JPS6122090A - アミノ置換フエノチアジン型リフアマイシンおよびその医薬用途 - Google Patents
アミノ置換フエノチアジン型リフアマイシンおよびその医薬用途Info
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- JPS6122090A JPS6122090A JP14172184A JP14172184A JPS6122090A JP S6122090 A JPS6122090 A JP S6122090A JP 14172184 A JP14172184 A JP 14172184A JP 14172184 A JP14172184 A JP 14172184A JP S6122090 A JPS6122090 A JP S6122090A
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- JP
- Japan
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- rifamycin
- compound
- formula
- drug
- tuberculosis
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式ＣＩ）
（式中、ＲはＮ−メチルイソブチルアミ７基またはピペ
リジノ基である。） で示される新規なアミノ置換フェノチアジン型リファマ
イシンおよびその抗結核剤としての用途に関する。
リジノ基である。） で示される新規なアミノ置換フェノチアジン型リファマ
イシンおよびその抗結核剤としての用途に関する。
従沫ＪΣ乏！
従来多くの抗結核剤が知られているが、下式で示される
リファンピシンもその１つであって、強い抗結核菌作用
を有し実用に供されている（Ａ。
リファンピシンもその１つであって、強い抗結核菌作用
を有し実用に供されている（Ａ。
Ｋｕｃｅｒｓ、Ｎ、Ｍｃｋ、Ｂｅｎｎｅｔｔ共著、 Ｔ
ｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏ −ｔｉｃｓ、！
ＪＳ３版、 Ｗｉｌｌｉａｍ Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ Ｍ
ｅｄｉｃａｌ Ｂｏｏｌｓ、Ｌｔｄ、 、ロノドン、
５５２〜５８４頁（１９７９） ）。
ｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏ −ｔｉｃｓ、！
ＪＳ３版、 Ｗｉｌｌｉａｍ Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ Ｍ
ｅｄｉｃａｌ Ｂｏｏｌｓ、Ｌｔｄ、 、ロノドン、
５５２〜５８４頁（１９７９） ）。
またリファンピシンは他の抗結核剤（カナマイシン、イ
ンニアシト、エタンブトール）とは異なって１分裂体１
１−状態の結核菌に対しても殺菌的に働くという優れた
性質を有することが明らかにされている（結、核、 ５
４： ８９．１９７ｉａ、結核９銭、 ５５？。
ンニアシト、エタンブトール）とは異なって１分裂体１
１−状態の結核菌に対しても殺菌的に働くという優れた
性質を有することが明らかにされている（結、核、 ５
４： ８９．１９７ｉａ、結核９銭、 ５５？。
（リファンピシン）
一方、リファマイシン誘導体に関しては、これまで数多
くの報告、特許が知られているが、特開昭５８−２２５
０９３号公報には下式で示されるフェノチアジン型リフ
ァマイシン（化合物Ａ）が開示されている。
くの報告、特許が知られているが、特開昭５８−２２５
０９３号公報には下式で示されるフェノチアジン型リフ
ァマイシン（化合物Ａ）が開示されている。
（化合物Ａ）
か えしよう る。 点
結核菌（分裂休止状態′の結核菌をも含む）に対する抗
°菌力に優れ、また経口投与時に結核症の好発部位であ
る肺組織への移行性が良好で、しかも低毒性であるとい
う優れた特性を有する新しいりｆプの抗結核剤を見い出
すべく神々の検討を重ねた。
°菌力に優れ、また経口投与時に結核症の好発部位であ
る肺組織への移行性が良好で、しかも低毒性であるとい
う優れた特性を有する新しいりｆプの抗結核剤を見い出
すべく神々の検討を重ねた。
１□ るた の手 その１本発明者等は、
上記の観点に立って種々検討した結果、前記−・般式（
１）で示される新規なアミノ置換フェノチアジン型リフ
ァマイシンが上記目的に合致するものであることを見い
出し、本発明を完成した。
上記の観点に立って種々検討した結果、前記−・般式（
１）で示される新規なアミノ置換フェノチアジン型リフ
ァマイシンが上記目的に合致するものであることを見い
出し、本発明を完成した。
本発明の７ミノ置換フエノチアジン型リフアマイシンは
、例えば、前記フェノチアジン型リファマイシン（化合
物Ａ）に、Ｎ−メチルイソブチルアミンまたはピペリジ
ンを例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒
中で通常Ｏ″〜４０℃〜４０℃付近からｌＯ日間反応さ
せることによって製造することができる。
、例えば、前記フェノチアジン型リファマイシン（化合
物Ａ）に、Ｎ−メチルイソブチルアミンまたはピペリジ
ンを例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒
中で通常Ｏ″〜４０℃〜４０℃付近からｌＯ日間反応さ
せることによって製造することができる。
化合物Ａに対する該第２級アミンの使用量は、通常１対
１〜２．２モルである。
１〜２．２モルである。
上記反応によって生成した該目的化合物は、カラムクロ
マトグラフィー例えばシリカゲル力ラムクロマトグラフ
ィーによって単離精製される。
マトグラフィー例えばシリカゲル力ラムクロマトグラフ
ィーによって単離精製される。
灸１立透】
未発明の化合物は、以下に示す試験結果のとおり大型結
核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌ
ｏｓｉｓ １１０５９１（Ｈ３７Ｆｉｖ））に対して強
い発育阻１ヒ作用を示す（第１表）と共に、分裂体１Ｆ
状態の結核菌〔ストレプトマイシン（以−下ＳＭと略す
）依存性結核菌１８ｂ＆）に対しても極めて強い殺菌作
用を有する（第２表）。さらにリファンピシンに耐性の
結核菌に対しても有効である（第３表）。
核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌ
ｏｓｉｓ １１０５９１（Ｈ３７Ｆｉｖ））に対して強
い発育阻１ヒ作用を示す（第１表）と共に、分裂体１Ｆ
状態の結核菌〔ストレプトマイシン（以−下ＳＭと略す
）依存性結核菌１８ｂ＆）に対しても極めて強い殺菌作
用を有する（第２表）。さらにリファンピシンに耐性の
結核菌に対しても有効である（第３表）。
また体内動態に優れ（第４表）、シかも低毒性であるこ
とが確認された。
とが確認された。
（１）被検化合物
本発明化合物ＣＩ −ａ’） −−−Ｎ−メチルイソブ
チルアミノ置換フェノチアジン型リファマイシン（−・
般式（Ｉ）でＲがＮ−メチルイソブチルアミノ基である
化合物） 本発明化合物（Ｔ、ｂ）−一一ビベリジノ置換フェノチ
アジン型リファマイシン（一般式（１’）でＲがピペリ
ジ７基である化合物） 化合物Ａ（対照化合物−ｍ−前記特許公報記載の化合物
） リファンピシン（対照化合物） （１１）結核菌に対する発育阻ｔｆ−，作用大型結核菌
を結核培地用アルブミン（“°栄研°′）を１０％含有
したデュポス（Ｄｕｂｏｓ）液体培地（“栄研゛′）（
以下単に液体培地という）に、３７℃で４日間培養し、
接種菌液とした（ＯＤ８８０＝０．３５）。
チルアミノ置換フェノチアジン型リファマイシン（−・
般式（Ｉ）でＲがＮ−メチルイソブチルアミノ基である
化合物） 本発明化合物（Ｔ、ｂ）−一一ビベリジノ置換フェノチ
アジン型リファマイシン（一般式（１’）でＲがピペリ
ジ７基である化合物） 化合物Ａ（対照化合物−ｍ−前記特許公報記載の化合物
） リファンピシン（対照化合物） （１１）結核菌に対する発育阻ｔｆ−，作用大型結核菌
を結核培地用アルブミン（“°栄研°′）を１０％含有
したデュポス（Ｄｕｂｏｓ）液体培地（“栄研゛′）（
以下単に液体培地という）に、３７℃で４日間培養し、
接種菌液とした（ＯＤ８８０＝０．３５）。
該接種菌液を１００倍量の液体培地に接種し、試験菌液
とした。
とした。
ついで該試験菌液１．０−と、被検化合物の溶液Ｏ１ｌ
耐とを混合し、３７℃で２週間培養して、被検化合物の
最小発育阻１ト濃度（ＭＩＣ。
耐とを混合し、３７℃で２週間培養して、被検化合物の
最小発育阻１ト濃度（ＭＩＣ。
用ｇ／−）を調べた。
なお、被検化合物の溶液は、被検化合物をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドに溶かして１ｍｇ／−の原液とし、こ
れを滅菌蒸留水で希釈して調製した。
チルホルムアミドに溶かして１ｍｇ／−の原液とし、こ
れを滅菌蒸留水で希釈して調製した。
結果を第１表にポした。
第１表
大型結核菌に対する最小発育阻ｔｌ：ｍ度（ＭＩＣ）（
ｉｉｉ ）分裂休止状態の結核菌に対する殺菌作用ＳＭ
依存性結核菌１８ｂ株を、５Ｍｌ００絹／ｄ含有の液体
培地に継代し、均等発育させたも、のを接種菌液とした
（００４２０含０．１５）。
ｉｉｉ ）分裂休止状態の結核菌に対する殺菌作用ＳＭ
依存性結核菌１８ｂ株を、５Ｍｌ００絹／ｄ含有の液体
培地に継代し、均等発育させたも、のを接種菌液とした
（００４２０含０．１５）。
該接種菌液なＳＭを含まない１００倍量の液体培地に接
種して分裂体＋）−状態とし、これを試験菌液とした。
種して分裂体＋）−状態とし、これを試験菌液とした。
ついで該試験菌液２０Ｉ！ＬＱと、前記（１１）に記し
た方法で調製した濃度１０ｇ／ａＱの被検化合物の溶液
２−とを混合し、３７℃で培養した。
た方法で調製した濃度１０ｇ／ａＱの被検化合物の溶液
２−とを混合し、３７℃で培養した。
被検化合物の添加直後および２日後の培養液を採取して
、生菌数を測定した。生菌数の測定は、採取した培弄液
の１０倍希釈系列を作り、これをＳ Ｍ １００ ｐｇ
／ｍＱ含有のキルヒナ−（Ｋｉｒｃｈｎｅｒ）寒天Ｊ８
地に接種し５週間培養し、生成したコロニー数を測定す
ることにより行った。（結核、襲：８９ 、１９７９参
照） 結果を第２表に示した。
、生菌数を測定した。生菌数の測定は、採取した培弄液
の１０倍希釈系列を作り、これをＳ Ｍ １００ ｐｇ
／ｍＱ含有のキルヒナ−（Ｋｉｒｃｈｎｅｒ）寒天Ｊ８
地に接種し５週間培養し、生成したコロニー数を測定す
ることにより行った。（結核、襲：８９ 、１９７９参
照） 結果を第２表に示した。
第２表
分裂体１１−状態の結核菌に対する殺菌効果（ｉｙ）
リファンピシン耐性結核菌に対する発育阻１Ｆ作用 大型結核菌からりファンピシン耐性株を採取し、（１１
）に記した方法と同様にして、それに対する発育阻１ト
作用を調べた。
リファンピシン耐性結核菌に対する発育阻１Ｆ作用 大型結核菌からりファンピシン耐性株を採取し、（１１
）に記した方法と同様にして、それに対する発育阻１ト
作用を調べた。
結果を第３表に示した。
第３表
リファンピシン耐性結核菌に対する発育阻■ト作用（Ｍ
、ＩＣ） （ｖ）体内動態 リファマインン誘導体の結核症に対する治療効ツは、薬
物の血中濃度よりも、むしろ組織内濃度に大きく依存す
ることが明らかにされている（Ｊ。
、ＩＣ） （ｖ）体内動態 リファマインン誘導体の結核症に対する治療効ツは、薬
物の血中濃度よりも、むしろ組織内濃度に大きく依存す
ることが明らかにされている（Ｊ。
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、３Ｂ、１５０２．（１９８３
） ； Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、３３、ｏｓ３．
ａｓｅｏ）） 。
） ； Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、３３、ｏｓ３．
ａｓｅｏ）） 。
そこで、マウスを用いた経口投与実験により、結核症の
好発部位である肺組織への移行性について検討した。
好発部位である肺組織への移行性について検討した。
即ち、被験化合物を０．５％ＣＭＣ水溶液に懸濁して、
２５ ｍｇ／Ｋｇ体重の割合で、−夜絶食させたｄｄＹ
系雄性マウス（５週令０体重２１〜２３ｇ、１群３四）
に経口投与し、常法に従って、肺内濃度ラミクロコツカ
ス・ルテウスｍ （Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｇｌｕｔｅｕ
ｓ ＡＴＣＣＥ１３４１ ）を検定菌として生物学的検
定法により測定した。
２５ ｍｇ／Ｋｇ体重の割合で、−夜絶食させたｄｄＹ
系雄性マウス（５週令０体重２１〜２３ｇ、１群３四）
に経口投与し、常法に従って、肺内濃度ラミクロコツカ
ス・ルテウスｍ （Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｇｌｕｔｅｕ
ｓ ＡＴＣＣＥ１３４１ ）を検定菌として生物学的検
定法により測定した。
その結果を第４表に示した。。
第４表
マウスにおける経口投与時（２５ｍｇ／ Ｋｇ体重）の
肺内濃度（ｇ／ｇ） （ｖｉ）急性有性試験 一夜絶食させたｄｄＹ系雄性マウス（５週令。
肺内濃度（ｇ／ｇ） （ｖｉ）急性有性試験 一夜絶食させたｄｄＹ系雄性マウス（５週令。
体重２１〜２３ｇ、１群５匹）を用いて１本発明化合物
ＣＩ−ａ）およびＣＩ−ｂ’）の経口投与時の急性毒性
を調べた。
ＣＩ−ａ）およびＣＩ−ｂ’）の経口投与時の急性毒性
を調べた。
各化合物は０．５％ＣＭＣ水溶液に懸濁して投与した。
その結果、各々２ 、ＯＯＯｍｇ／ｋｇ投与しても死白
例は認められなかった。
例は認められなかった。
従って本発明の化合物は何れも低毒性であるといえる。
□ 以りの試験結果から明らかなように、本発明の化
合物は抗結核剤として有用である。
合物は抗結核剤として有用である。
間 解決するための手 その２
本発明の化合物は、好ましくは散剤、顆粒剤、カプセル
剤等の剤型で経口投与される。これら各製剤は通常の賦
形剤、結合剤、安定剤、香料、色素等を用いて、通常の
製剤技術によって製造される。
剤等の剤型で経口投与される。これら各製剤は通常の賦
形剤、結合剤、安定剤、香料、色素等を用いて、通常の
製剤技術によって製造される。
本発明の化合物を抗結核剤として投与する場合の投り“
・州は４１常１日当り０ 、０１〜ｌ ＯＯｍｇ／ｋｇ
体セ好ましくは０．１〜５０ ｍｇ／ ｋｇ体重であっ
て、これを通常１８１回、要すれば２〜３回に公役する
。
・州は４１常１日当り０ 、０１〜ｌ ＯＯｍｇ／ｋｇ
体セ好ましくは０．１〜５０ ｍｇ／ ｋｇ体重であっ
て、これを通常１８１回、要すれば２〜３回に公役する
。
χＩ
以ドに実施例を挙げて説明する。
実施例１
フェすチアジン型リファマイシン（化合物Ａ） 。
５、ＯｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍ１に溶
解し、これにＮ−メチルイソブチルアミン０．８８ｇを
加え、室温で７日間反応させた。反応液を酢酸エチルに
注ぎ、１ｚ硫酸、次いで食塩水で洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。
解し、これにＮ−メチルイソブチルアミン０．８８ｇを
加え、室温で７日間反応させた。反応液を酢酸エチルに
注ぎ、１ｚ硫酸、次いで食塩水で洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。
得られた残渣を以下に示す条件下に中圧シリカゲルカラ
ムクロづトゲラフイー（※）に付し、Ｒｆ値約０．７３
（シリカゲルプレート：シリカゲル６ｏ Ｆ ｉ５＜
（厚さ０．２５ ｍｍ、メルク社製）、クロロホルム−
メタノール（１０： ｌ ）の混合溶媒で展開〕に青色
スポットを示す溶、出液を集め、減圧下に溶媒を留去し
た。
ムクロづトゲラフイー（※）に付し、Ｒｆ値約０．７３
（シリカゲルプレート：シリカゲル６ｏ Ｆ ｉ５＜
（厚さ０．２５ ｍｍ、メルク社製）、クロロホルム−
メタノール（１０： ｌ ）の混合溶媒で展開〕に青色
スポットを示す溶、出液を集め、減圧下に溶媒を留去し
た。
※試料の約１２０倍量のシリカゲル８０（２３０〜４０
０ メツシュ、メルク社製）を中圧カラムクロマトグラ
フィー用のカラムに乾式充填し、クロロホルム−メタノ
ール（２００：１）の混合溶媒を流すことによってカラ
ムを調製した。′次いで、試料を少量のクロロホルムに
溶かして該カラムに加え入れ、クロロホルム−メタノー
ル（２００：１）の混合溶媒で１〜３Ｋｇ／ａｌの圧力
下に溶出した。
０ メツシュ、メルク社製）を中圧カラムクロマトグラ
フィー用のカラムに乾式充填し、クロロホルム−メタノ
ール（２００：１）の混合溶媒を流すことによってカラ
ムを調製した。′次いで、試料を少量のクロロホルムに
溶かして該カラムに加え入れ、クロロホルム−メタノー
ル（２００：１）の混合溶媒で１〜３Ｋｇ／ａｌの圧力
下に溶出した。
再度同条件でクロマトグラフィーに付し１、得られた残
液を酢酸エチルに溶かしてろ過した。ろ液にｎ−ヘキサ
ンを加え、生じた沈殿をろ取し、乾燥後標記Ｎ−メチル
イソブチルアミノ置換フェノチアジン型リファマイシン
を深青色粉末として２．１ｇ（収率３８ｚ）得た。
液を酢酸エチルに溶かしてろ過した。ろ液にｎ−ヘキサ
ンを加え、生じた沈殿をろ取し、乾燥後標記Ｎ−メチル
イソブチルアミノ置換フェノチアジン型リファマイシン
を深青色粉末として２．１ｇ（収率３８ｚ）得た。
ＩＲ’（ＣＤＣ立３ ） ｙ （ｃｍ−’ ） ：
３４７０，３３７０．１？１０．１８６５．１５８４付
近等。
３４７０，３３７０．１？１０．１８６５．１５８４付
近等。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃｌ ａ 、 δ （ｐ ｐｍ）
） ： −０，２５゜０．４２ （各／／ （ｄ、
３Ｈ，ＣＨｃ！ＬＬ’） ） 、０．７〜１．１付近
（ｍ、 イソブチル基由来のプロトンと重なる）（各
々、 Ｃ）ｉｃＨｑ ）、１．８４，２．００，２．１
１３，２．２Ｊ３．０４および３．１５ Ｃ各々（ｓ、
３Ｈ，ＧＨ３） ） 、０．７〜１．１付叶（ｍ、ア
ンサ拳リング上のメチル基由来のプロトンと利なる）お
よびａ、３０（ｄ） ｈ４（イソブチル基）、、４．８
〜５．１付近（■、 ２Ｈ，２５位および２８位のプロ
トン）、 ５．９〜６．５付近（Ｉｌｌ、 ３Ｈ，１７
，１９および２９位のプロトン）、８．５〜７．２付近
（＋ａ、３８゜１８位およびフェノチアジン環プロトン
）、 ７．９４（ｄ、 ＩＨ，フェノチアジン環プロト
ン）、 ８．１０ （ＩＨ，アミドプロトン）、１４．
８７（ｓ、フェノール性プロトン）等。
） ： −０，２５゜０．４２ （各／／ （ｄ、
３Ｈ，ＣＨｃ！ＬＬ’） ） 、０．７〜１．１付近
（ｍ、 イソブチル基由来のプロトンと重なる）（各
々、 Ｃ）ｉｃＨｑ ）、１．８４，２．００，２．１
１３，２．２Ｊ３．０４および３．１５ Ｃ各々（ｓ、
３Ｈ，ＧＨ３） ） 、０．７〜１．１付叶（ｍ、ア
ンサ拳リング上のメチル基由来のプロトンと利なる）お
よびａ、３０（ｄ） ｈ４（イソブチル基）、、４．８
〜５．１付近（■、 ２Ｈ，２５位および２８位のプロ
トン）、 ５．９〜６．５付近（Ｉｌｌ、 ３Ｈ，１７
，１９および２９位のプロトン）、８．５〜７．２付近
（＋ａ、３８゜１８位およびフェノチアジン環プロトン
）、 ７．９４（ｄ、 ＩＨ，フェノチアジン環プロト
ン）、 ８．１０ （ＩＨ，アミドプロトン）、１４．
８７（ｓ、フェノール性プロトン）等。
ＵＶ（５０％メタノール含有ｐＨ７，０リノ醜緩衝液）
入ｍａｔ 、 ｎｍ（Ｅ２ ）： ２７４ （３２４）
、 ３００ （３３５）、 ３３０ （肩、 ２２４）
、 ３７５ （１３８）、 ８１３０ （５１１１７）
等。
入ｍａｔ 、 ｎｍ（Ｅ２ ）： ２７４ （３２４）
、 ３００ （３３５）、 ３３０ （肩、 ２２４）
、 ３７５ （１３８）、 ８１３０ （５１１１７）
等。
実施例２
ピペリジノ置 フェノチアジン１リフ マイシン（＝・
−ψ゛叫 でＲがピペリジノ で るヒ合物〕−ＬＪし
或： フェノチアジン型リファマイシン（化合物Ａ）５．０ｇ
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍ１に溶解し、こ
れにピペリレン０．６４ｇを加え、室温で４日間反応さ
せた。反応液を酢酸エチルに注ぎ、１％硫酸、次いで食
塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナト−リウムで乾燥
後、減圧下に溶媒を留去した。
−ψ゛叫 でＲがピペリジノ で るヒ合物〕−ＬＪし
或： フェノチアジン型リファマイシン（化合物Ａ）５．０ｇ
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍ１に溶解し、こ
れにピペリレン０．６４ｇを加え、室温で４日間反応さ
せた。反応液を酢酸エチルに注ぎ、１％硫酸、次いで食
塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナト−リウムで乾燥
後、減圧下に溶媒を留去した。
得られた残渣を実施例１．と同様にして中圧シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、Ｒｆ値約０．５７に
青色スポットを示す溶出液を集め、減圧下に溶媒を留去
した。再度同条件でクロマトグラフィーに付し、得られ
た残渣を酢酸エチルに溶かしてろ過した。ろ液にｎ−へ
キサンを加え、生じた沈殿をろ取し、乾燥後標記ピペリ
ジノ置換フェノデアジン型リファマイシンを深青色粉末
として２．３ｇ （収率４１％）得た。
カラムクロマトグラフィーに付し、Ｒｆ値約０．５７に
青色スポットを示す溶出液を集め、減圧下に溶媒を留去
した。再度同条件でクロマトグラフィーに付し、得られ
た残渣を酢酸エチルに溶かしてろ過した。ろ液にｎ−へ
キサンを加え、生じた沈殿をろ取し、乾燥後標記ピペリ
ジノ置換フェノデアジン型リファマイシンを深青色粉末
として２．３ｇ （収率４１％）得た。
Ｉ Ｒ（ＣＤＣＪｌｊａ ） ｖ （ｃｍ−’） ：３
４Ｂ５，３３７０．１７’４．１８６８，１５９７付近
等。
４Ｂ５，３３７０．１７’４．１８６８，１５９７付近
等。
ＮＭＲ（ＣＤＣ文３．δ（ｐ ｐｍ） ） ： −０，
２４゜０．４？、 ０．８ｆｔおよび１．０２ （各々
（ｄ、 ３Ｂ、 ＣＨＣ！１ＬＬ） 〕、 １．８？、
２−０３．２．１？、 ２．３２および３．０？ （
各々（ｓ、 ３８． ＣＨ＊ ）） 、 １．７４ （
８Ｈ）および３．５４ （４Ｈ）（各々１幅広いピーク
、ピペリジン環プロトン）、 ４．８〜５．１付近（ｍ
、 ２Ｈ，２５位および２８位のプロトン）、 ５．８
〜６．６付近（ｍ、 ３Ｈ，１７，１９および２９位の
プロトン）、 ８．７〜７．２付近（ｍ、３Ｈ１１８位
およびフェノチアジン環プロトン）、 ７．９４ （ｄ
、 ＩＨ，フェノチアジン環プロトン）、 ８．０６（
ｓ、 Ｉ）Ｉｔ アミドプロトン）、 １４．５３
（ｓ、フェノール性プロトン）等。
２４゜０．４？、 ０．８ｆｔおよび１．０２ （各々
（ｄ、 ３Ｂ、 ＣＨＣ！１ＬＬ） 〕、 １．８？、
２−０３．２．１？、 ２．３２および３．０？ （
各々（ｓ、 ３８． ＣＨ＊ ）） 、 １．７４ （
８Ｈ）および３．５４ （４Ｈ）（各々１幅広いピーク
、ピペリジン環プロトン）、 ４．８〜５．１付近（ｍ
、 ２Ｈ，２５位および２８位のプロトン）、 ５．８
〜６．６付近（ｍ、 ３Ｈ，１７，１９および２９位の
プロトン）、 ８．７〜７．２付近（ｍ、３Ｈ１１８位
およびフェノチアジン環プロトン）、 ７．９４ （ｄ
、 ＩＨ，フェノチアジン環プロトン）、 ８．０６（
ｓ、 Ｉ）Ｉｔ アミドプロトン）、 １４．５３
（ｓ、フェノール性プロトン）等。
ＵＶ（５０％メタノール含有ｐＨ７，０１リン酸緩衝液
）入ｍａｘ、 ｎｍ（Ｅｉ二）： ２７５ （３２６
）、 ３０２ （３３？）。
）入ｍａｘ、 ｎｍ（Ｅｉ二）： ２７５ （３２６
）、 ３０２ （３３？）。
３３４ （！置 ２２５１３７６ （１３Ｅｌ）、
８８４ （８００） 等。
８８４ （８００） 等。
実施例３（カプセル剤）
〔処決〕
主薬（実施例２の化合物） １５０ｇ乳糖
２０ ｔｐタルク
１０１／ステアリン酢マ
グネシウム ３ ｔｔ８３ｇ 〔操作〕 ヒ記の成分を充分混合し、ｌカプセル当たり工５１５０
ｍ ｇを含む様にカプセルに充填してカプセル剤とし
た。
２０ ｔｐタルク
１０１／ステアリン酢マ
グネシウム ３ ｔｔ８３ｇ 〔操作〕 ヒ記の成分を充分混合し、ｌカプセル当たり工５１５０
ｍ ｇを含む様にカプセルに充填してカプセル剤とし
た。
実施例４（顆粒剤）
〔処決〕
生薬（実施例２の化合物） ３０ｇ乳糖
４ Ｑ ／／トウモロ
コシデンプン Ｌ９／／ヒドロキシプロ
ピルセルロース ｌ〃０ｇ 〔操作〕 生薬、乳糖およびトウモロコシデンプンを混合し、これ
にヒドロキシプロピルセルロースを水２０ ｍ ｌに溶
解１．て加え充分に練合した。この練合物を２０メツシ
ユのふるいを通して造粒し乾燥した後整ｉを行って顆粒
剤を得た。
４ Ｑ ／／トウモロ
コシデンプン Ｌ９／／ヒドロキシプロ
ピルセルロース ｌ〃０ｇ 〔操作〕 生薬、乳糖およびトウモロコシデンプンを混合し、これ
にヒドロキシプロピルセルロースを水２０ ｍ ｌに溶
解１．て加え充分に練合した。この練合物を２０メツシ
ユのふるいを通して造粒し乾燥した後整ｉを行って顆粒
剤を得た。
実施例５（錠剤）
〔処決〕
生薬（実施例２の化合物） ３０．０ｇ剰Ｂｑ
１２
、 ０ ／／トウモロコシデンプン ８．
Ｑ ｔｔ結晶セルロース ８．６
７／ヒドロキシプロピルセルロース Ｑ 、 ８／
／ステアリン マグネシウム Ｑ 、（３ｔｔ
６０ 、 Ｏｇ 〔操作〕 生薬、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロー
スを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースを水
１６ｍ文に溶解して加え充分に練合した。この練合物を
２０メツシユのふるいを通して顆粒状に造粒し乾燥した
後、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウムを混合し
、−・錠３００ｍｇに打錠した。
１２
、 ０ ／／トウモロコシデンプン ８．
Ｑ ｔｔ結晶セルロース ８．６
７／ヒドロキシプロピルセルロース Ｑ 、 ８／
／ステアリン マグネシウム Ｑ 、（３ｔｔ
６０ 、 Ｏｇ 〔操作〕 生薬、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロー
スを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースを水
１６ｍ文に溶解して加え充分に練合した。この練合物を
２０メツシユのふるいを通して顆粒状に造粒し乾燥した
後、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウムを混合し
、−・錠３００ｍｇに打錠した。
Claims (2)
- （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、ＲはＮ−メチルイソブチルアミノ基またはピペ
リジノ基である。） で示されるアミノ置換フェノチアジン型リファマイシン
。 - （２）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、ＲはＮ−メチルイソブチルアミノ基またはピペ
リジノ基である。） で示されるアミノ置換フェノチアジン型リファマイシン
を有効成分とする抗結核剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14172184A JPS6122090A (ja) | 1984-07-09 | 1984-07-09 | アミノ置換フエノチアジン型リフアマイシンおよびその医薬用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14172184A JPS6122090A (ja) | 1984-07-09 | 1984-07-09 | アミノ置換フエノチアジン型リフアマイシンおよびその医薬用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6122090A true JPS6122090A (ja) | 1986-01-30 |
| JPH0481593B2 JPH0481593B2 (ja) | 1992-12-24 |
Family
ID=15298655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14172184A Granted JPS6122090A (ja) | 1984-07-09 | 1984-07-09 | アミノ置換フエノチアジン型リフアマイシンおよびその医薬用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6122090A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7220738B2 (en) | 2003-12-10 | 2007-05-22 | Activbiotics, Inc. | Rifamycin analogs and uses thereof |
| US7271165B2 (en) | 2003-12-23 | 2007-09-18 | Activbiotics, Inc. | Rifamycin analogs and uses thereof |
| US7342011B2 (en) | 2003-08-22 | 2008-03-11 | Activbiotics, Inc. | Rifamycin analogs and uses thereof |
-
1984
- 1984-07-09 JP JP14172184A patent/JPS6122090A/ja active Granted
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7342011B2 (en) | 2003-08-22 | 2008-03-11 | Activbiotics, Inc. | Rifamycin analogs and uses thereof |
| US7220738B2 (en) | 2003-12-10 | 2007-05-22 | Activbiotics, Inc. | Rifamycin analogs and uses thereof |
| US7494991B2 (en) | 2003-12-10 | 2009-02-24 | Activbiotics Pharma, Llc | Rifamycin analogs and uses thereof |
| US7271165B2 (en) | 2003-12-23 | 2007-09-18 | Activbiotics, Inc. | Rifamycin analogs and uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0481593B2 (ja) | 1992-12-24 |
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