语“系统给药”、“系统给予”、“外周给药”和“外周给予”是指并非直接向中枢神经系统的化合物、药物或其它材料的给予，这样就可进入患者全身系统，并因此经历代谢和其它类似过程，例如皮下给药。
本文所用的术语“认知减退的受试者”是指经诊断患有、具有认知减退或处于发展认知减退的危险中的受试者。认知减退可源自任何病因学。认知减退的示例性原因包括神经变性疾病、神经病、精神障碍、遗传性疾病、感染性疾病、代谢性疾病、心血管疾病、血管病、衰老、创伤、营养不良、儿童疾病、化学治疗、自身免疫性疾病和炎性疾病。认知减退相关的具体疾病包括但不限于动脉粥样硬化、中风、脑血管疾病、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、帕金森病和帕金森病痴呆、雷维小体病、皮克病、阿尔茨海默病、轻度认知减退、亨廷顿舞蹈病、AIDS和AIDS相关痴呆、脑瘤、脑损伤、癫痫、多发性硬化、唐氏综合症、雷特综合征、进行性核上性麻痹、额叶综合征、精神分裂症、创伤性脑损伤、冠状动脉旁路移植术后、电休克疗法所致认知减退、化疗所致认知减退、药物滥用史所致认知减退、注意力不集中症(ADD)、注意缺陷障碍[伴多动](ADHD)、孤独症、诵读困难、抑郁症、双相性精神障碍、创伤后应激障碍、情感冷漠、重症肌无力、睡眠呼吸暂停所致的醒时认知减退、图雷特综合征、自身免疫性脉管炎、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛、肝病、代谢性疾病、库福斯病、肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、贮积病、感染性脉管炎、梅毒、神经梅毒、莱姆病、脑内出血所致并发症、甲状腺机能减退、B12缺乏症、叶酸缺乏症、烟酸缺乏症、硫胺素缺乏症、脑积水、缺氧后并发症、朊病毒病(克雅氏病)、脆X综合征、苯丙酮尿症、营养不良、神经纤维瘤病、枫糖尿病、高血钙症、甲状腺机能减退、高血钙症和低血糖症。可由卫生保健专业人员评价认知减退的程度。各种各样的标准化测试可用于评价认知，包括但不限于精神状态小型检查(Mini-Mental Status Examination)、痴呆症状评价量表和ADAS。这样的测试通常提供认知减退的可测量的评分。
本文所用的术语“抑郁症受试者”是指经诊断患有、具有抑郁症或处于发展抑郁症的危险中的受试者。
本文所用的术语“焦虑症受试者”是指经诊断患有、具有焦虑症或处于发展焦虑症的危险中的受试者。焦虑症可源自各种各样的原因。根据小鼠研究，法尼基转移酶抑制剂可用作抗焦虑药。
3.示例性化合物的描述：
如上文和此处所定义，
Figure BPA00001406404400311
为单键或双键。在某些实施方案中，
Figure BPA00001406404400312
为单键。在某些实施方案中，
Figure BPA00001406404400313
为双键。
如上文和此处所定义，V1、V2和V3中的每一个独立地为CH或N，其中V1、V2或V3中至少一个为N。在某些实施方案中，V1为CH。在某些实施方案中，V1为N。在某些实施方案中，V2为CH。在某些实施方案中，V2为N。在某些实施方案中，V3为CH。在某些实施方案中，V3为N。在某些实施方案中，V1、V2或V3中至少两个为N。在某些实施方案中，V1、V2和V3中的每个为N。在某些实施方案中，V1为CH，V2为CH，V3为N。
如上文和此处所定义，R1为苯基，具有1、2、3或4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或具有0、1、2、3或4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8、9或10元双环，其中R1被-(Rw)j任选取代，其中j为0、1、2、3、4或5。
在某些实施方案中，R1是未取代的苯基。在某些实施方案中，R1为被1、2、3、4或5个Rw基团取代的苯基。在某些实施方案中，R1为被1、2或3个Rw基团取代的苯基。在某些实施方案中，R1为被一个Rw基团取代的苯基。在某些实施方案中，R1为苯基，并且至少一个Rw为卤素。在某些实施方案中，R1为苯基，并且至少一个Rw为氯。
在某些实施方案中，R1是下式：
Figure BPA00001406404400321
其中Rw和j如上文和此处所定义。
在某些实施方案中，R1是下式之一：
Figure BPA00001406404400322
在某些实施方案中，R是下式之一：
Figure BPA00001406404400323
在某些实施方案中，R1是下式之一：
Figure BPA00001406404400324
在某些实施方案中，R1是下式之一：
Figure BPA00001406404400325
在某些实施方案中，R1是下式：
Figure BPA00001406404400331
在某些实施方案中，R1是下式：
Figure BPA00001406404400332
在某些实施方案中，R1是下式：
在某些实施方案中，R1为未取代的萘基。在某些实施方案中，R1为被1、2、3、4或5个Rw基团取代的萘基。在某些实施方案中，R1为被1、2或3个Rw基团取代的萘基。在某些实施方案中，R1为被1个Rw基团取代的萘基。
在某些实施方案中，R1为具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，并且被1、2、3、4或5个Rw基团任选取代。在某些实施方案中，R1为具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元单环杂芳环，并且被1或2个Rw基团任选取代。在其它实施方案中，R1为具有1或2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的6元单环杂芳环，并且被1或2个Rw基团任选取代。
在某些实施方案中，R1为具有0、1、2、3或4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8、9或10元双环，并且被1、2、3、4或5个Rw基团任选取代。在某些实施方案中，R1为具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8元双环，并且被1、2或3个Rw基团任选取代。在某些实施方案中，R1为具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的9元双环，并且被1、2或3个Rw基团任选取代。在某些实施方案中，R1为具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的10元双环，并且被1、2或3个Rw基团任选取代。在某些实施方案中，R1为包括0、1或2个芳环的8、9或10元双环，并且被1、2或3个Rw基团任选取代。
示例性的R1杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、
Figure BPA00001406404400341
唑基、异唑基、
Figure BPA00001406404400343
二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
Figure BPA00001406404400344
嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡啶并[2，3-b]-1，4-
Figure BPA00001406404400345
嗪-3(4H)-酮或色满基，其中每个环被1、2或3个Rw基团任选取代。
在某些实施方案中，R1为被1、2、3或4个Rw基团任选取代的吡啶基。
在某些实施方案中，R1为被1、2、3、4或5个Rw基团任选取代的萘基。
在某些实施方案中，R1是下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400346
其中Rw和j如上文和此处所定义。
通常如上文和此处所定义，每个Rw独立选自-R、卤素、-OR、-CN、-NO2、-SR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R′)2、-C(O)R、-CO2R、-OC(O)R、-OC(O)N(R′)2、-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R、-NR′C(O)N(R′)2、-NR′SO2R、-N(R′)2、-C(R)3或-Si(R)3。
在某些实施方案中，至少一个Rw基团独立地为R、卤素、OR、-N(R′)2或C(R)3。在某些实施方案中，Rw为卤素。
在某些实施方案中，至少一个Rw基团独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
在某些实施方案中，至少一个Rw基团为卤素。在某些实施方案中，至少一个Rw基团为氟或氯。在某些实施方案中，Rw为氯。
R独立地为氢、氘或选自以下的任选取代基团：C1-12脂族，苯基，具有1、2、3或4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元单环杂芳环，或具有0、1、2、3或4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8、9或10元双环芳环，或者其中：
同一氮上的两个R一起构成5或6元饱和环、部分饱和环或芳环，其具有1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；
每个R′独立选自R、-C(O)R、-CO2R-、-S(O)R和-SO2R。
通常如上文和此处所定义，R2为-R、卤素、-OR、-CN、-NO2、-SR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R′)2、-C(O)R、-CO2R、-C(R)2CO2R、-OC(O)R、-OC(O)N(R′)2、-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R、-NR′C(O)N(R′)2、-NR′SO2R、-N(R′)2、-C(R)3、-Si(R)3、-OPO3H2、-OCH2OPO3H2或-OCH2OC(O)(CH2)kCH3，其中k为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
在某些实施方案中，R2为R、卤素、-OR或-N(R′)2。在某些实施方案中，R2为R、-OR或-N(R′)2。在某些实施方案中，R2不为卤素。
在某些实施方案中，R2选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、丁基、-CF3、-CF2H、-CFH2、-CF2CF3、-CFHCF3、-CH2CF3、-CF2CF2H、-CF2CFH2、-CF2CH3、-CFHCF2H、-CFHCFH2或-CFHCH3。
在某些实施方案中，R2为-OR，其中R独立选自氢、甲基、乙基、丙基、-CF3、-CF2H、-CFH2、-CF2CF3、-CFHCF3、-CH2CF3、-CF2CF2H、-CF2CFH2、-CF2CH3、-CFHCF2H、-CFHCFH2或-CFHCH3。
在某些实施方案中，R2选自-R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R′)2、-OPO3H2、-OCH2OPO3H2和-OCH2OC(O)(CH2)kCH3。
在某些实施方案中，R2选自-OH、-OMe、-OPO3H2、-OCH2OPO3H2、-OCH2OC(O)(C1-12烷基)或-OC(O)(C1-12烷基)。在某些实施方案中，R2为-OH。在某些实施方案中，R2为-OMe。在某些实施方案中，R2为卤素。
在某些实施方案中，R2选自-CN、-C(O)R、-CO2R、-C(R)2CO2R和-C(O)N(R′)2。
在某些实施方案中，R2选自-N(R′)2、-NR′C(O)R、-NR′C(O)N(R′)2或-NR′SO2R。在某些实施方案中，R2为-N(R′)2。在某些实施方案中，R2为-N(R′)2，其中每个R′独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在某些实施方案中，R2为-NH2、-NH(CH3)或-N(CH3)2。在某些实施方案中，R2为-NHPO3H2。在某些实施方案中，同一氮上的两个R′都为R，其一起构成5或6元饱和环、部分饱和环或芳环，其具有1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子。在某些实施方案中，同一氮上的两个R′都为R，其一起构成5元饱和环、部分饱和环或芳环，其具有1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子。在某些实施方案中，同一氮上的两个R′都为R，其一起构成6元饱和环、部分饱和环或芳环，其具有1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子。
在某些实施方案中，R2为-SR、-S(O)R、-SO2R或-SO2N(R′)2，其中每个R独立地为氢、甲基、乙基或丙基。
在某些实施方案中，R2为-SR、-S(O)R或-SO2R，其中每个R独立地为氢、甲基、乙基或丙基。
在某些实施方案中，R2为-C(O)R、-CO2R或-C(R)2CO2R，其中每个R独立地为氢、甲基、乙基或丙基。在某些实施方案中，R2为-CH2CO2H。
在某些实施方案中，R2为-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R、-NR′C(O)N(R′)2或-NR′SO2R，其中每个R独立地为氢、甲基、乙基或丙基。
在某些实施方案中，R2为-CH2OC(O)(CH2)kCH3，其中k为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。在某些实施方案中，R2为-CH2OC(O)(CH2)kCH3，其中k为0-6。在某些实施方案中，R2为-CH2OC(O)(CH2)kCH3，其中k为6、7、8、9、10、11或12。在某些实施方案中，R2为-CH2OC(O)(CH2)kCH3，其中k为1、2或3。
在某些实施方案中，R2为-C(R)3或-Si(R)3。
通常如上文和此处所定义，R3为苯基，具有1、2、3或4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元单环杂芳环，或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8、9或10元双环，其中R3被-(Rx)m任选取代，其中m为0、1、2、3、4或5，或R3为-(CH2)PRz-，其中Rz选自N-羟基脲、-CO2Me、-C(O)C(O)NHMe、-NOHCHO、-NHC(O)CH2SH、-NHC(O)NHNH2、NHC(O)CH2Br、-NHC(O)CH2SAc、-NHC(O)CH2OH、
Figure BPA00001406404400371
并且其中p为0、1、2、3、4或5。在某些实施方案中，R3为被1、2、3、4或5个Rx基团取代的苯基。在某些实施方案中，R3为被0、1、2或3个Rx基团取代的苯基。在某些实施方案中，R3是未取代的苯基。
在某些实施方案中，R3为被1-5个Rx基团取代的萘基。在某些实施方案中，R3为被0、1、2或3个Rx基团取代的萘基。在某些实施方案中，R3是未取代的萘基。
在某些实施方案中，R3为5或6元单环饱和杂环、部分不饱和杂环或芳族杂环，其具有1、2、3或4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，并且被1、2、3、4或5个Rx基团任选取代。在某些实施方案中，R3为具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元单环杂芳环，并且被1或2个Rx基团任选取代。在其它实施方案中，R3为具有1或2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的6元单环杂芳环，并且被1或2个Rx基团任选取代。
在某些实施方案中，R3为具有0、1、2、3或4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8、9或10元双环，并且被1、2、3、4或5个Rx基团任选取代。在某些实施方案中，R3为具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8元双环，并且被1、2或3个Rx基团任选取代。在某些实施方案中，R3为具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的9元双环，并且被1、2或3个Rx基团任选取代。在某些实施方案中，R3为具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的10元双环，并且被1、2或3个Rx基团任选取代。在某些实施方案中，R3为包括0、1或2个芳环的8、9或10元双环并且被1、2、3、4或5个Rx基团任选取代。
示例性的R3杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、
Figure BPA00001406404400381
唑基、异
Figure BPA00001406404400382
唑基、
Figure BPA00001406404400383
二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
Figure BPA00001406404400384
嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡啶并[2，3-b]-1，4-
Figure BPA00001406404400385
嗪-3(4H)-酮或色满基，其中每个环被1、2或3个Rx基团任选取代。
在某些实施方案中，R3为咪唑基、吡咯基、三唑基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中每个环被1、2或3个Rx基团任选取代。
在某些实施方案中，R3为咪唑基。
在某些实施方案中，R3是下式：
Figure BPA00001406404400386
其中Rx和m如上文和此处所定义。
在某些实施方案中，R3为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400387
在某些实施方案中，R3为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400391
在某些实施方案中，R3是下式：
Figure BPA00001406404400392
在某些实施方案中，R3是下式：
Figure BPA00001406404400393
其中Rx和m如上文和此处所定义。
在某些实施方案中，R3是下式：
Figure BPA00001406404400394
在某些实施方案中，R3为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400395
在莫些实施方案中，R3为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400396
在某些实施方案中，R3为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400397
在某些实施方案中，R3是下式：
Figure BPA00001406404400401
在某些实施方案中，R3为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400402
在某些实施方案中，R3是下式：
Figure BPA00001406404400403
在某些实施方案中，R3为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400404
其中Rx和m如上文和此处所定义。
在某些实施方案中，R3是下式：
Figure BPA00001406404400405
在某些实施方案中，R3是下式：
Figure BPA00001406404400406
在某些实施方案中，R3是下式：
Figure BPA00001406404400407
在某些实施方案中，R3为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400411
在某些实施方案中，R3是下式之一：
Figure BPA00001406404400412
在某些实施方案中，R3为-(CH2)PRz，其中Rz选自N-羟基脲、CO2Me、-C(O)C(O)NHMe、-NOHCHO、-NHC(O)CH2SH、-NHC(O)NHNH2、NHC(O)CH2Br、-NHC(O)CH2SAc、-NHC(O)CH2OH、
Figure BPA00001406404400413
通常如上文和此处所定义，每个Rx独立选自-R、卤素、-OR、-CN、-NO2、-SR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R′)2、-C(O)R、-CO2R、-OC(O)R、-OC(O)N(R′)2、-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R、-NR′C(O)N(R′)2、-NR′SO2R、-N(R′)2、-C(R)3、-Si(R)3或任选取代的苄基。
在某些实施方案中，每个Rx基团独立地为R。在某些实施方案中，每个Rx基团独立地为甲基、乙基、丙基或丁基。在某些实施方案中，至少一个Rx基团为甲基。
在某些实施方案中，至少一个Rx基团为任选取代的苄基。在某些实施方案中，至少一个Rx基团是下式：
Figure BPA00001406404400414
通常如上文和此处所定义，R4为苯基，具有1、2、3或4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元单环杂芳环，或具有0、1、2、3或4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8、9或10元双环，并且其中R4被-(Ry)n任选取代。
在某些实施方案中，R4为被1、2、3、4或5个Ry基团取代的苯基。在某些实施方案中，R4为被0、1、2或3个Ry基团取代的苯基。在某些实施方案中，R4是未取代的苯基。
在某些实施方案中，R4为被1、2、3、4或5个Ry基团取代的萘基。在某些实施方案中，R4为被0、1、2或3个Ry基团取代的萘基。在某些实施方案中，R4是未取代的萘基。
在某些实施方案中，R4为5或6元单环饱和杂环、部分不饱和杂环或芳族杂环，其具有1、2、3或4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，并且被1、2、3、4或5个Ry基团任选取代。在某些实施方案中，R4为具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元单环杂芳环，并且被1或2个Ry基团任选取代。在其它实施方案中，R4为具有1或2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的6元单环杂芳环，并且被1或2个Ry基团任选取代。
在某些实施方案中，R4为具有0、1、2、3或4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8、9或10元双环，并且被1、2、3、4或5个Ry基团任选取代。在某些实施方案中，R4为具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8元双环，并且被1、2或3个Ry基团任选取代。在某些实施方案中，R4为具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的9元双环，并且被1、2或3个Ry基团任选取代。在某些实施方案中，R4为具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的10元双环，并且被1、2或3个Ry基团任选取代。在某些实施方案中，R4为包括0、1或2个芳环的8、9或10元双环并且被1、2、3、4或5个Ry基团任选取代。
示例性的R4杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、
Figure BPA00001406404400421
唑基、异
Figure BPA00001406404400422
唑基、
Figure BPA00001406404400423
二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
Figure BPA00001406404400431
嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡啶并[2，3-b]-1，4-嗪-3(4H)-酮或色满基，其中每个环被1、2、3或4个Ry基团任选取代。
通常如上文和此处所定义，每个Ry基团独立选自-R、卤素、-OR、-CN、-NO2、-SR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R′)2、-C(O)R、-CO2R、-OC(O)R、-OC(O)N(R′)2、-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R、-NR′C(O)N(R′)2、-NR′SO2R、-N(R′)2、-C(R)3或-Si(R)3。
在某些实施方案中，至少一个Ry基团独立地为卤素或任选取代的C1-6脂族。在某些实施方案中，至少一个Ry基团独立地为氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、-CF3、-CF2H或CFH2。在某些实施方案中，至少一个Ry基团独立地为乙炔。
在某些实施方案中，至少一个Ry基团独立地为-OR。
在某些实施方案中，至少一个Ry基团独立地为-N(R′)2。
在某些实施方案中，至少一个Ry基团独立地为-C(O)R。
在某些实施方案中，R4是下式：
Figure BPA00001406404400433
其中Ry和n如上文和此处所定义。
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400434
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400435
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400442
在某些实施方案中，R4为下式：
Figure BPA00001406404400443
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400444
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400445
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400446
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400447
其中Ry和n如上文和此处所定义。
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400451
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400452
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400453
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400455
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400461
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400462
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400463
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400464
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400465
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400466
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400467
在某些实施方案中，R4是下式：
Figure BPA00001406404400471
其中Ry和n如上文和此处所定义。
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400472
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400473
在某些实施方案中，R4是下式：
Figure BPA00001406404400474
其中Ry和n如上文和此处所定义。
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400475
在某些实施方案中，R4为下式中的任一个：
Figure BPA00001406404400476
在某些实施方案中，至少一个Ry基团独立地为卤素或任选取代的C1-6脂族。
在某些实施方案中，至少一个Ry基团独立选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、-CF3、-CF2H和CFH2。
在某些实施方案中，至少一个Ry基团独立地为乙炔。在某些实施方案中，一个Ry基团为乙炔。在某些实施方案中，至少Ry基团为卤素、烯基或甲氧基。
通常如上文和此处所定义，R5为R′。在某些实施方案中，R5为任选取代的环状或非环状C1-12脂族部分。在某些实施方案中，R5选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。在某些实施方案中，R5为氢。在某些实施方案中，R5为甲基。
在某些实施方案中，R5的R′独立地为-C(O)R。示例性的这类-C(O)R基团包括其中R为选自以下的任选取代基团的那些：C1-12脂族，苯基，具有1、2、3或4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元单环杂芳环，或具有0、1、2、3或4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8、9或10元双环芳环。
在某些实施方案中，R5为取代的环状脂族部分。在某些实施方案中，R5为未取代的环状脂族部分。在某些实施方案中，R5为下式：
Figure BPA00001406404400481
在某些实施方案中，R5为取代的非环状脂族部分。在某些实施方案中，R5为CF3、CF2H或-CFH2。
在某些实施方案中，R5为未取代的非环状脂族部分。在某些实施方案中，R5为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
在某些实施方案中，本发明提供下式I-a的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400482
其中R1、R2、R3、R4、R5和
Figure BPA00001406404400483
中的每一个都如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式I-b的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5和
Figure BPA00001406404400492
中的每一个都如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式I-c的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400493
其中R1、R2、R3、R4、R5和中的每一个都如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式I-d的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400495
其中R1、R2、R3、R4、R5和
Figure BPA00001406404400496
中的每一个都如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式I-e的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400501
其中R1、R2、R3、R4、R5和中的每一个都如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式I-f的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400503
其中R1、R2、R3、R4、R5和
Figure BPA00001406404400504
中的每一个都如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式I-g的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5和
Figure BPA00001406404400506
中的每一个都如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式I-h的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400511
其中R1、R2、R3、R5、V1、V2、V3、Ry、n和
Figure BPA00001406404400512
中的每一个都如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式I-i的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R5、V1、V2、V3、Ry和n中的每一个都如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式I-j的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400514
其中R1、R2、R3、R5、V1、V2、V3、Ry和n中的每一个都如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式I-k的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400521
其中R1、R2、R3、R5、V1、V2、V3、Ry和n中的每一个都如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式I-l的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400522
其中R1、R2、R3、R5、V1、V2、V3、Ry和n中的每一个都如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式I-m的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400523
其中R1、R2、R5、V1、V2、V3、Rx、Ry和n中的每一个都如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式I-n的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2、R3、R5、V1、V2、V3、Rw、Ry、j和n中的每一个都如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式I-o的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400532
其中R2、R3、R5、V1、V2、V3、Rw、Ry、j和n中的每一个都如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式I-p的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400533
其中R2、R3、R5、V1、V2、V3、Rw、Ry、j和n中的每一个都如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式I-q的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2、R5、V1、V2、V3、Rw、Rx、Ry、j和n中的每一个都如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式I-r的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400542
其中R2、R5、V1、V2、V3、Rw、Rx、Ry、j和n中的每一个都如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供任一下式II-a、II-b或II-c的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400543
其中R2、R3、R5、Rw、Ry和n中的每一个都如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供任一下式H-d、II-e或H-f的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400551
其中R2、R3、R5、Rw、Ry和j中的每一个都如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供任一下式II-g、II-h或II-i的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400552
其中R2、R3、R5、Rw和Ry中的每一个都如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供任一下式II-j、II-k或II-l的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400553
其中R2、R3、R5、Ry和n中的每一个都如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供任一下式II-m、II-n或II-o的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400561
其中R2、R3和R5中的每一个都如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供任一下式III-a、III-b或III-c的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400562
其中R3如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供任一下式III-d、III-e或III-f的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400563
其中R3如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供任一下式III-g、Ill-h或III-i的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400571
其中R3如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供任一下式III-j、III-k或III-l的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400572
其中R3如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供任一下式IV-a、IV-b或IV-c的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400573
其中R2、R3、R5、Rw和Ry如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，式I化合物为下表1所示的任一化合物：
表1.
Figure BPA00001406404400581
Figure BPA00001406404400591
Figure BPA00001406404400601
Figure BPA00001406404400611
Figure BPA00001406404400621
Figure BPA00001406404400631
Figure BPA00001406404400641
Figure BPA00001406404400681
Figure BPA00001406404400691
Figure BPA00001406404400701
除了上述的式I化合物之外，本发明也提供下式V所示化合物。
在某些实施方案中，本发明提供下式V的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400702
其中R1、R2、R3、R4、R5、V1、V2、V3和
Figure BPA00001406404400703
中的每一个都如上文和此处对式I的定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式V-a的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400704
V-a，
其中R1、R2、R3、R4、R5和
Figure BPA00001406404400711
中的每一个都如本文对式I的定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式V-b的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400712
其中R1、R2、R3、R4、R5和
Figure BPA00001406404400713
中的每一个都如本文对式I的定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式V-c的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400714
其中R1、R2、R3、R4、R5和
Figure BPA00001406404400715
中的每一个都如本文所定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式V-d的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400716
其中R1、R2、R3、R5、V1、V2、V3、Ry、n和
Figure BPA00001406404400717
中的每一个都如本文对式I的定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式V-e的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400721
其中R1、R2、R5、V1、V2、V3、Rx、Ry和n中的每一个都如本文对式I的定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式V-f的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400722
其中R2、R3、R5、V1、V2、V3、Rw、Ry、j和n中的每一个都如本文对式I的定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式V-g的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400723
其中R2、R3、R5、V1、V2、V3、Rw、Ry、j和n中的每一个都如本文对式I的定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式V-h的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400731
其中R2、R3、R5、V1、V2、V3、Rw、Ry、j和n中的每一个都如本文对式I的定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式V-i的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2、R5、V1、V2、V3、Rw、Rx、Ry、j和n中的每一个都如本文对式I的定义和描述。
在某些实施方案中，本发明提供下式V-j的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001406404400733
其中R2、R5、V1、V2、V3、Rw、Rx、Ry、j和n中的每一个都如本文对式I的定义和描述。
在某些实施方案中，式V化合物为下表2所示的任一化合物：
表2.
Figure BPA00001406404400741
Figure BPA00001406404400751
Figure BPA00001406404400761
在本发明的某些实施方案中，本文所提供的化合物的特征是抑制一种或多种法尼基化靶蛋白法尼基化的能力。所提供的化合物和/或组合物被认为是“法尼基转移酶抑制剂”。
应当理解，术语“法尼基转移酶抑制剂”在本领域中通常用于描述能抑制特定靶蛋白法尼基化的化合物。最通常的是，术语“法尼基转移酶抑制剂”用于能抑制Ras和/或含有“CaaX-box”序列元件的蛋白质的法尼基化的试剂，其中a为在其C端具有脂族侧链的氨基酸(法尼基化发生在半胱氨酸残基上)。最近，术语“法尼基转移酶抑制剂”用于能抑制其它靶标(例如UCH-L1)法尼基化的试剂(参见例如60/555,092申请日：3/18/04；11/084,715申请日：03/18/05；60/555,071申请日：03/18/04；11/084,739申请日：2005年3月18日；60/555,020申请日：03/18/04；60/555,019；申请日：03/19/04；11/084,740；申请日：03/18/05；60/555,070；申请日：03/18/04；11/084,695；申请日：03/18/0560/753,809；申请日：12/23/05；11/615,088；申请日：12/22/06；60/764,678；申请日：02/02/06；USSN 12/161,650；申请日：02/02/07；60/813,181；申请日：2006年6月13日；60/554,634；申请日：03/18/04；11/084,716；申请日：03/18/05；60/653,983；申请日：02/18/05；11/354,896；申请日：2006年2月16日；60/894,086申请日：2007年3月9日；PCT/US08/56162；申请日：2008年3月7日；60/915,828；申请日：2007年5月3日；PCT/US08/62437申请日：2008年5月2日；61/121,373；申请日：2008年12月10日)。通常，一种化合物被认为是“法尼基转移酶抑制剂”，无论它是直接靶向(例如结合)法尼基转移酶，还是以其它方式达到降低一种或多种标靶的法尼基化。
法尼基对蛋白质的修饰可对许多蛋白质的功能具有重大影响。法尼基化蛋白通常经历进一步的C-端修饰事件，包括3个C-端氨基酸的蛋白水解去除和C-端胱氨酸的羧甲基化。这些C-端修饰促进蛋白-膜的缔合以及蛋白-蛋白的相互作用。法尼基化是由蛋白法尼基转移酶(FT酶)催化的，该酶是一种能识别底物蛋白C-端上存在的含半胱氨酸基序的杂二聚体酶。Ft酶从法尼基焦磷酸中转移法尼基并在法尼基与相关胱氨酸残基之间形成硫醚键。
在某些实施方案中，可通过体内和/或体外测定来评价所提供化合物对特定靶标法尼基化的抑制活性。在某些实施方案中，在体外测定中使用重组法尼基转移酶而测得的IC50小于约100nM。在某些实施方案中，IC50小于约50nM。在某些实施方案中，IC50小于约10nM。在某些实施方案中，IC50小于约5nM。在某些实施方案中，IC50小于约1nM。
在本发明的某些实施方案中，可作为法尼基转移酶抑制剂的所提供化合物的特征是和/或在以下条件下和/或依据以下方案给予：对不同靶蛋白(即至少一个偏好靶标(favored target)和至少一个不偏好靶标(disfavored target))的法尼基化能达到不同效果。在许多实施方案中，不偏好靶标是Ras。在某些实施方案中，不偏好靶标含有CaaX序列元件；在某些这样的实施方案中，X是任何氨基酸；在某些这样的实施方案中，X是丝氨酸、甲硫氨酸、谷氨酰胺(gutamine)、丙氨酸(alanin)或苏氨酸。在某些实施方案中，偏好靶标是非-Ras靶标。在某些实施方案中，偏好靶标不含CaaX-COOH序列元件(如本文所述)。在某些实施方案中，偏好靶标含有CKaa-COOH序列元件(其中K为赖氨酸)。在某些实施方案中，偏好靶标含有CKAA-COOH(SEQ ID NO：23)序列元件(其中A为丙氨酸)。在某些实施方案中，偏好靶标可以是UCH-L1。近来已发现UCH-L1在体内法尼基化。UCH-L1与膜缔合，并且这样的膜缔合是由法尼基化介导的。法尼基化UCH-L1也使α-突触核蛋白的累积稳定。本发明涉及对UCH-L1法尼基化的阻止或抑制，其可导致UCH-L1膜的离解和α-突触核蛋白加速降解。因为α-突触核蛋白的累积是PD、DLBD和MSA的病源，所以α-突触核蛋白的加速降解和/或对α-突触核蛋白累积的抑制能改善α-突触核蛋白病理性累积的相关毒性。
本发明化合物的效果可通过不涉及对蛋白质法尼基化的抑制的机制而达到。例如，单独的FTI，或FTI/FT酶/法尼基焦磷酸或FTI/Ft酶复合物，可与一种或多种胞内蛋白(包括微管和HDAC)相互作用，从而影响涉及蛋白病的生化/生理途径。此外，在较低浓度或剂量的FTI时，在有或无Ft酶的参与(例如微管的乙酰化机制)时，FTI与其它胞内蛋白的相互作用，可导致治疗性治疗蛋白病的非法尼基化底物机制。
在某些实施方案中，当本文所提供化合物的特征是和/或在以下条件下和/或依据以下方案给予：对不同靶蛋白(即至少一个偏好靶标和至少一个不偏好靶标)的法尼基化能达到不同效果时，对有用靶标的效果为对无用靶标的效果的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、500或1000倍或更大。
在某些实施方案中，用于本发明的法尼基转移酶抑制剂的特征是和/或在以下条件下和/或依据以下方案给予：在Ras法尼基化中达到小于50％的降低。在某些实施方案中，Ras法尼基化的降低小于45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％或更少。本领域普通技术人员将会理解，研究表明必须将Ras法尼基化降低超过50％，通常大大超过50％，以达到癌症治疗的有利效果。在本发明的某些实施方案中，法尼基转移酶抑制剂的所用剂量是癌症治疗所需有效剂量的至少1/2、1/3、1/4、1/5、1/6、1/7、1/8、1/9、1/10、1/15、1/20、1/25、1/30、1/35、1/40、1/45、1/50、1/100、1/500、1/1000或低得多。
在某些实施方案中，本发明所用化合物的特征是和/或在以下条件下和/或依据以下方案给予：达到一种或多种目标蛋白聚集物水平的降低。在某些实施方案中，聚集率和/或解聚率和/或蛋白质破坏率发生改变。在某些这样的实施方案中，将本文所提供化合物给予生物体，能降低一种或多种特定目标组织的聚集物水平。在某些实施方案中，所述聚集物是选自以下的蛋白质聚集物：α-突触核蛋白(突触核蛋白病)、tau(tau蛋白病)、淀粉状蛋白(淀粉状蛋白病)、SOD1(SOD1蛋白病)、TDP-43(TDP-43蛋白病)、亨廷顿蛋白及其组合。在某些实施方案中，靶组织是或包括脑。在某些实施方案中，聚集物水平降低至至少90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％或更多。
在本发明的某些实施方案中，本文所提供化合物的特征是和/或在以下条件下和/或依据以下方案给予：达到对细胞周期进程无显著抑制。例如，在某些实施方案中，本文所提供的化合物的特征是和/或在以下条件下和/或依据以下方案给予：达到对细胞周期进程的小于100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％的抑制。在某些实施方案中，当在体外测定对癌细胞增殖的效果时，本文所提供化合物的Ki在0.001-0.010nM、0.01-0.10nM、0.10-1nM或1-10nM范围内。
在某些实施方案中，本文所提供的化合物的特征是和/或在以下条件下和/或依据以下方案给予：达到对蛋白质清除途径的刺激(例如通过对法尼基化的抑制)。在某些实施方案中，本文所提供的化合物的特征是和/或在以下条件下和/或依据以下方案给予：达到对自噬的刺激。在某些实施方案中，本文所提供的化合物的特征是和/或在以下条件下和/或依据以下方案给予：达到对神经元自噬(neural autophagy)、大自噬(macroautophagy)和/或微自噬(microautophagy)的刺激。
在某些实施方案中，本文所提供化合物的特征是和/或在以下条件下和/或依据以下方案给予：达到改变蛋白质折叠途径、减少蛋白聚集、改变蛋白质降解途径中的一种或多种。在某些实施方案中，这样的改变刺激相关途径。在某些实施方案中，这样的改变抑制相关途径。
在某些实施方案中，本文所提供化合物的特征是和/或在以下条件下和/或依据以下方案给予：达到对牻牛儿苗基牻牛儿苗基转移酶“GGT酶”活性无显著抑制。在某些实施方案中，GGT酶活性被抑制不超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％。
在某些实施方案中，本文所提供的化合物的特征是和/或在以下条件下和/或依据以下方案给予：与GGT酶活性相比，达到对法尼基转移酶活性(对于偏好靶标而言)的不同抑制。在某些实施方案中，本文所提供的化合物的特征是和/或在以下条件下和/或依据以下方案给予：达到对法尼基转移酶抑制(对于偏好靶标而言)水平是对GGT酶抑制的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、500或1000倍或更高。
4.提供本发明化合物的通用方法
所提供的化合物可由本领域普通技术人员已知的方法来制备，所述方法包括以下流程1-4所示的方法。除非另有说明，否则所有变量如上述和此处类别和亚类的定义。
在描述了具体保护基、离去基团或转化条件的以下流程中，本领域普通技术人员将会理解，其它保护基、离去基团和转化条件也是合适的并涵盖其中。所述基团和转化详细描述于March的AdvancedOrganic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，M.B.Smith和J.March，第5版，John Wiley&Sons，2001，Comprehensive OrganicTransformations，R.C.Larock，第2版，John Wiley&Sons，1999，和Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons，1999，所述文献的全部内容各自通过引用结合到本文中。
流程1
Figure BPA00001406404400811
如以上流程1步骤S-1所述，醛g-1与膦酸二乙酯g-2的烯化反应得到α，β-不饱和乙酯，其在后续皂化反应中得到相应的α，β-不饱和酸g-3。在某些实施方案中，烯化过程在碱性条件(例如氢化钠)下、在非质子介质(例如醚溶剂，例如四氢呋喃(THF))中进行。在某些实施方案中，皂化反应在碱性含水条件(例如水性氢氧化物)中、在升高的温度(例如回流)发生。
在以上步骤S-2中，α，β-不饱和酸3与胺g-4偶联得到α，β-不饱和酰胺g-5。在某些实施方案中，偶联在碱性条件(二异丙基乙胺(DIPEA))下、在合适溶剂(例如二甲基甲酰胺(DMF))中发生，使用一种或多种已知能达到向α，β-不饱和酰胺g-5的所需转化的任何偶联剂(例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(EDC))。
如以上步骤S-3所示，α，β-不饱和酰胺g-5经历闭环而得到环化内酰胺g-6。在某些实施方案中，当暴露给合适催化剂时发生环化。在某些实施方案中，催化剂是酸(例如多磷酸(PAA))且环化发生在升高的温度(大约100℃)。
如以上步骤S-4所示，化合物g-6氧化得到不饱和化合物g-7。使用本领域已知能达到所需转化的任何氧化剂可达到氧化。在某些实施方案中，通过在升高的温度(约160℃)下，将化合物g-6暴露给合适溶剂中的卤素(例如溴苯中的溴)约12h而发生氧化。
步骤S-5显示化合物g-7酰胺部分的氮的保护和/或取代，得到化合物g-8。在某些实施方案中，使用合适的酰化剂(例如合适的酸酐或酰氯)使氮酰化。在某些实施方案中，使用合适的烷化剂(例如甲基碘)，在碱性条件(例如氢氧化钠)下使氮烷基化。在某些实施方案中，烷基化在氯化铵盐(例如苄基三乙基氯化铵(Bn(Et)3NCl)存在下发生。
如以上步骤S-6所示，R3的装配是通过将合适亲核试剂加成到酮g-8而发生，得到甲醇g-9。在某些实施方案中，亲核试剂是有机锂或有机金属化合物，其通过使用合适碱或锂化剂(例如丁基锂)，在无水条件下，在无水醚溶剂(例如THF)中，在升高的温度(例如-78℃)，通过例如脱质子化或者锂-卤素交换而预先形成。
如以上步骤S-7所示，甲醇g-9可经历多种官能团转化和/或合适亲核试剂的取代反应而装配R2并得到化合物g-10。在某些实施方案中，在亲核试剂(例如氢氧化铵)存在下，通过暴露给活化剂(例如磺酰氯)而发生取代。本领域技术人员容易理解，多种活化剂和亲核试剂都可用于装配R2。另外，尽管S-7在本文中描述为官能团转化，但本领域技术人员显而易见的是，在该位点可发生许多反应并且所述方法也涵盖其中。
流程2
Figure BPA00001406404400831
流程2描述了所提供化合物的替代合成。
如以上步骤S-8所示，使用合适的保护基保护醛g-11，得到缩醛g-12。在某些实施方案中，缩醛是使用合适的二醇(例如乙二醇)、在酸催化剂存在下形成的环状缩醛。在某些实施方案中，酸催化剂是有机酸(例如对甲苯磺酸(PTSA))。
如以上步骤S-9所示，g-12硝基部分还原得到相应的胺g-13。在某些实施方案中，使用氢化物还原剂(例如氢化铝锂(LAH))进行还原。
如以上步骤S-10所示，在碱性条件(二异丙基乙胺(DIPEA))下，在合适溶剂(例如二甲基甲酰胺(DMF))中，使用一种或多种偶联剂(例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)和n-羟基苯并三唑(HOBt))，使胺g-13与α，β-不饱和酸(例如以上流程1的化合物g-3)偶联，以形成α，β-不饱和酰胺g-14。
如以上步骤S-11所示，α，β-不饱和酰胺g-14闭环得到环化化合物，其随后被氧化而得到化合物g-15。在某些实施方案中，环化需要催化剂。在某些实施方案中，环化在酸性条件下，在升高的温度(例如多磷酸，在100℃)发生。
如以上步骤S-12所述，g-15的α，β-不饱和内酰胺部分的氮的N-保护，得到化合物g-16。尽管该反应在本文中描述为保护反应，但本领域普通技术人员显而易见的是，在该位点可发生多种反应并且所述方法也涵盖其中。以非限制性实例而言，因所用试剂不同，上述反应可以是烷化反应或酰化反应。
如以上步骤S-13所示，化合物g-16的缩醛保护基脱保护，得到醛g-17。在某些实施方案中，当暴露给酸时发生脱保护。在某些实施方案中，所述酸是有机酸(例如pTSA)。
如以上步骤S-14所述，将合适亲核试剂加到醛g-17上，装配R1基团并产生相应的甲醇中间体。在某些实施方案中，使用合适的碱和/或金属化试剂，然后暴露给醛，可预先形成亲核试剂。在某些实施方案中，亲核试剂是通过在非质子溶剂例如醚溶剂(例如THF)中形成相应的格氏试剂而产生。醛17的羰基1，2-加成而得到醇中间体，再氧化为相应的酮g-18。在某些实施方案中，使用合适的金属氧化物(例如MnO2)达到氧化。
如以上步骤S-15所述，将亲核试剂加到酮g-18而装配R3并得到相应的甲醇g-19。在某些实施方案中，使用合适的碱和/或金属化试剂，然后暴露给酮，可预先形成亲核试剂。在某些实施方案中，在非质子溶剂例如醚溶剂(例如THF)中使用锂化剂(例如正丁基锂)而预先形成亲核试剂。在某些实施方案中，使用路易斯酸催化剂活化羰基，便于加成。在某些实施方案中，路易斯酸催化剂是三烷基甲硅烷基卤(例如三乙基甲硅烷基氯(TESCl)或三甲基甲硅烷基氯(TMSCl))。
如以上步骤S-16所述，甲醇中间体g-19随后可经历多种反应，将羟基部分转化为化合物g-20的R2。示例性的这类方法如以上流程1步骤S-7所述。
如以上步骤S-17所述，可用化学领域已知的任何方法将化合物g-20拆分。在某些实施方案中，通过手性HPLC拆分得到g-21a和g-21b。对于上述各流程，本领域普通技术人员将会容易地理解，可使用多种合适试剂和反应条件进行所述合成。
5.组合物和制剂
依据某些实施方案，本发明提供组合物，所述组合物包含所提供化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、辅助剂或溶媒。在某些实施方案中，本发明提供药物组合物，所述组合物包含表1或表2的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、辅助剂或溶媒。例如当作为给药方案的组成部分给予时，所提供组合物中化合物的量通常是在生物样品或患者中可测定地抑制靶标法尼基化的有效量。在某些实施方案中，将本发明的组合物配制成供需要所述组合物的患者给药用。在某些实施方案中，将本发明的组合物配制成供患者口服用。
本发明的组合物可经以下途径给予：口服、胃肠外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或通过植入贮库(implanted reservoir)。本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选通过口服、腹膜内或静脉内给予组合物。本发明组合物的无菌注射用形式可以是水性或油性混悬剂。这些混悬剂可按照本领域已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和混悬剂来配制。无菌注射用制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液剂或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液剂。可接受的溶媒和溶剂中可使用的是水、林格液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油类常规用作溶剂或助悬介质。
为了该目的，任一温和的不挥发油类都可使用，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于注射用制剂，例如天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于药学上可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)配制的类似分散剂。其它常用表面活性剂，例如吐温、司盘以及药学上可接受的固体、液体或其它剂型的制备中常用的其它乳化剂或生物利用度增强剂，也都可用于配制的目的。
本发明的药学上可接受的组合物可以是供口服用的任何口服可接受的剂型，包括但不限于：胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂。就口服用片剂而言，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，例如硬脂酸镁，通常也可添加。对于口服用胶囊剂形式，有用的稀释剂包括乳糖和无水玉米淀粉。当需要口服用水性混悬剂时，将活性成分与乳化剂和助悬剂混合。如有必要，也可添加某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以是供直肠用的栓剂形式。这些可如下制备：即通过将试剂与在室温下为固体、而在直肠温度下为液体、从而在直肠中融化释放药物的合适的无刺激性赋形剂混合而制备。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物也可经局部给予，尤其是当治疗或预防靶标包括通过局部应用而容易达到的区域或器官，包括眼部、皮肤或肠道下端的疾病时。针对这些区域或器官的每一种容易制备合适的局部制剂。
可用直肠栓剂制剂(参见以上)或合适的灌肠制剂达到肠道下端的局部应用。局部透皮贴剂也可使用。
对于局部应用，所提供的药学上可接受的组合物可配制成含有悬浮或溶于一种或多种载体的活性成分的合适软膏剂。本发明化合物局部应用的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可配制在合适的洗剂或乳膏剂中，其中含有悬浮于或溶于一种或多种药学上可接受的载体的活性成分。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、十六十八醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼用，所提供的药学上可接受的组合物可在调节pH的等渗无菌盐水中配制成微粒化混悬剂，或者优选在无菌的调节pH的等渗无菌盐水中配制成溶液剂，其中含或不含防腐剂，例如苯扎氯铵。或者，对于眼用，药学上可接受的组合物可在例如凡士林中配制成软膏剂。
本发明的药学上可接受的组合物也可通过鼻腔喷雾剂或吸入而给予。所述组合物可按照药物制剂领域众所周知的技术而制备并可使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备成盐水中的溶液剂。
可与载体材料混合而制备单剂型组合物的本发明化合物的用量可因所治疗的宿主和具体给药方式的不同而异。优选地，所提供的组合物应当这样配制：使得可以将0.01-100mg/kg体重/天的抑制剂的剂量给予接受这些组合物的患者。
也应当理解，对于任何具体患者而言的具体剂量和治疗方案将取决于以下多个因素，包括：使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、联合用药和主治医师的判断以及所治疗的具体疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的量也将取决于组合物中的具体化合物。
本发明的制剂包括适用于以下给药途径的那些：口服、鼻腔、局部(包括口腔含化和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外给药。制剂通常可以单位剂型形式存在并且可通过药学领域众所周知的任何方法来制备。可与载体材料混合而制备单剂型的活性成分的用量可因所治疗的宿主和具体给药方式的不同而异。可与载体材料混合而制备单剂型的活性成分的用量通常将会是产生疗效的化合物的量。通常，该用量的范围是约1％至约99％的活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
在某些实施方案中，本发明的制剂包含选自以下的赋形剂：环糊精、脂质体、胶束形成剂例如胆酸和聚合物载体例如聚酯和聚酐；以及所提供的化合物。在某些实施方案中，上述制剂使得所提供化合物可口服生物利用。
所提供制剂或组合物的制备方法可包括将所提供化合物与载体以及任选一种或多种助剂成分结合的步骤。一般而言，制剂可如下制备：通过使所提供化合物与液体载体或细碎的固体载体或这两者均匀而紧密地混合然后必要时使产物定型。
适于口服用的本发明制剂可呈下列形式：胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味基料，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂、或者是水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、或者是水包油或油包水液体乳剂、或者是酏剂或糖浆剂、或者是锭剂(使用惰性基料，例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)和/或是漱口剂等，其各自含有预定量的作为活性成分的所提供化合物或其组合物。所提供化合物也可以大丸剂、药糖剂或糊剂形式给予。
在口服用的本发明固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、锭剂、粉剂、颗粒剂等)中，将所提供化合物或其组合物与一种或多种药学上可接受的载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何以下的物质混合：填充剂或填料，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；黏合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；湿润剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液延迟剂，例如石蜡；吸收加速剂，例如季铵化合物；润湿剂，例如，鲸蜡醇、硬脂酸甘油单酯和非离子型表面活性剂；吸附剂，例如高岭土和皂土；润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；和着色剂。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，药物组合物也可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可用作软壳和硬壳明胶胶囊剂中的填充剂，使用乳糖等赋形剂，以及高分子量聚乙二醇等。
可通过压片或制模而制备片剂，任选添加一种或多种助剂。可使用以下成分制备压制片剂：黏合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂。可在合适机械中制备模制片，其中用惰性液体稀释剂将粉状化合物的混合物润湿。
本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型，例如锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂，可任选加有刻痕或者加有包衣和外壳，例如肠溶包衣和制药领域众所周知的其它包衣。也可使用例如不同比例、以提供所需释放特征的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质，脂质体和/或微球体来配制它们，从而使其中的活性成分能缓慢释放或控制释放。可将它们制备成供快速释放用，例如冻干。可对它们进行灭菌，例如通过截流细菌的滤器过滤除菌，或者通过掺入无菌固体组合物形式的杀菌剂，其可在临用前溶于无菌水或某些其他无菌注射用介质中。这些组合物也可任选含有遮光剂并且可以是这样的组合物：它们仅在或优先在胃肠道的某一部分释放活性成分，任选以延迟方式。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。活性成分也可呈微胶囊化形式，如果合适的话，含有一种或多种上述赋形剂。
供口服用的所提供化合物或其组合物的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微型乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分之外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(具体地讲，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯、及其混合物。
除惰性稀释剂之外，口服制剂也可包含辅助剂例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、香味剂和防腐剂。
混悬剂，除了所提供化合物或其组合物之外，还可含有一种或多种助悬剂，例如乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、皂土、琼脂和西黄蓍胶及其混合物。
供直肠或阴道用的本发明药物组合物的制剂可呈栓剂形式，其可如下制备：将一种或多种本发明化合物与包括例如以下的一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体混合：可可脂、聚乙二醇、栓剂用蜡或水杨酸盐，并且所述栓剂在室温下为固体、而在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中融化而释放活性化合物。
适用于阴道用的本发明制剂也包括阴道栓剂、棉球(tampons)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂，其含有本领域已知合适的载体。
供局部或透皮用的本发明化合物的剂型包括粉剂、喷剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可在无菌条件下，将活性化合物与药学上可接受的载体和任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂(需要时)混合。
除本发明活性化合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可含有赋形剂，例如动植物油脂、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、皂土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
除本发明化合物或其组合物之外，粉剂和喷剂还可含有赋形剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉，或这些物质的混合物。喷剂还可含有常用抛射剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有将所提供化合物或其组合物控制递送到机体的额外优势。将化合物或其组合物溶于或分散于合适介质中，就可制备这样的剂型。吸收增强剂也可用于增加化合物或其组合物跨越皮肤而流通。无论是提供控制膜的速率还是将化合物或其组合物分散在聚合物基质或凝胶中的速率，都可控制这样的流通率。
眼用制剂、眼用软膏剂、粉剂、溶液剂等也都涵盖在本发明范围之内。
适于供胃肠外用的本发明药物制剂包含一种或多种本发明化合物或其组合物，以及一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂、或无菌粉针剂(其可在临用前重配成无菌注射用溶液剂或分散剂)，其可含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期受体血液等渗的溶质、或悬浮剂或增稠剂。
可用于本发明药物组合物的合适的水性和非水载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)。可通过例如使用包衣材料例如卵磷脂，在分散剂的情况下通过维持所需粒径，并通过使用表面活性剂，维持适当的流动性。
这些制剂也可含有辅助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过包含例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等各种抗菌剂和抗真菌剂，确保能预防所述化合物的微生物活动。最好所述组合物中还包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。另外，注射用药物形式的延长吸收可通过包含能延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶而达到。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙基酯、α-生育酚等；和金属鳌合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
在某些情况下，为了延长药效，最好是缓慢吸收皮下或肌内注射的药物。可通过使用具有不良水溶性的晶体或非晶体材料的液体悬浮剂，来达到这一目的。这样，药物吸收率就取决于其溶解率，因此也就取决于晶体大小和晶型。或者，通过将药物溶于或悬浮于油性溶媒，而达到胃肠外给药形式的延迟吸收。
通过在聚丙交酯-聚乙交酯等生物可降解聚合物中形成所述化合物的微胶囊基质，制备注射用长效制剂形式。可根据药物与聚合物的比例，以及使用的具体聚合物的性质，来控制药物释放率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通过将药物包封在与机体组织相容的脂质体或微乳剂中，来制备长效制剂注射用制剂。
在某些实施方案中，化合物或药物制剂经口服给予。在其它实施方案中，化合物或药物制剂经静脉内给予。替代给药途径包括舌下、肌内和透皮给药。
当将所提供化合物作为药物给予人和动物时，可给予其本身或其药物组合物，所述组合物含有例如0.1％至99.5％(更优选0.5％至90％)的活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明的制剂可经口服、胃肠外、局部、或直肠给予。当然按照适于各自给药途径的形式来给予它们。例如，它们可以下列形式和方式给予：片剂或胶囊剂形式，通过注射、吸入给予；眼用洗剂、软膏剂、栓剂等，通过注射、输注或吸入；洗剂或软膏剂，通过局部给予；和栓剂，通过直肠给予。优选口服给药。
可通过任何合适给药途径，将这些化合物给予人和其它动物，用于治疗，所述途径包括口腔、鼻腔，通过例如喷剂、直肠、阴道内、胃肠外、脑池内和局部，作为粉剂、软膏剂或滴剂，包括口腔和舌下。
无论所选给药途径如何，可通过本领域技术人员已知的常规方法，将以合适水合物形式使用的所提供化合物和/或本发明药物组合物配制成药学上可接受的剂型。
对特定患者、组合物和给药模式而言，本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以不同，以便获得能有效达到所需治疗反应的量，而对患者无毒性。
所选剂量水平将会取决于以下多个因素，包括使用的所提供的具体化合物或其酯、盐或酰胺的活性，给药途径，给药时间，使用的具体化合物的排泄率或代谢率，治疗持续时间，与所用具体化合物联用的其它药物、化合物和/或材料，所治疗患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和先前的病史等医学领域众所周知的类似因素。
具有本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定并给出所需药物组合物有效量的处方。例如，医师或兽医先可使用药物组合物中本发明化合物的起始剂量，其水平低于达到所需疗效所需要的水平，然后逐渐增加剂量直到达到所需效果。
在某些实施方案中，将本发明的化合物或药物组合物长期提供给受试者。长期治疗包括在延长的时间周期内任何形式的重复给药，例如重复给药一月或数月，介于一月与一年之间，一年或数年或更长时间。在许多实施方案中，长期治疗包括在受试者的一生重复给予本发明的化合物或药物组合物。优选的长期治疗包括定期给药，例如每天一次或多次，每周一次或多次或者每月一次或多次。一般而言，本发明化合物的合适剂量例如日剂量将是化合物有效产生疗效的最低剂量。这样的有效剂量通常将会取决于上述因素。
通常，对于患者，当用于指定效果时，本发明化合物的剂量范围是约0.0001至约100mg/kg体重/天。优选的日剂量范围是0.001至50mg化合物/kg体重，甚至更优选0.01至10mg化合物/kg体重。然而，可使用更低或更高剂量。在某些实施方案中，有效量包括约10ng/kg体重至约1000mg/kg体重。在某些实施方案中，给予受试者的剂量可随因年龄、疾病进程、体重或其它因素而改变的受试者生理学而改变。
如有必要，活性化合物的有效日剂量可分为2、3、4、5、6个或更多个的亚剂量，其在一天之内以合适间隔分别给予，任选以单位剂型的形式。
尽管可以单独给予所提供化合物，但优选以如上所述的药物制剂(组合物)形式给予所述化合物。
类似于其它药物，本发明的化合物可配制成以任何方便形式用于人类医学或兽医学。
依据本发明，可使用帮助治疗或预防神经变性疾病、障碍和/或病症的化合物穿过血脑屏障(BBB)的方法，来配制或给予所述化合物。脊椎动物脑(和CNS)具有不同于机体的任何其它器官的独特的毛细管系统。该独特毛细管系统具有构成血脑屏障(BBB)的形态学特征。血脑屏障起到系统范围的细胞膜的作用，其将脑间隙空间与血分隔开。
构成BBB的脑毛细管的独特形态学特征是：(a)上皮样高阻隔紧密连接，其将所有脑毛细管内皮紧密结合在一起，和(b)缺乏在外周器官内皮中富含的胞饮作用或跨内皮通道。因为血脑屏障具有独特特征，所以容易进入机体的其它组织的亲水性药物和肽却被阻隔而不能进入脑内或者其进入率和/或在脑内的累积率非常低。
已经开发出多种策略，用于将这些药物引入脑内，而这些药物用其它方式是不能跨越血脑屏障的。广泛使用的策略包括将药物直接递送到脑的有创性方法。一种这样的方法就是将导管植入脑室系统以绕过血脑屏障并将药物直接递送到脑部。这些方法已用于治疗特别喜爱脑膜的脑部疾病，例如脑的白血病(US 4,902,505，通过引用全部结合到本文中)。
尽管将药物直接递送到脑室的有创性方法已有一些成功，但是它们都局限在仅可将药物分布在脑组织的浅表区，而非脑内深层组织。此外，有创性方法对患者具有潜在伤害。
跨越血脑屏障的其它方法利用基于药理学的方法，包括药物潜效化或将亲水性药物转化为脂溶性药物。大部分潜效化方法包括封闭药物上的羟基、羧基和伯胺基团，使其更具脂溶性，并因此更容易跨越血脑屏障。
提高BBB对药物渗透性的另一方法包括动脉内输注能瞬时打开血脑屏障并允许亲水性药物穿过的高渗物。然而，高渗物具有潜在毒性并可破坏血脑屏障。
可使用嵌合肽给予本发明的肽组合物，其中将亲水性肽药物与可转运肽缀合，其可通过转胞吞作用(transcytosis)，以比单用亲水性肽高得多的速率跨越血脑屏障。合适的可转运肽包括但不限于组蛋白、胰岛素、转铁蛋白、胰岛素-样生长因子I(IGF-I)、胰岛素-样生长因子II(IGF-II)、碱性白蛋白和促乳素。
抗体是递送本发明组合物的另一方法。例如，可将能与脑毛细管内皮细胞上存在的转铁蛋白受体反应的抗体，与神经药物剂缀合，产生抗体-神经药物剂缀合物(US 5,004,697，通过引用全部结合到本文中)。该方法是在以下条件下进行：其中抗体与脑毛细管内皮细胞上的转铁蛋白受体结合并使神经药物剂以药物活性形式跨越血脑屏障而转运。也可通过使抗体阳离子化而形成等电点介于约8.0至11.0之间的阳离子化抗体，极大地增加抗体向脑内的摄取或转运(US 5,527,527，通过引用全部结合到本文中)。
配体-神经药物剂融合蛋白是可用于将组合物递送到宿主的另一方法(US 5,977,307，通过引用全部结合到本文中)。配体与脑毛细管内皮细胞受体具有反应性。该方法是在以下条件下进行：其中配体与脑毛细管内皮细胞上的受体结合并使神经药物剂以药物活性形式跨越血脑屏障而转运。在某些实施方案中，通过使用遗传工程技术，可将同时具有配体结合和神经药物特征的配体-神经药物剂融合蛋白制备成邻接蛋白质。可制备这样的基因构建体：其包含与有待跨越血脑屏障而递送的蛋白质、多肽或肽的编码DNA融合的配体编码DNA。以合适方式将配体编码序列和药物编码序列插入，用于适当表达所需融合蛋白。基因融合物表达为邻接蛋白质分子，其同时含有配体部分和神经药物剂部分。
通常可通过给予血脑屏障激动剂例如缓激肽(US 5,112,596，通过引用全部结合到本文中)，或称为受体介导的渗透剂(RMP)的多肽(US5,268,164，通过引用全部结合到本文中)，增加血脑屏障的渗透性。可通过皮下、静脉内或肌内注射等胃肠外方式或者通过诸如消化道、呼吸系统或皮肤等机体组织的吸收，将外源分子给予宿主血流。给予所述分子的形式(例如胶囊剂、片剂、溶液剂、乳剂)至少部分取决于所给予的途径。将外源分子给予宿主血流和静脉内注射血脑屏障渗透性激动剂可同时或序贯进行。
例如，治疗药可以片剂形式口服给予，随后静脉内给予血脑屏障渗透性激动剂(例如在30分钟至数小时之后)。这使得药物有时间被吸收到胃肠道并被血流摄取，然后给予激动剂以增加血脑屏障对药物的渗透性。另一方面，可在静脉内注射药物之前或同时给予血脑屏障渗透性激动剂(例如缓激肽)。因此，本文所用的术语“同时给予”是指同时给予血脑屏障激动剂和外源分子，其在血中将会达到显著浓度而同时产生两个效果：即增加血脑屏障的渗透性并允许外源分子从血中最大量地传递到中枢神经系统细胞。
在其它实施方案中，本发明的化合物可配制成具有脂肪酸载体(并任选另一神经活性药物)的前体药物。前体药物在胃和血流环境中都是稳定的并可通过摄食而递送。前体药物容易穿过血脑屏障。前体药物的脑渗透指数优选为单独药物脑渗透指数的至少2倍。一旦进入中枢神经系统，优选无活性的前体药物就水解为脂肪酸载体和法尼基转移酶抑制剂(并任选另一药物)。载体优选是中枢神经系统的正常成分并且是无活性和无害的。化合物和/或药物，一旦从脂肪酸载体中释放出来，就具有活性。优选地，脂肪酸载体是部分饱和的直链分子，具有约16-26个碳原子，更优选20-24个碳原子。脂肪酸载体的实例在以下文献中提供：美国专利4,939,174；4,933,324；5,994,932；6,107,499；6,258,836；和6,407,137。
6.联合治疗
根据所治疗或预防的具体病症或疾病，本发明组合物可含有额外的治疗药，其通常是用于治疗或预防该病症的。如本文所用，通常用于治疗或预防特定疾病或病症的额外治疗药，被认为是“适用于所治疗或预防的疾病或病症的”。
在本发明的某些实施方案中，本文所提供的化合物可与一种或多种额外治疗药联用。这样的额外治疗药可作为多剂量方案的组成部分独立于含本发明化合物的组合物而给予。备选地或另外，这些药物可以是单一剂型的组成部分，与本发明化合物在单一组合物中混合在一起。如果作为多剂量方案的组成部分给予，则两种活性剂可同时、序贯或在一定的时间周期内依次给予，通常在5小时内依次给予。
本文所用的术语“联用”、“组合”以及相关术语是指同时或序贯给予本发明的治疗药。例如，本发明化合物可与另一治疗药在各自的单位剂型中同时或序贯给予，或者在同一单位剂型中一起给予。因此，本发明提供单一单位剂型，其包含所提供化合物、额外治疗药和药学上可接受的载体、辅助剂或溶媒。当患者或个体同时暴露给两种或更多种药物时，这两种药物通常被认为是“联用”。在许多实施方案中，当患者或个体在特定靶组织或样品中(例如在脑、血清等中)同时表现出两种或更多种药物的治疗相关水平时，所述药物被认为是“联用”。
可与载体材料混合而制备单一剂型的所提供化合物和额外治疗药的量(在包含如上所述的额外治疗药的那些组合物中))因所治疗宿主和具体给药方式的不同而异。优选地，本发明的组合物应这样配制：使得可给予本发明的0.01-100mg/kg体重/天的剂量。
在本发明的某些实施方案中，联用的药物可协同作用。因此，在这种情况下使用的每种药物的量可小于仅使用该治疗药的单一治疗中的常用量或所需量。通常可给予0.01-1,000μg/kg体重/天的剂量的额外治疗药。
在某些实施方案中，本发明提供治疗蛋白病的方法，即通过给予本发明化合物或其药学上可接受的盐和治疗或预防蛋白病有效量的一种或多种非法尼基转移酶抑制剂化合物。在某些实施方案中，本发明还包括将治疗或预防神经变性疾病有效量的一种或多种非法尼基转移酶抑制剂化合物给予受试者。在某些实施方案中，本发明还包括将治疗或预防突触核蛋白病有效量的一种或多种非法尼基转移酶抑制剂化合物给予受试者。
在某些实施方案中，各种非法尼基转移酶抑制剂化合物选自多巴胺激动剂、DOPA脱羧酶抑制剂、多巴胺前体、单胺氧化酶阻断剂、儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂、抗胆碱能药和NMDA拮抗剂。
在某些实施方案中，每种多巴胺激动剂选自盐酸阿朴吗啡(APO-go
Figure BPA00001406404400981
)、溴隐亭甲磺酸酯(甲磺酸溴隐亭
Figure BPA00001406404400982
)、卡麦角林(Cabaser
Figure BPA00001406404400983
Dostinex)、乙磺酸培高利特(Celance
Figure BPA00001406404400985
)、盐酸普拉克索(米拉帕Mirapexin
Figure BPA00001406404400986
)、盐酸罗匹尼罗(Requip)、罗替戈汀(Neupro
Figure BPA00001406404400988
)及其组合。
在某些实施方案中，本发明还包括给予受试者一定量的选自以下的一种或多种帕金森病治疗药的一种或多种药物：例如L-DOPA/卡比多巴、恩托卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索和金刚烷胺；例如，本发明的方法可用于与治疗PD的药物联用。这类治疗药包括左旋多巴、卡比多巴、左旋多巴(Sinemet和Sinemet CR)、Stalevo(卡比多巴、左旋多巴和恩托卡朋)、抗胆碱能药(苯海索、甲磺酸苯扎托品、丙环定、安坦、苯甲托品)、bromocriptidine(甲磺酸溴隐亭)、培高利特(Permax)、罗匹尼罗(Requip)、普拉克索(米拉帕)、卡麦角林(Dostinex)、阿朴吗啡(Apokyn)、罗替戈汀(Neupro)、麦角内酯、米拉帕或Requip。
在某些实施方案中，本发明包括将治疗或预防淀粉状蛋白病有效量的一种或多种非法尼基转移酶化合物给予受试者。
在某些实施方案中，本发明还包括将治疗或预防tau蛋白病有效量的一种或多种非法尼基转移酶抑制剂化合物给予受试者。在某些实施方案中，所述非法尼基转移酶抑制剂是美金刚。在某些实施方案中，每种非法尼基转移酶抑制剂化合物选自Aricept和其它乙酰胆碱酯酶抑制剂。
用于本发明联合治疗的额外治疗药的量通常不大于仅包含该治疗药作为唯一活性药的组合物中的常用量。优选使用的额外治疗药的量的范围是仅包含该治疗药作为唯一治疗活性药的治疗中的常用量的约50％至100％。已知治疗药的已建立的给药方案是本领域已知的并通过引用结合到本文中。
例如，本发明化合物或其药学上可接受的组合物可与阿尔茨海默病治疗药(例如Aricept
Figure BPA00001406404400991
和Excelon
Figure BPA00001406404400992
)联用。在某些实施方案中，所提供的组合物和制剂可与例如以下的一种或多种帕金森病治疗药联用：ABT-126(Abbott Laboratories)，pozanicline(Abbott Laboratories)，MABT-5102A(AC Immune)，Affitope AD-O1(AFFiRiS GmbH)，Affitope AD-02(AFFiRiS GmbH)，davunetide(Allon Therapeutics Inc)，尼伐地平衍生物(Archer Pharmaceuticals)，Anapsos(ASACPharmaceutical International AIE)，ASP-2535(Astellas Pharma Inc)，ASP-2905(Astellas Pharma Inc)，11C-AZD-2184(AstraZeneca plc)，11C-AZD-2995(AstraZeneca plc)，18F-AZD-4694(AstraZeneca plc)，AV-965(Avera Pharmaceuticals Inc)，AVN-101(AvineuroPharmaceuticals Inc)，静脉内免疫球蛋白(Baxter International Inc)，EVP-6124(Bayer AG)，尼莫地平(Bayer AG)，BMS-708163(Bristol-Myers Squibb Co)，CERE-110(Ceregene Inc)，CLL-502(CLLPharma)，CAD-106(Cytos Biotechnology AG)，米莫派唑((DebiopharmSA)，DCB-AD1(Development Centre for Biotechnology)，EGb-761((DrWillmar Schwabe GmbH&Co)，E-2012(Eisai Co Ltd)，ACC-001(ElanCorp plc)，巴品珠单抗(bapineuzumab)(Elan Corp plc)，ELND-006(ElanPharmaceuticals Inc)，阿托西汀(Eli Lilly&Co)，LY-2811376(Eli Lilly&Co)，LY-451395(Eli Lilly&Co)，m266(Eli Lilly&Co)，semagacestat(Eli Lilly&Co)，solanezumab(Eli Lilly&Co)，AZD-103(EllipsisNeurotherapeutics Inc)，FGLL(ENKAM Pharmaceuticals A/S)，EHT-0202(ExonHit Therapeutics SA)，塞来考昔(GD Searle&Co)，GSK-933776A(GlaxoSmithKline plc)，罗格列酮XR(GlaxoSmithKlineplc)，SB-742457(GlaxoSmithKline plc)，R-1578(Hoffmann-La RocheAG)，HF-0220(Hunter-Fleming Ltd)，奥拉西坦(ISF Societa Per Azioni)，KD-501(Kwang Dong Pharmaceutical Co Ltd)，NGX-267(Life ScienceResearch Israel)，石杉碱甲(Mayo Foundation)，Dimebon(MedivationInc)，MEM-1414(Memory Pharmaceuticals Corp)，MEM-3454(MemoryPharmaceuticals Corp)，MEM-63908(Memory Pharmaceuticals Corp)，MK-0249(Merck&Co Inc)，MK-0752(Merck&Co Inc)，辛伐他汀(Merck&Co Inc)，V-950(Merck&Co Inc)，美金刚(Merz&CoGmbH)，neramexane(Merz&Co GmbH)，Epadel(MochidaPharmaceutical Co Ltd)，123I-MNI-330(Molecular Neuroimaging Lle)，gantenerumab(MorphoSys AG)，NIC5-15(Mount Sinai School ofMedicine)，石杉碱甲(Neuro-Hitech Inc)，OXIGON(New YorkUniversity)，NP-12(Noscira SA)，NP-61(Noscira SA)，利凡斯的明(Novartis AG)，ECT-AD(NsGene A/S)，arundic acid(OnoPharmaceutical Co Ltd)，PF-3084014(Pfizer Inc)，PF-3654746(PfizerInc)，RQ-00000009(Pfizer Inc)，PYM-50028(Phytopharm plc)，Gero-46(PN Gerolymatos SA)，PBT-2(Prana Biotechnology Ltd)，PRX-03140(Predix Pharmaceuticals Inc)，Exebryl-1(ProteoTech Inc)，PF-4360365(Rinat Neuroscience Corp)，HuCAL抗β淀粉状蛋白单克隆抗体(Roche AG)，EVT-302(Roche Holding AG)，尼伐地平(RoskampInstitute)，加兰他敏(Sanochemia Pharmazeutika AG)，SAR-110894(sanofi-aventis)，INM-176(Scigenic&Scigen Harvest)，米莫派唑(Shanghai Institute of Materia Medica of the Chinese Academy ofSciences)，NEBO-178(Stegram Pharmaceuticals)，SUVN-502(SuvenLife Sciences)，TAK-065(Takeda Pharmaceutical)，异丙克兰(TargaceptInc)，雷沙吉兰(Teva Pharmaceutical Industries)，T-817MA(ToyamaChemical)，PF-4494700(TransTech Pharma Inc)，CX-717(University ofCalifornia)，18F-FDDNP(University of California Los Angeles)，GTS-21(University of Florida)，18F-AV-133(University of Michigan)，18F-AV-45(University of Michigan)，四硫钼酸盐(University ofMichigan)，123I-IMPY(University of Pennsylvania)，18F-AV-1/ZK(University of Pennsylvania)，11C-6-Me-BTA-1(University of Pittsburgh)，18F-6-OH-BTA-1(University of Pittsburgh)，MCD-386(University ofToledo)，醋酸亮丙立德植入物(Voyager Pharmaceutical Corp)，aleplasinin(Wyeth)，begacestat(Wyeth)，GSI-136(Wyeth)，NSA-789(Wyeth)，SAM-531(Wyeth)，CTS-21166(Zapaq)和ZSET-1446(ZenyakuKogyo)。
备选地或另外，在某些实施方案中，所提供的组合物和制剂可与以下的一种或多种帕金森病治疗药联用：例如L-DOPA/卡比多巴、恩托卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索和金刚烷胺；例如，本发明的方法可与治疗或预防PD的药物联用。这类治疗药包括左旋多巴、卡比多巴、左旋多巴(Sinemet和Sinemet CR)、Stalevo(卡比多巴、左旋多巴和恩托卡朋)、抗胆碱能药(苯海索、甲磺酸苯扎托品、丙环定、安坦、苯甲托品)、bromocriptidine(甲磺酸溴隐亭)、培高利特(Permax)、罗匹尼罗(Requip)、普拉克索(米拉帕)、卡麦角林(Dostihex)、阿朴吗啡(Apokyn)、罗替戈汀(Neupro)、麦角内酯、米拉帕或Requip。
在某些实施方案中，所提供的组合物和制剂可与以下的一种或多种帕金森病治疗药联用：例如ACR-343，罗替戈汀(Schwarz)，罗替戈汀贴剂(UCB)，阿朴吗啡(Amarin)，阿朴吗啡(Archimedes)，AZD-3241(Astra Zeneca)，肌酸(Avicena)，AV-201(Avigen)，麦角已脲(Axxonis/Biovail)，硝苄卡朋(BIAL Group)，阿朴吗啡(Mylan)，CERE-120(Ceregene)，甲左多巴+卡比多巴(Cita Neuropharmaceuticals)，吡氯佐坦(Daiichi)，GM1神经节苷脂(Fidia Farmaceutici)，多尼培南(Altropane)(Harvard University)，Fluoratec(Harvard University)，非帕美唑(JuvantiaPharma)，istradefylline(Kyowa Hakko Kogyo)，GPI-1485(MGI GP)，Neu-120(Neurim Pharmaceuticals)，NGN-9076(NeuroGeneration Inc)，NLX-P101(Neurologix)，AFQ-056(Novartis)，arundic acid(Ono/Merck&Co)，COMT抑制剂(Orion)，ProSavin(Oxford Biomedica)，沙芬酰胺(Pharmacia&Upjohn)，PYM-50028(Phytopharm)，PTX-200(Phytix)，1231-iometopane(Research Triangle Institute)，SYN-115(RocheHolding)，preladenant(Schering Plough)，ST-1535(Sigma-Tau Ind.Farm)，罗匹尼罗(SmithKline Beecham)，帕多芦诺(Solvay)，SPN-803(SupernusPharmaceuticals)，尼替西农(Syngenta)，TAK-065(Takeda)，细胞治疗(Titan Pharmaceuticals)，PD基因治疗(University of Auckland/WeillMedical College)，18F-AV-133(University of Michigan)，mitoquinone/mitoquinol氧还混合物(Antipodean Pharmaceuticals)，99m-Tc-tropantiol(University of Pennsylvania)，阿朴吗啡(Vectura)，BIIB-014(Vernalis Group)，阿林多尔(Wyeth)和XP-21279(XenoPortInc)。
备选地或另外，在某些实施方案中，所提供的组合物和制剂可与以下的一种或多种亨廷顿舞蹈病治疗药联用：例如ACR-16(ACarlsson Research AB)、肌酸(Avicena Group，Inc.)、dimebon(Medivation，Inc.)、AMR-101(Scotia Holdings，Inc.)或醋酸格拉默(TevaPharmaceuticals)。
备选地或另外，在某些实施方案中，所提供的组合物和制剂可与以下的一种或多种运动神经障碍治疗药联用：例如AEOL-10150(Aeolus Pharmaceuticals Inc)，利鲁唑(Aventis Pharma AG)，ALS-08(Avicena Group Inc)，肌酸(Avicena Group Inc)，阿莫氯醇(BiorexResearch and Development Co)，甲钴胺(Eisai Co Ltd)，他仑帕奈(EliLilly&Co)，R-7010(F Hoffmann-La Roche Ltd)，依达拉奉(Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc)，arundic acid(OnoPharmaceutical Co Ltd)，PYM-50018(Phytopharm plc)，RPI-MN(ReceptoPharm Inc)，SB-509(Sangamo BioSciences Inc)，olesoxime(Trophos SA)，苯基丁酸钠(Ucyclyd Pharma Inc)和R-普拉克索(University of Virginia)。
备选地或另外，在某些实施方案中，所提供的组合物和制剂可与以下的一种或多种多发性硬化治疗药联用：例如拉喹莫德(ActiveBiotech AB)，Alfaferone(Alfa Wassermann SpA)，ATX-MS-1467(Apitope Technology(Bristol)Ltd)，Anapsos(ASAC PharmaceuticalInternational AIE)，AZD-5904(AstraZeneca)，特立氟胺(Aventis PharmaAG)，BaroFeron(BaroFold Inc)，BHT-3009(Bayhill Therapeutics Inc)，Tovaxin(Baylor College of Medicine)，PEG化IFNβ1-a(Biogen IdeeInc)，阿巴西普(Bristol-Myers Squibb Co)，BGC-20-0134(BTG plc)，阿伦单抗(Cambridge University)，CCX-140(ChemoCentryx Inc)，Betaseron(Chiron Corp)，DWP-419(Daewoong Pharmaceutical)，Biferonex(Dr Rentschler Biotechnologie GmbH)，口服E3(EffectivePharmaceuticals Inc)，perampanel(Eisai Co Ltd)，ELND-002(Elan Corp)，氨吡啶(Elan Corp)，那他珠单抗(Elan Corp pic anti IL-23(Eli Lilly&Co)，LY-2127399(Eli Lilly&Co)，FAR-404(Farmacija doo)，BG-12(Fumapharm AG)，GEM-SP(Gemac Bio)，ocrelizumab(Genentech Inc)，ofatumumab(Genmab AJS)，GRC-4039(Glenmark Pharmaceuticals Ltd)，nabiximols(GW Pharmaceuticals)，nerispirdine(Hoechst AG)，利妥昔单抗(IDEC Pharmaceuticals Corp)、米托蒽醌(Immunex Corp)，INCB-8696(Incyte Corp)，TV-1102(Isis Pharmaceuticals Inc)，BOW-304(KingstonScientific Partnership)，异丁司特(Kyorin Pharmaceutical)，KRP-203(Kyorin Pharmaceutical)，红细胞生成素(Max-Planck Institute forExperimental Medicine)，Rebif(Merck Serono SA)，MLN-1202(Millennium Pharmaceuticals Inc)，BAF-312(Novartis AG)，ONO-4641(Ono Pharmaceutical)，VG-1000(Oregon Health&Science University)，达昔单抗(PDL BioPharma Inc)，Tauferon(Pepgen Corp)，PI-2301(Peptimmune)，RPI-78M(ReceptoPharm Inc)，CTLA4-Ig，(RepliGenCorp)，CS-0777(Sankyo)，克拉曲滨(Scripps Research Institute)，firategrast(Tanabe Seiyaku)，GBR-500(Targeted Molecules Corp)，醋酸格拉默(Teva Pharmaceutical Industries)，CDP-323(UCB Celltech)，dirucotide(University of Alberta)，重组chaperonin 10(University ofQueensland)，芬戈莫德(Welfide Corp)，阿塞西普(ZymoGenetics Inc)等。在某些实施方案中，治疗多发性硬化(MS)的药物包括但不限于β干扰素(例如Avonex
Figure BPA00001406404401041
和Rebif)、Copaxone
Figure BPA00001406404401043
和/或米托蒽醌及其组合。
备选地或另外，所提供的组合物和制剂可与例如以下一种或多种溶酶体贮积病治疗药联用：例如骨髓移植、干细胞置换治疗、酶置换治疗(例如对于MPS I型/Hurler病，用α-1-艾杜糖醛酸酶进行酶置换；对于戈谢病(Gaucher′s disease)I型或III，用葡糖脑苷脂酶进行酶置换；对于法布雷病(Fabry′s disease)，用α-半乳糖苷酶A进行酶置换；等)、脾脏切除术和/或用某些治疗药(例如葡糖苷酰鞘氨醇合酶抑制剂，例如对于戈谢病用美格鲁特；对于法布雷病用他汀类和/或考来烯胺；等)进行治疗。溶酶体贮积病的具体的已知治疗药包括在下表中：
溶酶体贮积病治疗表
Figure BPA00001406404401044
Figure BPA00001406404401061
本发明抑制剂的其它实例也可与包括但不限于治疗增生性疾病和癌症的化疗药联用。已知化疗药的实例包括但不限于阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、泰素、干扰素、铂衍生物、紫杉烷(例如紫杉醇)、长春花属生物碱(例如长春碱)、蒽环类(例如多柔比星)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷)、顺铂、mTOR抑制剂(例如雷帕霉素)、甲氨蝶呤、放线菌素D、多拉司他汀10、秋水仙素、依米丁、三甲曲沙、氯苯氨啶、环孢菌素、柔红霉素、替尼泊苷、两性霉素、烷化剂(例如苯丁酸氮芥)、5-氟尿嘧啶、campthothecin、顺铂、甲硝唑和GleevecTM等。在其它实施方案中，本发明化合物与例如Avastin或Vectibix等生物制剂联用。
在某些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的组合物与选自以下的任何一种或多种抗增殖药或化疗药联用：阿巴瑞克、阿地白介素、阿地白介素、阿伦单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、BCG活苗、贝伐珠单抗(Bevacuzimab)、氟尿嘧啶、贝沙罗汀、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡普睾酮、卡培他滨、喜树碱、卡铂、卡莫司汀、塞来考昔、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、克拉曲滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、放线菌素D、达贝泊汀α、柔红霉素、地尼白介素、右雷佐生、多西他赛、多柔比星(neutral)、盐酸多柔比星、丙酸屈他雄酮、表柔比星、依泊汀α、埃罗替尼、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟脲苷氟达拉滨、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康、Lenalidomide、来曲唑、亚叶酸、醋酸亮丙立德、左旋咪唑、洛莫司汀、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、6-MP、Mesna、甲氨蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、诺龙、奈拉滨、诺莫单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、培非司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、沙格司亭、索拉非尼、链佐星、马来酸舒尼替尼、滑石粉、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睾内酯、硫鸟嘌呤、6-TG、塞替派、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥单抗、维A酸、ATRA、乌拉莫司汀、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、唑来膦酸盐和/或唑来膦酸。
在某些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的组合物与以下抗炎药联用：例如皮质类固醇类、TNF阻断剂、IL-I RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、羟基chlorogine、金、青霉胺、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶和/或生物药物。
在某些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的组合物与阿司匹林和/或以下的其它非甾体抗炎药(NSAID)联用：例如布洛芬(美林等)、奈普生(Naprosyn等)和/或dicolfenac(Voltaren)。非乙酰化水杨酸类，例如水杨酸钠、双水杨酯(双水杨酯等)和/或水杨酸胆碱镁(Trilisate等)，不干扰血小板功能，对阿斯匹林敏感患者而言，比乙酰水杨酸更安全。
在某些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的组合物与以下治疗心血管疾病的药物联用：例如β-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐(酯)类、钙通道阻断剂和/或他汀类。
与所提供组合物或其制剂联用的额外治疗药包括：哮喘治疗药，例如沙丁胺醇和Singulair
Figure BPA00001406404401081
；精神分裂症治疗药，例如zyprexa、risperdal、seroquel和氟哌啶醇；免疫调节和免疫抑制剂，例如环孢素、他克莫司、雷帕霉素、麦考酚酸吗乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；治疗肝病的药物，例如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒药；治疗血液病的药物，例如皮质类固醇、抗白血病药和生长因子；和/或治疗免疫缺陷障碍的药物，例如γ球蛋白。
本发明的化合物或组合物也可与手术治疗联合用于治疗PD。目前手术治疗推荐用于PD药物控制无效的那些人。单侧丘脑切开术(thallamotomy)可用于减少震颤。有时也会考虑对药物无反应的单侧震颤患者。不建议双侧手术。对于震颤，对丘脑的单侧深部脑刺激也可对震颤有益。单侧苍白球切开术是用于减少对侧药物诱发的运动障碍的有效技术。γ刀手术(丘脑切开术或苍白球切开术)可作为常规外科手术的放射性替代方法来进行。然而，目前优选的神经外科学干预是双侧丘脑底核刺激。神经移植策略尚在实验中。除了手术和药物之外，对帕金森综合征(Parkinsonism)的物理治疗能维持肌张力、弹性并改善体态和步态。
7.所提供化合物及其药物组合物的使用
所提供化合物和/或组合物可用于多种治疗或其它情况的任何一种。在某些实施方案中，例如，所提供化合物和/或组合物可用于治疗或预防一种或多种神经变性疾病。在某些实施方案中，所提供化合物和/或组合物可用于治疗或预防一种或多种炎性疾病。在某些实施方案中，所提供化合物和/或组合物可用于治疗或预防一种或多种心血管疾病。在某些实施方案中，所提供化合物和/或组合物可用于治疗或预防一种或多种增生性疾病。在某些实施方案中，所提供化合物和/或组合物可用于治疗或预防一种或多种蛋白病(例如突触核蛋白病、tau蛋白病、淀粉状蛋白病、TDP-42蛋白病等)。在某些实施方案中，所提供化合物和/或组合物可用于治疗或预防由细胞自噬的破坏所致的一种或多种疾病、障碍或病症。
可预防性或治疗性给予本文所提供的化合物和/或组合物。当预防性给予时，可在症状之前提供化合物和/或组合物。预防性给予可以例如延迟一种或多种症状的发作和/或降低其发作率，所述药物用于预防或降低神经变性疾病症状的发作率。当治疗性给予时，在一种或多种症状出现发作时(或之后)提供化合物和/或组合物。在某些实施方案中，治疗性给予可以例如降低一种或多种症状的严重程度、发病率和/或减少其持续时间。
不希望被任何具体理论所束缚，提出本文所述化合物的有益(例如治疗性)效果至少可部分归因于所述化合物作为法尼基化抑制剂的活性。如本文所述，在某些实施方案中，所提供化合物的特征是(和/或在以下条件下和/或依据以下方案给予)：抑制至少一个有用的靶蛋白的法尼基化。
备选地或另外，并且也不希望受到任何具体理论的束缚，提出本文所提供化合物的有益(例如治疗性)效果至少可部分归因于所述化合物作为蛋白质降解刺激剂的活性，尤其是对于错误折叠的和/或聚集的蛋白质而言。
特别提出本文所提供的化合物可用于治疗或预防异常蛋白质折叠和/或蛋白聚集物的累积相关的障碍、疾病或病症。可以理解，在某些实施方案中，可以认为错误折叠的蛋白和/或蛋白聚集物引起一种或多种特定的疾病、障碍或病症症状或者起因。只要错误折叠的蛋白和/或蛋白聚集物的存在与症状的存在相关，就认为所述疾病、障碍或病症与错误折叠的蛋白和/或蛋白聚集物相关。错误折叠的和/或聚集的蛋白质相关的疾病、障碍或病症在本文中称为“蛋白病”。特别相关的蛋白病包括与蛋白聚集物、尤其是与一种或多种选自以下蛋白质的聚集物相关的那些：选自α-突触核蛋白(突触核蛋白病)、tau(tau蛋白病)、淀粉状蛋白(淀粉状蛋白病)、SOD1(SOD1蛋白病)、TDP-43(TDP-43蛋白病)、亨廷顿蛋白、ATP合酶亚基c等。本领域普通技术人员应当理解，某些疾病、障碍和病症可与不止一种不同蛋白质的错误折叠和/或聚集相关，因此可落入本文所述的不止一种疾病范畴。
本发明的一方面，所述蛋白病选自动脉粥样硬化、中风、脑血管疾病、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、帕金森病和帕金森病痴呆、雷维小体病、皮克病、阿尔茨海默病、轻度认知减退、亨廷顿舞蹈病、AIDS和AIDS相关性痴呆、脑瘤、脑损伤、癫痫、多发性硬化、唐氏综合症、雷特综合征、进行性核上性麻痹、额叶综合征、精神分裂症、创伤性脑损伤、冠状动脉旁路移植术后、电休克疗法所致认知减退、化疗所致认知减退、药物滥用史所致认知减退、注意力不集中症(ADD)、注意缺陷障碍[伴多动](ADHD)、孤独症、诵读困难、抑郁症、双相性精神障碍、创伤后应激障碍、情感冷漠、重症肌无力、睡眠呼吸暂停所致的醒时认知减退、图雷特综合征、自身免疫性脉管炎、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛、肝病、代谢性疾病、库福斯病、肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、贮积病、感染性脉管炎、梅毒、神经梅毒、莱姆病、脑内出血所致并发症、甲状腺机能减退、B12缺乏症、叶酸缺乏症、烟酸缺乏症、硫胺素缺乏症、脑积水、缺氧后并发症、朊病毒病(克雅氏病)、脆X综合征、苯丙酮尿症、营养不良、神经纤维瘤病、枫糖尿病、高血钙症、甲状腺机能减退、高血钙症和低血糖症。
突触核蛋白是以重复的缺陷重复序列KTKEGV(SEQ ID NO：29)为特征的小蛋白质(123-143个氨基酸)，所述序列分布遍及该多肽酸性羧基-端区的氨基端的那一半的大部分。有3种人类突触核蛋白蛋白质，称为α、β和γ，并且它们由分别作图到染色体4221.3-q22、5q23和10q23.2-q23.3上的分离的基因编码。新近克隆的突触核蛋白蛋白synoretin与γ-突触核蛋白具有紧密的同源性并且主要是在视网膜内表达。α-突触核蛋白也称为老年斑前体蛋白(NACP)SYN1或共核蛋白(synelfin)的非淀粉状蛋白成分，是一种热稳定性的“天然未折叠的”蛋白质，其功能尚未定义。它主要是在中枢神经系统(CNS)神经元中表达，其中它定位到突触前端。电镜研究已将α-突触核蛋白定位在轴突端的突触小泡附近，表明α-突触核蛋白在神经传递或突触组织中的作用，并且生化分析已经揭示出小部分α-突触核蛋白可与小泡膜缔合，但大部分α-突触核蛋白是胞质溶胶。
遗传学和组织病理学证据支持以下观点：α-突触核蛋白是特定神经变性疾病的几种特征性蛋白质包涵体的主要成分。突触核蛋白的病理性聚集限制在α-突触核蛋白同种型，例如在这些包涵体中未曾检测到β-突触核蛋白和γ-突触核蛋白。α-突触核蛋白阳性聚集物的存在是疾病特异性的。雷维小体，作为帕金森病(PD)和弥漫性雷维小体病(DLBD)的组织病理学标志的神经元纤维状胞质包涵体，被针对α-突触核蛋白的抗体强烈标记。PD病理学相关的营养不良的泛蛋白阳性神经突(称为雷维神经突(LN))和CA2/CA3泛蛋白神经突也是α-突触核蛋白阳性。此外，苍白体，推定的LB前体，在LB病患者中脑的轻微肿胀的神经原和神经胶质银阳性包涵体中的丝样结构，对于α-突触核蛋白而言也是免疫反应性的。α-突触核蛋白很可能是MSA和脑铁累积1型(PANK1)的神经胶质细胞包涵体(GCIs)和神经元胞质包涵体的主要成分。α-突触核蛋白免疫反应性存在于阿尔茨海默病(AD)的老年斑中和肌萎缩性侧索硬化(ALS)的索带和皮层中的某些营养不良性神经突。α-突触核蛋白免疫反应性在PD、AD、ALS和HD的转基因和毒素诱发的小鼠模型中是显著的。
进一步证据支持以下观点：α-突触核蛋白是LB、LN和GCI的原纤维成分的实际结构单元。免疫电镜研究已经证明，这些原纤维被α-突触核蛋白抗体在原位强烈标记。在DLBD和MSA脑提取物中也可观察到直的和扭曲形态的十二烷基肌氨酸钠(Sarcosyl)不溶性α-突触核蛋白丝。此外，α-突触核蛋白在体外可装配成延伸的均聚物，其与原位观察到的十二烷基肌氨酸钠不溶性原纤维或细丝具有类似宽度。聚合与从无规线团向反向平行的β-片层结构的二级结构的伴随的变化相关，这与这些细丝和硫代黄素S(Thioflavine-S)的反应性是一致的。此外，PD与α-突触核蛋白突变A53T的相关性可加速该过程，因为与野生型α-突触核蛋白相比，重组A53T α-突触核蛋白具有更大的聚合倾向性。该突变也影响聚合物的超微结构；细丝在外观上稍宽且更扭曲，好像是从两个pro装配成细丝一样。A30P突变也可适当增加α-突触核蛋白的聚合倾向性，但该突变的病理学效应也涉及到其与小泡的结合减少。有趣的是，与全长蛋白相比，羧基-端截短的α-突触核蛋白可更倾向于形成细丝。
突触核蛋白病是一组变化多端的障碍，其都与含有不溶性α-突触核蛋白的异常蛋白聚集物的斑块相关。通常这样的斑块在神经元和神经胶质的易损群体中选择性发现。某些证据将异常丝状聚集物的形成与神经变性疾病的临床症状和受累脑区的变性的发作和发展联系起来，所述神经变性疾病包括帕金森病(PD)、弥漫性雷维小体病(DLBD)、多系统萎缩(MSA)和包括泛酸激酶相关的神经变性(例如PANK1)在内的脑铁浓度障碍。本发明的一方面，所述突触核蛋白病选自帕金森病、弥漫性雷维小体病和多系统萎缩。这些疾病的目前治疗方案包括对症下药，例如卡比多巴-左旋多巴、抗胆碱能药和单胺氧化酶抑制剂，其具有非常不同的益处。甚至对于最佳反应者即特发性帕金森病患者而言，在最初的5-7年治疗后，对左旋多巴的最初良好反应通常会被药物诱发的并发症遮蔽，所述并发症例如运动波动(motor fluctuation)和令人衰退的运动障碍。对于其它障碍，目前的药物提供边际症状效益。如果这些障碍及其流行具有严重的令人衰退的特性，本领域明确需要针对预防、治疗和控制突触核蛋白病的新方法。
本发明提供突触核蛋白病的相关方法。例如，在某些实施方案中，本发明提供降低细胞中α-突触核蛋白毒性的方法，所述方法包括给予细胞治疗有效量的所提供化合物。在某些实施方案中，本发明提供降低α-突触核蛋白在细胞内累积的方法，所述方法包括给予细胞治疗有效量的所提供化合物。在某些实施方案中，所述细胞是神经元细胞。在某些实施方案中，所述细胞表达α-突触核蛋白。在某些实施方案中，所述突触核蛋白病是帕金森病、弥漫性雷维小体病和/或多系统萎缩障碍。
本发明提供淀粉状蛋白病的相关方法。例如，在某些实施方案中，本发明提供降低细胞中淀粉状蛋白β毒性的方法，所述方法包括给予细胞治疗有效量的所提供化合物。在某些实施方案中，本发明提供降低淀粉状蛋白β蛋白在细胞内累积的方法，所述方法包括给予细胞治疗有效量的所提供化合物。在某些实施方案中，所述细胞是神经元细胞。在某些实施方案中，所述细胞表达淀粉状蛋白β蛋白。在某些实施方案中，所述淀粉状蛋白病是阿尔茨海默病、血管性痴呆和/或认知减退。
本发明的一方面，淀粉状蛋白病选自动脉粥样硬化、中风、脑血管疾病、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、帕金森病和帕金森病痴呆、雷维小体病、皮克病、阿尔茨海默病、轻度认知减退、亨廷顿舞蹈病、AIDS和AIDS相关性痴呆、脑瘤、脑损伤、癫痫、多发性硬化、唐氏综合症、雷特综合征、进行性核上性麻痹、额叶综合征、精神分裂症、创伤性脑损伤、冠状动脉旁路移植术后、电休克疗法所致认知减退、化疗所致认知减退、药物滥用史所致认知减退、注意力不集中症(ADD)、注意缺陷障碍[伴多动](ADHD)、孤独症、诵读困难、抑郁症、双相性精神障碍、创伤后应激障碍、情感冷漠、重症肌无力、睡眠呼吸暂停所致的醒时认知减退、图雷特综合征、自身免疫性脉管炎、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛、肝病、代谢性疾病、库福斯病、肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、贮积病、感染性脉管炎、梅毒、神经梅毒、莱姆病、脑内出血所致并发症、甲状腺机能减退、B12缺乏症、叶酸缺乏症、烟酸缺乏症、硫胺素缺乏症、脑积水、缺氧后并发症、朊病毒病(克雅氏病)、脆X综合征、苯丙酮尿症、营养不良、神经纤维瘤病、枫糖尿病、高血钙症、甲状腺机能减退、高血钙症和低血糖症。
Tau蛋白病是以神经元和神经胶质中存在丝状沉积物为特征的神经变性疾病，所述沉积物由过度磷酸化tau蛋白组成。神经元和神经胶质细胞中的异常tau磷酸化和沉积是Tau蛋白病的主要特征之一。术语tau蛋白病最初用于描述具有额颞叶痴呆(FTD)和大量tau沉积物的家族。该术语目前用于鉴别具有广泛tau病理学的一组疾病，其中tau累积看来与发病机制有直接关系。主要的神经变性性tau蛋白病包括以脑和脊髓中丝状tau沉积物为特征的散发性和遗传性疾病。
在大部分tau蛋白病中，神经胶质和神经元的tau包涵体是唯一的或主要的CNS损害。示例性的这类tau蛋白病包括肌萎缩侧索硬化症(ALS)、帕金森综合征、嗜银性颗粒痴呆、弥散性神经纤维缠结并伴有钙化、连锁于染色体17的额颞叶痴呆、皮质基底节变性、皮克病、进行性核上性麻痹、进行性皮层下胶质细胞增生症和仅有缠结的痴呆(tangle only dementia)。
另外，tau蛋白病的特征是存在tau蛋白的明显细丝和聚集物的一大组疾病、障碍和病症。示例性的这类疾病、障碍和病症包括散发性和/或家族性阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩性侧索硬化/帕金森综合征-痴呆复合群(ALS-FTDP)、嗜银性颗粒痴呆、拳击员痴呆、弥散性神经纤维缠结并伴有钙化、唐氏综合征、额颞叶痴呆、连锁于染色体17的帕金森综合征(FTDP-17)、格-施-沙病(Gerstmann-Straussler-Scheinkerdisease)、哈-施病(Hallervorden-Spatz disease)、包涵体肌炎、克雅氏病(CJD)、多系统萎缩、尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease，NPC)、皮克病、朊病毒蛋白脑淀粉状蛋白血管病、进行性核上性麻痹(PSP)、亚急性硬化性全脑炎、缠结突出的阿尔茨海默病、皮质基底节变性、(CBD)、强直性肌营养不良、non-guanamian运动神经元病并伴有神经纤维缠结、脑炎后帕金森综合征、朊病毒蛋白大脑淀粉状蛋白血管病、进行性皮层下胶质细胞增生症、亚急性硬化性全脑炎和仅有缠结的痴呆。
本发明的一方面，所述tau蛋白病选自动脉粥样硬化、中风、脑血管疾病、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、帕金森病和帕金森病痴呆、雷维小体病、皮克病、阿尔茨海默病、轻度认知减退、亨廷顿舞蹈病、AIDS和AIDS相关性痴呆、脑瘤、脑损伤、癫痫、多发性硬化、唐氏综合症、雷特综合征、进行性核上性麻痹、额叶综合征、精神分裂症、创伤性脑损伤、冠状动脉旁路移植术后、电休克疗法所致认知减退、化疗所致认知减退、药物滥用史所致认知减退、注意力不集中症(ADD)、注意缺陷障碍[伴多动](ADHD)、孤独症、诵读困难、抑郁症、双相性精神障碍、创伤后应激障碍、情感冷漠、重症肌无力、睡眠呼吸暂停所致的醒时认知减退、图雷特综合征、自身免疫性脉管炎、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛、肝病、代谢性疾病、库福斯病、肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、贮积病、感染性脉管炎、梅毒、神经梅毒、莱姆病、脑内出血所致并发症、甲状腺机能减退、B12缺乏症、叶酸缺乏症、烟酸缺乏症、硫胺素缺乏症、脑积水、缺氧后并发症、朊病毒病(克雅氏病)、脆X综合征、苯丙酮尿症、营养不良、神经纤维瘤病、枫糖尿病、高血钙症、甲状腺机能减退、高血钙症和低血糖症。
存在tau病理学与其它异常蛋白斑块结合的神经变性疾病可被认为是继发性tau蛋白病。实例包括阿尔茨海默病(AD)以及朊病毒蛋白、Bri或α-突触核蛋白发生聚集的某些疾病。尽管tau可能并非最初的病理因素，但tau聚集物促进了最终的变性。
在若干其它神经变性疾病中也可发现Tau沉积物，其中tau病理学显然与其它异常蛋白斑块蛋白结合。由聚集的过度磷酸化蛋白tau组成的大量胞质包涵体是在例如以下的若干神经变性疾病中观察到的特征性病理学结果：阿尔茨海默病、皮克病、额颞叶痴呆、皮层基底变性和进行性核上性麻痹。
本发明提供tau蛋白病的相关方法。例如，在某些实施方案中，本发明提供降低细胞中tau毒性的方法，所述方法包括给予细胞治疗有效量的所提供化合物。在某些实施方案中，本发明提供降低细胞中tau蛋白累积的方法，所述方法包括给予细胞治疗有效量的所提供化合物。在某些实施方案中，所述细胞是神经元细胞。在某些实施方案中，所述细胞表达tau蛋白。在某些实施方案中，所述tau蛋白病是阿尔茨海默病。
某些具体的目标疾病、障碍和病症强调如下。
7A.神经变性疾病、障碍和病症、认知减退和痴呆
许多神经变性疾病与特定蛋白聚集物的胞内和/或胞外累积的相关。在许多情况下，认为这些聚集物对脑部具有毒性效应并促进疾病病理学。
一方面，本发明提供用于治疗神经变性疾病受试者或预防神经变性疾病的发展的方法，即通过给予治疗有效量的所提供化合物或其组合物。在某些实施方案中，所述受试者患有突触核蛋白病、淀粉状蛋白病、tau蛋白病或其它蛋白病。在某些实施方案中，所述神经变性疾病选自帕金森病、弥漫性雷维小体病和多系统萎缩障碍。在某些实施方案中，所述受试者罹患一种或多种包括泛酸激酶相关的神经变性(例如PANK1)在内的脑铁浓度障碍。在某些实施方案中，可用所提供化合物来治疗其它神经变性疾病，例如肌萎缩性侧索硬化(ALS)、亨廷顿舞蹈病(HD)、轻度认知减退和阿尔茨海默病(AD)。在某些实施方案中，可用所提供化合物来预防其它神经变性疾病，例如肌萎缩性侧索硬化(ALS)、亨廷顿舞蹈病(HD)、轻度认知减退和阿尔茨海默病(AD)。
具有早期发作的佩吉特病(Paget disease)和额颞叶痴呆(IBMPFD)的包涵体肌病是一种可累及肌肉、骨骼和脑的病症。IBMPFD的最初症状通常是肌无力(肌病)，其通常在成年中期出现。无力最先出现在臀和肩的肌肉处，使其难以爬楼梯并难以将臂膀抬高到肩部以上。随着疾病的发展，无力发展到臂膀和腿部的其它肌肉处。肌无力也可累及呼吸系统和心脏(心)的肌肉，导致致命的呼吸困难和心力衰竭。
阿尔茨海默病
阿尔茨海默是老年人的痴呆和认知减退的主要原因并且在发展中国家中是继心血管疾病、癌症和中风之后的主要死因。高达70％的痴呆病例是因为阿尔茨海默病，而血管病是第二大常见病因。在60岁人群中AD频率大约为1％。AD发病率大约每5年翻一倍。Forsyth，Phys.Ther.78：1325-1331，1998；Evans等，JAMA 262：2551-2556，1989。在美国估计有4百万人饱受AD的折磨，每年要花费1千亿美元。Schumock，J.Health Syst.Pharm.55(52)：17-21，1998；Hay&Ernst，Am.J Public Health 77：1169-1175，1987。
阿尔茨海默病的特征是智力衰退(例如记忆缺失、意识错乱、视觉/空间理解力缺失)并同时与淀粉状蛋白病和tau蛋白病相关。已经通过多种组织病理学、遗传学和生化研究建立起长形式的淀粉状蛋白β-肽、尤其是Aβ(1-42)在阿尔茨海默病中的重要作用。具体地讲，已经发现，Aβ(1-42)在脑部沉积是所有形式的阿尔茨海默病的早期和恒定特征。这可能在阿尔茨海默病诊断之前就发生并且在较短的主要形式的A-β、Aβ(1-40)的沉积之前就发生。Aβ(1-42)在疾病病因学中的更多意义是来自以下观察结果：与早期发作的家族性阿尔茨海默病形式相关的早老蛋白(γ分泌酶)基因中的突变均会导致Aβ(1-42)水平增加。淀粉状蛋白前体蛋白APP的额外突变增加了总Aβ并在某些情况下仅增加Aβ(1-42)。尽管不同APP突变可影响所沉积Aβ的种类、数量和位置，但已经发现沉积在脑实质的主要和最初种类是长Aβ。在Aβ的早期沉积物中，当大多数沉积蛋白是非晶形或弥漫斑块形式时，实际上所有Aβ都是长形式。这些Aβ(1-42)的最初沉积物能够同时引发A的长短形式的进一步沉积。在表达Aβ的转基因动物中，沉积物与Aβ(1-42)水平升高相关，并且沉积模式类似于早期沉积Aβ(1-42)、然后沉积Aβ(1-40)的人类疾病中所观察到的模式。在唐氏综合症患者中可观察到类似的沉积模式和时间，其中Aβ表达升高且沉积加速。阿尔茨海默病与淀粉状蛋白斑块的关联意味着阿尔茨海默病被认为是一种淀粉状蛋白病。阿尔茨海默病也与tau聚集物的累积相关，因此是一种tau蛋白病。
帕金森病
帕金森病(PD)是以运动徐缓、强直、震颤和体态不稳为特征的神经变性性障碍。PD的病理标志是在黑质密部(SNpc)的神经元缺失和在剩余神经元中出现雷维小体。看来在运动症状出现之前，在SNpc中应有超过约50％的细胞缺失。相关症状通常包括写字过小(写字过小症)、皮脂溢出、直立性低血压、排尿困难、便秘和其它胃肠道功能障碍、睡眠障碍、抑郁症和其它神经精神病学现象、痴呆和嗅觉障碍(发生在早期)。帕金森综合征患者具有更高死亡率，是未患PD的群体的约两倍。这归因于更脆弱或活动减少。
对PD的诊断主要是临床诊断并且根据以上列出的临床表现。帕金森综合征是指运动徐缓、强直和/或震颤中任意两种的组合。PD是帕金森综合征的最常见原因。帕金森综合征的其它原因是药物副作用(主要是强安定药例如氟哌丁苯(Haldol))、涉及基底神经节的中风和其它神经变性疾病，例如弥漫性雷维小体病(DLBD)、进行性核上性麻痹(PSP)、额颞叶痴呆(FTD)、MSA和亨廷顿舞蹈病。PD的病理性标志是雷维小体病，通常出现在黑质以及不同程度地出现在皮层的受累神经元中的一种胞质内包涵体。最近，已将α-突触核蛋白鉴定为散发性帕金森综合征的雷维小体的主要成分。
尽管在少数个体中帕金森综合征可清楚地追溯到病毒、中风或毒素，但是对于大部分而言，任何特定病例中帕金森病的病因学仍然未知。可能促进PD的环境影响可包括饮用井水、在工农业上接触重金属(例如铁、锌、铜、汞、镁和锰)、烷基化磷酸盐(酯)和orthonal chlorine。百草枯(一种除草剂)也与包括PD在内的帕金森综合征的流行增加有关。抽烟与PD发病率下降有关。目前一致认为PD可由或者不常见毒素与高度遗传敏感性结合或者常见毒素与相对低遗传敏感性结合而导致。
可通过例如遗传分析而鉴定处于发展PD的危险中的少数受试者。已有良好证据表明某些遗传因素与PD相关。已经报道了常染色体显性遗传的PD的大系谱。例如，α-突触核蛋白的突变是造成一个系谱的原因，而三倍SNCA基因(α-突触核蛋白的编码基因)与其它PD相关。
MSA
MSA是以下列症状组合为标志的神经变性疾病：受累的运动、认知、自主和其它身体功能，因此标记为“多系统萎缩”。MSA的原因未知。MSA的症状在发作分布和严重程度上因人而异。因此，其名称起初包括3个不同术语：夏-德雷格综合征(Shy-Drager syndrome)、纹状体黑质变性(SD)和橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA)。
在夏-德雷格综合征中，最突出的症状是涉及自主系统的那些：血压、排尿功能和不涉及有意识控制的其它功能。纹状体黑质变性引起帕金森综合征症状，例如运动徐缓和强直，而OPCA主要影响平衡、协调和讲话。MSA的症状也可包括直立性高血压、男性阳痿、排尿困难、便秘、讲话和吞咽困难、以及视力模糊。
MSA的最初诊断通常是通过与患者仔细面谈并进行体检而作出。某些类型的脑部成像，包括计算机断层扫描、扫描、磁共振成像(MRI)和正电子发射断层扫描(PET)，可用作确证性研究。对多巴胺置换治疗例如Sinemet的不完全和相对差的反应，可以作为运动徐缓和强直的存在(帕金森综合征)并非因PD的线索。具有明显自主功能障碍的多个脑系统的特征性参与是MSA的定义性特征并且尸检证实该诊断。MSA患者在某些类型的脑细胞中也可存在神经胶质胞质包涵体。原型雷维小体并不存在于MSA中。然而，经免疫组织化学染色的α-突触核蛋白是显著的。与帕金森病相比，除了对Sinemet反应性差之外，也有一些其它观察结果强烈表示MSA，例如体态不稳、站立时低血压(直立性低血压)和躺下时高血压、排尿困难、阳痿、便秘、讲话和吞咽困难，与缓慢和强直不相称。
本发明的方法可与一种或多种治疗或预防MSA的替代药物联用。通常，可用于治疗MSA的多种症状的药物随疾病进展而效果下降。用于治疗PD的左旋多巴和多巴胺激动剂有时对MSA的徐缓和强直有效。直立性高血压可用可的松、米多君或升高血压的其它药物来改善。男性阳痿可用阴茎植入物或药物来治疗。失禁可用药物或导管插入术来治疗。便秘可用增加膳食纤维或轻泻药来改善。
认知减退、痴呆等
认知减退和痴呆是与任何多种疾病、障碍和病症相关的高度流行的神经学病症。痴呆通常定义为因身体损伤或疾病而导致的认知功能的进行性减退超过正常老年人所预期的那样。痴呆描述为精神功能缺损，包括记忆、推理、注意力、语言和解决问题上的困难。较高水平的功能通常先受累。痴呆干扰了病人在正常的日常生活中的活动能力。
不希望受到任何具体理论的束缚，提出在脑内累积的蛋白聚集物的一种毒性效应可能是认知减退和/或痴呆的发展。
认知减退是指经诊断患有、具有认知减退或痴呆或者处于其发展危险之中的受试者。认知减退或痴呆可源自任何病因学。认知减退和痴呆的示例性原因包括神经变性疾病、神经病、精神障碍、遗传性疾病、感染性疾病、代谢性疾病、心血管疾病、血管病、老年、创伤、营养不良、儿童疾病、化学治疗、自身免疫性疾病和炎性疾病。一方面，本发明提供在患有认知减退的受试者中治疗或预防认知减退的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的所提供化合物。认知减退可因多种病因学的任一种，包括但不限于动脉粥样硬化、中风、脑血管疾病、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、帕金森病和帕金森病痴呆、雷维小体病、皮克病、阿尔茨海默病、轻度认知减退、亨廷顿舞蹈病、AIDS和AIDS相关性痴呆、脑瘤、脑损伤、癫痫、多发性硬化、唐氏综合症、雷特综合征、进行性核上性麻痹、额叶综合征、精神分裂症、创伤性脑损伤、冠状动脉旁路移植术后、电休克疗法所致认知减退、化疗所致认知减退、药物滥用史所致认知减退、注意力不集中症(ADD)、注意缺陷障碍[伴多动](ADHD)、孤独症、诵读困难、抑郁症、双相性精神障碍、创伤后应激障碍、情感冷漠、重症肌无力、睡眠呼吸暂停所致的醒时认知减退、图雷特综合征、自身免疫性脉管炎、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛、肝病、代谢性疾病、库福斯病、肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、贮积病、感染性脉管炎、梅毒、神经梅毒、莱姆病、脑内出血所致并发症、甲状腺机能减退、B12缺乏症、叶酸缺乏症、烟酸缺乏症、硫胺素缺乏症、脑积水、缺氧后并发症、朊病毒病(克雅氏病)、脆X综合征、苯丙酮尿症、营养不良、神经纤维瘤病、枫糖尿病、高血钙症、甲状腺机能减退、高血钙症和低血糖症。
在某些实施方案中，所治疗或预防的认知减退与DLBD相关。DLBD在老年人中是神经变性痴呆的第二大主要原因，累及7％的超过65岁的普通人群，并且他们中有30％超过80岁。有部分的临床表现范围是根据突触蛋白α-突触核蛋白的正常聚集而共享神经病理学。DLBD具有痴呆的许多临床和病理特征，其发生在帕金森病发展期间。“一年法则(one year rule)”可用于区分DLBD与PD。根据该法则，12个月内的帕金森综合征的痴呆发作就是DLBD，而痴呆发作之前超过12个月的帕金森综合征就是PD。DLBD的主要特征包括足以干扰正常社交和职业活动的进行性认知减退。明显或永久性记忆减退在早期并非必定发生，但显然在大部分病例中随着进展而会发生。在注意力和前额皮层技艺以及视觉空间能力上的测试的缺陷可以是特别明显。依据本发明，术语“突触核蛋白病受试者”也包括受到DLBD的影响或处于发展DLBD的危险之中的受试者。本领域普通技术人员可以通过症状的诊断或遗传筛选、脑部扫描、SPECT、PET成像等，容易地鉴别这些受试者。
在某些实施方案中，所治疗或预防的认知减退与阿尔茨海默病有关。
在某些实施方案中，所述认知减退与精神障碍(例如精神分裂症)有关。
在某些实施方案中，所治疗或预防的认知减退与遗传性疾病有关。
在某些实施方案中，所治疗或预防的认知减退与感染性疾病(例如HIV、梅毒)有关。在某些实施方案中，所述认知减退是因为蛋白病。在某些实施方案中，所述蛋白病是神经变性性、增生性、炎性或心血管性疾病、病症或障碍。示例性的蛋白病包括例如α-突触核蛋白病、淀粉状蛋白病和/或tau蛋白病。
本发明提供治疗或预防认知减退受试者的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的所提供化合物或其组合物的步骤。在某些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在某些具体的实施方案中，所述受试者是人。人可以是男性或女性，并且人可以处于任何发育期。
本发明还提供在罹患认知减退的受试者中治疗或预防认知减退的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的所提供化合物。
本发明还提供在罹患抑郁症的受试者中治疗或预防抑郁症的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的所提供化合物。
本发明还提供在罹患焦虑症的受试者中治疗或预防焦虑症的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的所提供化合物。
本发明提供使用所提供化合物来治疗或预防认知减退、抑郁症和焦虑症的方法。在某些实施方案中，所述化合物是法尼基转移酶抑制剂。
7B.炎性疾病、障碍和病症
哺乳动物免疫系统提供识别和消除外源病原体的方式。尽管免疫系统通常提供对抗外源病原体的防御线，但是在许多情况下免疫应答自身参与到疾病进程中。由宿主自身免疫应答导致或恶化的示例性疾病是自身免疫性疾病，例如多发性硬化、红斑狼疮、银屑病、肺纤维化和类风湿性关节炎和疾病，其中免疫应答促进发病机制，例如动脉粥样硬化、炎性疾病、骨髓炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn’s disease)和通常导致器官移植排斥的移植物抗宿主病(GVHD)。额外的示例性炎性疾病状态包括纤维肌痛、骨关节炎、结节病、系统性硬化、斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)、皮肤炎症(例如银屑病)、肾小球性肾炎、增殖性视网膜病、再狭窄和慢性炎症。
在某些实施方案中，炎性疾病、障碍和病症可包括一种或多种炎性骨盆疾病、尿道炎、皮肤晒斑、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、牙龈炎、阑尾炎(appendictitis)、胰腺炎、胆囊炎(cholocystitus)、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、肾小球性肾炎、皮肌炎、硬皮病、脉管炎、变应性障碍包括哮喘(例如支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘和尘埃性哮喘、尤其是慢性或慢性顽固性哮喘(例如晚期哮喘气道高反应性))和支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、多发性硬化、类风湿性关节炎、胃肠道障碍、包括但不限于腹腔疾病、直肠炎、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、肥大细胞病、胰腺炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、对远离肠道部位具有效应的肠道食物相关性变态反应，例如偏头痛、鼻炎和湿疹。以鼻黏膜炎症为特征的病症，包括急性鼻炎、变态反应性萎缩性鼻炎和慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎和药物性鼻炎；膜性鼻炎包括哮吼性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎和结核性鼻炎(scrofoulous rhinitis)、季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)和血管运动性鼻炎、结节病、农夫肺和相关疾病、纤维性肺和特发性间质性肺炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎和成人呼吸窘迫综合征和/或急性炎性反应(例如急性呼吸窘迫综合征和缺血/再灌注损伤)。
7C心血管疾病、障碍和病症。
心血管疾病目前在美国是头号杀手。超过5千万美国人具有心脏和心血管相关问题。当检测到心血管心脏问题的时候，疾病通常已经到晚期，已经发展了十多年，并且通常太晚了，难以成功阻止严重的永久性残废。
在某些实施方案中，心血管疾病可以是涉及心脏和/或血管即动脉和有时静脉的疾病。在某些实施方案中，所述疾病是血管病。这些问题最通常是动脉病、动脉粥样硬化、粉瘤所导致的后果，但也可涉及感染、瓣膜和凝血问题。
示例性的具体心血管疾病、障碍和病症可包括一种或多种心肌缺血、心肌梗塞、血管增生、心脏肥大、充血性心力衰竭、心脏扩大、再狭窄、动脉粥样硬化、高血压和/或心绞痛。
在某些实施方案中，所述心血管疾病、障碍或病症是动脉粥样硬化、冠心病、急性冠状动脉症、不稳定的心绞痛或急性心肌梗塞、稳定的心绞痛、中风、局部缺血性中风、动脉硬化或再狭窄相关的炎症或自身免疫性疾病。
在某些实施方案中，本发明涉及治疗或预防循环性疾病循环系统疾病，例如动脉硬化、动脉粥样硬化、脉管炎、结节性多动脉炎和/或心肌炎。
7D.增生性疾病、障碍和病症。
在某些实施方案中，本发明提供用于治疗或预防细胞增生性障碍、疾病或病症的方法。一般而言，细胞增生性障碍、疾病或病症包括以异常细胞生长、优选异常增加的细胞增生为特征的多种病症。例如，细胞增生性障碍、疾病或病症包括但不限于癌症、免疫介导的反应和疾病(例如移植排斥、移植物抗宿主病、针对基因治疗的免疫反应、自身免疫性疾病、病原体诱导的免疫失调等)、某些循环系统疾病和某些神经变性疾病。
在某些实施方案中，本发明涉及治疗或预防癌症的方法。一般而言，癌症是以异常细胞失控生长和扩张为特征的一组疾病。这类疾病的实例是癌症、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。
例如，癌症包括但不限于白血病和淋巴瘤，例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、外周T细胞淋巴瘤、人类嗜T细胞病毒(HTLV)相关的淋巴瘤例如成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、霍奇金病(Hodgkin′s disease)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphomas)、多发性骨髓瘤、骨髓发育异常综合征、间皮瘤、成人常见实体瘤例如头颈部癌(例如口腔癌、喉癌和食道癌)、泌尿生殖系统癌症(例如前列腺癌、膀胱癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、直肠和结肠癌)、肺癌、乳癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮肤癌、胃癌、脑癌、肝癌和甲状腺癌、和/或儿童实体瘤例如脑瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、肾母细胞瘤(Wilms′tumor)、骨瘤和软组织肉瘤。
在某些实施方案中，本发明涉及白血病的治疗或预防。例如，在某些实施方案中，本发明涉及以下疾病的治疗或预防：慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病和/或成人T细胞白血病/淋巴瘤。在某些实施方案中，本发明涉及AML的治疗或预防。在某些实施方案中，本发明涉及ALL的治疗或预防。在某些实施方案中，本发明涉及CML的治疗或预防。在某些实施方案中，本发明涉及CLL的治疗或预防。
在某些实施方案中，本发明涉及淋巴瘤的治疗或预防。例如，在某些实施方案中，本发明涉及霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤(例如T细胞淋巴瘤例如外周T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤等)的治疗或预防。
在某些实施方案中，本发明涉及骨髓瘤和/或骨髓发育异常综合征的治疗或预防。在某些实施方案中，本发明涉及实体瘤的治疗或预防。在某些这样的实施方案中，本发明涉及例如以下实体瘤的治疗或预防：肺肿瘤、乳瘤、结肠瘤、肝肿瘤、胰腺肿瘤、肾肿瘤、前列腺瘤、卵巢瘤和/或脑瘤。在某些实施方案中，本发明涉及胰癌的治疗或预防。在某些实施方案中，本发明涉及肾癌的治疗或预防。在某些实施方案中，本发明涉及前列腺癌的治疗或预防。在某些实施方案中，本发明涉及肉瘤的治疗或预防。在某些实施方案中，本发明涉及软组织肉瘤的治疗或预防。在某些实施方案中，本发明涉及一种或多种免疫介导的反应和疾病的治疗或预防方法。
例如，在某些实施方案中，本发明涉及移植(包括异种移植等)后排斥的治疗或预防，所述移植包括合成的或器官的移植材料、细胞、器官或组织的移植，以替代全部或部分组织功能，所述组织例如心、肾、肝、骨髓、皮肤、角膜、血管、肺、胰、肠、四肢、肌肉、神经组织、十二指肠、小肠、胰岛细胞；涉及以下疾病的治疗或预防：移植物抗宿主病、自身免疫性疾病、例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、甲状腺炎、桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、幼发型或新近发作型糖尿病、葡萄膜炎、格雷夫斯病、银屑病、特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、脉管炎、自身抗体介导的疾病、再生障碍性贫血、埃文斯综合征、自身免疫性溶血性贫血等；并且还涉及感染性疾病导致的异常免疫应答和/或激活的治疗或预防，例如创伤或病原体所致免疫失调，包括例如由以下导致的那些：乙肝和丙肝感染、HIV、金葡菌(Staphylococcus aureus)感染、病毒性脑炎、脓毒病、寄生虫病(例如麻风)，其中损害是由炎性反应所致。在某些实施方案中，本发明涉及治疗或预防移植物抗宿主病(特别是同种异体细胞)、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和/或多发性硬化。
备选地或另外，在某些实施方案中，本发明涉及基因治疗相关的免疫应答的治疗或预防，所述基因治疗例如将外源基因导入自体细胞并表达所编码的产物。在某些实施方案中，本发明涉及治疗或预防循环系统疾病、例如动脉硬化、动脉粥样硬化、脉管炎、结节性多动脉炎和/或心肌炎。
7E.溶酶体贮积病
溶酶体贮积病是以溶酶体生物学任何方面的缺损为特征的一组障碍，所述障碍又会阻止溶酶体对脂质、蛋白质或细胞器的降解，或所述障碍阻止分子适当地进出溶酶体，或所述障碍阻止溶酶体介导的信号转导。这些疾病通常包括可以是(虽然并非总是如此)进行性的和变性的神经学疾病；症状可包括发育迟缓、共济失调、视觉问题、惊厥等。溶酶体，在正常情况下，将不想要的材料加工成可被细胞利用的物质。当一种或多种酶参与该加工过程时，溶酶体贮积病通常结果是或变为缺陷或缺失。这样的酶的缺陷或缺失导致不想要的物质在细胞内累积，最终破坏细胞。大多数溶酶体贮积病是遗传性疾病，表现出常染色体隐性遗传；某些(例如法布雷病和亨特综合征(Huntersyndrome))是X连锁的。
代表性的溶酶体贮积病包括例如Activator Deficiency/GM2神经节苷脂贮积病、α-甘露糖苷贮积病、天冬氨酰葡萄糖胺尿症、胆固醇酯贮积病、慢性氨基己糖苷酶A缺乏症、胱氨酸贮积病、Danon病、法布雷病、法伯病(Farber disease)、岩藻糖苷贮积病、半乳糖唾液酸贮积病、戈谢病(例如I型、II型、III型)、GM1神经节苷脂贮积病(例如婴儿、婴儿晚期/青少年、成人/慢性)、I-细胞病/粘脂贮积病II、婴儿游离唾液酸贮积病/ISSD、青少年氨基己糖苷酶A缺乏症、Krabbe病(例如婴儿发作、晚期发作)、异染性脑白质营养不良、粘多糖贮积病、假性胡尔勒多种营养不良(Pseudo-Hurler polydystrophy)/粘脂贮积病IIIA(例如MPSI胡尔勒综合征、MPSI沙伊综合征(ScheieSyndrome)、MPS I胡尔勒-沙伊综合征、MPS II亨特综合征、桑菲利波综合征(Sanfilippo syndrome)A型/MPS III A、桑菲利波综合征B型/MPS III B、桑菲利波综合征C型/MPS III C、桑菲利波综合征D型/MPS III D、莫基奥综合征A型/MPS IVA、莫基奥综合征B型/MPSIVB、MPS IX透明质酸酶缺乏症、MPS VI马洛斯-拉梅综合征(Maroteaux-Lamy syndrome)、MPS VII Sly综合征、粘脂贮积病I/唾液酸贮积病、粘脂贮积病IIIC、粘脂贮积病IV型)、多硫酸酯酶缺乏症、尼曼-皮克病(例如A型、B型、C型)、神经元蜡样脂质褐素沉积病(Neuronal ceroid-lipofuscinoses)(例如CLN6病-非典型性婴儿晚期、迟发性变体、青少年早期、Batten-Spielmeyer-Vogt/青少年NCL/CLN3病、芬兰变体婴儿晚期CLN5、Jansky-Bielschowsky病/婴儿晚期CLN2/TPP1病、库福斯/成人发作NCL/CLN4病、北方癫痫/变体婴儿晚期CLN8、桑-哈(Santavuori-Haltia)/婴儿CLN1/PPT病、β-甘露糖苷贮积病)、庞普病(Pompe disease)/糖原贮积病II型、致密性成骨不全症、桑霍夫病(Sandhoff disease)/GM2神经节苷脂贮积病(例如成人发作、婴儿、青少年)、席尔德病(Schindler disease)、Salla病/唾液酸贮积病、Tay-Sachs/GM2神经节苷脂贮积病、渥尔曼病(Wolman disease)等。
溶酶体贮积病可由多种缺陷导致，包括溶酶体酶活性的主要缺陷(例如在戈谢病或法布雷病中)，或缺乏溶酶体酶的翻译后加工(例如在Mucosuphatidosis中)，或进出溶酶体酶的缺陷(例如在粘脂贮积病II型IA中)，或并非酶的溶酶体蛋白的缺陷(例如在Danon病中)，或非溶酶体蛋白的缺陷(例如在婴儿晚期神经元蜡样脂褐素贮积病变体中)。在溶酶体贮积病中，经常存在着以下物质的累积：某些脂质例如葡糖苷酰鞘氨醇或胆固醇，或者某些蛋白质(例如ATP合酶亚基c)，或者某些损坏的细胞器或细胞器片段例如破碎的线粒体。药物诱发的细胞吞噬反应的刺激在溶酶体贮积病中可能具有治疗益处；这样的吞噬反应可包括微自噬、大自噬、陪伴分子介导的自噬、线粒体自噬、过氧化物酶体自噬(pexophagy)。
7F.线粒体疾病
线粒体病可由编码线粒体成分的线粒体DNA或核基因中的突变(获得性或遗传性)而导致。它们也可能是因药物不良反应、感染或其它环境因素所导致的获得性线粒体功能障碍的结果。
线粒体DNA遗传行为不同于常染色体遗传和性别连锁遗传。线粒体DNA，不同于核DNA，是严格从母亲遗传而来，并且每个线粒体细胞器通常都含有多个mtDNA拷贝。在细胞分裂期间，线粒体DNA拷贝在两个新线粒体之间随机分离，然后这些新线粒体产生更多拷贝。结果，如果仅从母亲遗传而来的少数mtDNA拷贝是有缺陷的，线粒体分裂就可能引起大部分缺陷拷贝一直存在于一个新线粒体中。一旦受影响的线粒体数目达到某一水平时，就可在临床上显示出疾病；该现象称为“阈值表达”。线粒体DNA突变频繁发生，因为缺乏核DNA所具有的检错能力。这意味着线粒体DNA障碍可自然发生并且相对频繁。另外，控制线粒体DNA复制的酶的缺陷可能引起线粒体DNA突变。
线粒体病包括因氧化磷酸化电子传递链的蛋白质复合物的改变而导致的以脑-线粒体脑病和/或肌肉-线粒体肌病的突变为特征的任何临床上不同的多系统疾病。在某些实施方案中，本发明涉及线粒体病的治疗或预防。例如，本发明提供用于以下疾病的治疗或预防方法：莱伯氏(Leber)遗传性视神经萎缩、MERRF(肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维)、MELAS(线粒体脑病、乳酸性酸中毒和中风-样发作)；阿尔珀综合征(Alper syndrome)、洛氏综合征(Lowe syndrome)、鲁夫特综合征(Luft syndrome)、门克士卷缩发综合征(Menke′s kinky hair syndrome)、泽尔韦格综合征(Zellweger syndrome)、线粒体肌病和肢近端型点状软骨发育不良(rhizomelic chondrodysplasia punctata)。
尽管不希望受到任何具体理论的束缚，但是本发明的化合物保护机体免遭能引起以线粒体功能障碍为特征的神经学症状(例如认知减退、肌无力、心功能障碍)疾病的神经元功能障碍和死亡。在这些疾病中，功能障碍的线粒体累积。线粒体再循环的正常机制跟不上增加的需求。本发明的化合物刺激所谓的线粒体自噬途径，导致具有完全功能的线粒体的再生。
MELAS、MERFF、LHON(莱伯氏遗传性视神经病)、CPEO(慢性进行性眼外肌麻痹)、KSS(克-塞综合征(Kearns-Sayre syndrome))、MNGIE(线粒体神经胃肠脑肌病)、NARP(神经病、共济失调、视网膜色素变性和眼睑下垂)、利氏综合征(Leigh syndrome)、Alpers-Huttenlocher病、克-塞综合征、皮尔逊综合征(Pearson syndrome)和鲁夫特病是可通过该机制治疗的线粒体病的实例。
7G.眼科适应症
在某些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗眼科适应症，其可从能刺激细胞自噬的化合物获益。眼科适应症包括但不限于视网膜色素变性、湿型和干型年龄相关的黄斑变性、眼高血压、青光眼、角膜营养不良、视网膜劈裂症(retinoschises)、施塔加特病(Stargardt′sdisease)、常染色体显性玻璃膜疣、Best氏黄斑营养不良、myocilin青光眼或Malattia Leventineses。
7H.免疫性疾病
在某些实施方案中，本发明涉及免疫性疾病或障碍的治疗或预防。例如移植后排斥，所述移植包括合成的或器官的移植材料、细胞、器官或组织的移植，以替代全部或部分组织功能，所述组织例如心、肾、肝、骨髓、皮肤、角膜、血管、肺、胰、肠、四肢、肌肉、神经组织、十二指肠、小肠、胰岛细胞，包括异种移植等。本发明还可涉及免疫性疾病的治疗，包括治疗或预防移植物抗宿主病、自身免疫性疾病、例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、甲状腺炎、桥本甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、幼发型或新近发作型糖尿病、葡萄膜炎、格雷夫斯病、银屑病、特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、脉管炎、自身抗体介导的疾病、再生障碍性贫血、埃文斯综合征、自身免疫性溶血性贫血等。本发明还涉及感染性疾病导致的异常免疫应答和/或激活的治疗或预防，例如创伤或病原体所致免疫失调，包括例如由以下导致的那些：乙肝和丙肝感染、HIV、金葡菌感染、病毒性脑炎、脓毒病、寄生虫病，其中损害是由炎性反应所致(例如麻风)。
在某些实施方案中，本发明涉及以下疾病的治疗或预防：移植物抗宿主病(尤其是同种异体细胞)、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、其它形式的炎性肠病(胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎(diversion colitis)、贝赫切特综合征(Behcet′s syndrome)、感染性结肠炎、不确定的结肠炎)和/或多发性硬化。备选地或另外，在某些实施方案中，本发明涉及基因治疗相关的免疫应答的治疗或预防，所述基因治疗例如将外源基因导入自体细胞并表达所编码的产物。由宿主自身免疫应答导致或恶化的示例性疾病是自身免疫性疾病，例如多发性硬化、红斑狼疮、银屑病、肺纤维化和类风湿性关节炎和疾病，其中免疫应答促进发病机制，例如动脉粥样硬化、炎性疾病、骨髓炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病和通常导致器官移植排斥的移植物抗宿主病(GVHD)。额外的示例性的炎性疾病状态包括纤维肌痛、骨关节炎、结节病、系统性硬化、斯耶格伦综合征、皮肤炎症(例如银屑病)、肾小球性肾炎、增殖性视网膜病、再狭窄和慢性炎症。
71.给药
可以按照多种给药方案中的任一种给予本文所述的化合物和/或组合物。
在某些实施方案中，化合物的给予剂量范围是约7至10,500mg/kg体重/天，约7至3500mg/kg体重/天，35至2100mg/kg体重/天，约280至1400mg化合物/kg体重。
在某些实施方案中，化合物的给予剂量范围是约0.0001-100mg/kg。在某些实施方案中，给予0.001-10mg/kg的剂量范围。在某些实施方案中，给予0.001-1.0mg/kg的剂量范围。在某些实施方案中，给予0.001-0.5mg/kg的剂量范围。在某些实施方案中，给予0.01-1.0、或0.01-0.5、或0.001-0.2、或0.01-0.2mg/kg的剂量范围。在某些实施方案中，这样的剂量用作平均日剂量。
在某些实施方案中，成年人的平均日剂量的范围是约0.1至约150mg。在某些实施方案中，成年人的平均日剂量的范围是约0.1-约100mg。在某些实施方案中，成年人的平均日剂量的范围是约0.1至约50mg、约0.1约10mg、约1mg至约50mg、约0.5mg至约30mg、约10mg至约50mg、约10mg至约30mg、约10mg至约25mg、约4mg至约20mg。
在某些实施方案中，所提供化合物的单剂量(例如平均日剂量)是约1、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50mg。
在某些实施方案中，按照达到曲线下面积(AUC)小于约2500nghr/ml的方案给予本发明的化合物和/或组合物。在某些实施方案中，按照达到曲线下面积(AUC)小于约2000、1500、1000、500、100或50nghr/ml的方案给予本发明的化合物和/或组合物。
在某些实施方案中，使用长期给药方案给予化合物和/或组合物。在某些这样的实施方案中，连续给予一周或数周，一月或数月，一年或数年。在某些实施方案中，可在个体的一生给予化合物和/或组合物。在某些实施方案中，长期给药方案是每天、每周、每月、每年等一次或多次给予化合物和/或组合物。
在某些实施方案中，本文所提供的化合物和/或组合物通过间断的给药方案给予。在某些实施方案中，间断的给药包括给予一个或多个剂量，然后在一段时间周期内停止给药。在某些实施方案中，在停药期之后再次给药。仅举两个间断给药时间表的实例来说，在某些实施方案中，化合物和/或组合物给予3-7天的时间(例如3、4、5、6或7天)，然后停药3-7天的时间。在某些实施方案中，化合物和/或组合物在几个月内定期给予，然后停药几个月。在某些实施方案中，每天给予化合物和/或组合物，长达一周，然后停药几周，然后再重复每天给予，长达一周等。
在某些实施方案中，每2天一次、每3天一次、每4天一次、每周一次，每2周一次、每月2次、每3周一次、每4周一次、每月1次、每2月一次等，给予本文所提供的化合物和/或组合物。
根据下述实施例，将会更充分理解本发明的这些和其它实施方案的各种功能和优势。以下实施例是为了说明本发明的益处，单并非说明本发明的全部范围。
实施例
实施例1.示例性的氮杂喹啉-2-酮的合成
化合物B.对市售6-氨基烟酸1进行N-Boc-保护，得到酰胺2。从酰胺2形成Weinreb酰胺3，然后格氏加成芳基氯4得到酮5，其随后脱保护得到偶联伙伴B(见流程5)。
流程5
Figure BPA00001406404401341
化合物1a/1b(流程5)。市售间氯苯甲醛6用膦酸二乙酯7在碱性条件处理，得到α，β-不饱和酸A。在DIPEA存在下用含EDC的DMF活化后，该酸与胺B偶联得到酰胺C。C再可经历酸催化分子内迈克尔加成，得到二氢氮杂喹啉衍生物D，其氧化后得到氮杂喹啉酮E。在碱性条件下用甲基碘将E进行N-甲基化，得到N-甲基-保护的酮F。锂化N-甲基咪唑添加到F，得到甲醇1a。用亚硫酰氯处理甲醇1a，再用氢氧化铵处理，得到产物胺1b。手性分离得到所需对映体。
流程6.
Figure BPA00001406404401342
化合物1c(流程6)。也可用亚硫酰氯处理，将甲醇1a转化为氯化物1c。手性分离得到所需对映体。
流程7.
化合物1d(流程7)。也可用HF-吡啶处理，将甲醇1a转化为氟化物1d。手性分离得到所需对映体。
流程8.
Figure BPA00001406404401352
化合物1f(流程8)。可通过用N-甲基咪唑交换N-甲基三唑并以以上所示的相同方式进行，合成化合物1f。
流程9.
Figure BPA00001406404401361
化合物2a/2b(流程9)。在酸性条件下用乙二醇保护醛I，得到缩醛J。用氢化铝锂还原J的硝基取代基，得到胺K。在碱性条件下使用EDC和HOBt将K加到酸A中，得到酰胺L，将其暴露给酸，经历分子内迈克尔加成。随后用溴处理，得到氮杂异喹啉M。M用甲基碘使其N-甲基化，得到缩醛N，再将其用pTSA脱保护，得到醛O。将格氏试剂添加到O，然后用MnO2将所得醇氧化，得到P。将锂化N-甲基咪唑添加到P中，得到甲醇2a。用亚硫酰氯处理甲醇2a，再用氢氧化铵处理，得到产物胺2b。手性分离得到所需对映体。
流程10.
Figure BPA00001406404401371
化合物3a/3b(流程10)。采用以上用于化合物2a和2b的合成流程，可得到化合物3a和3b。
Figure BPA00001406404401372
流程5-11的实验.
步骤-1：6-氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(A)
在室温下，向6-氯烟酸(20g，127mmol)的乙腈(400mL)溶液中，加入甲氧基甲胺盐酸盐(13.79g，141mmol)、EDC(27.1g，141mmol)、HOBT(5.2g，38.58mmol)和TEA(53.3mL，386mmol)。将反应混合物在60℃搅拌过夜。减压除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(300mL)中。将反应混合物用水和盐水洗涤。有机层经干燥，过滤并浓缩。纯化粗品，得到23.6g(93％)化合物A，为粘稠无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.38(s，3H)，3.57(s，3H)，7.39(d，1H)，8.04(d，1H)，8.77(s，1H)；LCMS m/z：201(M+1)。
步骤-2：(4-氯苯基)(6-氯吡啶-3-基)甲酮(B)
在-78℃，向4-氯溴苯(33.88g，177mmol)的THF(200mL)溶液中，加入BuLi(118mL，142mmol，1.2M己烷溶液)溶液。将混合物搅拌1h，将化合物A(23.6g，118mmol)的THF(100mL)溶液滴加其中。将混合物再搅拌1h，用饱和NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗品用柱色谱法纯化，得到23.4g(79％)化合物B，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.43-7.58(m，3H)，7.78(d，2H)，8.08(d，1H)，8.76(s，1H)；LCMS m/z：252(M+1)。
步骤-3：(4-氯苯基)(6-(甲氨基)吡啶-3-基)甲酮(C)
将化合物B(23.4g，93.22mmol)、甲胺(88mL，932mmol，33％溶液/乙醇)和Et3N(37.51mL，280mmol)的EtOH(100mL)的混合物在密封管内在80℃加热3h。减压除去EtOH并将残余物溶于DCM(150mL)中，用水和盐水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗品通过用乙醚研磨纯化，得到12.5g(55％)化合物C，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.06(d，3H)，5.02-5.17(bs，1H，NH)，6.44(d，1H)，7.43(d，2H)，7.71(d，2H)，7.96(d，1H)，8.55(s，1H)；LCMS m/z：247(M+1)。
步骤-4：(5-溴-6-(甲氨基)吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲酮(D)。
在室温下，将溴(2.29mL，14.31mmol)的乙酸(30mL)溶液加入到化合物C(11.0g，44.7mmol)的乙酸(80mL)溶液中。将混合物搅拌1h，通过加入饱和NaHCO3溶液而中和并用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机层用10％硫代硫酸钠溶液、水和盐水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗品用柱色谱法纯化，得到9.0g(62％)化合物D，为粘稠浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.14(d，3H)，5.57-5.70(bs，1H，NH)，7.47(d，2H)，7.70(d，2H)，8.19(s，1H)，8.53(s，1H)；LCMS m/z：325(M+1)。
步骤-5：3-溴-5-(2-(4-氯苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺(E)
向化合物D(6.0g，18.51mmol)的甲苯(120mL)溶液中，加入乙二醇(10.4mL，185mmol)和PTSA(0.96g，5.55mmol)。将混合物回流过夜，用水淬灭并用乙酸乙酯(150mL)萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗品用柱色谱法纯化，得到5.0g(74％)化合物E，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.02(d，3H)，3.93-4.17(m，4H)，7.33(d，2H)，5.01-5.16(bs，1H，NH)，7.42(d，2H)，7.71(s，1H)，8.09(s，1H)；LCMS m/z：369(M+1)。
步骤-6：(3-氯苯基)(5-(2-(4-氯苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-(甲氨基)吡啶-3-基)甲醇(F)
将化合物E(5.0g，13.6mmol)的THF(100mL)溶液冷却至-78℃，将正丁基锂(13.6mL，13.6mmol，1M己烷溶液)滴加其中，同时维持低于-70℃的温度。将混合物搅拌10min，在-70℃下滴加三乙基甲硅烷基氯(2.28mL，13.6mmol)，并搅拌30min。滴加n-BuLi(13.6mL，13.6mmol，1M己烷溶液)，在-75℃搅拌10min，然后加入3-氯苯甲醛(2.84mL，20.32mmol)的THF溶液，搅拌1h，用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc(100mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱色谱法纯化，得到4.0g化合物F，为粘稠浅黄色油状物，含有不可分离的杂质(经LCMS测定的纯度为81％，实际收率＝3.24g，56％)。该材料无需进一步纯化就可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.92(d，3H)，3.93-4.17(m，4H)，5.23-5.34(bs，1H)，5.71(s，1H)，7.21-7.39(m，6H)，7.40-7.54(m，4H)，8.13(d，1H)；LCMS m/z：431(M+1)。
步骤-7：(3-氯苯基)(5-(2-(4-氯苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-(甲氨基)吡啶-3-基)甲醇(G)
将PCC(3.99g，18.56mmol)加入到化合物F(4.0g，92.80mmol)的DCM(80mL)溶液中。将混合物搅拌3h，通过硅藻土垫过滤并蒸发滤液。将粗品溶于乙醚(50mL)并过滤除去铬杂质。蒸发滤液，粗品通过柱色谱法纯化，得到1.9g(48％)化合物G，为粘稠浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.13(d，3H)，3.93-4.11(m，4H)，7.28-7.32(m，2H)，7.33-7.42(m，3H)，7.43(s，1H)，7.52(d，1H)，7.68(s，1H)，8.45(s，1H)，8.83-8.92(bs，1H)；LCMS m/z：429(M+1)。
步骤-8：4-(3-氯苯基)-6-(2-(4-氯苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(H)
在-20℃，向二异丙胺(4.98mL，35.51mmol)的THF溶液中，加入BuLi(22.1mL，26.63mmol，1.2M己烷溶液)溶液，将所得混合物搅拌30min。在-78℃，向LDA的该溶液中加入tBuOAc(3.59mL，26.63mmol)。将混合物搅拌30min并将化合物G(1.9g，44.39mmol)溶液加入其中。让反应混合物升至室温并搅拌过夜。反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用EtOAc(50mL)萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗品通过柱色谱法纯化，得到1.1g(55％)化合物H，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.86(s，3H)，4.01-4.17(m，4H)，6.76(s，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.29-7.37(m，3H)，7.38-7.54(m，4H)。7.84(d，2H)；LCMS m/z：453(M+1)。
步骤-9：6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-1-甲基-6，7-二氢-1，8-萘啶-2(1H)-酮(I)
在0℃，向化合物H(0.6g，1.32mmol)的二
Figure BPA00001406404401411
烷(20mL)溶液中加入浓HCl(0.6mL)。将混合物在70℃加热1.5h并冷却至室温。减压除去二
Figure BPA00001406404401412
烷；将反应混合物用饱和NaHCO3溶液中和并用EtOAc(25mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱色谱法纯化，得到0.3g(56％)化合物I，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.96(s，3H)，6.79(s，1H)，7.31(d，1H)，7.41-7.54(m，5H)，7.77(d，2H)，8.24(d，1H)，8.97(d，1H)；LCMSm/z：409(M+1)。
步骤-10：4-(3-氯苯基)-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(1a)
在室温下，向5-溴-1-甲基咪唑(0.16g，1.0mmol)的无水DCM(5mL)溶液中，加入DIPEA(0.35mL，2.06mmol)和iPrMgCl(0.66mL，1.32mmol，2.0M溶液/THF)。将反应混合物搅拌1.5h并将化合物H(0.2g，0.49mmol)溶液加入其中。将混合物回流5h，用饱和NH4Cl溶液淬灭和用DCM(20mL)萃取。有机层经干燥，过滤并浓缩。粗品通过纯化得到70mg(29％)化合物Ia，为灰白色固体。也回收到0.1g化合物H。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.42(s，3H)，3.84(s，3H)，4.71-4.86(bs，1H，OH)，6.31(s，1H)，6.63(s，1H)，6.64(s，1H)，7.13(d，1H)，7.21-7.33(m，3H)，7.34-7.40(m，3H)，7.42-7.46(m，1H)，7.71(s，1H)，8.61(s，1H)；LCMS m/z：491(M+1)；HPLC纯度：98.7％(220nm)，99.3％(254nm)。
步骤-11：6-(氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-(3-氯苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(Ia)。
将1a(70mg，0.125mmol)溶于SOCl2(1mL)，将混合物在40℃搅拌过夜。减压除去过量SOCl2；将甲苯(10mL)加入到残余物中并减压蒸发。将加入和蒸发甲苯的过程再重复2次，以确保完全除去SOCl2。将由此得到的粗氯化合物溶于THF(1mL)中并将氨的甲醇溶液(3mL，33％W/W)加入其中。将混合物搅拌12h，溶于DCM(10mL)中并用水和盐水洗涤。有机层经干燥和蒸发。纯化粗品，得到15mg(21％)1b，为灰白色固体。
1H NMR(400MHZ，CDCl3)：δ3.43(s，3H)，3.92(s，3H)，6.37(s，1H)，6.77(s，1H)，7.11-7.19(m，3H)，7.28(d，2H)，7.36(d，2H)，7.38(t，1H)，7.48(s，1H)，7.57(d，1H)，8.59(d，1H)；LCMS m/z：490(M+1)；HPLC纯度：99.96％(220nm)，99.91％(254nm)。
实施例2.6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-(3-乙炔基苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(4)的合成
总论
用于反应的所有溶剂都是LR级的溶剂。室温(RT)是指温度范围为27-32℃。所有反应都用TLC监测，除非另有说明。溶液用旋转蒸发器进行减压蒸发。NMR在Varian 400MHz上进行。
流程12：
Figure BPA00001406404401431
流程12的实验.
步骤-1：6-氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(A)
在室温下，向6-氯烟酸(20g，127mmol)的乙腈(400mL)溶液中，加入甲氧基甲胺盐酸盐(13.79g，141mmol)、EDC(27.1g，141mmol)、HOBT(5.2g，38.58mmol)和TEA(53.3mL，386mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(300mL)中。将反应混合物用水和盐水洗涤。有机层经干燥，过滤并浓缩。纯化粗品，得到23.6g(93％)化合物A，为粘稠无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.38(s，3H)，3.57(s，3H)，7.39(d，1H)，8.04(d，1H)，8.77(s，1H)；LCMS m/z：201(M+1)。
步骤-2：(4-氯苯基)(6-氯吡啶-3-基)甲酮(B)
在-78℃，向4-氯溴苯(33.88g，177mmol)的THF(200mL)溶液中，加入BuLi(118mL，142mmol，1.2M己烷溶液)溶液。将混合物搅拌1h，将化合物A(23.6g，118mmol)的THF(100mL)溶液滴加其中。将混合物再搅拌1h，用饱和NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗品用柱色谱法纯化，得到23.4g(79％)化合物B，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.43-7.58(m，3H)，7.78(d，2H)，8.08(d，1H)，8.76(s，1H)；LCMS m/z：252(M+1)。
步骤-3：(4-氯苯基)(6-(甲氨基)吡啶-3-基)甲酮(C)
将化合物B(23.4g，93.22mmol)、甲胺(88mL，932mmol，33％溶液/乙醇)和Et3N(37.51mL，280mmol)的EtOH(100mL)的混合物在密封管内在80℃加热3h。减压除去EtOH并将残余物溶于DCM(150mL)中，用水和盐水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗品通过用乙醚研磨纯化，得到12.5g(55％)化合物C，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.06(d，3H)，5.02-5.17(bs，1H，NH)，6.44(d，1H)，7.43(d，2H)，7.71(d，2H)，7.96(d，1H)，8.55(s，1H)；LCMS m/z：247(M+1)。
步骤-4：(5-溴-6-(甲氨基)吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲酮(D)
在室温下，将溴(2.29mL，44.70mmol)的乙酸(30mL)溶液加入到化合物C(11.0g，44.7mmol)的乙酸(80mL)溶液中。将混合物搅拌1h，通过加入饱和NaHCO3溶液而中和并用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机层用10％硫代硫酸钠溶液、水和盐水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗品用柱色谱法纯化，得到9.0g(62％)化合物D，为粘稠浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.14(d，3H)，5.57-5.70(bs，1H，NH)，7.47(d，2H)，7.70(d，2H)，8.19(s，1H)，8.53(s，1H)；LCMS m/z：325(M+1)。
步骤-5：3-溴-5-(2-(4-氯苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺(E)
向化合物D(6.0g，18.51mmol)的甲苯(120mL)溶液中，加入乙二醇(10.4mL，185mmol)和PTSA(0.96g，5.55mmol)。将混合物回流过夜，用水淬灭并用乙酸乙酯(150mL)萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗品用柱色谱法纯化，得到5.0g(74％)化合物E，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.02(d，3H)，3.93-4.17(m，4H)，7.33(d，2H)，5.01-5.16(bs，1H，NH)，7.42(d，2H)，7.71(s，1H)，8.09(s，1H)；LCMS m/z：369(M+1)。
步骤-6：(3-溴苯基)(5-(2-(4-氯苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-(甲氨基)吡啶-3-基)甲醇(F)
将化合物E(20.0g，54.20mmol)的THF(450mL)溶液冷却至-78℃，将正丁基锂(54.2mL，54.2mmol，1.0M己烷溶液)滴加其中，同时维持低于-70℃的温度。将混合物搅拌10min，在-70℃滴加三乙基甲硅烷基氯(9.13mL，54.20mmol)，并搅拌30min。滴加n-BuLi(54.2mL，54.2mmol，1.0M己烷溶液)，在-75℃搅拌10min，然后加入3-氯苯甲醛(10.05mL，81.3mmol)的THF(50mL)溶液，搅拌1h，用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc(300mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱色谱法纯化，得到20g化合物F，为粘稠浅黄色油状物，含有不可分离的杂质(经LCMS测定的纯度为59％)。该材料无需进一步纯化就可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.87(d，J＝5.2Hz，3H)，3.92-4.09(m，4H)，5.65(s，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.27-7.33(m，3H)，7.39(d，J＝9.2Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.47-7.52(m，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)；LCMS m/z：475(M+1)。
步骤-7：(3-溴苯基)(5-(2-(4-氯苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-(甲氨基)吡啶-3-基)甲酮(G)
将PCC(13.61g，63.28mmol)加入到化合物F(20g，42.19mmol)的DCM(400mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，通过硅藻土垫过滤。滤液经浓缩并通过柱色谱法纯化，得到8.5g(33％，2步骤)化合物G。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.11(d，J＝4.4Hz，3H)，3.95-4.12(m，4H)，7.28-7.34(m，3H)，7.38-7.45(m，2H)，7.61(s，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，8.44(d，J＝2.0Hz，1H)，8.70(s，1H)；LCMS m/z：473(M+1)。
步骤-8：4-(3-溴苯基)-6-(2-(4-氯苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(H)
在-20℃，向二异丙胺(18.93mL，134.96mmol)的THF溶液中，加入nBuLi(126mL，101.22mmol，0.8M己烷溶液)溶液，将所得混合物搅拌30min。在-78℃，向LDA的该溶液中加入tBuOAc(13.65mL，101.22mmol)。将混合物搅拌30min并将化合物G(8.0g，16.87mmol)溶液加入其中。让反应混合物升至室温并搅拌过夜。反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用EtOAc(250mL)萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗品通过柱色谱法纯化，得到4.2g(50％)化合物H，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.86(s，3H)，4.04-4.15(m，4H)，6.72(s，1H)，7.27-7.36(m，3H)，7.37-7.45(m，3H)，7.50(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，8.72(d，J＝2.4Hz，1H)；LCMSm/z：497(M+1)。
步骤-9：4-(3-溴苯基)-6-(4-氯苯甲酰基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(I)在0℃，向化合物H(0.4g，0.81mmol)的二
Figure BPA00001406404401461
烷(5mL)溶液中加入6N HCl(0.5mL)。将混合物在70℃加热1.5h并冷却至室温。减压除去二
Figure BPA00001406404401462
烷；将反应混合物用饱和NaHCO3溶液中和并用EtOAc(25mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱色谱法纯化，得到0.32g(88％)化合物I，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.92(s，3H)，6.79(s，1H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，8.26(d，J＝2.0Hz，1H)，9.00(d，J＝2.0Hz，1H)；LCMS m/z：453(M+1)。
步骤-10：6-(4-氯苯甲酰基)-1-甲基-4-(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(J)
向化合物I(1g，2.21mmol)的THF(10.0mL)溶液中，加入TEA(4mL)，再加入(PPh3)4Pd(0.25g，0.22mmol)和CuI(42mg，0.22mmol)。用N2将所得混合物脱气30min，然后加入TMS-乙炔(0.92g，6.64mmol)。将混合物在微波炉中在60℃加热30min。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释并通过硅藻土垫。浓缩滤液。纯化粗品，得到825mg(80％)化合物J。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.27(s，9H)，3.93(s，3H)，6.79(s，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.54(m，3H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，8.24(d，J＝2.4Hz，1H)，9.01(d，J＝2.0Hz，1H)；LCMS m/z：A11(M+1)。
步骤-11：6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1-甲基-4-(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(K)
在10℃，向5-溴-1-甲基咪唑(0.68g，4.26mmol)的无水DCM(15mL)溶液中，加入DIPEA(0.77mL，4.47mmol)和iPrMgCl(2.13mL，4.26mmol，2.0M THF溶液)。将反应混合物搅拌1.5h并将化合物J(0.5g，1.06mmol)的DCM溶液加入其中。将反应混合物回流2h，用饱和NH4Cl溶液淬灭。产物用DCM(30mL)萃取。有机层经干燥，过滤并浓缩，得到粗品c。纯化粗品，得到210mg(36％)化合物K。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.27(s，9H)，3.38(s，3H)，3.78(s，3H)，6.28(s，1H)，6.64(s，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.24(s，1H)，7.29(s，1H)，7.30-7.36(m，3H)，7.37(s，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)；LCMS m/z：553(M+1)。
步骤-12：6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-(3-乙炔基苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(4)
向化合物K(210mg，0.38mmol)的THF(5mL)溶液中加入2NNaOH溶液(2.5mL)，将所得混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物用柠檬酸中和，再用NaHCO3溶液碱化。产物在DCM中提取并用水和盐水洗涤。有机层经干燥，过滤并浓缩，得到纯形式的化合物4(0.16g，88％)。外消旋物的拆分用制备型手性HPLC Chiralpak AD-H 250mmx4.6mmx5um进行，用80/20己烷/异丙醇洗脱，得到48mg 4a和52mg 4b。
4a的数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.16(s，1H)，3.39(s，3H)，3.82(s，3H)，4.03-4.09(bs，1H)，6.29(s，1H)，6.62(s，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22-7.27(m，3H)，7.29-7.38(m，4H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，8.60(d，J＝2.4Hz，1H)；LCMS m/z：481(M+1)；HPLC纯度：98.21％(220nm)，98.21％(254nm)；手性HPLC：100％(220nm)；保留时间5-6分钟。
4b的数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.16(s，1H)，3.39(s，3H)，3.82(s，3H)，4.02-4.09(bs，1H)，6.32(s，1H)，6.64(s，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.32-7.40(m，4H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝2.4Hz，1H)，8.59(d，J＝2.0Hz，1H)；LCMS m/z：481(M+1)；HPLC纯度：98.59％(220nm)，98.56％(254nm)；手性HPLC：100％(220nm)；保留时间7-8分钟。
实施例3.6-(氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(5)的合成
总论
用于反应的所有溶剂都是LR级的溶剂。室温(RT)是指温度范围为27-32℃。所有反应都用TLC监测，除非另有说明。溶液用旋转蒸发器进行减压蒸发。NMR在Varian 400MHz上进行。
流程13：
Figure BPA00001406404401491
流程13的实验.
步骤-1：6-氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(A)
在室温下，向6-氯烟酸(20g，127mmol)的乙腈(400mL)溶液中，加入甲氧基甲胺盐酸盐(13.79g，141mmol)、EDC(27.1g，141mmol)、HOBT(5.2g，38.58mmol)和TEA(53.3mL，386mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(300mL)中。将反应混合物用水和盐水洗涤。有机层经干燥，过滤并浓缩。纯化粗品，得到23.6g(93％)化合物A，为粘稠无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.38(s，3H)，3.57(s，3H)，7.39(d，1H)，8.04(d，1H)，8.77(s，1H)；LCMS m/z：201(M+1)。
步骤-2：(4-氯苯基)(6-氯吡啶-3-基)甲酮(B)
在-78℃，向4-氯溴苯(33.88g，177mmol)的THF(200mL)溶液中，加入BuLi(118mL，142mmol，1.2M己烷溶液)溶液。将混合物搅拌1h，将化合物A(23.6g，118mmol)的THF(100mL)溶液滴加其中。将混合物再搅拌1h，用饱和NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗品用柱色谱法纯化，得到23.4g(79％)化合物B，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.43-7.58(m，3H)，7.78(d，2H)，8.08(d，1H)，8.76(s，1H)；LCMS m/z：252(M+1)。
步骤-3：(4-氯苯基)(6-(甲氨基)吡啶-3-基)甲酮(C)
将化合物B(23.4g，93.22mmol)、甲胺(88mL，932mmol，33％乙醇溶液)和Et3N(37.51mL，280mmol)的EtOH(100mL)的混合物在密封管内在80℃加热3h。减压除去EtOH并将残余物溶于DCM(150mL)中，用水和盐水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗品通过用乙醚研磨纯化，得到12.5g(55％)化合物C，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.06(d，3H)，5.02-5.17(bs，1H，NH)，6.44(d，1H)，7.43(d，2H)，7.71(d，2H)，7.96(d，1H)，8.55(s，1H)；LCMS m/z：247(M+1)。
步骤-4：(5-溴-6-(甲氨基)吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲酮(D)
在室温下，将溴(2.29mL，44.70mmol)的乙酸(30mL)溶液加入到化合物C(11.0g，44.7mmol)的乙酸(80mL)溶液中。将混合物搅拌1h，通过加入饱和NaHCO3溶液而中和并用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机层用10％硫代硫酸钠溶液、水和盐水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗品用柱色谱法纯化，得到9.0g(62％)化合物D，为粘稠浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.14(d，3H)，5.57-5.70(bs，1H，NH)，7.47(d，2H)，7.70(d，2H)，8.19(s，1H)，8.53(s，1H)；LCMS m/z：325(M+1)。
步骤-5：3-溴-5-(2-(4-氯苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺(E)
向化合物D(6.0g，18.51mmol)的甲苯(120mL)溶液中，加入乙二醇(10.4mL，185mmol)和PTSA(0.96g，5.55mmol)。将混合物回流过夜，用水淬灭并用乙酸乙酯(150mL)萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗品用柱色谱法纯化，得到5.0g(74％)化合物E，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.02(d，3H)，3.93-4.17(m，4H)，7.33(d，2H)，5.01-5.16(bs，1H，NH)，7.42(d，2H)，7.71(s，1H)，8.09(s，1H)；LCMS m/z：369(M+1)。
步骤-6：(5-(2-(4-氯苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-(甲氨基)吡啶-3-基)(3-甲氧基苯基)甲醇(F)
将化合物E(30.0g，81.30mmol)的THF(600mL)溶液冷却至-78℃，将正丁基锂(162.6mL，162.6mmol，1.0M己烷溶液)滴加其中，同时维持低于-70℃的温度。将混合物搅拌10min，在-70℃滴加三乙基甲硅烷基氯(13.7mL，81.30mmol)。将反应混合物搅拌30min。滴加n-BuLi(162.6mL，162.60mmol，1.0M己烷溶液)并将反应混合物在-75℃搅拌10min。加入3-甲氧基苯甲醛(15.07mL，121.95mmol)的THF(50mL)溶液并搅拌1h。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭和用EtOAc(100mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱色谱法纯化，得到28g化合物F，为粘稠浅黄色油状物，含有不可分离的杂质(经LCMS测定的纯度为64％)。该材料无需进一步纯化就可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.86(s，1H，NH)，2.89(d，J＝3.6Hz，3H)，3.75(s，3H)，3.92-4.07(m，4H)，5.30-5.34(bs，1H，OH)，5.65(s，1H)，6.82(s，1H)，6.84(s，1H)，7.16-7.32(m，4H)，7.36-7.43(m，3H)，8.10(s，1H)；LCMS m/z：427(M+1)。
步骤-7：(5-(2-(4-氯苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-(甲氨基)吡啶-3-基)(3-甲氧基苯基)甲酮(G)
将PCC(21.19g，98.58mmol)加入到化合物F(28g，65.72mmol)的DCM(550mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，通过硅藻土垫过滤。滤液经浓缩并通过柱色谱法纯化，得到16g(46％，2步骤)化合物G。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.11(d，J＝4.84Hz，3H)，3.80(s，3H)，3.96-4.08(m，4H)，6.96-7.09(m，3H)，7.30(t，J＝8.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d，J＝2.4Hz，1H)，8.42(d，J＝2.4Hz，1H)，8.71(s，1H)；LCMS m/z：425(M+1)。
步骤-8：6-(2-(4-氯苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(H)
在-20℃，向二异丙胺(1.32mL，9.43mmol)的THF溶液中，加入BuLi(7.86mL，7.08mmol，0.9M己烷溶液)溶液，将所得混合物搅拌30min。在-78℃，向LDA的该溶液中加入tBuOAc(0.95mL，7.08mmol)。将混合物搅拌30min并将化合物G(500mg，1.18mmol)溶液加入其中。让反应混合物升至室温并搅拌过夜。反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用EtOAc(50mL)萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗品通过柱色谱法纯化，得到0.3g(57％)化合物H，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.82(s，3H)，3.86(s，2H)，4.01-4.14(m，4H)，6.75(s，1H)，6.87(t，J＝2Hz，1H)，6.93(d，J＝7.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39-7.47(m，4H)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，8.71(d，J＝2.0Hz，1H)；LCMS m/z：449(M+1)。
步骤-9：6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(I)
在0℃，向化合物H(0.3g，0.67mmol)的二
Figure BPA00001406404401531
烷(5mL)溶液中加入6N HCl(0.5mL)。将混合物在70℃加热1.5h并冷却至室温。减压除去二
Figure BPA00001406404401532
烷；将反应混合物用饱和NaHCO3溶液中和并用EtOAc(25mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱色谱法纯化，得到0.25g(92％)化合物I，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.86(s，3H)，3.92(s，3H)，6.82(s，1H)，6.94(s，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，8.97(d，J＝2.0Hz，1H)；LCMS m/z：405(M+1)。
步骤-10：6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(6)
在室温下，向5-溴-1-甲基咪唑(390mg，2.44mmol)的无水DCM(5mL)溶液中，加入DIPEA(0.89mL，5.18mmol)和iPrMgCl(1.22mL，2.44mmol，2.0M THF溶液)。将反应混合物搅拌1.5h并将化合物I(0.25g，0.61mmol)的DCM溶液加入其中。将混合物回流5h。反应物用饱和NH4Cl溶液淬灭，产物用DCM(50mL)萃取。有机层经干燥，过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法纯化(DCM：NH3/MeOH 7N，98∶2)，得到化合物6(3.1g，42％)，为褐色固体。350mg外消旋化合物6的拆分使用手性制备型HPLC，得到64mg 6a和52mg 6b。
6a的数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.39(s，3H)，3.78(s，3H)，3.79(s，3H)，4.44-4.53(bs，1H，OH)，6.31(s，1H)，6.63(s，1H)，6.74(s，1H)，6.77(d，J＝7.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.27(m，3H)，7.30-7.41(m，3H)，7.84(s，1H)，8.53(s，1H)；LCMS m/z：487(M+1)；HPLC纯度：99.5％(220nm)，98.5％(254nm)；手性HPLC：99.6％(220nm)。
6b的数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.90(s，3H)，3.78(s，3H)，3.79(s，3H)，4.36-4.46(bs，1H，OH)，6.32(s，1H)，6.64(s，1H)，6.74(s，1H)，6.78(d，J＝7.2Hz，1H)，6.97(d，J＝6.8Hz，1H)，7.17-7.28(m，3H)，7.29-7.40(m，3H)，7.84(s，1H)，8.52(s，1H)；LCMS m/z：(M+1)；HPLC纯度：99.2％(220nm)，98.7％(254nm)；手性HPLC：96.8％(220nm)。
步骤-11：6(R)-(氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮和6(S)-(氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(5)。
将化合物6(0.75g，1.54mmol，外消旋)的SOCl2(10mL)溶液在室温下搅拌3h。完全转化之后，浓缩混合物并加入NH3(20mL，7N/MeOH)溶液。将反应混合物搅拌16h并减压浓缩，得到粗品。将DCM(50mL)加入到残余物中并用水(20mL)洗涤。有机层经干燥和浓缩，得到粗品。用柱色谱法纯化得到450mg不纯的化合物5。进一步纯化使用制备型HPLC，然后使用Chiralpak AD-H column 250mmx4.6mmx5um拆分，用己烷/乙醇洗脱得到100mg 5a和50mg 5b。
5a的数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.67(s，3H)，3.82(s，3H)，3.86(s，3H)，6.73(s，1H)，6.76(s，1H)，6.78-6.82(m，2H)，6.98(dd，J＝6.8，2.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(d，J＝2.4Hz，1H)，8.49(d，J＝2.4Hz，1H)，8.55(s，1H)；LCMS m/z：486(M+1)；HPLC纯度：93.9％(220nm)，96.0％(254nm)；手性HPLC：98.2％(220nm)；保留时间8-9分钟。
5b的数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.42(s，3H)，3.82(s，3H)，3.87(s，3H)，6.35(s，1H)，6.76(s，1H)，6.77-6.85(m，2H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，8.50(d，J＝2.4Hz，1H)；LCMSm/z：486(M+1)；HPLC纯度：98.3％(220nm)，99.0％(254nm)；手性HPLC：95.9％(220nm)；保留时间13-14分钟。
实施例4.6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(6)的合成
总论
用于反应的所有溶剂都是LR级的溶剂。室温(RT)是指温度范围为27-32℃。所有反应都用TLC监测，除非另有说明。溶液用旋转蒸发器进行减压蒸发。NMR在Varian 400MHz上进行。
流程14：
Figure BPA00001406404401551
流程14的实验.
步骤-1：6-氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(A)
在室温下，向6-氯烟酸(20g，127mmol)的乙腈(400mL)溶液中，加入甲氧基甲胺盐酸盐(13.79g，141mmol)、EDC(27.1g，141mmol)、HOBT(5.2g，38.58mmol)和TEA(53.3mL，386mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(300mL)中。将反应混合物用水和盐水洗涤。有机层经干燥，过滤并浓缩。纯化粗品，得到23.6g(93％)化合物A，为粘稠无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.38(s，3H)，3.57(s，3H)，7.39(d，1H)，8.04(d，1H)，8.77(s，1H)；LCMS m/z：201(M+1)。
步骤-2：(4-氯苯基)(6-氯吡啶-3-基)甲酮(B)
在-78℃，向4-氯溴苯(33.88g，177mmol)的THF(200mL)溶液中，加入BuLi (118mL，142mmol，1.2M己烷溶液)溶液。将混合物搅拌1h，将化合物A(23.6g，118mmol)的THF(100mL)溶液滴加其中。将混合物再搅拌1h，用饱和NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗品用柱色谱法纯化，得到23.4g(79％)化合物B，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.43-7.58(m，3H)，7.78(d，2H)，8.08(d，1H)，8.76(s，1H)；LCMS m/z：252(M+1)。
步骤-3：(4-氯苯基)(6-(甲氨基)吡啶-3-基)甲酮(C)
将化合物B(23.4g，93.22mmol)、甲胺(88mL，932mmol，33％乙醇溶液)和Et3N(37.51mL，280mmol)的EtOH(100mL)的混合物在密封管内在80℃加热3h。减压除去EtOH并将残余物溶于DCM(150mL)中，用水和盐水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗品通过用乙醚研磨来纯化，得到12.5g(55％)化合物C，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.06(d，3H)，5.02-5.17(bs，1H，NH)，6.44(d，1H)，7.43(d，2H)，7.71(d，2H)，7.96(d，1H)，8.55(s，1H)；LCMS m/z：247(M+1)。
步骤-4：(5-溴-6-(甲氨基)吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲酮(D)
在室温下，将溴(2.29mL，44.70mmol)的乙酸(30mL)溶液加入到化合物C(11.0g，44.7mmol)的乙酸(80mL)溶液中。将混合物搅拌1h，通过加入饱和NaHCO3溶液而中和并用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机层用10％硫代硫酸钠溶液、水和盐水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗品用柱色谱法纯化，得到9.0g(62％)化合物D，为粘稠浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.14(d，3H)，5.57-5.70(bs，1H，NH)，7.47(d，2H)，7.70(d，2H)，8.19(s，1H)，8.53(s，1H)；LCMS m/z：325(M+1)。
步骤-5：3-溴-5-(2-(4-氯苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺(E)
向化合物D(6.0g，18.51mmol)的甲苯(120mL)溶液中，加入乙二醇(10.4mL，185mmol)和PTSA(0.96g，5.55mmol)。将混合物回流过夜，用水淬灭并用乙酸乙酯(150mL)萃取。有机层用水和盐水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗品用柱色谱法纯化，得到5.0g(74％)化合物E，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.02(d，3H)，3.93-4.17(m，4H)，7.33(d，2H)，5.01-5.16(bs，1H，NH)，7.42(d，2H)，7.71(s，1H)，8.09(s，1H)；LCMS m/z：369(M+1)。
步骤-6：(5-(2-(4-氯苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-(甲氨基)吡啶-3-基)(3-甲氧基苯基)甲醇(F)
将化合物E(30.0g，81.30mmol)的THF(600mL)溶液冷却至-78℃，将正丁基锂(162.6mL，162.6mmol，1.0M己烷溶液)滴加其中，同时维持低于-70℃的温度。将混合物搅拌10min，在-70℃滴加三乙基甲硅烷基氯(13.7mL，81.30mmol)，并搅拌30min。滴加n-BuLi(162.6mL，162.60mmol，1.0M己烷溶液)，并在-75℃搅拌10min，然后加入3-甲氧基苯甲醛(15.07mL，121.95mmol)的THF(50mL)溶液，搅拌1h，用饱和NH4Cl溶液淬灭和用EtOAc(100mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱色谱法纯化，得到28g化合物F，为粘稠浅黄色油状物，含有不可分离的杂质(经LCMS测定的纯度为64％)。该材料无需进一步纯化就可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.86(s，1H，NH)，2.89(d，J＝3.6Hz，3H)，3.75(s，3H)，3.92-4.07(m，4H)，5.30-5.34(bs，1H，OH)，5.65(s，1H)，6.82(s，1H)，6.84(s，1H)，7.16-7.32(m，4H)，7.36-7.43(m，3H)，8.10(s，1H)；LCMS m/z：427(M+1)。
步骤-7：(5-(2-(4-氯苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-(甲氨基)吡啶-3-基)(3-甲氧基苯基)甲酮(G)
将PCC(21.19g，98.58mmol)加入到化合物F(28g，65.72mmol)的DCM(550mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，通过硅藻土垫过滤。滤液经浓缩并通过柱色谱法纯化，得到16g(46％，2步骤)化合物G。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.11(d，J＝4.84Hz，3H)，3.80(s，3H)，3.96-4.08(m，4H)，6.96-7.09(m，3H)，7.30(t，J＝8.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d，J＝2.4Hz，1H)，8.42(d，J＝2.4Hz，1H)，8.71(s，1H)；LCMS m/z：425(M+1)。
步骤-8：6-(2-(4-氯苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(H)
在-20℃，向二异丙胺(1.32mL，9.43mmol)的THF溶液中，加入BuLi(7.86mL，7.08mmol，0.9M己烷溶液)溶液，将所得混合物搅拌30min。在-78℃，向LDA的该溶液中加入tBuOAc(0.95mL，7.08mmol)。将混合物搅拌30min并将化合物G(500mg，1.18mmol)溶液加入其中。让反应混合物升至室温并搅拌过夜。反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用EtOAc(50mL)萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗品通过柱色谱法纯化，得到0.3g(57％)化合物H，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.82(s，3H)，3.86(s，2H)，4.01-4.14(m，4H)，6.75(s，1H)，6.87(t，J＝2Hz，1H)，6.93(d，J＝7.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39-7.47(m，4H)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，8.71(d，J＝2.0Hz，1H)；LCMS m/z：449(M+1)。
步骤-9：6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(I)
在0℃，向化合物H(0.3g，0.67mmol)的二
Figure BPA00001406404401591
烷(5mL)溶液中加入6N HCl(0.5mL)。将混合物在70℃加热1.5h并冷却至室温。减压除去二
Figure BPA00001406404401592
烷；将反应混合物用饱和NaHCO3溶液中和并用EtOAc(25mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱色谱法纯化，得到0.25g(92％)化合物I，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.86(s，3H)，3.92(s，3H)，6.82(s，1H)，6.94(s，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，8.97(d，J＝2.0Hz，1H)；LCMS m/z：405(M+1)。
步骤-10：6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(6)
在室温下，向5-溴-1-甲基咪唑(390mg，2.44mmol)的无水DCM(5mL)溶液中，加入DIPEA(0.89mL，5.18mmol)和iPrMgCl(1.22mL，2.44mmol，2.0M THF溶液)。将反应混合物搅拌1.5h并将化合物I(0.25g，0.61mmol)的DCM溶液加入其中。将混合物回流5h。反应物用饱和NH4Cl溶液淬灭，产物用DCM(50mL)萃取。有机层经干燥，过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法纯化(DCM：NH3/MeOH 7N，98∶2)，得到化合物6(3.1g，42％)，为褐色固体。350mg外消旋化合物6的拆分使用Chiralpak AD-H 250mm x 4.6mm x 5um，用90/10己烷/乙醇洗脱，得到64mg 6a和52mg 6b。
6a的数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.39(s，3H)，3.78(s，3H)，3.79(s，3H)，4.44-4.53(bs，1H，OH)，6.31(s，1H)，6.63(s，1H)，6.74(s，1H)，6.77(d，J＝7.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.27(m，3H)，7.30-7.41(m，3H)，7.84(s，1H)，8.53(s，1H)；LCMS m/z：487(M+1)；HPLC纯度：99.5％(220nm)，98.5％(254nm)；手性HPLC：99.6％(220nm)；保留时间21-22分钟。
6b的数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.90(s，3H)，3.78(s，3H)，3.79(s，3H)，4.36-4.46(bs，1H，OH)，6.32(s，1H)，6.64(s，1H)，6.74(s，1H)，6.78(d，J＝7.2Hz，1H)，6.97(d，J＝6.8Hz，1H)，7.17-7.28(m，3H)，7.29-7.40(m，3H)，7.84(s，1H)，8.52(s，1H)；LCMS m/z：(M+1)；HPLC纯度：99.2％(220nm)，98.7％(254nm)；手性HPLC：96.8％(220nm)；保留时间26-27分钟。
实施例5.脑中α-突触核蛋白水平的降低
将本发明化合物给予以下文献所述的α-突触核蛋白转基因系小鼠：Masliah等(Masliah等″Dopaminergic loss and inclusion bodyformation in alpha-synuclein mice：implications for neurodegenerativedisorders(α-突触核蛋白小鼠中的多巴胺能缺失和包涵体形成：涉及神经变性疾病″Science 287(5456)：1265-69，2000；通过引用结合到本文中)。来自该系的动物在皮层、海马和嗅球中具有α-突触核蛋白神经元包涵体(Masliah等″Dopaminergic loss and inclusion body formation inalpha-synuclein mice：implications for neurodegenerative disorders″Science 287(5456)：1265-69，2000；通过引用结合到本文中)。转基因小鼠经口服给予化合物/20％环糊精溶液或者相同体积的溶媒，每天2次，共30或90天。在某些情况下，非转基因小鼠也接受溶媒，每天2次，共30-90天。治疗结束时，处死小鼠，取出脑部并对切成两半。每只的一半固定在4％低聚甲醛/PBS(pH 7.4)中，冷冻保存，然后切片用于组织学。另一半细分为4个脑区，包括皮层和海马，将其均质并加工成胞质部分和膜部分。
转基因动物用化合物治疗，每天2次，共30天。比较受治疗动物和仅给予溶媒的转基因动物的包涵体数量。通过针对人α-突触核蛋白的抗体的免疫染色，探测皮层和海马中α-突触核蛋白包涵体的形成。对人α-突触核蛋白呈阳性的细胞进行计数。也分析这些区域的泛蛋白-免疫反应性包涵体并通过Campbell Switzer的银染方法进行分析。泛蛋白已知是雷维小体的成分并在研究所用的转基因小鼠系的α-突触核蛋白包涵体中发现(Masliah等″Dopaminergic loss and inclusion bodyformation in alpha-synuclein mice：implications for neurodegenerativedisorders″Science 287(5456)：1265-69，2000；通过引用结合到本文中)。Campbell-Switzer染色是雷维小体病类型的包涵体的常见标志(Uchihara等″Silver stainings distinguish Lewy bodies and glialcytoplasmic inclusions：comparison between Gallyas-Braak andCampbell-Switzer methods(银染区分雷维小体和神经胶质胞质包涵体：比较Gallyas-Braak方法和Campbell-Switzer方法)″ActaNeuropathol.(Berl.)110(3)：255-60，2005；通过引用结合到本文中)。
对皮层中α-突触核蛋白的蛋白质水平和转基因小鼠皮层中法尼基化UCH-L1的含量进行分析。通过类似于先前在以下文献中所述的夹心ELISA测定，对总α-突触核蛋白水平进行分析(El-Agnaf等″Detection of oligomeric forms of alpha-synuclein protein in humanplasma as a potential biomarker for Parkinson′s disease(人血浆中α-突触核蛋白的寡聚形式作为帕金森病潜在生物标记的检测)″FASEB J.20(3)：419-25，2006；通过引用结合到本文中)。皮层中的法尼基化UCH-L1包含在膜部分中。通过定量蛋白质印迹测定UCH-L1的量，然后归一化到肌动蛋白。
实施例6.体外法尼基转移酶的测定
使用已经建立的基于肽的荧光测定，分析化合物对法尼基转移酶(FTase)活性的抑制(Pompliano等.1992 J.Am.Chem.Soc.114：7945；美国专利5,525,479，1996年6月11日授权；其各自通过引用结合到本文中)。总之，在室温下，将4μM丹磺酰-五肽(dGCVLS)(SEQ ID NO：22)与5μM法尼基焦磷酸(FPP)和25-50nM Ftase在50mMTris-HCl/12mM MgCl2/12μM ZnCl2/6mM DTT/0.2％辛基-D-β-吡喃葡萄糖苷/pH 7.0一起孵育，当加入法尼基时，在Ex＝340nm，Em＝485nm处通过荧光分光光度计连续监测肽的荧光增加。测定由此产生的反应进展曲线的直线部分，得到初始速率(Vo)；通过非线性回归分析(GraphPad Prism软件)拟合Vo与抑制剂浓度的曲线，得到Ki的估计值。抑制剂实验中的所有反应都含有终浓度1％DMSO。
实施例7.用于测定法尼基转移酶活性的胞质溶胶Ras测定
Ras是一种小GTP结合蛋白，其法尼基化和随后的膜缔合可因法尼基转移酶的抑制而降低(Appels等，Oncologist 10：565-578，2005；Basso等，J.Lipid Res.47：15-31，2006；Tamanoi，Trends Biochem.Sci.18：349-353，1993；其各自通过引用结合到本文中)。我们已经发现，在未治疗的COS-7(非洲绿猴肾)细胞中，Ras主要以膜结合状态存在。用本发明化合物的治疗，降低了Ras的法尼基化和膜缔合，导致Ras在细胞的胞质溶胶中累积。根据FTI治疗之后COS-7细胞胞质溶胶部分中存在的Ras的量，进行测定以监测FT酶活性。在第0天，以4x105细胞/孔的密度，将COS-7细胞传代到6孔板。在第1天开始，用本发明化合物/0.2％DMSO对细胞处理24hr。在第2天，在100μl缓冲液1(50mM Tris、140mM NaCl、2mM EDTA、蛋白酶抑制剂合剂，pH 7.4)中，通过穿过25号针头10次而裂解细胞，裂解物在16,000g离心30min，分离胞质溶胶部分(上清液)。通过蛋白质印迹，使用抗Ras抗体并使用抗肌动蛋白抗体作为上样对照，分析胞质溶胶部分。根据归一到肌动蛋白信号的Ras信号的密度计分析(Ras/肌动蛋白的比率)量化结果。用本发明化合物的治疗以剂量依赖性方式增加了胞质溶胶部分中的Ras的量。使用该方法，分析本发明化合物抑制FT酶活性的能力，其中Ras/肌动蛋白的比率的增加表明FTase的抑制。该测定结果见下表3。
表3
Figure BPA00001406404401631
Figure BPA00001406404401641
实施例8：在TAU转基因小鼠中磷酸-tau累积的减少
类似于α-突触核蛋白，tau是高度表达的细胞溶胶蛋白并且是自噬底物(Hamano等，Eur.J.Neurosci.27(5)：1119-30，2008年3月)。胞质溶胶tau聚集物是阿尔茨海默病(AD)(神经纤维缠结)和额颞叶痴呆(FTD)的特征。tau聚集物的出现(通过与疾病相关的磷酸化形式的存在而检测)是通过自噬抑制经由p62表达的降低而诱导的(Ramesh等，J.Neurochem.106(1)：107-120，July 2008)。本发明化合物的自噬刺激有望具有相反效应。我们可研究5月龄的具有CB6xC57BL/6背景的TAU转基因(tg)小鼠，其在鼠Thy-1启动子的调节控制之下表达带有错义突变V337M和R406W的TAU441，其中杏仁核是tau沉积的主要部位，因此主要的行为异常就是抑郁症。
本研究经设计用于评价本发明化合物对行为、TAU和TAU-pT231水平、以及TAU441 Tg小鼠的脑形态学的治疗作用。进行组织学评价以定量评价TAU病理学。用单克隆TAU-抗体AT180和HT7测定TAU沉积。AT180识别磷酸化TAU和缠结-样形成(该抗体的表位是磷酸化Thr231残基)、HT7正常人TAU和磷酸化TAU(已将该抗体的表位作图到人TAU的残基159-163之间的区域)。用上述单克隆小鼠抗人TAU-抗体(AT180为1∶100；HT7为1∶500)对来自5个不同层面的每一个的5μm厚的冠状面石蜡切片进行染色并用抗小鼠Cy3第二抗体(1∶500，Jackson Laboratories)来观察。用安装在Nikon E800上并具有StagePro软件控制台的PCO Pixel Fly相机记录平铺图像，对于AT 180的曝光时间300msec，和HT7荧光在200倍放大倍数。然后用ImageProPlus(6.2版)图像分析软件评价图像。
实施例9：在TAU转基因小鼠中tau依赖性抑郁症的逆转
啮齿类抑郁症-样行为相关的测试主要是应激诱发的回避或逃避的减少，称为行为绝望。对于抑郁症，一个最广泛采用的动物测试是Porsolt强迫游泳实验(Porsolt等，.Pharmacodyn.Ther.229(2)：327-336，1977；Porsolt等，Eur.J.Pharmacol.47(4)：379-91，1978)。本研究经设计用于评价用LNK-754对TAU441转基因小鼠行为的治疗效果。治疗开始时，动物是5月龄。测试同龄的未经治疗的非转基因动物并处死，作为基线组。小鼠每天接受溶媒或试验化合物，每周7天，共90天。在治疗期的最后一周和处死之前，使用Porsolt强迫游泳实验(Porsolt等，Pharmacodyn.Ther.229(2)：327-336，1977；Porsolt等，Eur.J.Pharmacol.47(4)：379-91，1978.)评价小鼠。
实施例10.自噬刺激的体外测定
细胞培养基和试剂购自Gibco。SH-SY5Y细胞在添加有10％FBS和1％青/链霉素DMEM培养基中，在37℃和5％CO2中培养。将细胞铺板在12孔板(用于qPCR)或者8孔小室玻片(用于免疫组织化学)上，让其生长到70％汇合。用10μM视黄酸将细胞分化72hr。分化的细胞再用作为阳性对照的雷帕霉素(100nM或1μM)或者本发明化合物处理48-72hr。对于免疫组织化学，则将细胞用4％低聚甲醛/PBS或冰冷的甲醇固定。对细胞进行LC3染色(Novus biological，NB 100-2331，稀释1∶800)，再用第二Alexa-564抗兔(A-11011)。用含有DAPI的ProLong Gold抗褪色试剂(Invitrogen)封片。
为了对LC3-I和LC3-II比率变化的蛋白质分析作为自噬的度量，SH-SY5Y细胞用10uM视黄酸分化2-4天，然后用DMSO或者试验物质处理48-72hr。对于最后18hr，细胞用5nM巴弗洛霉素Al进行处理。细胞在SDS-PAGE样品缓冲液中裂解，通过蛋白质印迹分析LC3-II水平，归一化到肌动蛋白，相对于仅用DMSO(无巴弗洛霉素)处理的对照细胞作图。所用抗体是抗LC3B(Cell Signaling#2775)和抗肌动蛋白(Chemicon MAB 150IR)。
通过qPCR在一系列已知自噬基因上进行自噬基因表达谱研究。对于用于qPCR的细胞，按照制造商的说明书，使用Tri-reagent(Sigma)提取总RNA。目标基因和引物列表如下。使用Primer3(http://wwwgenome.wi.mit.edu/cgi-bin/primer/primer3_www.cgi)设计引物(18-22聚物)。这些引物组经设计以扩增小扩增子，用于大小范围为100-300bp的候选mRNA。第一链cDNA合成在用Tri-reagent(Sigma)萃取的总RNA上进行，按照制造商的说明书，使用iScript cDNA合成试剂盒(Biorad)。qPCR分析在96孔板上进行，按照制造商的说明书，使用iCycler(BioRad，Hercules，CA)和iQ SYBR Green Supermix(Biorad)。来自未分化SH-SY5Y的已知浓度cDNA提取物的浓度曲线用于计算标准曲线。用Biorad提供的myIQ2软件计算每个转录物的终浓度，再归一化到GAPDH(归一化到肌动蛋白得到类似结果)。
Figure BPA00001406404401661
Figure BPA00001406404401671
现在已经描述了本发明的某些说明性实施方案，本领域技术人员显而易见的是上述仅仅是说明性的而非限制性的，仅以举例说明的方式给出。多种修饰和其它说明性的实施方案在本领域普通技术人员的范围之内并且也落入本发明的范围之内。具体地讲，尽管本文给出的实施例中有许多都涉及方法行动和系统要素的具体组合，但应当理解行动或那些要素可以其它方式组合，以达到同一目目标。仅仅在一个实施方案中讨论的行动、要素和特征并不排除在其它实施方案中的类似作用。在权利要求书中使用序数词例如“第一”、“第二”、“第三”等来修饰权利要求要素，其自身并不意味着一个权利要求要素优于另一个的任何优先权、优越性或次序或进行方法的行动的暂时次序，而仅仅是用作将具有某个名称的一个权利要求要素与具有相同名称的另一个要素区分开来的标记(仅仅用作序数词)，以区分权利要求要素。同样，使用a)、b)等或i)、ii)等，本身并不意味着权利要求的步骤的任何优先权、优越性或次序。同样，在说明书中使用这些术语，其本身也不意味着任何所需的优先权、优越性或次序。
上述书面说明书被认为足以让本领域技术人员实施本发明。本发明并不限于所提供实施例的范围之内，因为实施例是作为本发明一方面的一个说明并且其它功能等同的实施方案在本发明范围之内。根据以上描述，除了本文所示和所述之外的本发明的各种修改是本领域技术人员显而易见的并落入所附权利要求书的范围之内。本发明的优势和目的不一定由本发明的每个实施方案所包括。

Claims (31)

1.一种下式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001406404300011
其中：
为单键或双键；
V1、V2和V3中的每一个独立地为CH或N，其中V1、V2或V3中至少一个为N；
R1为苯基，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环，并且其中R1被-(Rw)j任选取代，其中j为0-5；
每个Rw独立选自-R、卤素、-OR、-CN、-NO2、-SR、-S(O)R、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-C(O)R、-CO2R、-OC(O)R、-OC(O)N(R′)2、-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R、-NR′C(O)N(R′)2、-NR′SO2R、-N(R′)2、-C(R)3或-Si(R)3；
每个R独立地为氢、氘或选自以下的任选取代基团：C1-12脂族，苯基，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳环，或者其中：
同一氮上的两个R一起构成5-6元饱和环、部分饱和环或芳环，其具有1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；
每个R′独立选自R、-C(O)R、-CO2R-、-S(O)R和-SO2R；
R2为-R、卤素、-OR、-CN、-NO2、-SR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R′)2、-C(O)R、-CO2R、-C(R)2CO2R、-OC(O)R、-OC(O)N(R′)2、-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R、-NR′C(O)N(R′)2、-NR′SO2R、-N(R′)2、-C(R)3、-Si(R)3、-OPO3H2、-OCH2OPO3H2或-OCH2OC(O)(CH2)kCH3，其中k为0-12；
R3为苯基，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环，其中R3被-(Rx)m任选取代，其中m为0-5，或：
R3为-(CH2)pRz-，其中Rz选自N-羟基脲、-CO2R、-C(O)C(O)NHMe、-NHCHO、-NHC(O)CH2SH、-NHC(O)NHNH2、NHC(O)CH2Br、-NHC(O)CH2SAc或-NHC(O)CH2OH、
Figure FPA00001406404300021
并且其中p为0-5；
每个Rx独立选自-R、卤素、-OR、-CN、-NO2、-SR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R′)2、-C(O)R、-CO2R、-OC(O)R、-OC(O)N(R′)2、-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R、-NR′C(O)N(R′)2、-NR′SO2R、-N(R′)2、-C(R)3、-Si(R)3或任选取代的苄基；
R4为苯基，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环，并且其中R4被-(Ry)n任选取代，其中n为0-4；
每个Ry独立选自-R、卤素、-OR、-CN、-NO2、-SR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R′)2、-C(O)R、-CO2R、-OC(O)R、-OC(O)N(R′)2、-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R、-NR′C(O)N(R′)2、-NR′SO2R、-N(R′)2、-C(R)3或-Si(R)3；和
R5为R′。
2.权利要求1的化合物，其中V3为N。
3.下式I-a、I-b或I-c中的任一种的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001406404300031
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FPA00001406404300032
为双键。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为苯基，并且其中R1被0-5个-Rw任选取代。
6.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为具有1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5元单环杂芳环，并且被1-2个Rx基团任选取代。
7.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为被0-3个Ry基团取代的苯基。
8.下式I-q的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001406404300033
9.权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rw基团独立选自R、卤素、-OR、-N(R′)2和-C(R)3。
10.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自-OR、卤素和-N(R′)2。
11.权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rx基团独立选自甲基、乙基、丙基和丁基。
12.权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个Ry基团独立选自卤素、乙炔和-OR。
13.权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为非环状C1-12脂族部分。
14.具有任一以下结构的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001406404300041
Figure FPA00001406404300061
Figure FPA00001406404300071
Figure FPA00001406404300081
Figure FPA00001406404300101
Figure FPA00001406404300111
Figure FPA00001406404300121
Figure FPA00001406404300131
Figure FPA00001406404300161
15.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
16.用于蛋白病的治疗或预防方法的权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括将治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。
17.权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防蛋白病的药物中的用途。
18.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求17的用途，其中所述蛋白病选自神经变性疾病、增生性疾病、炎性疾病和心血管疾病。
19.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求17的用途，其中所述蛋白病是突触核蛋白病。
20.权利要求19的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述蛋白病是选自以下的突触核蛋白病：帕金森病、弥漫性雷维小体病和多系统萎缩障碍。
21.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求17的用途，其中所述蛋白病是淀粉状蛋白病。
22.权利要求21的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述蛋白病是选自以下的淀粉状蛋白病：动脉粥样硬化、中风、脑血管疾病、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、帕金森病和帕金森病痴呆、雷维小体病、皮克病、阿尔茨海默病、轻度认知减退、亨廷顿舞蹈病、AIDS和AIDS相关性痴呆、脑瘤、脑损伤、癫痫、多发性硬化、唐氏综合症、雷特综合征、进行性核上性麻痹、额叶综合征、精神分裂症、创伤性脑损伤、冠状动脉旁路移植术后、电休克疗法所致认知减退、化疗所致认知减退、药物滥用史所致认知减退、注意力不集中症(ADD)、注意缺陷障碍[伴多动](ADHD)、孤独症、诵读困难、抑郁症、双相性精神障碍、创伤后应激障碍、情感冷漠、重症肌无力、睡眠呼吸暂停所致的醒时认知减退、图雷特综合征、自身免疫性脉管炎、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛、肝病、代谢性疾病、库福斯病、肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、贮积病、感染性脉管炎、梅毒、神经梅毒、莱姆病、脑内出血所致并发症、甲状腺机能减退、B12缺乏症、叶酸缺乏症、烟酸缺乏症、硫胺素缺乏症、脑积水、缺氧后并发症、朊病毒病(克雅氏病)、脆X综合征、苯丙酮尿症、营养不良、神经纤维瘤病、枫糖尿病、高血钙症、甲状腺机能减退、高血钙症和低血糖症。
23.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求17的用途，其中所述蛋白病是tau蛋白病。
24.权利要求23的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述蛋白病是选自以下tau蛋白病的tau蛋白病：动脉粥样硬化、中风、脑血管疾病、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、帕金森病和帕金森病痴呆、雷维小体病、皮克病、阿尔茨海默病、轻度认知减退、亨廷顿舞蹈病、AIDS和AIDS相关性痴呆、脑瘤、脑损伤、癫痫、多发性硬化、唐氏综合症、雷特综合征、进行性核上性麻痹、额叶综合征、精神分裂症、创伤性脑损伤、冠状动脉旁路移植术后、电休克疗法所致认知减退、化疗所致认知减退、药物滥用史所致认知减退、注意力不集中症(ADD)、注意缺陷障碍[伴多动](ADHD)、孤独症、诵读困难、抑郁症、双相性精神障碍、创伤后应激障碍、情感冷漠、重症肌无力、睡眠呼吸暂停所致的醒时认知减退、图雷特综合征、自身免疫性脉管炎、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛、肝病、代谢性疾病、库福斯病、肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、贮积病、感染性脉管炎、梅毒、神经梅毒、莱姆病、脑内出血所致并发症、甲状腺机能减退、B12缺乏症、叶酸缺乏症、烟酸缺乏症、硫胺素缺乏症、脑积水、缺氧后并发症、朊病毒病(克雅氏病)、脆X综合征、苯丙酮尿症、营养不良、神经纤维瘤病、枫糖尿病、高血钙症、甲状腺机能减退、高血钙症和低血糖症。
25.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求17的用途，其中所述治疗或预防包括给予有需要的受试者权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种非法尼基转移酶抑制剂化合物。
26.权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防蛋白病的药物中的用途，其中所述药物包含权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及非法尼基转移酶抑制剂作为两种分离的药物制剂。
27.权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防蛋白病的药物中的用途，其中所述药物包含权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及非法尼基转移酶抑制剂作为同时包含这两部分的一种药物制剂。
28.权利要求25的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求26或27的用途，其中所述蛋白病的治疗或预防方法，还包括选自以下的每种非法尼基转移酶抑制剂化合物：多巴胺激动剂、DOPA脱羧酶抑制剂、多巴胺前体、单胺氧化酶阻断剂、儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂、抗胆碱能药和NMDA拮抗剂。
29.权利要求16、19或20的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求17的用途，其中所述治疗或预防包括给予有需要的受试者权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和选自以下一种或多种帕金森病治疗药的一种或多种药物：例如L-DOPA/卡比多巴、恩托卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索、金刚烷胺、左旋多巴、卡比多巴、左旋多巴(Sinemet和Sinemet CR)、Stalevo(卡比多巴、左旋多巴和恩托卡朋)、抗胆碱能药(苯海索、甲磺酸苯扎托品、丙环定、安坦、苯甲托品)、bromocriptidine(甲磺酸溴隐亭)、培高利特(Permax)、罗匹尼罗(Requip)、普拉克索(米拉帕)、卡麦角林(Dostinex)、阿朴吗啡(Apokyn)、罗替戈汀(Neupro)、麦角内酯、米拉帕和Requip。
30.权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防蛋白病的药物中的用途，其中所述药物还包含权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和选自以下一种或多种帕金森病治疗药的一种或多种药物作为两种分离的药物制剂：例如L-DOPA/卡比多巴、恩托卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索、金刚烷胺、左旋多巴、卡比多巴、左旋多巴(Sinemet和Sinemet CR)、Stalevo(卡比多巴、左旋多巴和恩托卡朋)、抗胆碱能药(苯海索、甲磺酸苯扎托品、丙环定、安坦、苯甲托品)、bromocriptidine(甲磺酸溴隐亭)、培高利特(Permax)、罗匹尼罗(Requip)、普拉克索(米拉帕)、卡麦角林(Dostinex)、阿朴吗啡(Apokyn)、罗替戈汀(Neupro)、麦角内酯、米拉帕和Requip。
31.权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防蛋白病的药物中的用途，其中所述药物还包含权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和选自以下一种或多种帕金森病治疗药的一种或多种药物作为同时包含这两部分的一种药物制剂：例如L-DOPA/卡比多巴、恩托卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索、金刚烷胺、左旋多巴、卡比多巴、左旋多巴(Sinemet和Sinemet CR)、Stalevo(卡比多巴、左旋多巴和恩托卡朋)、抗胆碱能药(苯海索、甲磺酸苯扎托品、丙环定、安坦、苯甲托品)、bromocriptidine(甲磺酸溴隐亭)、培高利特(Permax)、罗匹尼罗(Requip)、普拉克索(米拉帕)、卡麦角林(Dostinex)、阿朴吗啡(Apokyn)、罗替戈汀(Neupro)、麦角内酯、米拉帕和Requip。
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