CN113784714B - 用于选择性消除细菌并消融癌细胞的aie活性光敏剂 - Google Patents

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Abstract

本主题涉及基于AIE的光敏剂(PS)，其可用于在白光照射下选择性杀死癌细胞并消除细菌病原体。PS表现出适度水溶性、明亮发射时的高ROS效率、良好生物相容性、对靶标的高特异性、低的暗毒性、显著的光毒性以及有效的单线态氧(1O2)生成。PS示出了聚集诱导的ROS生成(AIROSG)效应。

Description

用于选择性消除细菌并消融癌细胞的AIE活性光敏剂
技术领域
本主题大体上涉及用于光动力疗法的光敏剂，并且特别涉及用于消除细菌并杀死癌细胞的AIE活性光敏剂。
背景技术
病原体感染在全球范围内导致了严重疾病和高死亡率。自1928年首次发现青霉素的几十年以来，主要采用抗生素来治疗由细菌引起的疾病。然而，抗生素受限于靶标，并且有常见的副作用，例如腹泻、恶心和胃部不适等。另外，在长期滥用抗生素后，耐药性细菌的出现对人类健康构成了严重威胁。最近的研究表明，暴露于抗生素3小时后，约70％的正常大肠杆菌(E.coli)具有耐药性。此外，新抗生素的开发未能跟上耐药性细菌的产生。因此，开发替代性抗菌治疗剂迫在眉睫，并且此类开发对临床应用具有重要意义。
与此同时，癌症是另一个主要的公共卫生问题。在全球范围内，约六分之一的死亡病例是由于癌症所导致的。美国在2019年预计有大约1,762,450例的新增癌症病例，并且大约有606,880例与癌症相关的死亡病例。到目前为止，虽然已经开发了诸如手术、化学疗法和放射疗法之类的各种治疗方式，但这些方式中的每一种都与风险和/或有害的副作用有关。具体而言，外科手术可能有风险，因为它对人体是有侵入性的。此外，外科手术通常无法在不损害健康组织的情况下完全且准确地消融肿瘤。诸如顺铂之类的化疗药物可导致肾毒性，增加感染风险和耐药性。另一方面，接受放射治疗的患者在治疗区域可能会感到疲劳并脱发。
近年来，光动力疗法(PDT)已经成为对抗病原菌的有前途的方法以及用于癌症治疗的强有力的临床方案。PDT采用光敏剂(PS)以在光照下由内源性氧分子产生具有破坏性的单线态氧(1O2)或其他活性氧(ROS)。因此，结合了PS和光照的优点，PDT表现出一些显著的优势，包括非侵入性、无耐药性、低细胞毒性、选择性靶向、时空精度和与常规治疗方式的协同作用。在PDT发展的主要成就中，具有实时监控的独特优势的荧光诱导的PDT(FL-PDT)引起了越来越多的关注。PS是FL-PDT的关键，对治疗效果起着决定性的作用。然而，大多数常规有机PS在生物系统中都有聚集引起猝灭(ACQ)的问题，导致了不期望的弱发射和较差的ROS生成。幸运的是，聚集诱导发光(AIE)现象的发现提供了一种方便的解决方案。与ACQ发光体不同，AIE发光体在稀溶液中发射很弱。然而，由于分子内运动(RIM)的限制机制，它们在聚集状态下示出了较强的发射和ROS生成。因此，基于AIE的PS在PDT应用中具有广阔的发展潜力。尽管基于AIE的PS研究在抗癌和抗菌治疗中进展迅速，但仍有许多问题亟待解决。一个普遍的问题是，要实现选择性结合，必须将特异性靶向配体引入到PS中。这种方法不仅合成繁琐，而且成本高。另一个重大挑战是，对于大多数现有的PS，仅通过调节外部条件而不改变其分子结构来调控它们的靶标是相当困难的。
因此，迫切需要无须附加修饰、能够有效生成1O2并且对病原体和癌细胞具有选择性的AIE PS。
发明内容
本主题涉及基于AIE的光敏剂(PS)，其可用于在白光照射下选择性杀死癌细胞并消除细菌病原体。PS可以表现出适度水溶性、明亮发射时的高ROS效率、良好生物相容性、对靶标的高特异性、低的暗毒性、显著的光毒性以及有效的单线态氧(1O2)生成。PS可以示出聚集诱导ROS生成(AIROSG)效应。
PS可以在不改变其结构的情况下，在不同条件下识别并消除不同的靶标。例如，当PS与第一靶标孵育第一时间段时，PS可以在白光照射下杀死或消除第一靶标。此外，当将PS与第二靶标孵育第二时间段时，PS可以在白光照射下杀死或消除第二靶标。例如，在白光照射下，PS可以有效消除耐药性大肠杆菌感染，而宿主组织不受影响。通过将孵育时间延长至12小时，PS可以杀死癌细胞，而对正常细胞的伤害很小。
在一个实施方案中，光敏剂(PS)包括具有以下骨架结构式的化合物：
其中R1选自由H和烷基组成的组；
其中各R2和R3独立地选自由H、烷基、不饱和烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和二苯胺组成的组；并且
X-选自由PF6-、BF4-、CH3COO-、CF3COO-、ClO4-、F-、Cl-、Br-、I-、(F3CSO2)N-和PO4 3–组成的组。
在一个实施方案中，化合物为：
在一个实施方案中，生成单线态氧的方法可以包括用白光照射化合物。
在一个实施方案中，杀死癌细胞的方法可以包括将靶标癌细胞与化合物一起孵育，并且在化合物与靶标癌细胞接触的同时，对靶标癌细胞进行白光照射从而杀死靶标癌细胞。
在一个实施方案中，杀死靶标病原体的方法可以包括将靶标病原体与化合物一起孵育，并且在化合物与靶标癌细胞接触的同时，对靶标病原体进行白光照射从而杀死靶标病原体。
附图说明
现在将参考附图详细描述各种实施方案。
图1A至1B示出了1(A)具有不同水分数(fW)的DMSO/水混合物中4TPA-BQ的PL光谱；图1(B)是相对发射强度(I/I0)对fW的图。插图：在手持式UV灯的照射下，在溶液中(fW＝0％)和聚集(fW＝70％)状态下的4TPA-BQ的荧光图像。激发波长：380nm；浓度：10μM。
图2示出了在DMSO溶液中4TPA-BQ的紫外-可见光(UV-vis)光谱。
图3示出了在fw＝70％的DMSO/水混合物中4TPA-BQ聚集体的粒度分布的图。
图4A至4D示出了在4TPA-BQ的单晶结构中4(A)阴离子-π+和F-H相互作用；4(B)二面角；4(C)分子间氢键；以及4(D)C-H…π相互作用。将aE定义为基于单晶结构，使用M062X/6-31+G(d,p)方法通过单点计算的π+与阴离子之间的相互作用能。
图5示出了4TPA-BQ的晶体堆叠。
图6A至6E示出了6(A)不含PS的单线态氧指示剂N,N’-二(2,3-二羟基丙基蒽二丙酰胺)(N,N’-di(2,3-dihydroxypropyl)-9,10-anthracenedipropanamide，DHPA)的UV-vis光谱；6(B)在溶液状态下的4TPA-BQ的UV-vis光谱；6(C)Ce6的UV-vis光谱；6(D)玫瑰红(RB)的UV-vis光谱；以及6(E)在白光照射下，在fw＝99％的DMSO/水混合物中的4TPA-BQ在聚集状态下的UV-vis光谱。[PS]＝9×10-6M，[DHPA]＝4.5×10-5M。
图7A至7D示出了7(A)RB和4TPA-BQ的UV-vis光谱；7(B)DHPA与RB的UV-vis光谱；7(C)在fw＝99％的DMSO/水混合物中、在白光照射下的4TPA-BQ的UV-vis光谱；以及7(D)DHPA分别在4TPA-BQ和RB中的分解速率。[DHPA]＝5×[PS]，记录时间间隔：30s。
图8A至8B示出了8(A)在氩气饱和的水溶液中4TPA-BQ的纳秒瞬态吸收(ns-TA)光谱；以及8(B)在氩气饱和水溶液中4TPA-BQ的三线态寿命。激发波长：355nm。
图9A至9D示出了9(A)在白光照射下，在没有和具有不同PS的情况下的DHPA的相对吸光度的图，其中A0和A分别是在白光照射之前和之后在378nm处的DHPA的吸光度。[PS]＝9×10-6M，[DHPA]＝4.5×10-5M；9(B)DHPA分别在4TPA-BQ和RB中的分解速率；9(C)计算的单线态和三线态之间的能级图；以及9(D)4TPA-BQ的自然过渡轨道(NTO)。
图10示出了将大肠杆菌(E.coli)和表皮葡萄球菌(S.epiderimidis)与5μM 4TPA-BQ一起孵育15min的CLSM图像。
图11示出了将COS-7细胞和HLF细胞与5μM 4TPA-BQ一起孵育15min的CLSM图像。
图12示出了在有和没有白光照射下，用5μM 4TPA-BQ孵育的大肠杆菌和表皮葡萄球菌的形态。对照组：不予处理；黑暗组：仅使用4TPA-BQ处理；PDT组：用4TPA-BQ和白光照射处理。
图13A至13F示出了13(A)4TPA-BQ对大肠杆菌的杀菌效率；13(B)4TPA-BQ对表皮葡萄球菌的杀菌效率；13(C)4TPA-BQ对耐氨苄青霉素的大肠杆菌的杀菌效率；13(D)在补充有5μM4TPA-BQ的琼脂平板上培养大肠杆菌和表皮葡萄球菌的照片；以及13(E)至13(F)将COS-7和HLF细胞与4TPA-BQ一起孵育15min后的细胞存活率。
图14示出了在白光照射下，与5μM 4TPA-BQ一起孵育后，用PI染色的大肠杆菌和HLF细胞以及表皮葡萄球菌和HLF细胞的CLSM图像。虚线表示HLF细胞。
图15A至15D示出了体内对抗耐氨苄青霉素大肠杆菌感染的抗菌活性。15(A)分别示出了仅用PBS(对照组)、仅用4TPA-BQ(黑暗组)和4TPA-BQ+白光照射(PDT组)处理的细菌感染小鼠烧伤伤口的照片。15(B)示出了经过不同处理的感染伤口大小的变化；15(C)示出了皮肤伤口和器官在第5天以100倍稀释的细菌量的平板照片；以及15(D)示出了感染皮肤切片在第5天和第10天的苏木素和伊红染色。B：血管。H：毛囊。
图16A至16B示出了经过不同的染色时间用10μM 4TPA-BQ孵育的16(A)COS-7细胞和16(B)HeLa细胞的CLSM图像。
图17A至17B示出了经过不同的染色时间，随后用白光照射的用10μM 4TPA-BQ孵育的17(A)COS-7细胞和17(B)HeLa细胞的CLSM图像。
具体实施方式
以下定义是为了理解本发明的主题和构建所附权利要求。
定义
应该理解，以上或以下描述的附图仅用于说明目的。附图不一定按比例绘制，重点通常在于说明本发明教导的原理。附图不旨在以任何方式限制本发明的范围。
在整个申请中，其中组合物被描述为具有、包括或包含特定组分时，或者其中方法被描述为具有、包括或包含特定的方法步骤时，预期本发明教导的组合物也可以基本上由所述组分组成、或者由所述部分组成，并且本发明教导的方法也可以基本上由所述方法步骤组成、或由所述方法步骤组成。
在本申请中，其中元素或组分被称为包括在所列举的元素或组分的列表中和/或从所列举的元素或组分的列表中选择时，应当理解，所述元素或组分可以是所列举的元素或组分中的任何一个，或者所述元素或组分可选自由两种或更多种所列举的元素或组分组成的组。此外，应当理解，本发明描述的组合物、装置或方法的要素和/或特征可以以各种方式组合而不脱离本发明的精神和范围，无论是明确的还是隐含的。
除非另外特别说明，否则术语“包括(include，includes，including)”或“具有(have，has，having)”的使用通常应理解为开放式和非限制性的。
除非额外特别说明，否则本发明中单数的使用包括复数(反之亦然)。另外，在术语“约”的使用在定量值之前的情况下，除非另外特别说明，否则本发明教导还包括具体的定量值本身。除非另有说明或推断，否则本发明所用的术语“约”是指与标称值间存在±10％的变化。
应当理解，只要本发明仍然可操作，则步骤的顺序或执行某些动作的顺序是不重要的。此外，可以同时进行两个或更多个步骤或动作。
本发明所用的“杂芳基”是指含有至少一个选自氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)和硒(Se)的环杂原子的芳族单环体系，或者多环体系，其中在该多环体系中，环体系中存在的至少一个环是芳族环并含有至少一个环杂原子。多环杂芳基包括两个或更多个稠合在一起的杂芳基环和与一个或多个芳族碳环、非芳族碳环和/或非芳族环杂烷基环稠合的单环杂芳基环。杂芳基作为整体可具有例如5至22个环原子并含有1至5个环杂原子(即5至20元杂芳基)。杂芳基可以在任何杂原子或碳原子上与所定义的化学结构连接，从而产生稳定的结构。通常，杂芳基环不含O-O、S-S或S-O键。然而，杂芳基中的一个或多个N或S原子可被氧化(例如，吡啶N-氧化物、噻吩S-氧化物、噻吩S,S-二氧化物)。杂芳基的实例可包括(例如)如下所示的5元单环体系或6元单环体系和5-6双环体系：
其中T为O、S、NH、N-烷基、N-芳基、N-(芳基烷基)(例如，N-苄基)、SiH2、SiH(烷基)、Si(烷基)2、SiH(芳基烷基)、Si(芳基烷基)2、或Si(烷基)(芳基烷基)。这种杂芳基环的实例可包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、2-甲基喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、噌嗪基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、吲嗪基、异苯并呋喃基、萘啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基等。杂芳基的其他实例包括4,5,6,7-四氢吲哚基、四氢喹啉基、苯并噻吩并吡啶基、苯并呋喃并吡啶基等。在一些实施方案中，杂芳基可如本发明所述被取代。
本发明所用的“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本发明所用的“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。烷基的实例可包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、己基等。在各种实施方案中，烷基可具有1至40个碳原子(即，C1-40烷基)，例如1至30个碳原子(即，C1-30烷基)、1至20个碳原子或1至10个碳原子。在一些实施方案中，烷基可具有1至6个碳原子，并且可称为“低级烷基”。低级烷基的实例可包括甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)和丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)。在一些实施方案中，烷基可如本发明所述被取代。烷基通常不被另一个烷基、烯基或炔基取代。
本发明所用的“环烷基”是指具有3至10个、优选为3至6个碳原子的饱和、非芳族、单价的单或多碳环自由基。可以通过诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基和金刚烷基之类的自由基进一步例证该术语。
本发明所用的“杂环烷基”是指包含一个、两个或三个选自N、O和S的环杂原子的单价饱和5元至9元单环或双环体系，其余环原子为碳原子。在单环杂环烷基的情况下，该环优选为5元或6元，在双环杂环烷基的情况下，该双环优选为7元、8元或9元。如本文所述，“杂环烷基”是未被取代的或被取代的。杂环烷基上的取代基的实例可独立地选自烷基、羟基、羟烷基、苄基、氧代、-C(O)O烷基、环烷基、亚烷基-O-烷基、-C(O)卤代烷基、-C(O)-亚烷基-O-烷基、氰基烷基、亚烷基-S(O)x-烷基、-亚烷基-C(O)N(烷基)2、卤素、卤代烷基和烷氧基，其中x为0、1或2。
本发明所用的“杂烷基”是指如本文所定义的烷基，其中一个或多个构成碳原子被氮、氧或硫替代。在一些实施方案中，杂烷基还可以被如本文所述的烷基的1、2、3或4个取代基取代。杂烷基取代基的实例可以包括本发明所用的“烷氧基”，是指烷基-O-(例如，甲氧基和乙氧基)。杂亚烷基为二价杂烷基。
本发明所用的“链烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链烷基。链烯基的实例可包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。一个或多个碳-碳双键可以是内双键(例如2-丁烯中的双键)或末端双键(例如1-丁烯中的双键)。在各种实施方案中，链烯基可具有2至40个碳原子(即C2-40烯基)，例如，2至20个碳原子(即，C2-20链烯基)或2-20个碳原子(即，C1-10链烯基)。在一些实施方案中，链烯基可如本发明所述被取代。链烯基通常不被另一个链烯基、烷基或炔基取代。
本发明所用的“稠环”或“稠环部分”是指具有至少两个环的多环体系，其中至少一个环是芳环并且这种芳环(碳环或杂环)具有与至少另一个环(该环可以是芳环或非芳环，并且为碳环或杂环)共用一个键。这些多环体系可以是高度p-共轭的并且如本发明所述任选被取代。
本发明所用的“杂原子”是指除碳或氢之外的任意元素的原子，并且包括(例如)氮、氧、硅、硫、磷和硒。
本发明所用的“芳基”是指芳族单环烃环体系或多环体系，其中在该多环体系中，两个或更多个芳族烃环稠合(即，具有共同的键)在一起或至少一个芳族单环烃环与一个或多个环烷基和/或环杂烷基环稠合。芳基在其环体系中可具有6至24个碳原子(例如，C6-24芳基)，其可包括多个稠环。在一些实施方案中，多环芳基可具有8至24个碳原子。芳基的任何合适的环位置可以与限定的化学结构共价连接。仅具有芳族碳环的芳基的实例可包括苯基、1-萘基(双环)、2-萘基(双环)、蒽基(三环)、菲基(三环)、稠五苯基(五环)等基团。其中至少一个芳族碳环与一个或多个环烷基环和/或环杂烷基环稠合的多环体系的实例可包括环戊烷的苯并衍生物(即，茚满基，其为5,6-双环环烷基/芳环体系)、环己烷的苯并衍生物(即，四氢萘基，其为6,6-双环环烷基/芳环体系)、咪唑啉的苯并衍生物(即，苯并咪唑啉基，其为5,6-双环环杂烷基/芳环体系)和吡喃的苯并衍生物(即，苯并吡喃基，其为6,6-双环环杂烷基/芳环体系)。芳基的其他实例可包括苯并二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基等。在一些实施方案中，芳基可如本发明所述被取代。在一些实施方案中，芳基可具有一个或多个卤素取代基，并且可称为“卤代芳基”。全卤芳基，即所有氢原子均被卤素原子取代的芳基(例如-C6F5)包括在“卤代芳基”的定义内。在某些实施方案中，芳基被另一个芳基取代并且可以称为联芳基。联芳基中的每个芳基可以如本文所公开的那样被取代。
本发明所用的“诊断治疗剂”是指同时具有诊断和治疗能力的有机材料。
除非另有定义，否则本发明使用的所有技术和科学术语具有与当前描述的主题所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
在提供数值范围的情况下，例如，浓度范围、百分比范围或比率范围，应理解的是，除了上下文另有明确规定之外，否则在上限和下限之间的每个中间值、至下限单位的十分之一以及所声明范围内的任何其他所声明值或中间值均包含在所述主题内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，并且这些实施方案也包括在所描述的主题内，受所声明范围内的任何特别排除的限制。在所声明范围包括一个或两个界限值的情况下，排除所包括的界限值中的一个或两个界限值的范围也包括在所描述的主题中。
在整个申请中，各种实施方案的描述使用表述“包含”。然而，本领域技术人员将理解，在一些特定情况下，可替代地使用表述“基本上由......组成”或“由......组成”来描述实施方案。
为了更好地理解本发明的教导并且决不限制本发明教导的范围，除非另有说明，否则在说明书和权利要求中使用的表示数量、百分比或比例以及其他数值的所有数字在所有情况下均应理解为术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则在以下说明书和所附权利要求书中列出的数值参数是近似值，其可以根据试图获得的所需性质而变化。至少，每个数值参数至少应根据公布的有效数字的个数并通过应用普通的舍入技术来解释。
光敏剂
本主题涉及一种光敏剂，其包括表现出聚集诱导ROS生成(AIROSG)效应的化合物。基于单晶分析，据信，该化合物的阴离子-π+相互作用以及高度扭曲的构象是AIE效应的原因(图4A至图4D)。固有的正电荷使分子具有适度水溶性，可用于生物应用。此外，该化合物表现出高达100％的高1O2量子产率。
光敏剂可用于光动力疗法(PDT)，以选择性消除不同的靶标而不改变化合物的结构。例如，可以通过控制PS与不同靶标的孵育时间来实现时间依赖的光动力疗法(PDT)。该化合物可在光动力疗法(PDT)中生成活性氧(ROS)，用于选择性细菌消除和癌细胞消融这两者。例如，该化合物可用作PDT中的光敏剂，从而以高效率生成单线态氧(1O2)。
在一个实施方案中，光敏剂包括具有以下骨架结构式的化合物：
其中R1选自由H和烷基组成的组；
其中各R2和R3独立地选自由H、烷基、不饱和烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和二苯胺组成的组；并且
X-选自由PF6-、BF4-、CH3COO-、CF3COO-、ClO4-、F-、Cl-、Br-、I-、(F3CSO2)N-和PO4 3-组成的组。
关于以上提供的化合物的结构式，应当理解，R2的各实例可以相同或不同，并且R3的各实例可以相同或不同。此外，R2和R3可以彼此相同或不同。
在一个实施方案中，化合物为：
在激发单线态和激发三线态之间的足够小的能隙(ΔEST)可以在1O2生成所需的系统间穿越(ISC)过程中起主要作用。与市售光敏剂(PS)相比，本发明化合物可以以聚集体形式表现出极高的1O2量子产率(图6A至图6E和图7A至图7D)。例如，4TPA-BQ以聚集体形式表现出的1O2量子产率为约98.7％。
选择性杀死癌细胞并消除病原体
如本文中详细阐述的，本发明化合物在与癌细胞一起孵育后可以选择性靶向癌细胞而不是正常细胞。当暴露于白光照射下时，本发明化合物还可以提供极高的活性氧(例如单线态氧)生成效率。因此，本发明化合物可以用作光敏剂并提供对癌细胞的选择性细胞毒性。在一个实施方案中，本发明化合物可用于癌细胞选择性消融。在图像引导的PDT中，一种或多种本发明化合物可为有效的光敏剂。
在一个实施方案中，杀死癌细胞的方法可以包括将靶标癌细胞与一种或多种本发明化合物一起孵育，并且在化合物与靶标癌细胞接触的同时，对靶标癌细胞进行白光照射从而杀死靶标癌细胞。在一个实施方案中，癌细胞与化合物一起孵育约12小时。在一个实施方案中，对靶标癌细胞进行白光照射可包括使用照射功率为约60mW cm-2的灯持续照射约30分钟。在一个实施方案中，靶标癌细胞在活体动物内。
例如，通过光动力疗法PDT将癌细胞与4TPA-BQ一起孵育12小时特异性杀死癌细胞，而对正常细胞具有低毒性(图11、图16A至16B和图17A至17B)。
在一个实施方案中，杀死靶标病原体的方法可以包括将靶标病原体与一种或多种本发明化合物一起孵育，并且在化合物与靶标病原体接触的同时，对靶标病原体进行白光照射以杀死靶标病原体。靶标病原体可以选自革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌中的至少一者。可以将靶标病原体与化合物一起孵育约15分钟。在一个实施方案中，对靶标癌细胞进行白光照射可包括使用照射功率为约60mW cm-2的灯持续照射约30分钟。靶标病原体可以在活体动物内。该动物可为人或哺乳动物。
例如，将4TPA-BQ与细菌一起孵育15min之后，得到了广谱且有效的抗菌活性(图10)。光照后，4TPA-BQ以2μM的低浓度靶向并杀死革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌这两者，而正常细胞则不受影响(图12)。体外和体内实验这两者表明，4TPA-BQ具有出色的细菌消除性能，可抵抗耐氨苄青霉素的大肠杆菌感染(图13A至图13F)。据信，通过4TPA-BQ和相应靶标之间的静电吸引和疏水作用的协同作用而实现这种时间依赖性PDT。
通过以下实施例说明本教导。
实施例
材料与仪器
表征：使用氯仿、MeOD或DMSO作为溶剂并使用四甲基硅烷(TMS；δ＝0)作为内标，用Bruker ARX 400NMR光谱仪测定1H和13C NMR光谱。用在MALDI-TOF模式下运行的FinniganMAT TSQ7000质谱系统记录高分辨率质谱(HRMS)。用Shimadzu UV-3600分光光度计记录吸收光谱。用分光光度计记录光致发光(PL)光谱。用具备石墨单色Mo Kα辐射的Bruker-Nonius Smart Apex CCD衍射仪进行单晶X射线衍射测定。使用Hamamatsu绝对PL量子产率光谱仪C11347 Quantaurus-QY测定光致发光量子产率。使用Quantaurus-Tau荧光寿命测定系统(C11367-03，Hamamatsu Photonics Co.，日本)测定在室温的瞬态PL。使用Philips PW 1830 X射线衍射仪进行粉末和膜X射线衍射。
实施例1
化合物1的合成
向经过烤箱干燥的25mL圆底烧瓶中添加Pd(PPh3)2Cl2(0.078mmol，58mg)、CuI(0.13mmol，24.8mg)和4-溴三苯胺(1.3mmol，421.5mg)，并用氩气净化烧瓶。在氩气喷射时通过注射器相继添加无水甲苯(8mL)和DBU(7.8mmol，1.17mL)。然后通过注射器添加冰冷的三甲基硅烷基乙炔(0.65mmol，92uL)，随后立即加入蒸馏水(0.52mmol，9.36uL)。用铝箔覆盖反应烧瓶，并在80℃以高速率搅拌20h。然后在DCM和蒸馏水中萃取反应混合物。用10％HCl和盐水洗涤有机层，并经MgSO4干燥。通过硅胶柱色谱法用己烷/乙酸乙酯(5:1，v/v)纯化粗产物，收率为65％。1H NMR(400MHz,CD2Cl2),δ(ppm):7.39–7.31(m,4H),7.34–7.23(m,8H),7.18–7.02(m,12H),7.03–6.94(m,4H)。13C NMR(100MHz,CD2Cl2),δ(ppm):147.08,146.58,131.59,129.00,128.73,124.33,123.14,122.90,121.78,121.59,115.71,88.06。HRMS(MALDI-TOF):m/z:[M+H]+C38H28N2计算值：512.2252；实测值：512.2235。
实施例2
4TPA-BQ的合成
向25mL压力瓶中添加2-甲基烯丙基胺(0.15mmol，14.03mg)、4,4'-((1,2-乙炔二基)双[N,N-二苯基苯胺](0.45mmol，229mg)、乙酸铜(0.75mmol，149.7mg)、[Cp*RhCl2]2(0.0075mmol，4.63mg)、四氟硼酸钠(0.225mmol，24.7mg)和甲醇。将所得溶液在130℃搅拌过夜，并用无水MgSO4干燥。通过硅胶柱色谱法用DCM:MeOH(25:1，v:v)纯化粗产物，收率为81％。1H NMR(400MHz,CD2Cl2),δ(ppm):8.60(s,1H),7.97(s,1H),7.90(d,J＝9.6Hz,1H),7.42–7.27(m,21H),7.21–7.03(m,24H),6.98–6.96(m,5H),6.89–6.84(m,4H),2.50(s,3H)。13C NMR(100MHz,CD2Cl2),δ(ppm):152.03,150.03,149.72,148.12,147.91,147.56,147.30,145.33,143.39,142.17,139.33,139.06,137.01,136.34,133.37,133.08,132.35,131.79,131.28,131.19,130.50,130.34,130.23,130.10,129.95,128.37,127.24,126.88,126.15,125.82,125.13,124.98,124.60,123.96,123.57,123.12,122.10,120.31,118.24,112.78,18.94.HRMS(MALDI-TOF):m/z:[M-PF6]+C80H60N5 +计算值：1090.4843；实测值：1090.4847。
制备4TPA-BQ化合物的示例性反应方案可包括一步合成方法，如下所示：
实施例3
4TPA-BQ的光物理性质
通过NMR、高分辨率质谱和单晶X射线衍射分析充分表征4TPA-BQ(表1)。所获得的数据与提出的结构具有良好的一致性(图1至图3、图5)。
表1. 4TPA-BQ的光物理性质
将aτ定义为通过公式τ＝ΣAi(τi)2/ΣAiτi计算的平均荧光寿命，
其中Ai为寿命的指前因子τi。bkr＝Φ/τ。cknr＝1/τ-kr。
以上描述了本发明的主题，显而易见的是可以通过许多方式修改或改变本发明的主题。不应将这些修改和变化视为脱离本发明主题的精神和范围，并且所有这些修改和变化旨在包括在所附权利要求的范围内。

Claims (12)

1.化合物在制备杀死癌细胞的药物中的用途，包括：
用所述化合物孵育靶标癌细胞；以及
在所述化合物与所述靶标癌细胞接触的同时，对所述靶标癌细胞进行白光照射从而杀死所述靶标癌细胞，
其中，所述化合物具有以下骨架结构式：
其中R1选自由H和烷基组成的组；
其中各R2和R3独立地选自由不饱和烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和二苯胺组成的组；并且
X-选自由PF6 -、BF4 -、CH3COO-、ClO4 -、F-、Cl-和PO4 3–组成的组，
其中，所述烷基具有1至40个碳原子；所述环烷基为具有3至10个碳原子的饱和、非芳族、单价的单或多碳环自由基；所述杂环烷基为包含一个、两个或三个选自N、O和S的环杂原子的单价饱和5元至9元单环或双环体系，其余环原子为碳原子；所述芳基为芳族单环烃环体系或多环体系，且具有6至24个碳原子；所述杂芳基为含有至少一个选自氧、氮、硫、硅和硒的环杂原子的芳族单环体系，或者多环体系，且具有5至22个环原子并含有1至5个环杂原子。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述癌细胞与所述化合物一起孵育约12小时。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述靶标癌细胞在活体动物内。
4.化合物在制备杀死靶标病原体的药物中的用途，包括：
用所述化合物孵育所述靶标病原体；以及
在所述化合物与所述靶标病原体接触的同时，对所述靶标病原体进行白光照射，从而杀死所述靶标病原体，
所述靶标病原体选自由大肠杆菌和表皮葡萄球菌组成的组，
其中，所述化合物具有以下骨架结构式：
其中R1选自由H和烷基组成的组；
其中各R2和R3独立地选自由不饱和烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和二苯胺组成的组；并且
X-选自由PF6 -、BF4 -、CH3COO-、ClO4 -、F-、Cl-和PO4 3–组成的组，
其中，所述烷基具有1至40个碳原子；所述环烷基为具有3至10个碳原子的饱和、非芳族、单价的单或多碳环自由基；所述杂环烷基为包含一个、两个或三个选自N、O和S的环杂原子的单价饱和5元至9元单环或双环体系，其余环原子为碳原子；所述芳基为芳族单环烃环体系或多环体系，且具有6至24个碳原子；所述杂芳基为含有至少一个选自氧、氮、硫、硅和硒的环杂原子的芳族单环体系，或者多环体系，且具有5至22个环原子并含有1至5个环杂原子。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述靶标病原体与所述化合物一起孵育约15分钟。
6.根据权利要求4所述的用途，其中所述靶标病原体在活体动物内。
7.化合物在制备杀伤癌细胞的药物中的用途，包括：
用所述化合物孵育靶标癌细胞；以及
在所述化合物与所述靶标癌细胞接触的同时，对所述靶标癌细胞进行白光照射，从而杀死所述靶标癌细胞，
其中所述化合物为：
8.根据权利要求7所述用途，其中所述癌细胞与所述化合物一起孵育约12小时。
9.根据权利要求7所述用途，其中所述靶标癌细胞在活体动物内。
10.化合物在制备杀死靶标病原体的药物中的用途，包括：
用所述化合物孵育所述靶标病原体；以及
在所述化合物与所述靶标病原体接触的同时，对所述靶标病原体进行白光照射，从而杀死所述靶标病原体，
所述靶标病原体选自由大肠杆菌和表皮葡萄球菌组成的组，
其中所述化合物为：
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述靶标病原体与所述化合物一起孵育约15分钟。
12.根据权利要求10所述的用途，其中所述靶标病原体在活体动物内。
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