JPS61140588A

JPS61140588A - ピリドチアジノリフアマイシン誘導体およびその医薬用途

Info

Publication number: JPS61140588A
Application number: JP26243684A
Authority: JP
Inventors: Mikiya Kitamura; 幹弥北村; Masahiro Taguchi; 雅裕田口; Mikio Tonomura; 幹雄外村; Goro Tsukamoto; 悟郎塚本
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1984-12-11
Filing date: 1984-12-11
Publication date: 1986-06-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 −、和本発明は式（Ｉ）で示される新規なピリドチアジノリファマイシン誘導体
およびその抗結核剤としての用途に関する。

従Ｗ虹術従来、数多くの抗結核剤が知られているが、下式で示さ
れるリファンピシンもその１つであって１強い抗結核菌
作用を有し実用に供されている（　Ａ、Ｋｕｃｅｒｓ、
Ｎ、Ｍｃｋ、Ｂｅｎｎｅｔｔ共著、　Ｔｈｅ　Ｕｓｅ　
ｏｆＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　、第３版、Ｗｉｌｌｉａ
ｍ　　ＨｅｉｎｅｍａｎｎＭｅｄｉｃａｌ　Ｂｏｏｋｓ
、Ｌｔｄ、　　、ロンドア　、　５５２〜５８４頁（１
１３７９）参照〕。

またリファンピシンは他の抗結核剤（カナマイシン、イ
ンニアシト、エタンブトール）とは異なって１分裂休止
状態の結核菌ビ例しても殺菌的に働くという優れた性質
を有することが明らかにされている（結核、５４：８１
３，１１１７９；結核、陳、　５５７゜１９７８参照）
。

（リファンピシン）一方、リファンピシンに代表されるリファマイシン誘導
体に関しては、これまで数多くの報告。

特許が知られているが、なかでも特開昭５８−２２５０
９３号公報には下式で示されるフェノチアジン型リファ
マイシン（化合物Ａ）が開示されている。

（化合物Ａ）が　　しよう　　る、　へ結核菌（分裂体１ト状態の結核菌をも含む）に対する抗
菌力に優れ、また経口投与時に結核症の好発部位である
肺組織への移行性が良好で、しかも低毒性であるという
優れた特性を有する新しいタイプの抗結核剤を見い出す
べく種々検討を重ねた。

。　　　　　　　るための本発明者等は、上記の観点に立って種々検討した結果、
前記式ＣＩ）で示される新規なピリドチアジノリファマ
イシン誘導体が上記目的に合致するものであることを見
い出し１本発明を完成し本発明化合物ＣＩ）は、例えば
、下式の方法によって製造することができる。

（式中、Ｘはハロゲン原子を衷わす、）式中、ピリドチ
アジノリファマイシン（ＩＶＩは新規化合物であり、３
−ハロゲノリファマイシンＳ（ＩＩ　）と３−アミノピ
リジン−２−チオール（ｍ）を極性有機溶媒中、好まし
くは塩基性物質の存在下通常０〜４０℃付近で反応させ
、好ましくは更に反応生成物に常法に従って例えば二酸
化マンガン等の酸化剤を作用させることによって製造す
ることができる。

３−ハロゲノリファマイシン５（ＩＩ）としては３−ブ
ロモ、３−クロロ、３−ヨード化合物が挙げられるが、
３−ブロモ化合物が最も好ましい。

３−ハロゲノリファマイシンｓ　（ｎ）に対する３−ア
ミツビリジン−２−チオール（［ＩＩ］の使用量は通常
１対１〜１．２モルである。

水反応に用い得る極性有機溶媒としては、ホルムア・・
ミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、メタノール
、エタノール等のアルコール類、ジオキサン等が挙げら
れる。

また塩基性物質としては、弱塩基性物質例えば炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等が適当であり、通常水
溶液として反応系に加えられる。

また、上記反応によって生成した化合物（ＩＴ）はカラ
ムクロマトグラフィー例えばシリカゲルカラムグロマト
グラフィーによって単離精製される。

次に、ピリドチアジノリファマイシン（ＩＶ）に、Ｎ−
エチルイソプロピルアミン（Ｖ）を例えばＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等の極性溶媒中で通常０〜４０℃付近
で１０時間からｌＯ日間反応させるこ°とによって本発
明化合物ＣＤを製造することができる。

ピリドチアジノリファマイシン（ＩＶ）に対するＮ−エ
チルイソプロピルアミン（Ｖ）の使用量は。

通常１対１〜２，２モルである。

一上記反応によって生成した本発明化合物（Ｉ）は、カ
ラムクロマトグラフィー例えばシリカゲル力ラムグロマ
トグラフィーによって単離精製される。

本発明化合物〔工〕は、後述するように大型結核菌に対
して強い発育阻止作用を示すと共に、分裂体ＩＦ状態の
結核菌に対しても極めて強い殺菌作用を有し、なお且つ
体内動態に優れており、また低毒性であって抗結核剤と
して有用である。

本発明化合物ＣＩ）は、好ましくは散剤、顆粒剤、カプ
セル剤等の剤型で経口投与される。これら各製剤は通常
の賦形剤、結合剤、安定剤、香料、色素等を用いて、通
常の製剤技術によって製造される。

本発明化合物ＣＩ）の投与量は疾病の程度、体重、年令
などによって一定しないが、通常１日当り０．０１〜１
００薦ｇ／　ｋｇ体重好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋ
ｇ体重であって、これを通常１日１回、要すれば２〜３
回に公役する。

免豆立皇ｊ本発明化合物ＣＩ）は、以下に示す試験結果のとおり大
型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｔｕｂｅｒｃ
ｕｌｏｓｉｓＩＩＤ５９１（Ｈ３□Ｒマ）〕に対して強
い発育阻止作用を示。

す（第１表）と共に、分裂体ｌヒ状態の結核菌〔ストレ
プトマイシン（以下ＳＭと略す）依存性結核１″１１８
ｂ株〕に対しても極めて強い殺菌作用を有しく第２表）
、なお且つ体内動態に優れており（第３表）、シかも低
毒性であることが確認された。

（１）被検化合物本発明化合物〔工〕　、化合物Ａ（対照化合物）および
リファンピシン（対照化合物）（１１）結核菌に対する
発育阻１ヒ作用大型結核菌を結核培地用アルブミン（“
中耕”）を１０％含有したデュポス（Ｏｕｂｏｓ）液体
培ｆｌＩ！（“中耕”）（以下型に液体培地という）に
、３７℃で４日間培養し、接種菌液とした（００８８０
−０．３５）　、　　　′触接種菌液を１００倍量の液
体培地に接種し、試験菌液とした。

ついで該試験菌液１．Ｏ，Ｑと、被検化合物の溶液０．
Ｌ−とを混合し、３７℃で２ｉ！！間培養して、被検化
合物の最小発育阻止濃度（ＷＩＧ。

ルｇ／−）を調べた。

なお、被検化合物の溶液は、被検化合物をＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かして１ｍｇ／ｄの原液
とし、これを滅菌蒸留水で希釈して調製した。

結果を第１表に示した。

第１表大型結核菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）（ｉｉ
ｉ　）分裂休止状態の結核菌に対する殺菌作用ＳＭ依存
性結核菌１８ｂ株を、５Ｍ１００絽／ＩＩＬＱ含有の液
体培地に継代し、均等発育させたものを接種菌液とＬり
（Ｏｆ）４２０−０．１５）　。

該接種菌液をＳＭを含まない１００倍量の液体培地に接
種して分裂休止状態とし、これを試験菌液とした。

ついで該試験菌液１．８ａＱと、前記（ｉｉ　）に記し
た方法で調製した濃度（１０ｇ／ａＱ）の被検化合物の
溶液０．２−とを混合し、３７℃で培養した。

被検化合物の添加直後および３日後の培養液を採取して
、生菌数を測定した。生菌数の測定は、採取した培養液
のｌθ倍希釈系列を作り、これをＳＭ１００ｕｇ／１Ｉ
ＬＱ含有のキルヒナ−・（Ｋｉｒｃｈｎｅｒ）寒天培地に接種し４週間培養し、
生成したコロニー数を測定することにより行うた。（結
核、　５４　：　８９　、１９７９参照）結果を第２表
に示した。

第２表分裂体１ト状態の結核菌に対する殺菌効果（ｔｖ）体内
動態リファマイシン誘導体の結核症に対する治療効果は、薬
物の血中濃度よりも、むしろ組織内濃度に大きく依存す
ることが明らかにされている（　Ｊ、Ａｎｔｉｂｉａｔ
ｉｃｓ、３Ｂ、１５Ｑ２．（１９８３）　；　Ｊ、Ａｎ
ｔｉ　−ｂｉｏｔｉｃｓ、３３．１１９３．（１８８Ｇ
）参照〕。

そこで、マウスを用いた経口投与実験により、結核症の
好発部位である肺組織への移行性について検討した。

即ち、被検化合物を０．５％ＣＭＣ水溶液に懸濁して、
２５　ｍｇ／ＫＨ体重の割合で、−夜絶食させたｄｄＹ
系雄性マウス（５退会１体重２１〜２３ｇ、１群３匹）
に経口投与し、常法に従って、肺内導度をミクロコツカ
ス・ルテウス菌。

（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　１ｕｔｅｕｓ　ＡＴＣＣ！
３３４１）を検定菌とした生物学的検定法により測定し
た。

第３表マウスにおける経口投与時（２５ｒｓｇ／　Ｋｇ体重）
の肺内法度（絽／ｇ）（Ｖ）急性毒性試験一夜絶食させたｄｄＹ系雄性マウス（５退会６体重２１
〜２３ｇ　、１群５匹）を用いて、本発明化合物ＣＩ）
の経口投与時の急性毒性を調べた。

化合物（１）は０．５％ＣＭＣ水溶液に懸濁して投手し
た。

その結果、２　、０００ｍｇ／ｋｇ投与ルても死亡例は
認められなかった。

従って本発明化合物（１）は低毒性であるといえる。

実ｊＥ例次に実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明する
。

実施例１（１）３−ブロモリファマイシンＳ　（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈ
ｅｍ、ｓｏｃ。

、［，７０８４（１８７６）参照）　５．０ｇをホルム
アミド１００蔽に溶解し、これに飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液１２．５…ρを加えた０次に３−アミンピリジ
ン−２−チオール〔薬学雑誌、　ｌ、　４１７（１９５
８）参照）　０．８５ｇをホルムアミド１２＠Ｑに溶解
して加え、室温で３０分間反応させた０反応液を酢酸エ
チルに注ぎ、食塩水で洗浄した。有機層を分取し無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得ら
れた残渣を４（１１１ｄ）の酢酸エチルに溶解し、二酸
化マンガン１８ｇを加えて室温で２時間反応させ、次い
で不溶物をろ別し、減圧下に溶媒を留去した。

得られた残液を以下に示す条件下中圧シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（※）に付し、Ｒｆ値約０．５４　
（シリカゲルプレート：シリカゲル（ＰＪす０．２５　
＋ｕ＋，メルク社製）、クロロホルム−メタノール（２
０：ｌ）の混合溶媒で展開〕に赤紫色スポットを示す溶
出液を集め、減圧下に溶媒を留去し、ピリドチアジノリ
ファマイシン（ＩＴ）を赤紫色粉末として３．５ｇ　（
収率６８％）得た。

※試料の約６０倍量のシリカゲル８０　（２３０〜４０
０メツシユ、メルク社製）を中圧カラムクロマトグラフ
ィー用のカラムに乾式充填し、クロロホルム−メタノー
ル（１００：１）　＋７）混合溶媒を流すことによって
カラムを調製した。次いで、試料を少量のクロロホルム
に溶かして該カラムに加え入れ，クロロホルム−メタノ
ール（１００：１）のｉ合ｍ媒で１〜３Ｋｇ／ａＩの圧
力下に溶出した。

ＩＲ（ＣＤＣ交３　）　ｙｍａｘ（ｃ　ｍ−’　）　　
：　３４Ｂ０．　３３８０、　１７０８．　１８５８　
、１８０２付近等。

ＮＭＲ　（Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｌｘ　、δ（ｐ　ｐｍ）　）　
　：　−０．０８。

０、５５，　０．８８，　１．０３　（各々（ｄ．　３
Ｈ，　ＯＨ五）〕。

１、８Ｂ，　２．Ｑ４．　２．１８，　２．３５，　３
．０８　（各々（ｓ，　３Ｈ。

ＣＨ３）　）　、　４．８０〜５．１０（ｍ．　２Ｈ．
　２５位および２８位プロトン）、　５．９０〜６．５
０（■，　３Ｈ，　１７位，　１９位および２８位のプ
ロトン）、　８．９８（ｍ，　ＩＨ，　１８位プロトン
）、　７．５０（ｍ．　ＩＨ．　　ピリドチアジン環プ
ロトン）、　８．１８（ｓ，　ＩＨ，　　アミドプロト
ン）、　８．２５，　８、５５〔各々（ｍ，　ＩＨ，ピ
リドチアジン環プロトン）、　１３．８１（ｓ．　　フ
ェノール性プロトン）付近等。

ＵＶ（８０％メタノール含有ｐＨ７．００リン酸緩衝液
）入ｆｆｉａｘ　、　ｎｍ　（Ｅ　：二）　：　２２１
（４５０）、　２Ｇ９（４０８）　、　３３１（２９７
）　、　４１１（９９）、　５４２（７３）等．“（２
）　、Ｉ：記ピリドチアジノリファマイシン（ＴＶ）　
３。

０ｇをＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｆｆＬＱに溶
解し，これにＮ−エチルイソプロピルアミン０．５３ｇ
を加え室温で７日間反応させた．反応液を酢酸エチルに
注。

ぎ、食塩水、　１％硫酸、食塩水で順次洗浄した。

得られた有４１層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留−去した．得られた残液を前記（１）の方
法と同様にして中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、Ｒｆ値約０．４９に青色スポットを示す溶出
液を集め、減圧下に溶媒を留去した、得られた残液を酢
酸エチルに溶かしろ過した。ろ液にｎ−ヘキサンを加え
、生じた沈澱をろ取し　乾燥後標記ピリドチアジノリフ
ァマイシン誘導体ＣＩ）を深青色粉末として１．４ｇ　
（収率４２％）得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３）　ｙｍａｘ（ｃｍ−’　）　：
　３４Ｂ０．３３８０、１７１０．１８８３．１５９０
付近等。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ　、δ（ｐｐｓｌ）　：　−０，２
８，０，４５、０，８８オＪ：び１．０３　（各々（ｄ
、　３Ｈ，ＣＨｃ！ＩＬＬ　）　）　。

１．１０〜１．５０（厘、Ｎ−エチルイソプロピル基の
３個のメチル基）、　１．８３．２．０２．２．１９．
２．３１および３．０５　（各／／　（Ｓ、　３Ｈ，Ｃ
Ｈ３）　）　、　４．８０〜５．２０（＋。

３）１．　Ｎ−エチルイソプロピル基のメチンプロトン
、２５位および２８位のプロトン）、　５．９０〜８．
８０（ｗ、　３Ｈ，１７位、１θ位および２３位のプロ
トン）、　８．６０〜７．２０（ｍ、　２Ｈ，１８位プ
ロトンおよびピリドチアジン環のプロトン）、　７．８
０〜８．２０（ｍ、　２Ｈ，アミドプロトンおよびピリ
ドチアジン環のプロトン）、　１４．４５（ｓ、フェノ
ール性プロトン）付近等。

ＵＶ（５０％メタノール含有ｐ）１７．００１Ｊ　７＃
緩衝液）入ｗａｘ　、　ｎｍ　（Ｅ　’、：Ａ　）：　
２０Ｂ（肩３７８）、　２３０（４４５）。

２８７（３４８”ｌ、　３２４（肩ＩＥ１８）、　３Ｅ
１７（１８０）、　４６Ｂ（８５）、　５９８（肩３３
８）　、８３９（４３５）等。

実施例２（カプセル剤）〔処法〕生薬（実施例１の化合物）　　　　　１５０ｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　　２０　ｔｔタルク　　　
　　　　　　　　　　　　１０／／ステアリン　マグネ
シウム　　　　　　　３　ｔｒ８３ｇ〔操作〕上記の成分を充分混合し、１カプセル当たり主薬１５０
ｍｇを含むようにカプセルに充填してカプセル剤とした
。

実施例３　（１１粒剤）〔処法〕　　。

主薬（実施例１の化合物）　　　　　　　３０ｇ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　　４　Ｑ　ｔｒトウモロ
コシデンプン　　　　　　　　１９／／ヒドロキシプロ
ピルセルロース　　　　　ｌ　７７９０ｇ〔操作〕主薬、乳糖およびトウモロコシデンプンを混合し、これ
にヒドロキシプロピルセルロースを水２０ｍｉに溶解し
て加え充分に練合した。この練合物を２０メツシユのふ
るいを通して造粒しく燥した後整粒を行って顆粒剤を得
た。

実施例４（錠剤）〔処法〕生薬（実施例１の化合物）　　　　　３０　、０ｇ乳糖
　　　　　　　　　　　　　　１２　、０　／／トウモ
ロコシデンプン　　　　　　　ｆ３　、　Ｑ　ｔｔ結晶
セルロース　　　　　　　　　　８．６／／ヒドロキシ
プロピルセルロース　　　Ｑ　、　８ｔｔ〔操作〕主薬、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロー
スを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースな木
１６ｍ文に溶解して加え充分に練合した。この練合物を
２０メツシユのふるいを通して顆粒状に造粒し乾燥した
後、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウムを混合し
、−錠３００ｍｇに打錠した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるピリドチアジノリファマイシン誘導体。
（２）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるピリドチアジノリファマイシン誘導体を有効
成分とする抗結核剤。