JPS63501712A - 置換４−ベンジルピペラジニル化合物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 置換４−ベンジルピペラジニル化合物 本発明は、秀れた抗菌作用を有するリファマイシンＢｖおよびリファマイシンＳ の新規誘導体く関する。

これらの新規誘導体は、置換ビ（ラジンー１−イル基によシ３位に置換されたり ファマイシン化合物で、１．これらの誘導体は次式： ［ で表わされる化合物又はその塩であることを特徴とする： 前記式中、Ｗは弐Ｉ： （式中　Ｒ１およびＲ２はＣ１〜ｃ４アルキルであシ。

Ｒ、ＲおよびＲは水素又はＣ１〜４アルキルであるか、又はＲ２はＲ３と共に又 はＲ３はＲ４と共にβ−１，３−ジエン−１，４−イレン、トリメチレン又はテ トラメチレンを形成し、それらの各々は未置換であるか。

又はＣ１〜Ｃ４アルキルによシ置換され、さらにｕｌ。

Ｒ４およびＲ５又はＲ’　、　Ｒ”およびＲ５は水素であるか又はＣ１〜４アル キルである） で表わされるピペラジン−１−イル基である。

本発明は式ＩＡ及びＩｎで表わされる化合物並びにその塩の調製、それ等を含有 する医薬組成物並びに該化合物及び組成物の使用に関する。

１．４−キノン及び１，４−ヒドロキノン形（リファマイシンＳ及びす７アマイ シンｓｖに対応）間の極めて密接な関係並びに二つの形は容易にお互いに変換出 来ることを考慮すれば１両形は、＊に言及しない限シ本発明の主題に包含される 。しかし、ｓｖ形（ＩＡ）が好ましい形である。

Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の例はエチル、プロピル、イソゾロビル、ｎ−ツチル、イ ソブチル又は第三ブチルであシ、メチルが好ましい。

本発明の好ましい化合物は１式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物であ〕、ここにお いてＷは式Ｉで表わされる基であシ１式■中　Ｒ１及びＲはＣ１〜Ｃ４アルキル 、好ましくはメチルであｐ　、　Ｒ４は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル、例えばメ チル又は第三ブチルであシ。

更にＲ３及びＲ５は水素であるか又はＲ２及びＢＳは一緒になりて又はＲ３及び Ｒ４は一緒になってブタ−１，３−ジエン−１，４−イレン、トリメチレン又は テトラメチレンであシ、更にＲ１、Ｒ４及びＲ５，又はＲ、Ｒ及びＲは水素であ る更に好ましい化合物はそれ等の塩、轡に医薬として許容され得るそれ等の塩で ある。

特に１本発明は式ＩＡの化合物並びにそれ等の塩。

特に医薬として許容され得る塩に関し、前記式Ｉ４中、Ｗは式ＩＯ基であ）１式 Ｉ中Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチルであシ　Ｒ４は水 ）又はＣ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチル又は第三ブチルであシ、更にＲ５及び Ｒ５は水素であるか、又は好ましくはＲ及びＲは一緒になりて又はＲ及びＲ４は 一緒になってツタ−１，３−ジエン−１，４−イレンであシ、更にＲ１、Ｒ４及 びＲ５又はＲ’　＃　Ｒ２及びＲ５は水素である。

ピペラジン−１−イル基の４位が置換されている３−（ピペラジン−１−イル） す７テマイシンＳ及び３−（ピイラジンー１−イル）−リファマイシンＳｖは、 既に開示されている６例えば米国特許４００５０７７、第４欄、３〜２４行には これ等のりファマイシン誘導体が言及されておシ、これ等は４位に未置換もしく は置換炭化水素基を有し、この基はＣ１〜Ｃ６低級アルキル又はモノ−又はジヒ ドロキシ−低級アルキル又は低級アルコキシ、カルがアルコキシ、フェニル又は フェニル低級アルキルであってよい、このような置換基を有する誘導体のうち。

１個又はそれ以上の基１例えばＣ１〜Ｃ６アルキルによシ芳香核において置換さ れたベンジル及び１−又は２−フェニルエチル鰐導体が特に言及されている。

後に言及した置換基を有する置換３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）− リファマイシンＳｖ及びＳは特に先に言及した米国特許明細書の例７７に開示さ れている。例えば、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−リファマイシ ンＳｖに加えて１次の化合物が例７７の表中に開示されている＝３−（４−（ｐ −メチルベンジル）−ピペラジン−１−イルツーリフ　７　マインｙｓｖ、３− （４−（ｏ−メチルベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−リフ７マイシｙｓｖ 、ｓ−（４−（ｍ−メチルベンジル）−ピペラジン−１−イルコーリファマイシ ンＳｖ。

３−（４（ｐ−４〕！ロビルペンジル）−ビーｅラジンー１−イル〕−リ７テマ イシンＳＶ、３−（４−（２，３−ジメチルベンジル）−ピペラジン−１−イル コーリファマイシンＳＶ及び３−（４−（ｐ−第三ブチルベンジル）−ピペラジ ン−１−イルコーリファマイシンＳｖ。

これ等の全ての化合物は、マイコバクテリウム・ツペルクローシス菌によシ感染 されたマウス又はラットについて実証されるように、極めて優れた抗結核性活性 を有する。これ等の試験において、これ等の化合物は、多かれ少なかれ公知の抗 結核剤すフγムビシンのそれ等に相当する。ＥＤ５゜値を有する。

結節感染の治療に対しりフ７ムピシンは最高の薬剤の一つであるが、器官内でそ の保持時間が比較的短いことが時として相当の欠点である。リファムビシンと比 較して、はぼ同等の作用を有するが、結節感染に対しよ）活性持続時間が長い化 合物の提供が。

この分野において最も急務な研究の一つである。上記の米国特許４００５０７７ に開示した３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−り７丁マイシンも又、 所期の利点を有していない、それ等は先に述べた如く抗結核性活性に関し生体内 です７アムピシンよシも優れておシ、約３倍以上有効であるが、それ等の長期活 性は殆んどそれ以上のものではない。

以下の内容が見い出された。即ち本発明の新規化合物は、良好な抗結核性活性（ リファムピシンの活性とほぼ同等である）Ｋよシ驚くべきほどに区別できるばか シでなく、特に生体内において相当に保持時間が長いことによって特長づけられ る。

従来技術の化合物と本発明の新規化合物との間の違いは、第１表に掲げた結果に より示すことができる。この第１表から以下の内容が明らかである。即ち生体内 における化合物人及びＢの保持時間は、米国特許４００５０７７の化合物１〜４ のり７７ムビシンの保持時間よルも明確によシ長い、このことはベンジル核にお いてトリメチル化された本発明の化合物人と、米国特許のモノ置換同族体、即ち 一方では３個のモノメチルベンジル誘導体（化合物１〜３）並びに他方ではよ） 長いアルキル置換基を有するベンジル誘導体、即ち３−（４−イソ！ロビルビペ ラジンー１−イル）−り７アマイシンＳｖ（化合物４）と比較することによシ明 らかに明白である。

第　Ｉ　表 本発明の化合物及び数種の従来化合物に関する抗結核性活性及び薬力学的特性 （、）最小抑制濃度（１ｗａｇ　＝　１．１０−’　ｔ　）（ｂ）　ｔ／２　＝ 放出の半減期（ｈζ１時間）（ｅ）　Ｃｍ＆Ｘ　＝血漿中の最大濃度（１ｍｅｇ ＝墓−１０−’　ｇ　）しかし１本発明の化合物Ａ及びＢは、米国特許４００５ ０７７　、第４カラム、３〜２４行に開示されタ一般名称３−（４−ベンジルピ ペラジン−１−イル）−リファマイシンＳｖ及びＳのもとての公知の化合物と比 較した場合だけでなく、更に又他の３−ピペラジニル−リファマイシン例えば３ −（４−イソブチルピペラジン−１−イル）−リファマイシンＳｖ（化合物５） 及び３−（４−メチルビペラジン−１−イル）−リファマイシンＳｖ（化合物６ ）と比較して、薬力学の観点において優れた活性を示す。

本発明の新規化合物は、加えて他のマイコバクテリア、特に＃！ｌ菌エイズ患者 において増加の程度があることが見い出されておシ更にこれ等の患者において直 接の死の原因であると考えられている非定型マイコバクテリアに対し著しく良好 な作用を示す。第１表は以下の内容を示す。即ち本発明の化合物Ａ及びＢの試験 管内抗菌作用は、多くの非定型マイコバクテリアに対しリファムビシンが示す抗 菌作用よシも数倍浸れている。この優れた作用は０群、即ちエイズ感染の最も危 険な病原体に属する非光発色菌の微生物において特に顕著である。

第　■　表 非定型マイコバクテリアに対する作用（ＭＩＣ）ＭＩＣ＝最小抑制濃度（１ｍｃ ｇ＝１．１０−５Ｋ　）本発明の新規化合物は又他の、竹にグラム陽性微生物に 対し良好な抗菌作用をも示す、即ちスタフィロコッカス　アウレウス　Ｋ１０９ ８の如きスタフィロコッカス並びにスタフィロコッカス／４イオｒネスアロンソ ンに１１２９の如きスタフィロコッキイニ対し試験管内試験において、それ等は 約０．００５μ７１／Ｉｌｌからの用量で抑制作用を示す０例えば上記スタフィ ロコッキイに対し生体内試験において１本発明の化合物は皮下並びに経口投与し た場合的１■／ｋｇからの用量（ＥＤ５ｏ）で有効である。

本発明の化合物は加えて幅広い治療範囲を示し更に高用量で１例えば５０００　 ａ７／Ｊの大きさのオーダーで投与した場合のみ明確な毒性を示す。従りてそれ 等は医薬として１％に結節及びエイズ感染の治療に対し特に用いることができ、 更に他の感染例えばらい病又は発熱原性病原体例えばスタフイロコッキイによシ 引き起こされた感染の治療にも用いられる。

式ＩＡ及びｌＢの新規化合物は自体公知の方法で例えば以下のように製造するこ とができる：即ちａ）　３−Ｒ（１−リファマイシンＳ（式中８０は水素又はハ ロゲンである）を式Ｈ−Ｗ　（Ｉｌｌ）のアミンと反応させるか、又は ｂ）　Ｎ’４置換３−　ヒヘラジニルリ７丁マイシンＳ又はＳＶを１式 で表わさせる基をピペラジン基の４位に導入可能な化合物と反応させ、更に所望 によシ、得られた式ＩＡ及び／又はｉＢの化合物を式ＩＡ及び／又はｊＢの他の 化合物に変換し及び／又は得られた塩を遊離化合物に又は他の塩に変換し及び／ 又は得られた遊離化合物を塩に変換する。

リファマイシン５（Ｒ０＝水素）と弐■のアミンとの反応は１例えばドイツ特許 １６７０３７７号明細書に記載される如く公知の方法によシ行うことができる。

過剰のアミンを好都合に用いることができる（約５〜１０モル）ａ反応は１例え ば水酸基を有さす、好ましくは低極性の有機溶剤中１例えばノ〜ログン化脂肪族 炭化水素例えば塩化メチレン又はクロロホルム、エステル又はエーテル例えば酢 酸エチル。

酢酸ブチル、酢酸アミル、セロソルブ又はテトラヒドロフラン中及び、特にジオ キサン中でかつ好ましくは室温又は例えば反応速度が遅い場合高温で例えば室温 ないし１００℃の温度範囲で行うことができる０反応経過社薄層クロマトグラフ ィーによシ追跡できる。

通常この変法においてキノン及びヒドロキシｙ形の両方の所望の反応生成物の混 合物が得られるであろう、好ましくは、以下に詳細に記載する如く、この混合物 はヒドロキシｙ形（リファマイシンＳｖ誘導体）を還元することのみにより製造 することによりあるいは又キノン形（リファマイシンＳ誘導体）を酸化すること のみによりて製造することによシ均質化される。

３−クロロ−及び３−ヨード−リフ・アマイシンＳ（ドイツ特許２５４８１２８ 明細書参照）の他に、３−プロモーリファマイシンＳが特に３−ハローリファマ イシンＳとして使用できる。ハロゲン原子を弐■のアミン基によジ置換すること は通常不活性溶剤中、好ましくはエーテル例えばテトラヒドロフラン又はジオキ サン中、又はハロダン化脂肪族炭化水素例えばクロロホルム、ジクロロメタン又 は１．２−ジクロロエタン中、又は芳香族炭化水素例えばベンゼン又はトルエン 中で行われる１反応をθ℃〜１００℃の温度範囲で行うことが好ましい（ドイツ 公開公報２８４７４２７参照）。

この変法ｂ）において１式■の基を導入する為に用いられる試剤は、対応するア ルコールの反応性エステルであシ、ｔＴｌに式 で表わされる化合物である：前記式中Ｘは強無機もしくは有機酸の基であシ１例 えばヒドロハリツク酸例えば塩化水素酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸の基であ シ、酸素含有無機酸例えば硫酸、リン酸、亜すン酸、ケイ酸、亜硫酸の基又はハ ロゲン化硫酸例えばフッ化硫酸の基又は有機スルホン酸例えば脂肪族もしくは芳 香族スルホン酸１例えば低級アルカンスルホン酸又は低級アルキルもしくはニト ロによジ置換されていてもよいベンゼンスルホン酸の基である。Ｘは特に塩素、 臭素又はヨウ素であり、更にメタンスルホニルオキシ又ａｐ−）ルエンスルホニ ルオキシである。

反応は好ましくは塩基の存在下、特に強塩基性の。

非求核性の第三アミン、好ましくは適当に立体障害を受けた脂肪族及び／又は芳 脂肪アミン例えばトリ低級アルキルアミンの存在中１例えばいわゆるヒ。

−ニック（Ｈｉｎｉｇ　）塩基、即ちエチルジイソプロピルアミンの存在下で行 われる。す７丁マイシン化合物及びアルキル化剤は当モル量で用いられるが、塩 基も又当モル量好ましく添加される。

反応生成＠を１本発明方法により得られた反応混合物から、自体公知の方法によ シ１例えば水で希釈することによシ及び／又は、所望によシ、無機もしくは有機 酸の如き水性酸１例えば鉱酸又は、好まし〈はクエン酸を用いて中和することに よシ、更に水と混和しない溶剤例えば塩素化炭化水素１例えばクロロホルム又は 塩化メチレンを添加することＫよシ。

この際反応生成物は有機相に移行しここで常法にょシ１例えば乾燥、溶剤濃縮及 び結晶化にょシ純粋な形で得ることができ、及び／又は残留物をクロマトグラフ ィー処理することによシあるいは又他の通常の精製法により単離できる。

先に記載した変法に対する出発物質は公知であるか又はそれ等は公知の方法によ シｖ４裂できる。例えば、出発物質の３−ピペラジニル−リファマイシンＳｖは 、ドイツ特許１６７６３７７明細書に記載したプロセスによシリファマイシンＳ 及びピペラジンカラ得られ引き続き生成物をアスコルビン酸で還元する。

反応生成物は式ＩＡのヒト四キノン形又は式ＩＢのキノン形で得ることができあ るいは又、特に変法ｊＬ）の生成物は１両方の化合物の混合物の形で得られる。

二種の形は自体公知の方法にょシ互いに変換できあるいは又両方の形の混合物は 二種の個々の形の一方に変換できる０式ＩＢのキノンを対応する式■Ａのヒドロ キノンに変換すること、又は式■ムのヒドロキノンを式ＩＢのキノンに変換する こと、あるいは双方の化合物の混合物を還元又は酸化によシ均質化は所望生成物 を単離した後文Ｆｉ、好ましくは単離する前に行うことができる。還元は、特に キノンを対応するヒドロキノンに還元する為の適当な還元剤１例えばアルカリ金 属ジチオナイト又はハイドロサルファイド例えばナトリウムジチオナイト又はナ トリウムハイドロサルファイド、亜鉛及び酢酸、又は好ましくはアスコルビン酸 を用いて処理することによシ行うことができる。酸化は、特にヒドロキノンを対 応するキノンに変換するのに適当表酸化剤。

例えば大気中酸素、過酸化水素、アルカリ金属フェリシアン化物例えばフェリシ アン化カリウム、過硫酸塩１例えば過硫酸アンモニウム、又は二酸化マンガンを 用いて処理することによシ行われる。酸化は好ましくは塩基性条件下で行われる 。キノンは通常紫赤色化合物であシ、一方ヒドロキノンは通常帯黄色であシ、更 に容易に結晶化しやすい。

本発明の化合物は塩を形成することができ１％に酸付加塩及び最も好ましくは医 薬として許容され得る塩を無機及び有機酸を用いて形成できる。このような酸は 、例えばヒドロハリツク酸１例えば塩酸及び臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸又 は過塩素酸。

又は脂肪族、脂環式、芳香族又は複素環式カルがン酸又はスルホ”ン酸例えばギ 酸、酢酸、ゾロピオン酸。

＝ｉハクｆｌ１ｍ！ルコール酸酸乳乳酸リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、フマール 酸、マレイン酸、ヒドロマレイン酸、シュー酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安 息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、アントラニル酸、ｐ−ヒト四キシ安息香酸、サリ チル酸、ｐ−アミノサリチル酸、エンがン酸（・ｍｂｏｎｉｃ　ｗｅｌｄ　）　 、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、エチレ ンジスルホン酸、ハルベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンス ルホン酸又はスルファニル酸、及び更にメチオニン、トリグトファン、リシン又 はアルギニン並びにアスコルビン酸である０式ＩＡタイプのヒドロキノン化合物 は又塩基を用いて塩１例えばアルカリ金属塩例えばナトリウム塩を形成すること もできる。

塩は自体公知の方法によシ１例えば塩形成に適した酸を用い、あるいは塩基１例 えば所望の塩基例えばアンモニアを用い、あるいは又有機アミンを用い。

あるいは適当な金属水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩例えばアルカリ金属水酸化 物、炭酸塩又は炭酸水素塩を用いあるいは適当なイオン交換剤を用いて処理する ことにより精製できる。

本発明の化合物は又例えば中和点又は等電点まで通常の酸塩基滴定によシ分子内 塩を形成することができ、あるいはそれ等＃ｉ適当な四級化剤例えば強酸。

例えばヒドロハリツク酸、硫酸、又は強五機スルホン酸と低級アルカノールの反 応性エステルを用いて処理することにより四級アンモニウム塩を形成できる。

新規化合物のこれ等の塩、又は他の塩例えばピクラートは又遊離化合物を塩に変 換し、これ等の後者を分離し更に塩から遊離化合物を得ることにより本発明の化 合物を精製することもできる。遊離化合物とこれ等の塩の間では密接な関係があ るので、遊離化合物に関する本明細書中の説明は又その塩に同様に適用されるも のと理解されるであろう。

本発明は又これ等のプロセスの態様に関係するものであシ、このプロセスにおい て、プロセスの如何なる工程においても得られた化合物が中間体として用いられ 更に行われなかった工程が行われるプロセスであシ、あるいは出発物質が誘導体 の形で１例えば塩で用いられ、あるいは反応条件のもとで形成される。

本発明のプロセスにおいて、最初Ｋ特に有用なものとして言及した化合物に至る 出発物質を用いることが好ましい。

新規化合物の上記薬理作用に関し本発明は又これ等の化合物それ自身を単独であ るいは補助剤と共に。

あるいは他の活性成分、特に抗生物質又は化学療法剤と組み合わせて、感染症、 特に結核菌、非定型マイコバクテリアによシ引き起こされる感染症、特にエイズ 感染症並びに細菌及び特に球菌例えば既に言及した菌によシ引き起こされる感染 症の治療に対し本発明の化合物を使用することに関するものであシ即ち医薬とし て並びに殺菌剤として使用することに関するものである。医薬として使用する場 合１本発明の化合物は治療的に有効な量で好ましくは医薬組成物の形態で１通常 の医薬賦形剤又は添加剤と共に投与される１ｍ　！’ｌｌ　＊体重１牟令及び個 々の条件並びＫ特に病原体の相対的感受性の程度に応じて、約５０〜３０００■ の日用量が例えば体重約７０ゆの温血動物に投与され、急性の場合には実質的に 増加され得る。本発明は又治療方法にも関する。

本発明は更に有効成分として新規化合物を含有する医薬組成物並びにその調製方 法にも関する。

本発明組成物は温血動物に対し１例えば経腸１例えば経口又は直腸投与並びに非 経口投与に対する組成物である。特に経口投与に対し適当な単一用量製剤１例え ば糖剤１錠剤又はカプセル剤は好ましくは約５０〜５００岬、最も好ましくは約 １００〜３００■の有効成分を医薬として許容され得る賦形剤又は補助剤と共に 含有する。

適当な担体は荷に充填剤例えば糖１例えばラクトース、シュクロース、マニトー ル又ハソルビトール。

セルロース製剤及び／又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウム又はリ ン酸水素カルシウムあるいは又結合剤例えば澱粉イースト、例えばノイズ。

とうもろこし、ライス又はポテトスターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセ ルロース及び／又はＩリビニルピロリドン、及び／又は所望によシ崩壊剤。

例えば上記スターチ、更にカルがキシメチルスターチ、架橋ポリビニルピロリド ン、寒天、アルギン酸又はそれ等の塩例えばアルギン酸ナトリウムである。

補助剤は特に滑剤及び滑沢剤１例えばシリカ、タルク、ステアリン酸及びそれ等 の塩例えばステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、及び／又ハ 、！！リエチレングリコールである。糖剤の基剤には適当なコーチングが施され このコーチングは特に濃糖液を用いて胃液に対し抵抗でき、該糖液はアラピック ゴム、タルク、Ｉリビニルピロリドン、Ｉリエチレングリコール及び／又は二酸 化チタン、適当な有機溶剤に溶解したシェラツク溶液又は混合物もしくは溶剤を 、胃液、ｉ当なセルロース製剤例えばアセチルセルロース７タレート又はヒドロ キシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液に抵抗し得るコーチングの調製 に対し含有し得る。染料又は顔料を１例えば有効成分の異なりた童を同定又は示 す為１錠剤又は糖剤コーチングに添加することができる。

更に経口投与用の医薬組成物は、ゼラチンから作りた乾燥充填カプセル剤であシ 更に又ゼラチン及び可塑剤例えばグリセロール又はソルビトールからなる軟シー ルカプセル剤である。乾燥充填カプセル剤は有効成分を顆粒中に１例えば充填剤 例えばラクトース、結合剤例えばスターチ、及び／又は滑剤例えばメルク又はス テアリン酸マグネシウム更に所望によシ安定剤を混合して含有できる。軟カプセ ル剤中には、有効成分が好ましく適当な液体１例えば脂肪油、／＃ラフイン油又 は液体ポリエチレングリコール中に溶解又は懸濁され、それ等には安定剤も又添 加できる。

直腸投与用の適当な医薬組成物は１例えば坐剤であシこれは有効成分を坐剤に基 剤を配合してなる。

適当な坐剤基剤の例は、天然の又は合成トリグリセリド、／ｆラフイン系炭化水 素、／リエチレングリコール及び高級アルカノールである。有効成分を基剤物質 と配合してなるゼラチン直腸カプセル剤を用いることも可能である。適邑表基剤 物質は１例えば液体トリグリセリド、／リエチレングリコール及びパラフィン系 炭化水素である。

非経口投与用の特に適した用量形態は、有効成分の水溶性の形態１例えば水浴性 塩の水性溶液である。

あるいは又水性の注射用懸濁液でありこれは粘土を増加する物質１例えばカルが キシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／又はデキシ）ランを含有 し、更に所望により安定剤を含有する。所望によシ補助剤と共に有効成分は又適 当な溶剤を添加することによシ非経ロ投与前に溶解した凍結乾燥の形態とするこ ともできる。

本発明の医薬組成物は、自体公知の方法で１例えば通常の混合１粒状化、糖かけ 、溶解又は凍結乾燥法によシ得られる。従りて、経口投与用の錠剤及び糖かけ錠 剤コアーが、有効成分を固体担体と共に結合させることによシ得られ、所望によ シ得られた混合物を粒状化し更に混合物又は粒状物を、所望によ〕又は適当な補 助剤を添加した後必要によシ錠剤又は糖かけ錠剤コアーに加工することによシ得 ることもできる。

以下の実施例は本発明を説明するが本発明はこれに限定されるものではない。

例１ ５Ｑｓｌのテトラヒドロフランに溶解した５１１の３−プロモーリファマイシン Ｓの溶液に、３ｇの１−（２，６−シメチルー４−第三ブチルベンジル）−ピペ ラジンを添加し、混合物を２０℃で３０分間放置する０次いで反応混合物を、水 性クエン酸溶液で酸性化し次いで反応生成物を塩化メチレンに吸収させる。塩化 メチレン抽出液を乾燥し次いで蒸発によシ濃縮し暗色の残留物を得る。この残留 物をメタノールに溶解し次いで水性アスコルビン酸をメタノール性溶液に滴下し 、３−（４−（２，６−シメチルー４−第三ブチルベンジル）−ピーラジン−１ −イル〕−リフアマイシンＳｖの黄色結晶が沈殿する。

融点２６０℃ 例２ 例１０手順に従い、３ｇの３−プロモーリファマイシンＳを３ｇの１−　（２， ４，６−）リフチルペンジル）−ピペラジンと反応させ融点１７８’−１８１℃ （一部分解）を有する３　−（４−（２，４，６−）リフチルペンジル）−ピー ラジン−１−イル〕−リフアマイシンＳｖの黄色結晶を得る。

この化合物のナトリウム塩を調製する為、当量の３−　（４−（２，４，６−） リフチルペンジル）−ピペラジン−１−イル〕−リフフマイシンＳｖ及び炭酸水 素ナトリウムをジオキサン及び水の混合物に溶解し次いで溶液を凍結乾燥する。

例３ 例１０手順に従い、３ｇの３−ブロモ−リフ　了？イシンＳを３ｇの１−（１− す７チルメチル）−ピペラジンと反応させ、融点１７７０〜１７８℃を有する３ −（４−（１−ナフチルメチル）−ピーラジン−１−イル〕−リフアマイシンＳ ｖの黄色結晶を得る。

ナトリウム塩を例２で記載したと同様の方法によシ得る。

例４ ２５０〜の３−　（４−（２，４，６−）リフテルペンジル）−ピペラジン−１ −イルコーリファマイシンＳｖを含有するカプセル剤を次の如く調卵する二組成 （１０００個のカプセル剤に対し）：とうもろこし絨粉　５０．０，９ ポリビニルピロリドン　１５．０ｇ ステアリン酸マグネシウム　５．Ｏｙ エタノール　適量 有効成分及びとうもろこし澱粉を混合し次いで混合物を５０９のエタノールに溶 解したｆリビニルピロリドン溶液で湿す、湿った混合物を３簡幅のメツシ、で篩 にかけ次いで４５℃で乾燥する。乾燥粒状物を１諺幅のメツシーの篩に通し次い で５１のステアリン酸マグネジ、ラムと混合する。混合物を０．３２０．９の° 部分で二片硬ゼラチンカプセル（サイズ０）に充填する。

国際調査！８失 ２．７＾−１１，ｌｌ、ＰＣ’ｒ／α１１５１００１５５Ａ）ＩＮＥＸ　Ｔｏ　 ＴＭＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴ工０ＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲ１ｊＯＲτＯＮ

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物又はその塩： 前記式中、Ｗは式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１およびＲ２はＣ１〜Ｃ ４アルキルでおり、Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである か、又はＲ２はＲ３と共に又はＲ３はＲ４と共にβ−１，３−ジエン−１，４− イレン、トリメチレン又はテトラメチレンを形成し、それらの各々は未置換であ るか、又はＣ１−４アルキルにより置換され、さらにＲ１，Ｒ４およびＲ５又は Ｒ１，Ｒ２およびＲ５は水素であるか又はＣ１−４アルキルである） で表わされるピペラジン−１−イル基である。
2. ２．式ＩＡ又は式ＩＢ｛式中、Ｗは式ＩＩ（式中、Ｒ１およびＲ２はＣ１〜Ｃ４ アルキルであり、Ｒ４は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、更にＲ３およびＲ ５は水素であるか、又はＲ２およびＲ３は一緒になって又はＲ３およびＲ４は一 緒になってブタ−１，３−ジエン−１，４−イレン、トリメチレン又はテトラメ チレンであり、更にＲ１，Ｒ４およびＲ５又はＲ１，Ｒ２およびＲ５は水素であ る）で表わされる基である｝で表わされる、請求の範囲第１項記載の化合物、又 はその塩。
3. ３．式ＩＡ｛式中、Ｗは式ＩＩ（式中、Ｒ１およびＲ２はＣ１〜Ｃ４アルキルで あり、Ｒ４は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、更にＲ３およびＲ５は水素で あるか、又はＲ２およびＲ３は共に又はＲ３およびＲ４は共にブタ−１，３−ジ エン−１，４−イレンであり、更にＲ１，Ｒ４およびＲ５又はＲ１，Ｒ２および Ｒ５は水素である）の基である｝の請求の範囲第１項記載の化合物又はその塩。
4. ４．３−〔４−（２，６−ジメチル−４−第三ブチルベンジル）−ピペラジン− １−イル〕−リファマイシンＳＶ。
5. ５．３−〔４−（２，４，６−トリメチルペンジル）−ピペラジン−１−イル〕 −リファマイシンＳＶ。
6. ６．３−〔４−（１−ナフチルメチル）−ピペラジン−１−イル〕−リファマイ シンＳＶ。
7. ７．医薬として許容し得る塩の形にある請求の範囲第１〜第６項のいずれかに記 載の化合物。
8. ８．請求の範囲第１項記載の式ＩＡ又は式ＩＢ（式中、Ｗは請求の範囲第１項で 定義した意味である）の少なくとも一種の化合物、又はその医薬として許容され 得る塩を含有する医薬組成物。
9. ９．請求の範囲第８項記載の医薬組成物の調製方法であって、有効成分を非化学 的手段により少なくとも一種の医薬賦形剤で処理する、前記方法。
10. １０．医薬組成物の調製に対し、請求の範囲第１項記載の式ＩＡ又は式ＩＢ（式 中、Ｗは請求の範囲第１項で定義した意味である）の化合物又はその医薬として 許容され得る塩の使用。
11. １１．ヒト又は動物の治療に対し、請求の範囲第１項記載の式ＩＡ又は式ＩＢ（ 式中、Ｗは請求の範囲第１項で定義した意味である）の化合物又はその医薬とし て許容され得る塩の使用。
12. １２．請求の範囲第１項記載の化合物の調製方法であって、 ａ）３−Ｒｏ−リファマイシンＳ（式中、Ｒｏは水素又はハロゲンである）を式 Ｈ−Ｗ（ＩＩＩ）のアミンと反応させるか、又は ｂ）Ｎ′−未置換３−ビペラジニルリファマイシンＳ又はＳＶを、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）で表わさせる基をピペラジン基の４ 位に導入可能な化合物と反応させ、更に所望により、得られた式ＩＡ及び／又は ＩＢの化合物を式ＩＡ及び／又はＩＢの他の化合物に変換し及び／又は得られた 塩を遊離化合物に又は他の塩に変換し及び／又は得られた遊離化合物を塩に交換 することを含んでなる、前記方法。
13. １３．請求の範囲第２〜第７項のいずれかに記載の化合物の調製のための請求の 範囲第１１項記載の方法。
14. １４．ヒト又は他の温血動物の感染疾患の治療方法てあって、抗菌的に有効な用 量の請求の範囲第１項記載の化合物を単独で又は医薬賦形剤と共に、あるいは又 請求の範囲第８項記載の医薬組成物の形態で投与することを含んでなる、前記方 法。