JPH0378873B2 - - Google Patents

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JPH0378873B2
JPH0378873B2 JP59053671A JP5367184A JPH0378873B2 JP H0378873 B2 JPH0378873 B2 JP H0378873B2 JP 59053671 A JP59053671 A JP 59053671A JP 5367184 A JP5367184 A JP 5367184A JP H0378873 B2 JPH0378873 B2 JP H0378873B2
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ring
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alkyl
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JP59053671A
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Buruzetsuse Teiberio
Derakua Erunani
Hansu Fuan Den Heuheru Horugaa
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ETSUSE PEE AA SOC PURODOTSUTEI ANTEIBIOTEICHI SpA
Original Assignee
ETSUSE PEE AA SOC PURODOTSUTEI ANTEIBIOTEICHI SpA
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Publication of JPH0378873B2 publication Critical patent/JPH0378873B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
この発明は抗生物活性を有するリフアマイシン
の誘導体及びその製造方法に関する。 この発明のリフアマイシン誘導体は次の式
（）、 （式中、Ｘ〓はHO−を表わし且つ環Ａは該HO
−と共にヒドロキノン構造を表わし、又はＸ〓は
Ｏ＝を表わし且つ環Ａは該Ｏ＝と共にキノン構造
を表わし；ＹはＨ又はCH3−COであり；R1は炭
素原子数４個以下のアルキル基であり；R2は炭
素原子数６個以下のアルキル基、炭素原子数５個
以下のアルケニル基、炭素原子数５〜７個のシク
ロアルキル基、アリール、ベンジル又は置換ベン
ジル基であり；R3は炭素原子数６個以下のアル
キル基又は炭素原子数５個以下のアルケニル基で
あり；あるいは−NR2R3は炭素原子数７個以下
の環であつてこの環は１又は複数の低分子量アル
キルにより置換されていてもよく、そしてＳ又は
Ｏのヘテロ原子を含有していてもよい、） で表わされるリフアマイシン誘導体に関する。 式（）の誘導体はリフアマイシンSVの誘導
体であり、そして明らかに、この発明はリフアマ
イシンＳの対応する誘導体、すなわち式（）の
化合物のキノン誘導体をも含む。 従来から知られている通り、リフアマイシン
SVはリフアマイシンに関連する化合物であり、
ストレプトマイセス・メジイテラネイ （Streptomyces mediterranei）の菌株 （V.P.Sensi等、米国特許第3313804号）から分離
された天然アンサ（ansa）構造（長い脂肪族橋
により架橋されたクロモホオリツクナフトヒドロ
キノン基）により特徴付けられる抗生物質の１群
である。 一般にリフアマイシンSV及びリフアマイシン
類、特にリフアマイシンは、種々の生物学的反応
の発生、例えば微生物におけるDNA依存RNAポ
リメラーゼ阻害及びそれに続く核酸合成の阻害に
おいて非常に活性である。従つて、リフアマイシ
ン類はグラム陽性細菌、並びにミコバクテリア、
特にM.ツベルクロシス（M.teberculosis）及び
M.レプラー（M.leprae）に対して活性であり、
これらは又ナイゼリア・ゴノルホエア
（Neisseria gonorrhoeae）及びN.メニンギチデ
イス（M.menigitidis）を含む幾つかのグラム陰
性細菌に対しても活性であり、そして高濃度にお
いてはこれらは幾つかのウイルスに対しても活性
である。 今や、これら活性のために、リフアマイシン
SV及びリフアマイシンは、ヒト及び動物におけ
る非常に広範囲の疾患を予防し、抑制し、又は軽
減する場合に有用である。 最少阻止濃度は使用する培地により異なる傾向
があるが、グラム陽性細菌は一般に0.002〜0.5μ
ｇ／mlにより阻止され、他方グラム陰性微生物は
１〜10μｇ／mlにより阻止され、そしてミコバク
テリアは0.005〜2μｇ／mlにより阻止される。 日用量は、リフアマイシンSVは125〜500mgで
あり、そしてリフアマイシンは150〜900mgである
が、両薬剤とも非常に短い半減期（リフアマイシ
ン：４〜８時間）を有し、従つて頻繁に投与する
必要がある。さらに、リフアマイシンSVは腸か
らほとんど吸収されず、全身治療のためには注射
によつてのみ投与しなければならない。 今や、この発明の式（）のリフアマイシン誘
導体は、幾つかの微生物に対して同様な又はより
大きな活性を保持しながら、次のような若干の追
加の利点を有することが見出された。すなわち、
これらの誘導体の多くが経口経路によりほとんど
完全に吸収され、従つて非常に高い血中濃度を供
し、さらにマウスにおいてスクリーニングのため
に試験した結果、比較のため同じ投与量で投与し
たリフアマイシンよりも、24時間目において多数
倍高い血中レベルを供し、非常に延長された半減
期を有する（20時間以上）ことが証明される。さ
らに、48及び72時間目においても、治療の可能性
のあるレベルが見出された。 この発明の式（）の化合物の毒性は非常に満
足するべきものである。 この発明の式（）のリフアマイシン誘導体の
治療的投与量は、当業者に知られている通り、患
者のタイプ、年齢、体重及び治療条件を含む種々
の因子の依存する。通常、１日当り150〜600mgの
範囲の量が投与される。最も長期間作用する化合
物については同じ量を隔日に投与すれば全く十分
である。 この発明の式（）の化合物は種々の方法によ
り得られる。 この発明の第１の方法に従えば、３−ホルミル
−リフアマイシンSVのヒドラゾンを適当な溶剤、
例えばクロロホルム、メチレンクロリド、又はテ
トラヒドロフランに溶解し、そして次の式（）、 （式中、R1、R2、R3及び
【式】は前記 の意味を有し、そしてR4はＯ又はＳである、）で
表わされるアミド又はチオアミドの反応性誘導体
と反応せしめる。 ３−ホルミル−リフアマイシンSVのヒドラゾ
ンは、例えば、３−ホルミル−リフアマイシン
SVとヒドラゾンとを米国特許第3342810号の例８
に記載されている方法に従つて反応せしめること
によつて直接的に、あるいはヒドラジンと３−ホ
ルミル−リフアマイシンSVの反応性誘導体とを
反応せしめることにより間接的に製造される。こ
の場合、例えば２−ホルミル−リフアマイシン
SVとtert−ブチルアミンとの間にシツフ塩基
（米国特許第3542762号に記載されている方法に従
つて得られる）を用いることができ、あるいは米
国特許第4174320号に従つて、おそらくホルムア
ルデヒドの存在下でリフアマイシンＳと１，３，
５−トリ置換ヘキサヒドロ−１，３，５−トリア
ジンとの反応により得られる３−ホルミル−リフ
アマイシンSVの他の反応性誘導体を用いること
ができる。 上記のアミド及びチオアミドの反応性誘導体は
種々の構造を有し、そしてそれ自体公知の方法に
従つて得られ、例えば、式（）のアミド又はチ
オアミドをアルキル−フルオロ−スルホネートと
反応せしめることにより反応するフルオロスルホ
ネートイミデートが得られ；あるいはジアルキル
サルフエート又はトリメチルオキソニウムフルオ
ロボレートと反応せしめ、そして次にナトリウム
アルコラートと反応せしめることにより（又は同
様のこれに代る方法により）式（）の化合物の
アセタールが得られる。（Ahmed M.G.等、
Chem.Com.，1533、1968；Brederck H.等、
Chem.Ber.，96、1350、1963；Meerwein H.等、
Liebigs Ann.Chem.，641、１、1961；
Weintraub L.等、J.Org.Chem.，33、1679、
1968；Ｇ B1293590を参照のこと。） しかしながら、この発明の式（）の化合物を
製造するための上記の方法は３−ホルミル−リフ
アマイシンSVのヒドラゾンを使用することによ
り生ずる欠点を有する。事実、後者の化合物は、
その製造に中用心しても常に部分的環化を生じさ
せ、この結果収率が低下し、最も高価な反応体
（３−ホルミル−リフアマイシンSV）が使用され
ずそして最終生成物が汚染される。この欠点は米
国特許第3342810号、第９欄、５〜10行目におい
てすでに認識されている。 式（）の誘導体はまた、前記とは異るより卓
越した方法により得られる。この方法において
は、ヒドラジンと上記の式（）のアミド又はチ
オアミドの反応性誘導体とを反応せしめることに
より次の式（）、 NH2−Ｎ＝CR1−NR2R3 （） （式中、R1，R2、及びR3は前記の意味を有す
る。） で表わされる化合物を得、そして次に式（）の
この化合物を３−ホルミル−リフアマイシンSV
と、又は上記の反応性誘導体の１つと、クロロホ
ルム、塩化メチレン又はテトラヒドロフラン中で
反応せしめることにより式（）の化合物を得
る。 この後者の方法においては３−ホルミル−リフ
アマイシンSV上での環化が生じず、収率が高く、
そして最終生成物は分離が困難な不純物によつて
汚染されることがない。 この発明はさらに、式（）の新規な誘導体の
１つを１又は複数の固体、液体又は半固体の賦形
剤と供に含有し、抗生物活性を有し、そして経口
的、非経口的、又は局所的に投与することができ
る医薬組成物に関する。 経口投与用の固体製剤には、錠剤、丸剤、粉
剤、カプセル剤及び顆粒剤が含まれる。このよう
な製剤において、活性成分の１つを不活性担体、
例えば炭酸カルシウム、澱粉、ラクトース、アル
ギン酸等と混合することもできる。実際に使用さ
れる他の不活性基剤には滑剤、例えばステアリン
酸マグネシウムが含まれる。 経口投与用の液体製剤には、活性成分と共に湿
潤剤、甘味料、着色剤及び香味料を含有する溶
液、乳剤、懸濁液、シロツプ、及びエリキシルが
含まれる。 経腸用製剤には、水性溶剤を伴う又は伴わな
い、おそらく湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含有す
る無菌溶液が含まれる。適当な液剤を用いて使用
直前に溶解するための、凍結乾燥した又はしてい
ない無菌粉末も含まれる。 局所投与剤には、ドロツプ、チンキ剤、ローシ
ヨン、クリーム、溶液、軟こうであつて、活性成
分と共に常用の支持剤又は担体を含むものが含ま
れる。 各医薬製剤中の活性成分の％は製剤それ自体及
び特定の病状において必要とされる療法効果及び
関連する薬用量に依存して異る。 次に、例によりこの発明をさらに詳細に説明す
る。但し、これによりこの発明の範囲を限定する
ものではない。 例 １ ＹがCH3−COであり、R1がCH3であり、そし
てR2及びR3がCH2CH3である式（）の誘導
体 10.6ｇ（0.066モル）のＮ，Ｎ−ジエチルアセ
トアミド−ジメチルアセタールを3.2ml（0.0066
モル）のヒドラジンヒドラートと反応せしめる。
黄桃色の溶液の生成を伴う発熱反応が生じる。 こうして得た溶液を、室温にて、600mlのテト
ラヒドロフランに溶解した29ｇ（0.04モル）の３
−ホルミル−リフアマイシンSVに加える。15分
間後に反応が終了する。溶剤を減圧下に蒸発せし
め、そして残渣をエタノールから結晶化する。22
ｇの赤色結晶生成物を得る。Rf＝0.63〔T.L.C、ク
ロロホルム：メタノール（９：１）〕。 分析：C44H60N4O12（分子量836.98）。 MS：836（M+）。 測定値（％）C63.30；H7.12； N6.73；O22.75 計算値（％）C63.14；H7.23； N6.69；O22.94。 例 ２ ＹがCH3−COであり、R1、R2及びR3がCH3で
ある式（）の誘導体 1.4ｇの３−ホルミル−リフアマイシンSVを15
mlのTHF及び0.27mlのトリエチルアミンに、室
温にて溶解する。0.1mlのN2H4・H2Oを０℃〜＋
５℃にて加える。10分間後、0.5mlのCH3C
（OCH3）2−Ｎ（CH3）2を０℃にて加える。 ５分間後、ヒドラゾンはもはや存在しない。溶
液を50mlのイソプロピルアセトンで稀釈し、希酢
酸で洗浄し、そして次に洗浄し、そして蒸発乾燥
する。 溶離剤として酢酸エチル−メタノールを用いる
シリカゲルクロマトグラフイーにより残渣を精製
する。濃縮乾燥した後、残渣をエタノールから結
晶化する。収量0.5ｇ（理論量の32％）。 分析：C42H56N4O12（分子量808.92）。 MS：808（M+）。 測定値（％）C62.50；H7.01； N6.95；O23.80 計算値（％）C62.36；H6.98； N6.93；O23.73。 例 ３ ＹがCH3−COであり、R1、R2及びR3がCH3で
ある式（）の誘導体 ３−ホルミル−リフアマイシンSVと100mlのク
ロロホルムに溶解したtert−ブチルアミンとから
3.5ｇ（0.005モル）のシツフ塩基を得、そして0.5
ml（0.01モル）のヒドラジンヒドラートで処理す
る。30分間の反応の後、４ml（0.02モル）のＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを
加える。３時間の反応の後、溶剤を減圧蒸発せし
め、そして残渣を結晶化により精製する。溶剤と
してクロロホルム：メタノール（９：１）を用い
るメルク60F254シリカゲル薄層クロマトグラフ
イーにおいて単一スポツトが得られる。Rf＝
0.53。2.2ｇの赤色結晶生成物を得る。この物理
化学的性質は例２において得られたものと同じで
ある。 例 ４ ＹがCH3−COであり、R1、R2及びR3がCH3で
ある式（）の誘導体 2.9mlのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチ
ルアセタールを0.95mlのヒドラジンヒドラートと
反応せしめる。得られた黄色溶液を500mlのテト
ラヒドロフランに溶解した7.1ｇの３−ホルミル
−リフアマイシンSVに滴加する。反応が終了し
た後、溶剤を減圧下で蒸発せしめ、そして残渣を
エタノールから結晶化する。収量6.1ｇ。 例 ５ ＹがCH3−COであり、そしてR1、R2及びR3が
CH3である式（）の誘導体 0.5ml（0.01モル）のヒドラジンヒドラートを
２ml（0.01モル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド
ジメチルアセタールと反応せしめる。 こうして得られた溶液を、室温において、３−
ホルミル−リフアマイシンSVとtert−ブチルア
ミンとから得た3.5ｇ（0.005モル）のシツフ塩基
の100mlクロロホルム中溶液に滴加する。 １時間後、溶剤を減圧下で蒸発せしめ、そして
残渣をエタノールから結晶化する。収量2.8ｇ。 例 ６ ＹがCH3−COであり、そしてR1、R2及びR3が
CH3である式（）の誘導体 ４ml（0.02モル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセタミ
ドジメチルアセタールを１ml（0.02モル）のヒド
ラジンヒドラートで処理する。得られた溶液を、
室温において、リフアマイシンＳ、１，３，５−
トリ−tert−ブチル−ヘキサヒドロ−１，３，５
−トリアジン及びホルムアルデヒドの縮合生成物
（米国特許第4174320号に従つて得られる、）7.2ｇ
（0.01モル）を200mlのクロロホルムに溶解する。
室温にて６時間反応を行つた後、溶剤を減圧下で
蒸発せしめ、そして残渣をエタノールから結晶化
する。収量4.6ｇ 例 ７ ＹがCH3−COであり、R1、R2及びR3がCH3で
ある式（）の誘導体 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドとメチルフルオロ
スルホネートとのアダクト２ｇ（0.01モル）を５
mlのジメチルホルムアミドに溶解し、そして室温
にて0.5ml（0.01モル）のヒドラジンヒドラート
で処理する。得られた紫色の溶液を、1.5mlのト
リエチルアミンを含有する50mlのTHF中1.75ｇ
の３−ホルミル−リフアマイシンSVの溶液に滴
加する。２時間の反応の後、溶液を水で稀釈し、
クロロホルムで抽出し、有機相を水で洗浄し、脱
水し、そして蒸発乾燥する。 残渣をエタノールから結晶化する。収量0.5ｇ。 例 ８ ＹがCH3−COであり、R1及びR2がCH3であ
り、そしてR3がCH2CH3である式（）の誘
導体 ２ml（0.01モル）のＮ−メチル−Ｎ−エチル−
アセトアミドジメチルアセタールを0.5ml（0.01
モル）のヒドラジンヒドラートと反応せしめる。
発熱反応が起こる。 こうして得た溶液を、100mlのテトラヒドロフ
ランに溶解した3.5ｇ（0.005モル）の３−ホルミ
ル−リフアマイシンSVに加える。 15分間の後反応が終了する。 溶剤を減圧下で蒸発せしめ、そして残渣をエタ
ノールから結晶化し、赤色結晶の形で標記化合物
を得る。Rf＝0.62〔TLC、クロロホルム：メタノ
ール（９：１）〕。収量1.1ｇ。 分析：C43H58N4O12（分子量822.96） 測定値（％）C62.55；H7.14；N6.68 計算値（％）C62.76；H7.10；N6.81。 例 ９ ＹがCH3−COであり、R1がCH3であり、そし
てR2及びR3がCH2CH2CH3である式（）の
誘導体。 3.8ｇ（0.02モル）のＮ，Ｎ−ジプロピルアセ
タミドジメチルアセタールを等モル量のヒドラジ
ンヒドラートと約20分間にわたつて反応せしめ、
そして約80℃にて撹拌しながら保持する。 不均一混合物の下相を廃棄し、上相を、100ml
のテトラヒドロフラン中3.5ｇ（0.005モル）の３
−ホルミル−リフアマイシンSVの溶液に加える。 室温にて短時間反応せしめた後、反応の完了を
TLCにより点検する。反応が完了した後、混合
物を蒸発乾燥する。粗生成物を、溶離液として１
〜1.5％のメタノールを含有する塩化メチレンを
用いるシリカゲルカラムクロマトグラフイーによ
り精製する。こうして２ｇの目的生成物を得る。 Rf＝＋0.7〔TLC、クロロホルム：メタノール
（９：１）〕。 分析：C46H64N4O12（分子量865.04）。 測定値（％）C64.12；H7.36；N6.55 計算値（％）C63.87；H7.46；N6.48 例 10 ＹがCH3−COであり、R1がCH3であり、そし
てR2及びR3がCH2−CH2＝CH2である式（）
の誘導体 １mlのヒドラジンヒドラートを20mlのエタノー
ル中４mlのＮ，Ｎ−ジアリル−アセトアミドジメ
チルアセタールと反応せしめる。 こうして得た溶液を、室温にて、150mlのテト
ラヒドロフランに溶解した7.2ｇの３−ホルミル
−リフアマイシンSVに加える。15分後反応が完
了する。 溶剤を減圧蒸発せしめ、そして残渣をエタノー
ルから結晶化する。4.8ｇの赤色生成物を得る。
Rf＝0.79〔TLC、クロロホルム：メタノール
（９：１）〕。 分析：C46H60N4O12（分子量861.01）。 測定値（％）C64.03；H6.96；N6.50 計算値（％）C64.17；H7.02；N6.51。 例 11 ＹがCH3−COであり、R1がCH3であり、そし
てNR2R3がピペリジンである式（）の誘導
体 3.5ｇ（0.02モル）のＮ−アセチル−ピペリジ
ンジメチルアセタールを１ml（0.02モル）のヒド
ラジンヒドラートと混合する。反応は発熱的であ
り、黄色溶液が生成し、この溶液を室温にて、
200mlのテトラヒドロフランに溶解した７ｇ
（0.01モル）の３−ホルミル−リフアマイシンSV
に加える。15分間撹拌した後、反応混合物を減圧
下で蒸発せしめ、そして残渣を結晶化により精製
する。1.8ｇの赤色生成物を得る。Rf＝0.69
〔TLC、クロロホルム：メタノール（９：１）〕。 分析：C45H60N4O12（分子量849.00）。 測定値（％）C63.80；H7.15；N6.58 計算値（％）C63.66；H7.12；N6.60。 例 12 ＹがCH3−COであり、R1がCH3であり、そし
てNR2R3がピペリジンである式（）の誘導
体 ４ml（0.02モル）のＮ−アセチル−ピペリジン
ジメチルアセタールを１ml（0.02モル）のヒドラ
ジンヒドラートと反応せしめる。発熱反応と完全
混和が生ずる。こうして得た溶液を、室温にて、
200mlのクロロホルム中リフアマイシンＳ、１，
３，５−トリ−tret−ブチル−ヘキサヒドロ−
１，３，５−トリアジン及びホルムアルデヒドの
縮合生成物（米国特許第4174320号に従つて得ら
れる）7.2ｇを含有する深青色の溶液に滴加する。 典型的な青色が消失し、そして赤橙色が観察さ
れる。室温にて15分間反応せしめた後、溶剤を減
圧蒸発せしめ、そして残渣をエタノールから結晶
化する。収量5.2ｇ。Rf＝0.69〔TLC、クロロホル
ム：メタノール（９：１）〕。 例 13 ＹがCH3−COであり、R1がCH3であり、そし
てNR2R3がモルホリンである式（）の誘導
体 １mlのヒドラジンヒドラートを3.5mlのＮ−ア
セチルモルホリンジメチルアセタールと、溶剤の
非存在下で反応せしめる。 強い発熱反応が生ずる。冷却した後固体が生ず
る。これをテトラヒドロフランに溶解する。こう
して得た溶液を、室温において、150mlのテトラ
ヒドロフランに溶解した7.2ｇの３−ホルミル−
リフアマイシンSVに加える。 反応は30分間で終了する。溶剤を減圧蒸発せし
め、そして残渣をエタノールから結晶化する。
4.1ｇの赤色結晶生成物を得る。Rf＝0.69〔TLC、
クロロホルム：メタノール（９：１）〕。 分析：C44H58N4O13（分子量850.97）。 測定値（％）C61.82；H6.81；N6.63 計算値（％）C62.10；H6.87；N6.58。 例 14 ＹがCH3−COであり、R1、R2及びR3がCH2−
CH3である式（）の誘導体 2.7mlのメチルフルオロスルホネートを、室温
にて、4.4ｇのＮ，Ｎ−ジエチルプロピオンアミ
ドに加える。熱の放出を伴つて固体が形成され
る。反応生成物をエチルエーテルと共に破砕し、
そして過する。こうして得られた固体を13mlの
ジメチルホルムアミドに溶解し、そして1.5mlの
ヒドラジンヒドラートで処理する。得られた溶液
を、４mlのトリエチルアミンを含有する150mlの
テトラヒドロフランに溶解した7.2ｇの３−ホル
ミル−リフアマイシンSVに加える。１時間後、
反応が実際上完了する。溶剤を減圧蒸発せしめ、
残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄し、そし
て有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥する。 蒸発乾燥した後、残渣ををエタノールから結晶
化する。2.3ｇの赤色生成物を得る。Rf＝0.71
〔TLC、クロロホルム：メタノール（９：１）〕。 分析：C45H62N4O12（分子量851.02）。 測定値（％）C63.19；H7.32；N6.55 計算値（％）C62.51；H7.34；N6.58 例 15 ＹがCH3−COであり、R1、R2及びR3がCH3で
ある式（）−キノンの誘導体 例４に従つて得られた生成物0.6ｇを50mlのク
ロロホルムに溶解する。 0.5ｇの二酸化マンガンを加え、そして室温に
て２時間撹拌下におく。 懸濁物を過し、そして溶液を蒸発乾燥し、結
晶化した後0.5ｇの標記生成物を青紫色の結晶の
形で得る。Rf＝0.91〔TLC、クロロホルム：メタ
ノール（９：１）〕。 例 16 ＹがＨであり、そしてR1、R2及びR3がCH3で
ある式（）の誘導体 例４に従つて得られる生成物0.6ｇを、エタノ
ール／水（１：１）中５％NaOH溶液12mlに溶
解する。混合物を、室温にて２時間撹拌下にお
き、そして反応の終了をTLCによりコントロー
ルする。生成物をクロロホルムで抽出し、溶液を
水で洗浄し、そして溶剤を乾燥し、そして蒸発せ
しめる。0.3ｇの赤橙色と生成物を得る。Rf＝
0.38〔TLC、クロロホルム：メタノール（９：
１）〕。 例 17 ＹがＨであり、そしてR1、R2及びR3がCH3で
ある式（）の誘導体 例16に従つて得た脱アセチル化生成物0.6ｇを
50mlのクロロホルムに溶解する。 0.5ｇの二酸化マンガンを加え、そして２時間
撹拌する。次に混合物をTLCによりコントロー
ルし、過し、そして蒸発乾燥し、こうして目的
生成物を青紫色の結晶として得る。Rf＝0.67
〔TLC、クロロホルム：メタノール（９：１）〕。
収量0.5ｇ。 以下に記載する例は、活性成分としてこの発明
の化合物の１つを含有する適当な医薬組成物の例
示である。 例 18 シロツプ 活性成分 ２ｇ シユークロース 50ｇ 寒 天 0.300ｇ ソルビン酸カルシウム 0.120ｇ メタ亜硫酸水素ナトリウム 0.100ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.090ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル 0.035ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.025ｇ サツカリン 0.080ｇ ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエート
0.010ｇ きいちご香味料 0.500ｇ 純 水 100mlになる量。 例 19 ドロツプ 活性成分 15ｇ アスコルビン酸 0.200ｇ サツカリン 0.500ｇ ジエタノールアミン 2.600ｇ メタ亜硫酸水素ナトリウム 0.100ｇ エチレンジアミン四酢酸のジナトリウム塩
0.010ｇ エタノール 20ｇ ポリエチレングリコール 100mlになる量。 例 20 注射剤 製剤Ａ （凍結乾燥物） 活性成分 300mg ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート
５mg 水酸化ナトリウム 10mg （溶剤） ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエート
0.3mg 注射剤用水 ５mlになる量。 製剤Ｂ （凍結乾燥物） 活性成分 600mg ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート
10mg 水酸化ナトリウム 20mg （溶剤） ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエート
0.6mg 注射剤用水 10mlになる量 例 21 カプセル 製剤Ａ 活性成分 300mg トウモロコシ澱粉 30mg ステアリン酸マグネシウム 10mg ハードゲルカプセル No.１ 製剤Ｂ 活性成分 150mg トウモロコシ澱粉 15mg ステアリン酸マグネシウム ５mg ハードゲルカプセル No.１ 例 22 錠 剤 製剤Ａ 活性成分 300mg 微結晶セルロース 100mg ラクトース 100mg トウモロコシ澱粉 30mg タルク 100mg ステアリン酸マグネシウム ５mg ゼラチン 30mg シユークロース 100mg 炭酸マグネシウム 20mg 二酸化チタン 10mg エリスロシン ３mg 製剤Ｂ 活性成分 600mg 微結晶セルロース 100mg ラクトース 100mg トウモロコシ澱粉 50mg タルク 150mg ステアリン酸マグネシウム 10mg ゼラチン 40mg シユークロース 150mg 炭酸マグネシウム 30mg 二酸化チタン 15mg エリスロシン ５mg 例 23 抗菌力試験 Ａ イン−ビトロ試験 例１に記載した本発明の化合物〔式(2)におい
て環Ａはヒドロキノン構造を表わし、Ｙは
CH3COであり、R1はメチル基であり、そして
R2及びR3がエチル基である化合物３−〔（１−
ジエチルアミノエチリデン）アジノメチル〕リ
フアマイシンSV、及び対照としてのリフアン
ピシンを使用した。 試験株として唾液から単離した20株のミコバ
クテリウム・ツベルクロシス
（Mycobacteriom tuberculosis）、ストレプト
コツカス・フエカリス（Streptococus
faecalis）の18本の臨床単離株、及び病因物質
から単離した58株のストレプトコツカス・アウ
レウス（Streptococus aureus）を用い、これ
ら３種に属する株が種々のMIC値に分布する
頻度を求め、さらにその平均値、並びに被検
株の内50％及び90％が属するMIC値（それぞ
れMIC50及びMIC90）を求めた。 M.ツベルクロシス株は、10％（Ｖ／Ｖ）ウ
マ血清及び１％（Ｖ／Ｖ）グリセロールを補充
したLoewenstein−Jensen培地（Difco）、又は
10％ウシアルブミンを補充したDubos培地中で
37℃にて10日間培養し、他の菌株はMueller−
Hinton培地（Difco）中で37℃にて18時間培養
した。これらを希釈した後、種々の濃度（一連
の２倍希釈）で被検抗生物質を含有する上記培
地に加えて最終細胞濃度４×104個／mlとし、
M.ツベルクロシスについては10日間、そして
他の菌株については18時間及び72時間、いずれ
も37℃にて培養した後、増殖の有無を肉眼観察
して最小阻害濃度（MIC）を求めた。これに
より次の結果が得られた。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 Ｂ イン−ビボ試験 被検化合物として前記２種類の化合物を用
い、実験動物として体重20〜25ｇのSwissアル
ビノマウスを用い、感染微生物としてストレプ
トコツカス・ピオゲネス（Streptococcus
piogenes）、ストレプトコツカス・アウレウス
Oxford株、及びM.ツベルクロシスを用いた。 S.ピオゲネス及びS.アウレウスについては、
５％胃ムチン溶中に懸濁した10LD50量の感染
菌細胞を0.2mlで腹腔内注射し、２時間後及び
８時間後に1μｇ／ｇ動物体重、2μｇ／ｇ、4μ
ｇ／ｇ、8μｇ／ｇ又は16μｇ／ｇの被検物質を
経口投与し、48時間後の動物の生存及び死亡を
カウントした。被検物質を与えない対照におい
てはすべての動物が48時間までに死亡した。結
果を次の表に示す。
【表】 アウレウス

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の式（） （式中、Ｘ〓はHO−を表わし且つ環Ａは該HO
    −と共にヒドロキノン構造を表わし、又はＸ〓は
    Ｏ＝を表わし且つ環Ａは該Ｏ＝と共にキノン構造
    を表わし；ＹはＨ又はCH3−COであり；R1は炭
    素原子数４個以下のアルキル基であり；R2は炭
    素原子数６個以下のアルキル基、炭素原子数５個
    以下のアルケニル基、炭素原子数５〜７個のシク
    ロアルキル基、アリール、ベンジル又は置換ベン
    ジル基であり；R3は炭素原子数６個以下のアル
    キル基又は炭素原子数５個以下のアルケニル基で
    あり；あるいは−NR2R3は炭素数原子数７個以
    下の環であつてこの環は１又は複数の低分子量ア
    ルキルにより置換されていてもよく、そしてＳ又
    はＯのヘテロ原子を含有していてもよい、） で表わされるリフアマイシン誘導体。 ２ 次の式（）、 （式中、Ｘ〓はHO−を表わし且つ環Ａは該HO
    −と共にヒドロキノン構造を表わし、又はＸ〓は
    Ｏ＝を表わし且つ環Ａは該Ｏ＝と共にキノン構造
    を表わし；ＹはＨ又はCH3−COであり；R1は炭
    素原子数４個以下のアルキル基であり；R2は炭
    素原子数６個以下のアルキル基、炭素原子数５個
    以下のアルケニル基、炭素原子数５〜７個のシク
    ロアルキル基、アリール、ベンジル又は置換ベン
    ジル基であり；R3は炭素原子数６個以下のアル
    キル基又は炭素原子数５個以下のアルケニル基で
    あり；あるいは−NR2R3は炭素原子数７個以下
    の環であつてこの環は１又は複数の低分子量アル
    キルにより置換されていてもよく、そしてＳ又は
    Ｏのヘテロ原子を含有していてもよい、） で表わされるリフアマイシン誘導体の製造方法で
    あつて、ヒドラジンと次の式（）、 （式中、R1、R2、R3及び【式】は前記 の意味を有し、そしてR4はＯ又はＳである、）で
    表わされるアミド又はチオアミドの反応性誘導体
    とを反応せしめることにより次の式（）、 NH2−Ｎ＝CR1−NR2R3 （） （式中、R1、R2、及びR3は前記の意味を有す
    る、） で表わされる化合物を生成せしめ、そしてこの式
    （）の化合物をクロロホルム、塩化メチレン又
    はテトラヒドロフラン中で３−ホルミル−リフア
    マイシンSVと反応せしめることを特徴とする方
    法。 ３ 次の式（）、 （式中、Ｘ〓はHO−を表わし且つ環Ａは該HO
    −と共にヒドロキノン構造を表わし、又はＸ〓は
    Ｏ＝を表わし且つ環Ａは該Ｏ＝と共にキノン構造
    を表わし；ＹはＨ又はCH3−COであり；R1は炭
    素原子数４個以下のアルキル基であり；R2は炭
    素原子数６個以下のアルキル基、炭素原子数５個
    以下のアルケニル基、炭素原子数５〜７個のシク
    ロアルキル基、アリール、ベンジル又は置換ベン
    ジル基であり；R3は炭素原子数６個以下のアル
    キル基又は炭素原子数５個以下のアルケニル基で
    あり；あるいは−NR2R3は炭素原子数７個以下
    の環であつてこの環は１又は複数の低分子量アル
    キルにより置換されていてもよく、そしてＳ又は
    Ｏのヘテロ原子を含有していてもよい、） で表わされるリフアマイシン誘導体の製造方法で
    あつて、３−ホルミル−リフアマイシンSVのヒ
    ドラゾンを適当な溶剤に溶解し、そして次の式
    （）、 （式中、R1、R2、R3及び【式】は前記 の意味を有し、そしてR4はＯ又はＳである、）で
    表わされるアミド又はチオアミドの反応性誘導体
    と反応せしめることを特徴とする方法。 ４ 式（）の化合物(a)アルキル−フルオロスル
    ホネートと反応せしめることにより、又は(b)ジア
    ルキル−サルフエートもしくはトリエチルオキソ
    ニウム−フルオロボレートと反応せしめ、そして
    次にナトリウムアルコーラートと反応せしめるこ
    とにより式（）の化合物の前記の反応性誘導体
    を得ることを特徴とする特許請求の範囲第２項に
    記載の方法。 ５ 式（）の化合物(a)をアルキル−フルオロス
    ルホネートと反応せしめることにより、又は(b)ジ
    アルキル−サルフエートもしくはトリエチルオキ
    ソニウム−フルオロボレートと反応せしめ、そし
    て次にナトリウムアルコーラートと反応せしめる
    ことにより式（）の化合物の前記の反応性誘導
    体を得ることを特徴とする特許請求の範囲第３項
    記載の方法。 ６ 次の式（） （式中、Ｘ〓はHO−を表わし且つ環Ａは該HO
    −と共にヒドロキノン構造を表わし、又はＸ〓は
    Ｏ＝を表わし且つ環Ａは該Ｏ＝と共にキノン構造
    を表わし；ＹはＨ又はCH3−COであり；R1は炭
    素原子数４個以下のアルキル基であり；R2は炭
    素原子数６個以下のアルキル基、炭素原子数５個
    以下のアルケニル基、炭素原子数５〜７個のシク
    ロアルキル基、アリール、ベンジル又は置換ベン
    ジル基であり；R3は炭素原子数６個以下のアル
    キル基又は炭素原子数５個以下のアルケニル基で
    あり；あるいは−NR2R3は炭素原子数７個以下
    の環であつてこの環は１又は複数の低分子量アル
    キルにより置換されていてもよく、そしてＳ又は
    Ｏのヘテロ原子を含有していてもよい、） で表わされるリフアマイシン誘導体の製造方法で
    あつて、次の式（）、 NH2−Ｎ＝CR1−NR2R3 （） （式中、R1、R2、及びR3は前記の意味を有す
    る、） で表わされる化合物を、アルキルアミンとの３−
    ホルミル−リフアマイシンSVのシツフ塩基と反
    応せしめることを特徴とする方法。 ７ 次の式（） （式中、Ｘ〓はHO−を表わし且つ環Ａは該HO
    −と共にヒドロキノン構造を表わし、又はＸ〓は
    Ｏ＝を表わし且つ環Ａは該Ｏ＝と共にキノン構造
    を表わし；ＹはＨ又はCH3−COであり；R1は炭
    素原子数４個以下のアルキル基であり；R2は炭
    素原子数６個以下のアルキル基、炭素原子数５個
    以下のアルケニル基、炭素原子数５〜７個のシク
    ロアルキル基、アリール、ベンジル又は置換ベン
    ジル基であり；R3は炭素原子数６個以下のアル
    キル基又は炭素原子数５個以下のアルケニル基で
    あり；あるいは−NR2R3は炭素原子数７個以下
    の環であつてこの環は１又は複数の低分子量アル
    キルにより置換されていてもよく、そしてＳ又は
    Ｏのヘテロ原子を含有していてもよい、） で表わされるリフアマイシン誘導体の製造方法で
    あつて、次の式（）、 NH2−Ｎ＝CR1−NR2R3 （） （式中、R1、R2、及びR3は前記の意味を有す
    る、） で表わされる化合物を、リフアマイシンＳと１，
    ３，５−トリ置換ヘキサヒドロ−１，３，５−ト
    リアジンとの反応により得られた３−ホルミル−
    リフアマイシンSVの反応性誘導体と反応せしめ
    ることを特徴とする方法。 ８ ホルムアルデヒドの存在下で３−ホルミル−
    リフアマイシンSVの反応性誘導体を得ることを
    特徴とする特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９ 次の式（） （式中、Ｘ〓はHO−を表わし且つ環Ａは該HO
    −と共にヒドロキノン構造を表わし、又はＸ〓は
    Ｏ＝を表わし且つ環Ａは該Ｏ＝と共にキノン構造
    を表わし；ＹはＨ又はCH3−COであり；R1は炭
    素原子数４個以下のアルキル基であり；R2は炭
    素原子数６個以下のアルキル基、炭素原子数５個
    以下のアルケニル基、炭素数原子数５〜７個のシ
    クロアルキル基、アリール、ベンジル又は置換ベ
    ンジル基であり；R3は炭素数原子６個以下のア
    ルキル基又は炭素原子数５個以下のアルケニル基
    であり；あるいは−NR2R3は炭素原子数７個以
    下の環であつてこの環は１又は複数の低分子量ア
    ルキルにより置換されていてもよく、そしてＳ又
    はＯのヘテロ原子を含有していてもよい、）で表
    わされるリフアマイシン誘導体、及び適当な医薬
    として許容される担体を含んでなる抗細菌活性医
    薬組成物。
JP59053671A 1983-03-24 1984-03-22 リフアマイシン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬 Granted JPS59193891A (ja)

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