ES2207296T3 - Sal sodica de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)imino-metil rifamicina sv y procedimiento de preparacion. - Google Patents
Sal sodica de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)imino-metil rifamicina sv y procedimiento de preparacion.Info
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Abstract
Sal sódica de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil rifamicina SV. Procedimiento caracterizado porque se hace reaccionar 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil rifamicina SV con cantidades equimolares de base orgánica o inorgánica, que contiene sodio, en un medio acuoso o un medio de disolvente orgánico, y en presencia de una pequeña cantidad de ascorbato sódico como antioxidante.
Description
Sal sódica de
3-(4-cinamil-1-piperazinil)imino-metil
rifamicina SV y procedimiento de preparación.
La invención se refiere a la sal sódica de
3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil
rifamicina SV y procedimiento de preparación.
La sal sódica muestra una elevada actividad
frente a microorganismos gram-positivos y
gram-negativos, Mycobacterium tuberculosis
(incluyendo atípicos y resistentes a la rifampicina) y, por tanto,
se pueden utilizar en la práctica médica.
Las rifamicinas son un grupo de antibióticos con
elevada actividad antibacteriana y tienen un amplio espectro de
aplicación en el tratamiento de infecciones por
Mycobacterium. La rifampicina es el representante mejor
conocido del grupo de las rifamicinas.
En el documento BG número 36006 (patente de los
EE.UU. 4.193.920) se describen nuevos derivados azometino de
rifamicina SV con la fórmula I general
Estos compuestos demuestran una elevada actividad
frente a microorganismos gram-positivos y
gram-negativos y Mycobacterium tbc. Esta
actividad es analógica y en algunos casos es superior que la de la
rifamicina.
El documento BG número 87451 (patente de los
EE.UU. 5.095.108 (1992)) describe un procedimiento para preparar la
forma cristalina insoluble de
3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil
rifamicina SV (compuesto designado como T-9 en el
primer documento BG citado). Las investigaciones in vivo del
compuesto muestran un efecto terapéutico superior en la comparación
de éste con la rifampicina. La actividad terapéutica de
T-9, en dosis de 10 mg/kg, en tuberculosis
generalizada en animales de prueba muestra una completa
esterilización del órgano tras 60 días de tratamiento, mientras que
se logra un efecto similar con rifamicina en dosis de 80 mg/kg. El
compuesto presenta una semivida sérica considerablemente más larga
que la rifampicina (T_{1/2}: 31 \sim 34 horas) probado en
animales.
La toxicidad tras una única dosis de
T-9 en ratones es de 4000 mg/kg, mientras con la
rifampicina es de 1500 mg/kg. Esto indica que el compuesto
T-9 es la mejor perspectiva entre los derivados de
la rifamicina SV, descrito en el documento BG número 36006.
La presente invención se ocupa de la sal sódica
de
3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil
rifamicina SV, que es nueva, y a un procedimiento para su
preparación. La nueva sal sódica proporcionada por la presente
invención es el compuesto de la fórmula II general:
La nueva sal sódica de
3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil
rifamicina SV tiene una actividad antibacteriana aumentada y baja
toxicidad en comparación con el compuesto T-9. La
nueva sal sódica tiene las ventajas de: buena solubilidad en agua y
mayor biodisponibilidad y la posibilidad de su administración como
formulación inyectable.
La síntesis de la sal sódica soluble en agua de
T-9 proporciona mejores posibilidades para la
administración de la nueva sal también en formulaciones
farmacéuticas por vía oral y parenteral.
Los estudios in vitro de la actividad de
la sal sódica (designada como T-11), en comparación
con el compuesto inicial T-9, muestran buena
actividad antibacteriana frente a los microorganismos
gram-positivos, incluyendo aerobios, anaerobios y
Mycobacterium (típicos y atípicos). Las propiedades
farmacocinéticas del compuesto conocido T-9 mejoran
en la sal -la sal sódica tiene mejores características de
reabsorción que provienen de su mejor solubilidad en agua y mantiene
niveles séricos superiores. La sal sódica ha expresado claramente
actividad de depósito y asegura el mantenimiento de concentraciones
terapéuticas constantes en el organismo durante un periodo más largo
de tiempo: de 40 \sim 50 horas en ratones y ratas y de
aproximadamente 100 horas en conejos (tabla 1).
La ventaja de la sal sódica recién sintetizada es
su buena solubilidad en agua y la posibilidad de su aplicación en la
forma de disoluciones para inyección (algo imposible con el
compuesto T-9 básico, sin disolver), la estabilidad
de las disoluciones acuosas obtenidas, la reabsorción más rápida y
las mejores propiedades farmacocinéticas en las pruebas con
animales.
La sal sódica de
3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil
rifamicina SV puede obtenerse fácilmente mediante los dos métodos
siguientes.
En este método, la sal sódica de
3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil
rifamicina SV se prepara haciendo reaccionar una cantidad equimolar
de
3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil
rifamicina SV y la apropiada de base orgánica o inorgánica, que
contiene sodio, en un medio acuoso o en un medio de disolvente
orgánico. Preferiblemente, la reacción se puede llevar a cabo en
presencia de una pequeña cantidad de ascorbato sódico como agente
antioxidante, para evitar la transformación de las estructuras
fenólicas del derivado de rifamicina en estructuras de quinina. Si
la reacción se lleva a cabo en un medio acuoso, se utiliza una
disolución diluida de la sal sódica como base y cuando se utilizan
alcoholatos de sodio (metilato de sodio, etilato de sodio,
isopropilato de sodio), la mezcla de reacción se prepara añadiendo
el correspondiente alcohol (metanol, etanol y similares). Más
preferible es el uso de metilato de sodio diluido con metanol o
etanol. Se elimina el disolvente a vacío (si es el alcoholato) y la
sal sódica sólida resultante se destila o se liofiliza (si la
reacción se lleva a cabo en medio acuoso).
La sal sódica puede aislarse utilizando
destilación del agente disolvente a vacío (cuando se realiza la
reacción en medio alcohólico) o utilizando liofilización (cuando se
realiza la reacción en agua).
El rendimiento de la sal sódica es prácticamente
cuantitativo y con elevada pureza. La sal sódica obtenida puede
purificarse mediante recristalización en un disolvente adecuado.
Procediendo tal como se describe en el método A,
se prepara una sal sódica de 3-formilrifamicina SV,
que posteriormente se hace reaccionar con
N^{1}-amino-N^{4}-cinamilpiperazina
en un medio de disolvente inerte a temperatura ambiente.
Se evaporó el disolvente mediante destilación a
vacío y el producto residual se purificó mediante recristalización
en un disolvente adecuado.
Se facilitan los siguientes ejemplos para
ilustrar más claramente la presente invención.
Se suspendieron 4,62 g (0,005 g/mol) de
3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil
rifamicina SV en 40 ml de metanol y se añadieron 0,1 g de ascorbato
sódico disueltos en 1 ml de agua. A la suspensión obtenida, se
añadieron 0,9 ml de disolución en metanol al 30% de metilato de
sodio (cantidad equimolar). La suspensión se convirtió
inmediatamente en una disolución debido a la formación de la sal
sódica. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el sedimento
sin disolver de ascorbato sódico y se concentró el disolvente a
vacío, y se secó para dar la sal sódica como un polvo sólido rojo
oscuro. Este producto tiene elevada pureza y el rendimiento es
prácticamente cuantitativo.
Opcionalmente, el producto crudo puede
recristalizarse, llevándose a ebullición en isopropanol, para dar la
sal sódica como un sólido cristalino rojo (rendimiento del 80%),
soluble en agua, metanol, etanol, acetona e insoluble en
isopropanol.
La absorción en el espectro UV y en la zona del
visible de una disolución en metanol al 0,001% del producto en el
intervalo de 200-800 nm en cubeta, con capa de 1 cm,
tiene máximos de longitud de onda de 251, 338 y 480 nm.
Análisis: C_{51}H_{63}N_{4}NaO_{12}
\hskip1cmM.m. 947,03
% de contenido de Na (teórico):
2,43
% de contenido de Na (determinado mediante el
método de análisis por absorción atómica):
2,35
De una manera análoga a la descrita en el ejemplo
1 y sustituyendo el metanol por etanol, se obtuvo la sal sódica.
De una manera análoga a la descrita en el ejemplo
1 y sustituyendo el metanol por isopropanol, se obtuvo la sal
sódica.
De una manera análoga a la descrita en el ejemplo
1 y sustituyendo la disolución en metanol al 30% de metilato de
sodio por la cantidad equimolar de metilato de sodio seco, se obtuvo
la sal sódica.
Se suspendieron 4,62 g (0,005 g/mol) de
3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil
rifamicina SV en 100 ml de agua y se añadieron 5 ml de una
disolución 1N de base sódica a la suspensión durante de dos a tres
horas, con agitación vigorosa. Se observó una transformación gradual
de la suspensión en una disolución, debido a la formación de la sal
sódica soluble. La mezcla de reacción se filtró y se liofilizó para
dar la sal sódica como un polvo rojo oscuro (rendimiento
cuantitativo).
Análisis:
C_{38}H_{46}NNaO_{13}
% de contenido de Na (teórico):
3,07
% de contenido de Na (determinado mediante el
método de análisis por absorción atómica):
3,05
Se disolvieron 5,23 g (0,007 g/mol) del producto
obtenido en 50 ml de tetrahidrofurano y se añadieron a la
disolución, con agitación continua, 1,52 g (0,007 g/mol) de
N^{1}-amino-N^{4}-cinamilpiperazina
disueltos en 20 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces, se volvió a
destilar el disolvente a presión reducida.
La sal sódica obtenida de
3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil
rifamicina SV se recristalizó en alcohol isopropílico. Rendimiento
de 4,97 g (75%).
El producto es idéntico al obtenido mediante el
procedimiento del ejemplo 1.
Claims (4)
1. Sal sódica de
3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil
rifamicina SV de la fórmula general:
2. Procedimiento para preparar una sal sódica de
3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil
rifamicina SV según la reivindicación 1, caracterizado porque
se hace reaccionar
3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil
rifamicina SV con cantidades equimolares de base orgánica o
inorgánica, que contiene sodio, en un medio acuoso o un medio de
disolvente orgánico, y en presencia de una pequeña cantidad de
ascorbato sódico como antioxidante.
3. Procedimiento para preparar una sal sódica
según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace
reaccionar la sal sódica de 3-formilrifamicina SV,
obtenida según el método descrito en la reivindicación 2, con
N^{1}-amino-N^{4}-cinamilpiperazina
en un medio de disolvente indistinto a temperatura ambiente.
4. Uso de la sal sódica según la reivindicación
1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
enfermedades producidas por infecciones bacterianas.
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