CN113402535B - 4位阳离子双取代bodipy类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属光动力抗菌技术领域，涉及通式(Ⅰ)或(Ⅱ)的BODIPY化合物，尤其涉及4位阳离子双取代BODIPY化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的用途,本发明的化合物通过静电作用可附着微生物，发生光动力作用后，起到显著的抑制微生物生长的作用,经试验结果显示，所述的化合物具有良好的光动力抗菌活性，可进一步制备新型的抗菌药物,用于临床、食品卫生、畜牧业。

Description

4位阳离子双取代BODIPY类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属光动力抗菌技术领域，涉及BODIPY化合物，尤其涉及4位阳离子双取代BODIPY化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的用途。
背景技术
据报道,近年来，由于抗生素的滥用导致了“超级细菌”的出现和传播。所谓“超级细菌”是指该些细菌对于目前的抗生素具有多重耐药的特性，这对于临床创伤感染的治疗增添了很大的难度。且耐多重抗生素的超级细菌的爆发性流行尽管只是有潜在的可能，但其可怕之处却引起了世界各国的恐慌。因此发展新的抗感染策略迫在眉睫。研究显示,光动力抗菌治疗方法，就是其中最具前景的新疗法之一，对于细菌、真菌和病毒引起的感染，特别是对于耐药菌感染均显示很好的疗效。光动力灭菌是基于光、光敏剂和氧三种因素协同作用的氧化损伤机制，不会因为单一用药、光敏剂的浓度、曝光时间不足等因素产生耐药问题。
目前，国内外利用不同光敏剂对不同细菌的光动力灭活作用进行了大量的探索，旨在发现理想的光敏药物。业内认为,理想的抗菌光敏剂，应具有高效低毒和好的选择性，对细胞壁的通透性强，高效灭活微生物，而对于正常组织伤害较小。
氟硼二吡咯甲川类染料(BODIPY)常用于生物成像，具有合成简单、可修饰位点多、荧光量子产率高、光稳定性好、对pH和极性不敏感，分子量相对较小、生物相容性好等优点，非常适用于生物荧光成像，尤其适合长时间荧光追踪。当BODIPY 2，6-位重原子取代后，系间窜越机率提升，光敏化效率大幅提升，可用作光敏剂。
据文献报道，革兰氏阴性菌相较于革兰氏阳性菌对光动力抗菌疗法更加耐受。由于细菌细胞壁带负电荷成分，在光敏剂中引入阳离子，增强其与细菌的静电相互作用，同时调节光敏剂的油水分配系数，使其具有两亲性，可以起到光谱抗菌的效果。另外，由于微生物细胞和宿主细胞(如哺乳动物细胞)的结构差异，阳离子光敏剂的相互作用显现明显差异，故可用引入阳离子的方式提高光敏剂对病原微生物的选择性，减少对宿主的伤害。
基于现有技术的基础与现状,本申请的发明人拟提供4位阳离子双取代的BODIPY类化合物及其应用,尤其所述化合物在制备可作为荧光显像剂和光动力抗菌的光敏剂中的用途。
发明内容
本发明的目的是基于现有技术的基础与现状,提供具有良好抗菌作用和荧光标记微生物作用的的新型BODIPY类化合物及其制备方法。具体涉及4位阳离子双取代的BODIPY类化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的用途，尤其是在制备可作为荧光显像剂和光动力抗菌的光敏剂中的用途。
本发明提供了通式(I)或(II)结构的4位取代的BODIPY类化合物：
Figure BDA0002556332170000021
其中：
R独立地选自各类季铵盐阳离子，包含碘甲烷化二甲氨基、碘甲烷化二乙氨基、碘甲烷化吡啶(包括邻间对各个位置)得到的季铵盐阳离子；碘乙烷化二甲氨基、碘乙烷化二乙氨基、碘乙烷化吡啶(包括邻间对各个位置)；溴乙烷化二甲氨基、溴乙烷化二乙氨基、溴乙烷化吡啶(包括邻间对各个位置)；
n＝0～6；
X选自有重原子效应的原子(碘、溴、氯、硫等)；
R1、R2独立地选自C1-6烷基、羟基取代C1-6烷基、氨基取代C1-6烷基、卤素取代C1-6烷基、通过双键连接的芳香环(苯环、萘环、蒽环、咔唑环)；
R3、R4独立地选自C1-6烷基、羟基取代C1-6烷基、氨基取代C1-6烷基、卤素取代C1-6烷基；
R5独立地选自C1-6烷基、羟基取代C1-6烷基、氨基取代C1-6烷基、卤素取代C1-6烷基、苯基、吡啶基、羧基、C1-6酯基、C1-6酰胺。
本发明中，所述的化合物具有下述化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14的结构：
Figure BDA0002556332170000031
Figure BDA0002556332170000041
Figure BDA0002556332170000051
Figure BDA0002556332170000061
本发明的另一目的是提供上述4位阳离子双取代的BODIPY类化合物的制备方法。
本发明的化合物的制备方法如下述：
以化合物4为例，本发明的化合物的制备过程如下：
Figure BDA0002556332170000062
以化合物10为例，本发明的化合物的制备过程如下：
Figure BDA0002556332170000063
进一步,本发明提供了4位阳离子双取代BODIPY类化合物在制备抗菌药物中的用途，尤其是在制备可作为荧光显像剂和光动力抗菌的光敏剂中的用途。
本发明中,所述的荧光显像剂和光动力抗菌的光敏剂可应用于多种微生物。
本发明的化合物进行了抗菌活性测试，结果显示出较好的微生物抑制活性。
本发明中，所采用的药效学试验方法，是本领域技术人员所熟知的方法。
本发明中，所采用的微生物是本领域技术人员可通过市购的途径所获得的。
本发明提供了具有良好抗菌作用和荧光标记微生物作用的4位阳离子双取代的BODIPY类化合物,试验显示所述化合物通过静电作用可附着微生物，发生光动力作用后，具有良好的光动力抗菌活性，起到显著的抑制微生物生长的作用,所述的化合物可进一步制备新型的抗菌药物,尤其制备作为荧光显像剂和光动力抗菌的光敏剂,进一步用于临床、食品卫生、畜牧业中的多种微生物。
附图说明
图1是化合物10的抗菌剂量依赖实验结果图：图1a是抗金黄色葡萄球菌的浓度依赖曲线和光剂量依赖曲线；图1b是抗大肠杆菌的浓度依赖曲线和光剂量依赖曲线；图1c是抗白色念珠菌的浓度依赖曲线和光剂量依赖曲线；图1d是抗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌的浓度依赖曲线和光剂量依赖曲线。
图2是化合物10针对金黄色葡萄球菌的抗菌效果。
图3是化合物10针对大肠杆菌的抗菌效果。
图4是化合物10针对白色念珠菌的抗菌效果。
图5是化合物10针对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌的抗菌效果。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行详细的描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前题下所获得的所有实施例，都属于本发明保护范围。
对于以下全部实施例，可使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。终产物的结构式通过1HNMR、13C NMR和质谱进行确定。
实施例1：合成化合物1
Figure BDA0002556332170000071
氮气保护条件下，将2I-BDP(100mg,0.2mmol)溶于干燥的DCM(20ml)中，然后加入三氯化硼(0.5ml,0.5mmol)，室温搅拌1.5小时，然后加入二乙氨基乙醇(234mg,2mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液分别用DCM和水溶液萃取，DCM和饱和氯化钠水溶液萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩，通过氧化铝层析(DCM/MeOH＝100/1,v/v)纯化后得到红色固体粉末69.4mg，产率50％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(s,1H),2.96(t,J＝7.1Hz,4H),2.60(s,6H),2.51–2.36(overlap,12H),2.22(s,6H),0.90(t,J＝6.5Hz,12H).MS(ESI)m/z:[M+2H]2+found 348.1；calcd.694.1.
氮气保护条件下，将此红色固体粉末(69.4mg,0.1mmol)溶于乙腈(15ml)，加入过量的碘甲烷，室温搅拌过夜，待反应结束后，减压旋干溶剂，将残余物溶于适量甲醇，以乙醚为不良溶剂，重结晶得到化合物190.0mg，产率92％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.72(s,1H),3.40(q,J＝7.1Hz,8H),3.01(s,6H),2.68(s,6H),2.30(s,6H),1.29(t,J＝7.0Hz,12H).13CNMR(151MHz,CD3OD)δ158.29,146.54,135.70,123.75,83.46,62.43,58.55,56.81,16.73,13.91,8.25.HRMS(ESI)m/z:[M-2I]2+found 362.0939；calcd.362.0935.。
实施例2：合成化合物2
Figure BDA0002556332170000081
氮气保护条件下，将2I-BDP(100mg,0.2mmol)溶于干燥的DCM(20ml)中，然后加入三氯化硼(0.5ml,0.5mmol)，室温搅拌1.5小时，然后加入二乙氨基丙醇(262mg,2mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液分别用DCM和水溶液萃取，DCM和饱和氯化钠水溶液萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩，通过氧化铝层析(DCM/MeOH＝100/1,v/v)纯化后得到红色固体粉末79.5mg，产率55％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(s,1H),2.88(t,J＝6.5Hz,4H),2.60(s,6H),2.46(dd,J＝13.9,6.9Hz,8H),2.40–2.34(m,4H),2.24(s,6H),1.61–1.52(m,4H),0.96(t,J＝7.0Hz,12H).M2S(ESI)m/z:[M+2H]2+found362.1；calcd.722.2.
氮气保护条件下，将此红色固体粉末(72mg,0.1mmol)溶于乙腈(15ml)，加入过量的碘甲烷，室温搅拌过夜，待反应结束后，减压旋干溶剂，将残余物溶于适量甲醇，以乙醚为不良溶剂，重结晶得到化合物290.6mg，产率90％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67(s,1H),3.37–3.32(m,8H),3.28–3.23(m,4H),3.01(t,J＝5.7Hz,4H),2.96(s,6H),2.62(s,6H),2.29(s,6H),1.79(tt,J＝12.3,6.1Hz,4H),1.31(t,J＝7.0Hz,12H).13C NMR(151MHz,CD3OD)δ158.21,146.03,135.73,123.55,83.02,59.96,59.68,57.78,47.83,25.56,16.41,13.88,8.16.HRMS(ESI)m/z:[M-2I]2+found 376.1089；calcd.376.1092.。
实施例3：合成化合物3
Figure BDA0002556332170000091
氮气保护条件下，将2I-BDP(100mg,0.2mmol)溶于干燥的DCM(20ml)中，然后加入三氯化硼(0.5ml,0.5mmol)，室温搅拌1.5小时，然后加入二甲氨基乙醇(178mg,2mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液分别用DCM和水溶液萃取，DCM和饱和氯化钠水溶液萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩，通过氧化铝层析(DCM/MeOH＝100/1,v/v)纯化后得到红色固体粉末70.2mg，产率55％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(s,1H),3.03–2.92(m,4H),2.60(s,6H),2.41–2.30(m,4H),2.22(s,6H),2.10(s,12H).MS(ESI)m/z:[M+2H]2+found 320.1；calcd.638.1.
氮气保护条件下，将此红色固体粉末(64mg,0.1mmol)溶于乙腈(15ml)，加入过量的碘甲烷，室温搅拌过夜，待反应结束后，减压旋干溶剂，将残余物溶于适量甲醇，以乙醚为不良溶剂，重结晶得到化合物382.1mg，产率89％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.72(d,J＝6.2Hz,1H),7.86(d,J＝6.1Hz,1H),7.63(s,1H),4.33(s,2H),3.00(t,J＝6.0Hz,1H),2.96–2.85(m,1H),2.61(s,2H),2.29(s,2H),1.91–1.67(m,1H).13C NMR(151MHz,CD3OD)δ158.35,146.49,135.70,123.58,83.36,68.25,57.40,54.73,16.63,13.84.HRMS(ESI)m/z:[M-2I]2+found334.0626；calcd.334.0622.。
实施例4：合成化合物4
Figure BDA0002556332170000092
氮气保护条件下，将2I-BDP(100mg,0.2mmol)溶于干燥的DCM(20ml)中，然后加入三氯化硼(0.5ml,0.5mmol)，室温搅拌1.5小时，然后加入二甲氨基丙醇(206mg,2mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液分别用DCM和水溶液萃取，DCM和饱和氯化钠水溶液萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩，通过氧化铝层析(DCM/MeOH＝100/1,v/v)纯化后得到红色固体粉末80.0mg，产率60％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(s,1H),2.89(t,J＝6.5Hz,4H),2.60(s,6H),2.25–2.18(m,10H),2.13(s,12H),1.57(dt,J＝13.6,6.7Hz,4H).MS(ESI)m/z:[M+2H]2+found 334.1；calcd.666.1.
氮气保护条件下，将此红色固体粉末(67mg,0.1mmol)溶于乙腈(15ml)，加入过量的碘甲烷，室温搅拌过夜，待反应结束后，减压旋干溶剂，将残余物溶于适量甲醇，以乙醚为不良溶剂，重结晶得到化合物472.2mg，产率76％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.66(s,1H),3.42–3.32(m,4H),3.11(s,18H),3.00(t,J＝5.9Hz,4H),2.61(s,6H),2.29(s,6H),1.86(td,J＝12.0,5.9Hz,4H).13C NMR(151MHz,CD3OD)δ156.17,143.92,133.64,121.43,80.92,64.08,57.49,51.69,24.34,14.33,11.82.HRMS(ESI)m/z:[M-2I]2+found 348.0782；calcd.348.0779.。
实施例5：合成化合物5
Figure BDA0002556332170000101
氮气保护条件下，将2I-BDP(100mg,0.2mmol)溶于干燥的DCM(20ml)中，然后加入三氯化硼(0.5ml,0.5mmol)，室温搅拌1.5小时，然后加入4-羟基吡啶(190mg,2mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液分别用DCM和水溶液萃取，DCM和饱和氯化钠水溶液萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩，通过氧化铝层析(DCM/MeOH＝100/1,v/v)纯化后得到红色固体粉末65.0mg，产率50％。1HNMR(400MHz,cdcl3)δ8.21(d,J＝4.0Hz,4H),7.40(s,1H),6.39(d,J＝4.2Hz,4H),2.49(s,6H),2.33(s,6H).MS(ESI)m/z:[M+2H]2+found325.6；calcd.650.0.
氮气保护条件下，将此红色固体粉末(65mg,0.1mmol)溶于乙腈(15ml)，加入过量的碘甲烷，室温搅拌过夜，待反应结束后，减压旋干溶剂，将残余物溶于适量甲醇，以乙醚为不良溶剂，重结晶得到化合物574.7mg，产率80％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.45(d,J＝7.3Hz,4H),8.27(s,1H),6.97(d,J＝7.4Hz,4H),4.10(s,6H),2.47(s,6H),2.45(s,6H).13CNMR(151MHz,CD3OD)δ169.17,159.88,150.34,148.48,134.71,125.47,117.44,85.34,47.02,16.43,14.83.HRMS(ESI)m/z:[M-2I]2+found 340.0156；calcd.340.0153.。
实施例6：合成化合物6
Figure BDA0002556332170000111
氮气保护条件下，将2I-BDP(100mg,0.2mmol)溶于干燥的DCM(20ml)中，然后加入三氯化硼(0.5ml,0.5mmol)，室温搅拌1.5小时，然后加入4-吡啶甲醇(218mg,2mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液分别用DCM和水溶液萃取，DCM和饱和氯化钠水溶液萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩，通过氧化铝层析(DCM/MeOH＝100/1,v/v)纯化后得到红色固体粉末91.0mg，产率67％。1HNMR(400MHz,cdcl3)δ8.45(d,J＝4.5Hz,4H),7.14(d,J＝4.9Hz,4H),4.06(s,4H),2.51(s,6H),2.27(s,6H).MS(ESI)m/z:[M+2H]2+found339.6；calcd.678.0.
氮气保护条件下，将此红色固体粉末(68mg,0.1mmol)溶于乙腈(15ml)，加入过量的碘甲烷，室温搅拌过夜，待反应结束后，减压旋干溶剂，将残余物溶于适量甲醇，以乙醚为不良溶剂，重结晶得到化合物683.6mg，产率87％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.76(d,J＝6.6Hz,4H),8.00(d,J＝6.6Hz,4H),7.78(s,1H),4.38(s,4H),4.35(s,6H),2.54(s,6H),2.32(s,6H).13CNMR(151MHz,CD3OD)δ162.97,158.63,146.72,146.02,135.74,126.03,123.91,83.43,63.50,48.30,16.31,13.94.HRMS(ESI)m/z:[M-2I]2+found 354.0313；calcd.354.0309.。
实施例7：合成化合物7
Figure BDA0002556332170000112
氮气保护条件下，将2I-BDP(100mg,0.2mmol)溶于干燥的DCM(20ml)中，然后加入三氯化硼(0.5ml,0.5mmol)，室温搅拌1.5小时，然后加入4-吡啶乙醇(246mg,2mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液分别用DCM和水溶液萃取，DCM和饱和氯化钠水溶液萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩，通过氧化铝层析(DCM/MeOH＝100/1,v/v)纯化后得到红色固体粉末98.8mg，产率70％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝4.0Hz,4H),7.07(s,1H),6.95(d,J＝4.2Hz,4H),3.12(s,4H),2.68(s,4H),2.23-2.21(overlap,12H).MS(ESI)m/z:[M+2H]2+found 354.0；calcd.706.0.
氮气保护条件下，将此红色固体粉末(71mg,0.1mmol)溶于乙腈(15ml)，加入过量的碘甲烷，室温搅拌过夜，待反应结束后，减压旋干溶剂，将残余物溶于适量甲醇，以乙醚为不良溶剂，重结晶得到化合物776.2mg，产率77％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(d,J＝6.2Hz,4H),7.83(d,J＝5.8Hz,4H),7.67(s,1H),4.38(s,6H),3.27(d,J＝5.9Hz,4H),2.95(t,J＝5.9Hz,4H),2.30(s,6H),2.22(s,6H).13C NMR(151MHz,CD3OD)δ160.64,156.04,144.03,143.66,133.47,127.42,121.56,80.87,60.05,46.35,36.74,14.10,11.83.HRMS(ESI)m/z:[M-2I]2+found368.0478；calcd.368.0466.。
实施例8：合成化合物8
Figure BDA0002556332170000121
氮气保护条件下，将2I-BDP(100mg,0.2mmol)溶于干燥的DCM(20ml)中，然后加入三氯化硼(0.5ml,0.5mmol)，室温搅拌1.5小时，然后加入4-吡啶丙醇(274mg,2mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液分别用DCM和水溶液萃取，DCM和饱和氯化钠水溶液萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩，通过氧化铝层析(DCM/MeOH＝100/1,v/v)纯化后得到红色固体粉末86.6mg，产率59％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(dd,J＝5.3Hz,4H),7.05(s,1H),6.99(dd,J＝5.0Hz,4H),2.89(d,J＝4.0Hz,4H),2.64(s,6H),2.59(d,J＝6.0Hz,4H),2.24(s,6H),1.76–1.67(m,4H).MS(ESI)m/z:[M+2H]2+found 368.0；calcd.734.1.
氮气保护条件下，将此红色固体粉末(73.4mg,0.1mmol)溶于乙腈(15ml)，加入过量的碘甲烷，室温搅拌过夜，待反应结束后，减压旋干溶剂，将残余物溶于适量甲醇，以乙醚为不良溶剂，重结晶得到化合物892.6mg，产率91％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.72(d,J＝6.2Hz,4H),7.86(d,J＝6.1Hz,4H),7.63(s,1H),4.33(s,6H),3.00(t,J＝6.0Hz,4H),2.94–2.87(m,4H),2.61(s,6H),2.29(s,6H),1.84–1.73(m,4H).13C NMR(151MHz,CD3OD)δ156.17,143.92,133.64,121.43,80.92,64.08,57.49,51.69,24.34,14.33,11.82.HRMS(ESI)m/z:[M-2I]2+found 382.0626；calcd.382.0622.。
实施例9：合成化合物9
Figure BDA0002556332170000131
氮气保护条件下，将2I-BDP(100mg,0.2mmol)溶于干燥的DCM(20ml)中，然后加入三氯化硼(0.5ml,0.5mmol)，室温搅拌1.5小时，然后加入4-吡啶丁醇(302mg,2mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液分别用DCM和水溶液萃取，DCM和饱和氯化钠水溶液萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩，通过氧化铝层析(DCM/MeOH＝100/1,v/v)纯化后得到红色固体粉末97.5mg，产率64％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝4.6Hz,4H),7.07(s,1H),7.03(d,J＝5.0Hz,4H),2.84(t,J＝6.1Hz,4H),2.55(s,6H),2.48(t,J＝7.7Hz,4H),2.24(s,6H),1.57(dd,J＝15.3,7.9Hz,4H),1.48–1.39(m,4H).MS(ESI)m/z:[M+2H]2+found 381.8；calcd.762.1.
氮气保护条件下，将此红色固体粉末(76mg,0.1mmol)溶于乙腈(15ml)，加入过量的碘甲烷，室温搅拌过夜，待反应结束后，减压旋干溶剂，将残余物溶于适量甲醇，以乙醚为不良溶剂，重结晶得到化合物991.0mg，产率87％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(d,J＝5.3Hz,4H),7.87(d,J＝5.7Hz,4H),7.61(s,1H),4.31(s,6H),2.92(t,J＝6.0Hz,4H),2.83(t,J＝7.2Hz,4H),2.53(s,6H),2.28(s,6H),1.71–1.60(m,4H),1.50–1.37(m,3H).13CNMR(151MHz,CD3OD)δ164.65,158.13,146.01,145.52,135.73,128.89,123.31,82.64,62.28,48.21,36.26,32.20,27.66,16.23,13.86.HRMS(ESI)m/z:[M-2I]2+found 396.0778；calcd.396.0779.。
实施例10：合成化合物10
Figure BDA0002556332170000141
氮气保护条件下，将炔丙胺(166mg,2mmol)，乙基溴化镁(2ml,2mmol)溶于干燥的THF(20ml)，60℃反应2小时，将2I-BDP(100mg,0.2mmol)加入此反应液中，搅拌过夜。反应结束后，反应液旋干后用DCM和饱和氯化钠水溶液萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩，通过氧化铝层析(DCM/MeOH＝200/1,v/v)纯化后得到红色固体粉末87.6mg，产率70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(s,1H),2.92(s,4H),2.53(d,J＝12.7Hz,6H),2.01(s,12H),1.98(s,6H).MS(ESI)m/z:[M+2H]2+found 314.1；calcd.626.1.
氮气保护条件下，将此红色固体粉末(63mg,0.1mmol)溶于乙腈(15ml)，加入过量的碘甲烷，室温搅拌过夜，待反应结束后，减压旋干溶剂，将残余物溶于适量甲醇，以乙醚为不良溶剂，重结晶得到化合物1081.9mg，产率90％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.73(s,1H),4.32(s,4H),3.15(s,18H),2.79(s,6H),2.31(s,6H).13CNMR(151MHz,CD3OD)δ157.86,145.90,132.52,123.64,84.86,83.06,58.33,53.36,49.61,17.81,13.85.HRMS(ESI)m/z:[M-2I]2+found 328.0522；calcd.328.0517.。
实施例11：合成化合物11
Figure BDA0002556332170000142
氮气保护条件下，将4-炔基吡啶(154mg,1.5mmol)，乙基溴化镁(1.5ml,1.5mmol)溶于干燥的THF(20ml)，60℃反应2小时，将2I-BDP(75mg,0.15mmol)加入此反应液中，搅拌过夜。反应结束后，反应液旋干后用DCM和饱和氯化钠水溶液萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩，通过氧化铝层析(DCM/MeOH＝200/1,v/v)纯化后得到红色固体粉末45.6mg，产率45％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝2.2Hz,4H),7.23(d,J＝0.6Hz,5H),2.86(s,6H),2.29(s,6H).MS(ESI)m/z:[M+2H]2+found 338.0；calcd.666.0
氮气保护条件下，将此红色固体粉末(40mg,0.06mmol)溶于乙腈(15ml)，加入过量的碘甲烷，室温搅拌过夜，待反应结束后，减压旋干溶剂，将残余物溶于适量甲醇，以乙醚为不良溶剂，重结晶得到化合物1129mg，产率51％。1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.80(d,J＝6.7Hz,4H),8.00(d,J＝6.8Hz,4H),7.82(s,1H),4.36(s,6H),2.87(s,6H),2.37(s,6H).13C NMR(151MHz,CD3OD)δ156.22,144.46,144.32,140.18,130.56,128.81,128.68,121.70,81.24,47.53,15.57,11.83.HRMS(ESI)m/z:[M-2I]2+found 348.0213；calcd.348.0204.。
实施例12：合成化合物12
Figure BDA0002556332170000151
氮气保护条件下，将3-炔基吡啶(154mg,1.5mmol)，乙基溴化镁(1.5ml,1.5mmol)溶于干燥的THF(20ml)，60℃反应2小时，将2I-BDP(75mg,0.15mmol)加入此反应液中，搅拌过夜。反应结束后，反应液旋干后用DCM和饱和氯化钠水溶液萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩，通过氧化铝层析(DCM/MeOH＝200/1,v/v)纯化后得到红色固体粉末66mg，产率66％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,2H),8.45(d,J＝3.8Hz,2H),7.67(d,J＝7.0Hz,2H),7.22(s,1H),7.19(dd,J＝6.9,4.7Hz,2H),2.89(s,6H),2.29(s,6H).MS(ESI)m/z:[M+2H]2+found 338.0；calcd.666.0
氮气保护条件下，将此红色固体粉末(40mg,0.06mmol)溶于乙腈(15ml)，加入过量的碘甲烷，室温搅拌过夜，待反应结束后，减压旋干溶剂，将残余物溶于适量甲醇，以乙醚为不良溶剂，重结晶得到化合物1238mg，产率67％。1H NMR(400MHz,D6-DMSO)δ9.13(s,2H),8.88(s,2H),8.56(d,J＝7.1Hz,2H),8.04(s,3H),4.26(s,6H),2.83(s,6H),2.30(s,6H).13CNMR(151MHz,D6-DMSO)δ156.58,151.68,147.25,142.33,137.82,130.47,122.18,120.99,119.99,92.06,81.87,65.24,16.45,13.22.HRMS(ESI)m/z:[M-2I]2+found 348.0211；calcd.348.0204.。
实施例13：化合物光学参数的测试
将所合成的化合物测试了在乙腈中的最大吸收波长(absλmax)、摩尔消光系数(ε)、荧光发射波长(fluλmax)、荧光量子产率(Φf)，光敏化效率(1O2rate)和油水分配系数(logP)对应的数据如表1所示，光敏化效率以Rose Bengal为参照。结果显示,BODIPY4位引入双阳离子基团使其具有两亲性，不同取代基对染料的光谱性质影响并不显著；碘原子的引入使分子光谱红移，摩尔消光系数变化不大，荧光量子产率降低，光敏化效率显著提升，化合物1-12均具有较强的光敏化效率，显示为优良的光敏剂。
表1 BODIPY染料的性质
Figure BDA0002556332170000161
实施例14：抗菌活性测试
微生物培养：实验选用金黄色葡萄球菌(S.aureus，ATCC25923)，大肠杆菌(E.coli,ATCC25922)，白色念珠菌(C.albicans，ATCC14053)以及耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA,ATCC43300),培养基为LB肉汤培养基，培养基内含胰蛋白胨、酵母提取物和NaCl等，在37℃含有5％CO2培养箱中培养。
活性测试：将CFU浓度为1×105的细菌(CFU浓度为1×103的白念菌)与系列稀释的化合物孵育20min，而后用最大发射波长520nm的LED等照射30min,光强10mW/cm2,光剂量18J/cm2，至37℃恒温箱培养24小时，观察菌溶液澄清或是浑浊，以菌溶液澄清所对应的化合物最小浓度为最小抑菌浓度。结果如表2所示。
表2光敏剂的MIC
Figure BDA0002556332170000171
实施例15：剂量依赖测试
微生物培养：实验选用金黄色葡萄球菌(S.aureus，ATCC25923)，大肠杆菌(E.coli,ATCC25922)，白色念珠菌(C.albicans，ATCC14053)以及耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA,ATCC43300),培养基为LB肉汤培养基，培养基内含胰蛋白胨、酵母提取物和NaCl等，在37℃含有5％CO2培养箱中培养。
浓度依赖测试：将CFU浓度为OD600nm＝1.0的微生物与系列稀释的化合物10孵育10min，而后用最大发射波长520nm的LED等照射10min,光强10mW/cm2,光剂量6J/cm2(对白念菌9J/cm2),对照组无光照，而后采用平板计数法测量抑菌曲线，结果如图1与图2-5所示。
光剂量依赖测试：将CFU浓度为OD600nm＝1.0的微生物与一定浓度的化合物10孵育10min，而后用最大发射波长520nm的LED等照射0～15min,光强10mW/cm2,光剂量0～9J/cm2，对照组不加化合物10，而后采用平板计数法测量抑菌曲线，结果如图1与图2-5所示。
光敏剂10与菌株孵育后不加光照时，对菌株无杀灭能力，即没有表现出暗毒性。
光敏剂10与菌株孵育加光照后对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌以及耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌的杀灭能力随化合物浓度和光剂量的增加而增加。

Claims (8)

1.式(I)或(II)结构的4位阳离子双取代BODIPY化合物，
Figure FDA0004043686370000011
其中：
R独立地选自碘甲烷化吡啶包括邻间对各个位置得到的季铵盐阳离子；
n＝0～4；
X为碘；
R1、R2独立地选自C1-6烷基、羟基取代C1-6烷基、氨基取代C1-6烷基、卤素取代C1-6烷基；
R3、R4独立地选自C1-6烷基、羟基取代C1-6烷基、氨基取代C1-6烷基、卤素取代C1-6烷基；
R5独立地选自氢、C1-6烷基、羟基取代C1-6烷基、氨基取代C1-6烷基、卤素取代C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的4位阳离子双取代BODIPY化合物，其特征在于，所述的化合物为下述结构的化合物8，
Figure FDA0004043686370000012
3.根据权利要求1所述的4位阳离子双取代BODIPY化合物，其特征在于，所述的化合物为下述结构的化合物9，
Figure FDA0004043686370000021
4.根据权利要求1所述的4位阳离子双取代BODIPY化合物，其特征在于，所述的化合物为具有下述结构的化合物11，
Figure FDA0004043686370000022
5.根据权利要求1所述的4位阳离子双取代BODIPY化合物，其特征在于，所述的化合物为具有下述结构的化合物12，
Figure FDA0004043686370000023
6.权利要求1-5任一项所述的4位阳离子双取代BODIPY化合物在制备光动力抗菌药物中的用途。
7.下述结构的化合物10在制备光动力抗菌药物中的用途，
Figure FDA0004043686370000031
8.按权利要求6或7所述的用途，其特征在于，所述的抗菌药物为可作为光动力抗菌的光敏剂。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000029213A (ja) * 1998-07-15 2000-01-28 Kansai Paint Co Ltd ポジ型可視光感光性樹脂組成物及びその用途
CN103865289A (zh) * 2014-02-26 2014-06-18 天津大学 含有亲水基团的氟化硼二吡咯荧光染料及其制备方法
CN105753892A (zh) * 2016-03-22 2016-07-13 天津大学 一类具有不同疏水链的水溶性bodipy衍生物及制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2993565B1 (fr) * 2012-07-19 2016-01-08 Centre Nat Rech Scient Composes fluorescents de type thienyldipyrromethene bores et leurs utilisations.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000029213A (ja) * 1998-07-15 2000-01-28 Kansai Paint Co Ltd ポジ型可視光感光性樹脂組成物及びその用途
CN103865289A (zh) * 2014-02-26 2014-06-18 天津大学 含有亲水基团的氟化硼二吡咯荧光染料及其制备方法
CN105753892A (zh) * 2016-03-22 2016-07-13 天津大学 一类具有不同疏水链的水溶性bodipy衍生物及制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
光动力抗菌光敏剂的研究进展;雷万华等;《影像科学与光化学》;20130930(第05期);第325页 *

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