CN114634480B - 一种聚集诱导发光光敏剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种聚集诱导发光光敏剂及其制备方法和应用。本发明提供的聚集诱导发光光敏剂具有如式I所示结构，其中，R包括氢、烷基、烷氧基、季铵基烷基、季铵基烷氧基、N,N‑二烷基、或N,N‑二苯基。本发明提供的光敏剂具有聚集诱导发光特性，其在溶液态下，两侧的三苯胺基团类似于螺旋桨结构，可自由旋转，在光激发下，能量通过非辐射跃迁耗散，当在聚集态时，苯环的旋转受到抑制，受到光激发时，能量通过辐射跃迁方式耗散从而发出荧光；本发明提供的聚集诱导发光光敏剂，在水溶液中形成聚集体时能抑制分子的非辐射失活途径，从而使得分子激发态的能量能够更有效的产生ROS。
Figure DDA0003600137890000011

Description

一种聚集诱导发光光敏剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种聚集诱导发光光敏剂及其制备方法和应用。
背景技术
光动力抗菌化学疗法(Photodynamic antimicrobial chemotherapy,PACT)又称为抗菌光动力疗法(Antimicrobialphotodynamic therapy)，其作用机制与光动力抗癌的机制相同，是利用光敏剂分子在适当波长的光照射下产生单线态氧等活性氧物种(Reactive oxygen species,ROS)对病原微生物进行杀伤。由于光敏剂产生的活性氧在细菌外部或内部均可对细菌进行氧化损伤，不需要光敏剂必须进入细菌内部。因此与传统抗生素相比，PACT疗法不会因为用药种类或用药剂量等因素产生耐药问题。
然而，大多数传统的光敏剂都是疏水性的，在生理环境中应用时会形成聚集体，而聚集导致猝灭效应(aggregation-caused quenching,ACQ)会削弱其发光能力和ROS产生能力，导致光动力抗菌效果较差。这使得光敏剂的开发与应用陷入了瓶颈。2001年，唐本忠等人(Aggregation-induced emission of 1-methyl-1,2,3,4,5-pentaphenylsiloleChem.Commun.2001,1740-1741.)提出了聚集诱导发光的概念(Aggregation-inducedemission,AIE)。具有AIE特性的荧光分子在溶液中无荧光或有弱荧光，但在聚集态下其发光能力和ROS产生能力会大大提高，这为光敏剂的开发打开了新的大门。目前鲜有关于光动力抗菌的AIE光敏剂的文献报道。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种聚集诱导发光光敏剂及其制备方法和应用，本发明提供的光敏剂在聚集状态下具有较强的发光能力和较高的ROS产生能力。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种聚集诱导发光光敏剂，具有如式I所示结构：
Figure BDA0003600137870000021
其中，R包括氢、烷基、烷氧基、季铵基烷基、季铵基烷氧基、N,N-二烷基或N,N-二苯基。
优选的，所述烷基、烷氧基和N,N-二烷基中烷基碳原子的个数独立的为1～6；
所述季铵基烷基为
Figure BDA0003600137870000022
所述季铵基烷氧基为/>
Figure BDA0003600137870000023
其中R4和R8独立的为亚烷基，所述亚烷基中碳原子的个数独立的为1～6，R1～R3和R5～R7独立的为烷基，所述烷基中碳原子个数独立的为1～6；A为卤素。
优选的，所述烷基包括甲基、乙基、正丙基或正丁基；
所述烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；
所述N,N-二烷基包括N,N-二甲基或N,N-二乙基；
所述季铵基烷基包括
Figure BDA0003600137870000024
Figure BDA0003600137870000025
所述季铵基烷氧基包括
Figure BDA0003600137870000026
Figure BDA0003600137870000027
优选的，所述聚集诱导发光光敏剂具有式I-1～I-5任一所示结构：
Figure BDA0003600137870000031
/>
Figure BDA0003600137870000041
其中A为卤素。
本发明还提供了上述技术方案所述聚集诱导发光光敏剂的制备方法，包括以下步骤：
将具有式III所示结构的化合物与具有式IV所示结构的化合物、钯催化剂和无机碱溶解于第二有机溶剂，进行Suzuki反应，得到具有式I所示结构的聚集诱导发光光敏剂；
Figure BDA0003600137870000042
其中A为卤素；
Figure BDA0003600137870000043
其中，R包括氢、烷基、烷氧基、季铵基烷基、季铵基烷氧基、N,N-二烷基或N,N-二苯基。
优选的，所述具有式III所示结构的化合物的制备方法优选包括：
将具有式II所示结构的化合物、过氧化氢水溶液和三氟乙酸溶解于第一有机溶剂，进行氧化反应，得到具有式III所示结构的化合物；
Figure BDA0003600137870000051
其中A为卤素；
所述具有式II所示结构的化合物与过氧化氢水溶液中过氧化氢的摩尔比为1:(7～12)。
优选的，所述具有式III所示结构的化合物与具有式IV所示结构的化合物、钯催化剂和无机碱的摩尔比为1:(2.1～2.5):(0.07～0.15):(2～4)。
优选的，所述Suzuki反应的温度为80～130℃。
优选的，所述Suzuki反应后还包括：
将所述Suzuki反应后体系进行萃取，取有机相；
将所述有机相进行浓缩，得到浓缩物；
将所述浓缩物进行柱层析，得到具有式I所示结构的聚集诱导发光光敏剂；
所述柱层析用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液。
本发明还提供了上述技术方案所述聚集诱导发光光敏剂或上述技术方案所述制备方法制备得到的聚集诱导发光光敏剂在制备光动力抗菌药物中的应用。
本发明提供了一种聚集诱导发光光敏剂，具有如式I所示结构：
Figure BDA0003600137870000052
其中，R包括氢、烷基、烷氧基、季铵基烷基、季铵基烷氧基、N,N-二烷基或N,N-二苯基。本发明提供的聚集诱导发光光敏剂为给体-受体-给体结构，其中
Figure BDA0003600137870000061
为给体，/>
Figure BDA0003600137870000062
为受体；具有聚集诱导发光特性，其在溶液态下，两侧的三苯胺基团类似于螺旋桨结构，可自由旋转，在光激发下，能量通过非辐射跃迁耗散，当在聚集态时，苯环的旋转受到抑制，受到光激发时，能量通过辐射跃迁方式耗散从而发出荧光；本发明提供的聚集诱导发光光敏剂，在水溶液中形成聚集体时能抑制分子的非辐射失活途径，从而使得分子激发态的能量能够更有效的产生ROS。本发明提供的光敏剂具有强的活性氧物种产生能力，在一定光源照射下可产生单线态氧，可高效杀伤金黄色葡萄球菌。
附图说明
图1为SF2O-2TPA在不同甲苯体积分数(ft)的二甲基亚砜/甲苯混合溶液中的荧光光谱；
图2为SF2O-2TPA在二甲基亚砜/甲苯混合溶液中荧光发射波长和实时荧光强度随不同甲苯体积分数变化的曲线图；
图3为SF2O-2TPA与活性氧物种捕获剂DCFH混合溶液荧光光谱随光照时间的变化情况；
图4为SF2O-2TPA与活性氧物种捕获剂DCFH混合溶液在525nm处荧光强度随光照时间的变化曲线图；
图5为SF2O-2TPA与单线态氧捕获剂ABDA混合溶液吸收光谱随光照时间的变化曲线图；
图6为SF2O-2TPA与单线态氧捕获剂ABDA混合溶液在380nm处吸光度值随光照时间的变化情况；
图7为不同浓度的SF2O-2TPA对金黄色葡萄球菌的光动力杀伤情况对比柱状图。
具体实施方式
本发明提供了一种聚集诱导发光光敏剂，具有如式I所示结构：
Figure BDA0003600137870000071
其中，R包括氢、烷基、烷氧基、季铵基烷基、季铵基烷氧基、N,N-二烷基或N,N-二苯基。
在本发明中，所述烷基、烷氧基和N,N-二烷基中烷基碳原子的个数独立的优选为1～6，更优选为3～6。在本发明中，所述烷基优选包括甲基、乙基、正丙基或正丁基，更优选为甲基或乙基；所述烷氧基优选包括甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，更优选为甲氧基；所述N,N-二烷基优选包括N,N-二甲基或N,N-二乙基。
在本发明中，所述季铵基烷基为
Figure BDA0003600137870000072
所述季铵基烷氧基为
Figure BDA0003600137870000073
其中R4和R8独立的优选为亚烷基，所述亚烷基中碳原子的个数独立的优选为1～6，R1～R3和R5～R7独立的优选为烷基，所述烷基中碳原子个数独立的优选为1～6；A优选为卤素，所述卤素优选为氟、氯、溴或碘，更优选为溴或碘。在本发明中，所述季铵基烷基优选包括/>
Figure BDA0003600137870000074
Figure BDA0003600137870000075
更优选为/>
Figure BDA0003600137870000076
Figure BDA0003600137870000081
所述季铵基烷氧基包括/>
Figure BDA0003600137870000082
Figure BDA0003600137870000083
更优选为/>
Figure BDA0003600137870000084
在本发明中，所述季铵基烷基优选由烷基季铵盐提供，所述烷基季铵盐优选为卤化烷基季铵盐；所述卤化烷基季铵盐优选为氟化烷基季铵盐、氯化烷基季铵盐、溴化烷基季铵盐或碘化烷基季铵盐。在本发明中，所述季铵基烷氧基优选由烷氧基季铵盐提供，所述烷氧基季铵盐优选为卤化烷氧基季铵盐；所述卤化烷氧基季铵盐优选为氟化烷氧基季铵盐、氯化烷氧基季铵盐、溴化烷氧基季铵盐或碘化烷氧基季铵盐。
在本发明中，所述聚集诱导发光光敏剂优选具有式Ⅰ-1～Ⅰ-5中任一所示的结构：
Figure BDA0003600137870000085
/>
Figure BDA0003600137870000091
其中A为卤素，所述卤素优选包括氟、氯、溴或碘，更优选为溴或碘。
本发明提供的光敏剂具有聚集诱导发光特性；将该光敏剂与活性氧物种捕获剂混合，在白光照射下活性氧物种捕获剂信号变化明显，说明产生了大量的活性氧物种。将光敏剂与单线态氧捕获剂ABDA混合进行光敏剂类型研究，实验结果表明本发明所述光敏剂产生的活性氧为单线态氧。
本发明还提供了上述技术方案所述聚集诱导发光光敏剂的制备方法，包括以下步骤：
将具有式III所示结构的化合物与具有式IV所示结构的化合物、钯催化剂和无机碱溶解于第二有机溶剂，进行Suzuki反应，得到具有式I所示结构的聚集诱导发光光敏剂；
Figure BDA0003600137870000101
其中A为卤素，所述卤素优选包括氟、氯、溴或碘，更优选为溴或碘；
Figure BDA0003600137870000102
其中，R包括氢、烷基、烷氧基、季铵基烷基、季铵基烷氧基、N,N-二烷基或N,N-二苯基。
在本发明中，所述烷基、烷氧基和N,N-二烷基中烷基碳原子的个数独立的优选为1～6，更优选为3～6。在本发明中，所述烷基优选包括甲基、乙基、正丙基或正丁基，更优选为甲基或乙基；所述烷氧基优选包括甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，更优选为甲氧基；所述N,N-二烷基优选包括N,N-二甲基或N,N-二乙基。
在本发明中，所述季铵基烷基为
Figure BDA0003600137870000103
所述季铵基烷氧基为
Figure BDA0003600137870000104
其中R4和R8中碳原子的个数独立的优选为1～6，R1～R3和R5～R7独立的为烷基，所述烷基中碳原子个数优选独立的为1～6；A优选为卤素，所述卤素优选为氟、氯、溴或碘，更优选为溴或碘。在本发明中，所述季铵基烷基优选包括
Figure BDA0003600137870000111
Figure BDA0003600137870000112
更优选为
Figure BDA0003600137870000113
所述季铵基烷氧基优选包括
Figure BDA0003600137870000114
Figure BDA0003600137870000115
更优选为/>
Figure BDA0003600137870000116
在本发明中，所述季铵基烷基优选由烷基季铵盐提供，所述烷基季铵盐优选为卤化烷基季铵盐；所述卤化烷基季铵盐优选为氟化烷基季铵盐、氯化烷基季铵盐、溴化烷基季铵盐或碘化烷基季铵盐。在本发明中，所述季铵基烷氧基优选由烷氧基季铵盐提供，所述烷氧基季铵盐优选为卤化烷氧基季铵盐；所述卤化烷氧基季铵盐优选为氟化烷氧基季铵盐、氯化烷氧基季铵盐、溴化烷氧基季铵盐或碘化烷氧基季铵盐。
在本发明中，所述具有式III所示结构的化合物的制备方法优选包括：将具有式II所示结构的化合物、过氧化氢水溶液和三氟乙酸溶解于第一有机溶剂，进行氧化反应，得到具有式III所示结构的化合物；
Figure BDA0003600137870000117
其中A为卤素，所述卤素优选包括氟、氯、溴或碘，更优选为溴或碘；
本发明对所述具有式II所示结构的化合物的来源没有特殊限定，采用本领域技术人员公知的方法制备得到，本发明优选参考文献Efficient deep-blueelectroluminescence based on phenanthroimidazole-dibenzothiophene derivativeswith different oxidation states of the sulfur atom“Chem-Asian J,2017,12(5),552-560”制备得到，具体的制备方法包括以下步骤：
将二苯并噻吩溶解于三氯甲烷中，得到二苯并噻吩溶液；
将卤素单质滴加至所述二苯并噻吩溶液中，进行取代反应，得到所述具有式II所示结构的化合物。
本发明将二苯并噻吩溶解于三氯甲烷中，得到二苯并噻吩溶液。在本发明中，所述二苯并噻吩溶液的摩尔浓度优选为0.1～0.2mmol/mL，更优选为0.125mmol/mL。本发明对所述溶解的方式无特殊限定，只要能够溶解完全即可。
得到二苯并噻吩溶液后，本发明将卤素单质滴加至所述二苯并噻吩溶液中，进行取代反应，得到所述具有式II所示结构的化合物。在本发明中，所述卤素优选包括氟、氯、溴或碘，更优选为溴或碘。在本发明中，所述二苯并噻吩和卤素单质的摩尔比优选为1:2～3，更优选为1:2.2～2.5。在本发明中，所述滴加优选伴随搅拌。本发明对所述搅拌无特殊限定，只要能够使溶液充分混合即可。本发明对所述滴加的速率无特殊要求，只要能够使反应充分进行即可。在本发明中，所述取代反应的温度优选为室温，所述室温的温度优选为20～35℃，更优选为25～30℃；所述取代反应的时间优选为12～24h，更优选为16～20h。
在本发明中，所述取代反应后优选还包括：
将取代反应后体系和碳酸钾溶液混合，进行中和反应；
将所述中和反应后体系进行萃取，得到有机相；
将所述有机相进行柱层析，得到所述具有式II所示结构的化合物。
本发明将取代反应后体系和碳酸钾溶液混合，进行中和反应。在本发明中，所述碳酸钾溶液优选为饱和碳酸钾溶液。在本发明中，所述取代反应后体系和碳酸钾溶液的体积比优选为0.5～1.5：1，更优选为0.8～1.2：1。本发明对所述混合无特殊限定，只要能够混合均匀即可。本发明对所述中和反应无特殊要求，只要能够将取代反应生成的卤化氢除去即可。本发明利用中和反应除去取代反应生成的卤化氢能够提高具有式II所示结构化合物的产率。
中和反应后本发明对中和反应后体系进行萃取，得到有机相。在本发明中，所述萃取用萃取剂优选为二氯甲烷。本发明对所述萃取无特殊限定，采用本领域常规的方式即可。
得到有机相后，本发明将所述有机相进行柱层析，得到所述具有式II所示结构的化合物。在本发明中，所述柱层析的洗脱剂优选为石油醚。在本发明中，所述具有式II所示结构的化合物为白色固体。
在本发明中，所述过氧化氢水溶液的质量浓度预选为28～32％，更优选为30％。
本发明对所述第一有机溶剂的种类没有特殊的限定，只要能够溶解具有式II所示结构的化合物，保证氧化反应顺利进行即可。在本发明的实施例中，所述第一有机溶剂为二氯甲烷。
在本发明中，所述具有式II所示结构的化合物与过氧化氢水溶液中过氧化氢的摩尔比优选为1:(7～12)，更优选为1:10。
在本发明中，所述三氟乙酸为氧化反应提供酸性环境。本发明对所述三氟乙酸的用量没有特殊限定，只要能够使氧化反应顺利进行即可。
本发明对所述第一有机溶剂的用量没有特殊限定，能够使所述氧化反应原料完全溶解即可。
本发明对所述溶解无特殊限定只要能够溶解完全即可。
在本发明中，所述氧化反应的温度优选为室温，所述室温的温度优选为20～35℃，更优选为25～30℃。本发明对于所述氧化反应的时间没有特殊的限定，只要氧化反应完成即可。本发明优选通过TLC板(即薄层色谱点板)对反应进行监控，当反应体系中具有式II所示结构的化合物完全反应说明氧化反应完成。
在本发明中，所述氧化反应后，还优选包括对氧化反应后体系依次进行浓缩和重结晶，得到具有式III所示结构的化合物。在本发明中，所述浓缩优选为蒸发，以除去氧化反应后体系中的溶剂。本发明对蒸发的时间无特殊限定只要能够除去体系中溶剂即可。在本发明中，所述浓缩用设备优选为旋转蒸发仪。在本发明中，所述重结晶用溶剂优选为二氯甲烷和正己烷的混合液，所述二氯甲烷和正己烷的混合液中二氯甲烷和正己烷的体积比优选为1:2～5，更优选为1:3～4。在本发明中，所述重结晶后优选还包括过滤；所述过滤优选为抽滤。
得到具有式III所示结构的化合物后，本发明将具有式III所示结构的化合物与具有式IV所示结构的化合物、钯催化剂、无机碱溶解于第二有机溶剂，进行Suzuki反应，得到具有式I所示结构的聚集诱导发光光敏剂。在本发明中，所述钯催化剂优选包括四(三苯基膦)钯或双(三苯基膦)二氯化钯，更优选为四(三苯基膦)钯；所述无机碱优选包括碳酸钾或碳酸钠，更优选为碳酸钾。本发明对所述第二有机溶剂的种类没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的适用于进行Suzuki反应的有机溶剂即可。在本发明的实施例中，所述第二有机溶剂为甲苯。
在本发明中，所述具有式III所示结构的化合物与具有式IV所示结构的化合物、钯催化剂和无机碱的摩尔比优选为1:(2.1～2.5):(0.07～0.15):(2～4)，更优选为1：2.2～2.4：0.1～0.13：3～3.5。本发明对所述第二有机溶剂的用量没有特殊要求，能够使Suzuki反应原料溶解完全即可。
本发明对所述溶解无特殊限定只要能够溶解完全即可。
在本发明中，所述Suzuki反应优选在保护气氛下进行。本发明对所述保护气氛没有特殊限定，在常规的保护气氛中进行即可。在本发明中，所述保护气氛优选包括氮气或惰性气体，更优选为氮气。在本发明中，所述Suzuki反应优选伴随回流。
在本发明中，所述Suzuki反应的温度优选为80～130℃，更优选为90～120℃，更进一步优选为100℃。本发明对于所述Suzuki反应的时间没有特殊的限定，只要Suzuki反应完成即可。本发明优选通过TLC板对Suzuki反应进行监控，在本发明中，当Suzuki反应体系中具有式III所示结构的化合物完全消失说明Suzuki反应完成。在本发明中，所述Suzuki反应后，还优选包括对Suzuki反应后体系进行后处理。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：
将所述Suzuki反应后体系进行萃取，取有机相；
将所述有机相进行浓缩，得到浓缩物；
将所述浓缩物进行柱层析，得到具有式I所示结构的聚集诱导发光光敏剂。
本发明将所述Suzuki反应后体系进行萃取，取有机相。在本发明中，所述萃取前还优选包括利用二氯甲烷稀释Suzuki反应后体系；所述二氯甲烷和Suzuki反应后体系的体积比优选为0.8～1.2:1，更优选为1:1。在本发明中，所述萃取用萃取剂优选为饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷混合液；所述饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷的体积比优选为0.8～1.2:1，更优选为1:1。在本发明中所述萃取的次数优选2～4次，更优选为3次；本发明优选将多次萃取得到的有机相合并后进行浓缩。在本发明中，所述萃取用设备优选为分液漏斗。
得到有机相后，本发明将所述有机相进行浓缩，得到浓缩物。在本发明中，所述浓缩除去所述有机相中的溶剂。本发明对所述浓缩的方式无特殊限定，只要能够除去有机相中的溶剂即可。
得到浓缩物后，本发明将所述浓缩物进行柱层析，得到具有式I所示结构的聚集诱导发光光敏剂。在本发明中，所述柱层析用洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合液，所述石油醚和乙酸乙酯的混合液中石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为10:1。
在本发明中，所述柱层析后，优选还包括将柱层析产物中的溶剂去除。本发明对所述溶剂去除的方式没有特殊限定，只要能够将柱层析产物中的溶剂去除即可，在本发明的实施例中，溶剂去除的方式为旋蒸。
本发明提供的光敏剂制备方法步骤简单，分离纯化过程容易操作，易于工业化生产。
本发明还提供了上述技术方案所述聚集诱导发光光敏剂或上述技术方案所述制备方法制备得到的聚集诱导发光光敏剂在制备光动力抗菌药物中的应用。在本发明中，所述药物用于抗菌，所述抗菌的细菌优选包括金黄色葡萄球菌。本发明提供的聚集诱导发光光敏剂用于光动力杀伤金黄色葡萄球菌，具有明显效果。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将二苯并噻吩(1.85g,10mmol)溶解于三氯甲烷(80mL)中，0℃搅拌条件下，逐滴加入溴单质(1.1mL,22mmol)，25℃取代反应20h；将饱和碳酸钾溶液和取代反应后体系按照饱和碳酸钾溶液和取代反应后体系的体积比为1:1的配比混合后进行中和反应，用二氯甲烷对中和反应后体系进行萃取，得到有机相；对有机相进行柱层析分离，石油醚作为洗脱剂，得到
Figure BDA0003600137870000161
将
Figure BDA0003600137870000162
(342mg，1mmol)、质量浓度为30％的过氧化氢水溶液(1134mg，10mmol)和8mL三氟乙酸溶解于二氯甲烷，25℃进行氧化反应，用TLC板监控至
Figure BDA0003600137870000163
消失，用旋转蒸发仪对氧化反应后体系旋蒸浓缩，用二氯甲烷和正己烷的混合液对旋蒸浓缩得到的产物进行重结晶，所述二氯甲烷和正己烷的体积比为1:4；重结晶完成后抽滤，得到白色固体/>
Figure BDA0003600137870000164
Figure BDA0003600137870000165
的质量为323mg，经计算产率为86％；
将
Figure BDA0003600137870000166
(200mg，0.53mmol)、/>
Figure BDA0003600137870000167
(526mg，1.2mmol)、四(三苯基膦)钯(62mg，0.053mmol)和碳酸钾(222mg，1.6mmol)溶解于甲苯，在氮气的保护下100℃回流进行Suzuki反应，用TLC板监控Suzuki反应直至/>
Figure BDA0003600137870000168
完全消失，用二氯甲烷稀释Suzuki反应后体系后进行萃取；二氯甲烷和Suzuki反应后体系的体积为1：1；将稀释后溶液转移到分液漏斗中，用饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷混合液(二氯甲烷与饱和氯化铵水溶液的体积比为1:1)进行萃取，分离出有机相后，再用二氯甲烷对所得水相萃取两次，将得到的有机相合并后进行浓缩；将浓缩得到的浓缩物进行柱层析，柱层析所用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯(石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1)，得到黄绿色固体
Figure BDA0003600137870000171
简称为SF2O-2TPA；SF2O-2TPA的质量为317mg，经计算产率为72％；/>
本实施例的反应方程式如式1所示：
Figure BDA0003600137870000172
对实施例1制备得到的
Figure BDA0003600137870000173
进行氢核磁质谱检测，具体数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.94(s,2H),7.72(s,4H).
根据上述表征数据可知，实施例1制备得到的白色固体化合物具有式III所示结构。
对实施例1制备得到的
Figure BDA0003600137870000174
进行氢核磁质谱检测，具体数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(s,2H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(d,J＝8.6Hz,4H),7.31(t,J＝7.8Hz,8H),7.18(dd,J＝8.0,3.7Hz,12H),7.10(t,J＝7.3Hz,4H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ148.67,147.27,146.74,136.10,132.37,129.45,128.54,128.06,124.92,123.59,123.11,122.52,119.42.
根据上述表征数据可知，实施例1制备得到的黄绿色固体化合物具有I-1所示结构。
性能测试：
(1)光敏剂的AIE性质测试：在不同甲苯体积分数(ft)的二甲基亚砜/甲苯混合溶液中分别加入20μL SF2O-2TPA的二甲基亚砜溶液(2mM)，得到20μM的SF2O-2TPA溶液；分别利用不同波长的荧光测定不同甲苯体积分数的混合溶液(甲苯体积分数为0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、99％)中SF2O-2TPA的荧光强度，得到SF2O-2TPA在不同甲苯体积分数(ft)的二甲基亚砜/甲苯混合溶液中的荧光光谱图，如图1所示。在不同甲苯体积分数的混合液中SF2O-2TPA的荧光强度和荧光发射波长的结果列于表1中。
表1实施例1制备得到的SF2O-2TPA在不同甲苯体积分数下的荧光性能
Figure BDA0003600137870000181
Figure BDA0003600137870000191
结合表1绘制SF2O-2TPA的荧光强度和荧光发射波长随不同甲苯体积分数变化的曲线图，如图2所示。
从图1和图2可以看出，当ft低于80％时，随着ft的增大，光敏剂SF2O-2TPA荧光强度缓慢增加，当ft大于80％时，荧光强度增加程度明显，说明光敏剂SF2O-2TPA具有AIE特性。同时，随着ft的增大，荧光发射的波长逐渐蓝移，这是由于扭曲分子内电荷转移效应造成的。
(2)光敏剂的活性氧物种产生能力测试：在2mL PBS溶液(pH 7.4，5mM)中加入5μLSF2O-2TPA的二甲基亚砜溶液(2mM)，向上述溶液中加入活性氧物种捕获剂2',7'-二氯二氢荧光素(DCFH)，用489nm作为激发光源，测定混合溶液在500～600nm处的荧光光谱，然后用太阳能模拟器搭载400nm滤光片对混合溶液进行光照，测定混合溶液在500～600nm处的荧光光谱随光照时间的变化。得到混合溶液荧光光谱随光照时间的变化情况曲线图，如图3所示。
将在525nm处荧光强度随光照时间的变化情况列于表2中。
表2 525nm处荧光强度随光照时间的变化情况
光照时间(s) 荧光强度
0 34.76
5 3662
10 6410
15 8115
20 8373
25 8367
30 8317
结合表2绘制SF2O-2TPA与活性氧物种捕获剂DCFH混合溶液在525nm处荧光强度随光照时间的变化曲线图，如图4所示。
从图3和图4可以看出，随着光照时间的延长，活性氧物种捕获剂DCFH的荧光强度逐渐升高并最终稳定不变，说明SF2O-2TPA具有良好的活性氧物种产生能力。
(3)光敏剂的单线态氧产生能力测试：在2mL PBS溶液(pH 7.4，5mM)中加入SF2O-2TPA的二甲基亚砜溶液(2mM)，使其在400nm处的吸收值为0.2左右，向上述溶液中加入单线态氧捕获剂9,10-蒽基-双(亚甲基)二丙二酸(ABDA)，测定混合溶液在325～425nm处的吸收光谱，然后用太阳能模拟器搭载400nm滤光片对混合溶液进行光照，测定混合溶液在325～425nm处的吸收光谱随光照时间的变化，得到SF2O-2TPA与单线态氧捕获剂ABDA混合溶液吸收光谱随光照时间的变化情况，如图5、图6所示。
图5为混合溶液吸收光谱随光照时间的变化情况，图6为380nm处吸光度值随光照时间的变化情况。从图5和图6可以看出，随着光照时间的延长，单线态氧捕获剂ABDA的吸收值逐渐下降，说明SF2O-2TPA具有强的单线态氧产生能力。
(4)光敏剂对金黄色葡萄球菌光动力杀伤能力测试，具体步骤如下：
将金黄色葡萄球菌菌株经过复苏接种于LB液体培养基中，在37℃、220r/min的摇床中培养16h，此时得到的细菌悬浮液中金黄色葡萄球菌的浓度约为2×109CFU/mL；取1mL培养得到的金黄色葡萄球菌，移除培养基，用PBS稀释至2×107CFU/mL；加入不同体积的SF2O-2TPA的DMSO溶液(2mM)使SF2O-2TPA浓度依次为0μM，1μM，2μM，3μM，4μM，菌悬液在37℃、220r/min的摇床中孵化20min后，用太阳能模拟器搭载400nm滤光片对菌悬液光照30min；光照结束后将菌悬液浓度梯度稀释1×105倍并涂布在LB琼脂固体培养基上；在37℃培养箱中培养16h后进行菌落计数并计算存活率，作为光毒性组。按照上述方法，区别在于不进行光照处理；然后进行培养并计数，作为暗毒性组。不同处理方式的金黄色葡萄球菌的存活率列于表3中。
表3不同处理方式的金黄色葡萄球菌的存活率
Figure BDA0003600137870000201
Figure BDA0003600137870000211
根据表3绘制不同浓度的SF2O-2TPA对金黄色葡萄球菌的光动力杀伤情况对比柱状图，如图7所示。从图7可以看出，随着SF2O-2TPA浓度的增大，暗毒性组金黄色葡萄球菌的存活率虽有下降，但光毒性组金黄色葡萄球菌的存活率下降更明显，说明SF2O-2TPA可以通过光动力作用杀伤金黄色葡萄球菌。
实施例2
按照实施例1的方法制备聚集诱导发光光敏剂，不同之处在于，将
Figure BDA0003600137870000212
替换为/>
Figure BDA0003600137870000213
将所得终产物进行核磁表征，根据核磁表征结果可知得到的终产物具有式Ⅰ-2所示的结构。
实施例3
按照实施例1的方法制备聚集诱导发光光敏剂，不同之处在于，将
Figure BDA0003600137870000214
替换为/>
Figure BDA0003600137870000215
将所得终产物进行核磁表征，根据核磁表征结果可知得到的终产物具有式Ⅰ-3所示的结构。
实施例4
按照实施例1的方法制备聚集诱导发光光敏剂，不同之处在于，将
Figure BDA0003600137870000221
替换为/>
Figure BDA0003600137870000222
将所得终产物进行核磁表征，根据核磁表征结果可知得到的终产物具有式Ⅰ-4所示的结构。
实施例5
按照实施例1的方法制备聚集诱导发光光敏剂，不同之处在于，将
Figure BDA0003600137870000223
替换为/>
Figure BDA0003600137870000224
将所得终产物进行核磁表征，根据核磁表征结果可知得到的终产物具有式Ⅰ-5所示的结构。
按照实施例1的方法对实施例2～5所得的光敏剂的聚集诱导发光特性，活性氧物种产生能力，单线态氧产生能力和光动力杀伤金黄色葡萄球菌能力进行测试，所得结果和实施例1相似。
由以上实施例可知，本发明提供的光敏剂合成步骤简单，分离纯化操作简单，具有聚集诱导发光特性和强的单线态氧产生能力。可用于光动力杀伤金黄色葡萄球菌，可用于制备光动力抗菌药物。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (5)

1.一种聚集诱导发光光敏剂在制备光动力抗菌药物中的应用；所述聚集诱导发光光敏剂具有式I-1～I-5任一所示结构：
Figure FDA0004179675650000011
/>
Figure FDA0004179675650000021
其中A为卤素。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述聚集诱导发光光敏剂的制备方法，包括以下步骤：
将具有式III所示结构的化合物与具有式IV所示结构的化合物、钯催化剂和无机碱溶解于第二有机溶剂，进行Suzuki反应，得到具有式I-1～I-5任一所示结构的聚集诱导发光光敏剂；所述具有式III所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：将具有式II所示结构的化合物、过氧化氢水溶液和三氟乙酸溶解于第一有机溶剂，进行氧化反应，得到具有式III所示结构的化合物；
Figure FDA0004179675650000022
其中A为卤素；
所述具有式II所示结构的化合物与过氧化氢水溶液中过氧化氢的摩尔比为1:(7～12)；
Figure FDA0004179675650000023
其中A为卤素；
Figure FDA0004179675650000031
其中，R为氢、甲氧基、N,N-二甲基、N,N-二苯基或
Figure FDA0004179675650000032
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述具有式III所示结构的化合物与具有式IV所示结构的化合物、钯催化剂和无机碱的摩尔比为1:(2.1～2.5):(0.07～0.15):(2～4)。
4.根据权利要求2或3所述应用，其特征在于，所述Suzuki反应的温度为80～130℃。
5.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述Suzuki反应后还包括：
将所述Suzuki反应后体系进行萃取，取有机相；
将所述有机相进行浓缩，得到浓缩物；
将所述浓缩物进行柱层析，得到具有式I-1～I-5任一所示结构的聚集诱导发光光敏剂；
所述柱层析用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液。
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