JPS59193891A - リフアマイシン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬 - Google Patents

リフアマイシン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬

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JPS59193891A
JPS59193891A JP59053671A JP5367184A JPS59193891A JP S59193891 A JPS59193891 A JP S59193891A JP 59053671 A JP59053671 A JP 59053671A JP 5367184 A JP5367184 A JP 5367184A JP S59193891 A JPS59193891 A JP S59193891A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は抗生物活性を有するり７アマイシンの誘導体
及びその製造方法に関する。
この発明のり７アマイシン誘導体は次の式（１）、（式
中、ＹはＨ又はＣＨ３−Ｃ０でめシ；Ｒ１は縦索原子数
４個以下のアルキル基であシ；Ｒ２は炭素原子数６個以
下のアルキル基、炭素原子級５個以下（Ｄ　７　／ｌ／
ケニル基、＃、紮原子数５〜７個のシクロアルキル基、
アリール、ベンジル又は置換ベンツル基であり　；　Ｒ
３は縦索原子数６個以下のアルキル基又は炭素原子数５
個以下のアルケニル基であシ；ってこの環は１又は複数
の低分子量アルキルにょＮｅ換されていてもよく、そし
てＳ又は０のへテロ原子を含有していてもよい、） で表わされるす７アマイシン誘導体に関する。
式（１）の誘導体はり７アマイシンｓｖの誘導体であシ
、そして明らかに１この発明はりファマイシンＳの対応
する誘導体、すなわち式（１）の化合物のキノンｄ尋俸
ｔも言む。
従来から知られている通シ、す７アマイシンＳＶはす７
アマイシンに開運する化合物であり、ストレグトマイセ
ス・メジイテラ坏イ （Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅ
りの１株（Ｖ、Ｐ、　５ｅｎｓｉ　等、米国考許第３．
３１３．８０４号）から分調きれた天然アンサ（ａｎｓ
ａ）構造（長い脂肪族橋によシ架槁されたクロモホオリ
ックナットヒドロヤノン基）によシ特徴付けられる抗生
物實の１群である。
−ｆｆＫ！７７アマイシンＳＶ＆び！／７アマイシン類
、特にす７アマイシンは、纜々の生物学的反応の発生、
例えは微生物におけるＤＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼの
阻害及びそれに続く核酸合成の阻害にｂいて非常に活性
である。従って、リファマイシン類はダラム陽性＃Ｉ菌
、並びにミコバクテリア、特にＭ、ラベルクロシス（Ｍ
、　　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）及び延しゾラー（Ｍ
、１ｅｐｒａｅ）に対して活性であり、これらは又ナイ
ゼリア番ゴノルホエア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｇｏｎｏｒ
ｒｈｏｅａａ）及びＮ、メニンギチディス（Ｍ。
ｍｅｎｉｇｉｔｉｄｉｓ）を宮む幾つかのグラムＩ５ｔ
、注帷函に対しても活性であシ、そして高諷度において
はこれらは幾つかのウィルスに対しても活性である。
今や、これらの活・比のために、リファマイシンＳＶ及
びリファマイシンは、ヒト及び動物における非常に広範
囲の疾患を予防し、抑制し、又は」詳減する場合に有用
でめる。
最少雨止譲度は使用する培地によシ異る頑向かあるが、
ダラム陽性細囚は一般に０．００２〜０．５−’ｇ／＋
＋ｄによシ凪止され、他方ダラム陰性減生物は１〜ｌＯ
μｇ箔によりｍ止され、そしてミコバクテリアは０．０
０５〜２μｇ／ｖｔによりＩＭ止式れる。
日用−姓は、リファマイシンＳｖは１２５〜５００１％
’であり、そしてリファマイシンは１５０〜９００１１
１＆であるが、両薬剤とも非常に短い半減期（リップマ
イシン：４〜８時間）を有し、従って頻業に投与する必
要がある。さらに、ソファマイシンＳｖは腸からほとん
ど吸収されず、全芽治恢のためには注射によってのみ投
与しなけｎばならない。
今や、この発明の式（１）のりファマイシン誘導体は、
幾つかの微生りに対して同様な又はより大きな活性を保
持しながら、矢のような若干の追加の利点を有すること
が見出逼れた。すなわち、これらの誘導体の多くが経口
経路によシはとんど完全に吸収さｎ１従って非常に高い
血中濃度を供し、さらにマウスにおいてスクリーニング
のために試験した場合、比較のため同じ投与前で投与し
たりファマイシンよシも、２４時間目において多数倍高
い血中レベルを供し、非常に延長された半減期を有する
（２０時間以上）ことが証明される。ｂらに、４８及び
７２時間目に２いても、治療の可飽性のあるレベルが見
出された。
この先明の式（１）の化合物の禅性は非常に満足すべき
ものである。
この光す」の式（Ｉ）のりファマイシンａ導体の治襟的
投与量は、当業者に知られている通シ、患者のタイプ、
年齢、体電及び治療条件を含む種々の因十の依存する。
通常、１日当シ１５０〜６００〜の範囲の量が投与され
る。最も長期間作用する化合物については同じ量を隔日
に投与すれは全く十分である。
この先明の式（Ｉ）の化合物は種々の方法によシ得られ
る。
この先例の第１の方法に従えば、３−がルミルーリファ
マイシンＳＶのヒドラゾンを適当なｔｓ　岸１　ｓ例え
Ｖまクロロホルム、メチレンクロリド、又はテトラヒド
ロフランに？ｌＡし、そして医の式（ｉｔ）、ｂ己の意
味を有し１１．そしτに￥１↓○ズ１ま８で″あ臥）で
表わされるアミド又はチオアミドの反応性誘導体と反応
せしめる。
３−ホルミル−リファマイシンＳＶのヒドラゾンは、例
えば、３−ホルミル−リファマイシンＳＶとヒドラジン
とを米国特許第３，３４２，８１０号の例８に記載され
ている方法に従って反応せしめることによって直接的に
、あるいはヒドラノンと３−ホルミル−リファマイシン
ＳＶの反応往訪導体とを反応せしめることにより間接的
に製造される。この場合、例えば２−ホルミル−リファ
マイシンＳＶとｔｅｒｔ−ブチルアミンとの間のシッフ
塩基（米し！ｌ！Ｉ特許第３，５４２，７６２号に記載
されている方法に従って得られる）？用いることができ
、あるいは米国特許第４，１７４．３２０号に従って、
おそらくホルムアルデヒドの存在下でリファマイシンｌ
：１，３．５−）り置換へヤケヒドロ−１，３，５−１
リアジンとの反応によ＃）得られる３−ホルミル−リフ
ァマイシンｓＶの他の反応性誘導体を用いることができ
る。
゛上記のアミド及びチオアミドの反応性誘導体は独々の
構造を有し、そしてそれ自体公知の方法に従って得られ
、例えは、式（…）のアミド又はチオアミドをフルキル
−フルオロ−スルホネートと反応ぜしめることにより対
応するフルオロスルホネートイミデートが得られ：ある
いはジアルキルサルフェート又はトリエチルオキソニウ
ムフルオロボレートと反応せしめ、そして次にナトリウ
ムアルコラードと反応せしめることによシ（又は同様の
これに代る方法によシ）式（ＩＩ）の化合物のアセター
ルが得られる。（Ａｈｍｅｄ　Ｍ−Ｇ−等、　Ｃｈｅｍ
、　Ｃｏｍ、ｔｌ　５３３　＋　１９６８　；　Ｂｒｅ
ｄｅｒｃｋ　Ｈ，等、　Ｃｈｅｍ。
Ｂｅｒ、、９６１１３５０　ｒ　１９６３　：Ｍｅｅｒ
ｗｅｉｎＨ。
等、　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、＋　６４
１ｓｌ、１９６１；Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ　Ｌ、等、　Ｊ
、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　３３゜１６７９　、１９
６８　；　Ｇ　Ｂ　１，２９３．５９０を径照のこと。
） しかしながら、この発明の式（Ｉ）の化合物を製造する
ための上記の方法は３−ホルミル−リファマイシンＳＶ
のヒドラゾンを使用することにより生ずる欠点を有する
。参人、後者の化合物は、その製造中に用心しても常に
部分的環化を生じさせ、この結果収率が世下し、最も両
側な反応体（３−ホルミル−リファマイシンＳＶ）が１
更用されずそして最終生成物が汚染される。この欠点は
米国特許第３，３４２，８１０号、第９欄、５〜１０行
目においてすでにｋａされている。
式（１）の誘導体はまた、前記とは異るより、！￥、越
した方法によシ得られる。この方法においては、ヒドラ
ジンと上記の式（Ｐｌ）のアミド又はチオアミドの反［
６性誘導体とを反応せしめることによシ次の式（２） ％式％ （式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は前記の息味を有する。
） で衣わされる化＠物を得、そして次に弐〇）のこの化合
物全３−ホルミル−リファマイシンＳＶと、又は上記の
反応ｅＥＨ導体の１つと、クロロホルム、塩化メチレン
又はテトラヒドロフラン中で反しせしめることによ９式
（１）の化合物′（ｉ−得る。
この検者の方法においては３−ホルミル−リファマイシ
ンＳＶ上での環化が生じず、収率が高く、そして最終生
成物は分離が困難な小到物によって汚染されることがな
い。
この発明はさらに、式（１）の１規な誘導体の１つｆ：
１又は儀数の固体、液体又は半向体の賦形ハ１」と供に
含有し、抗生物情ＳＥ　？有し、そして経口的、４ノ 非経的、又は局所的に投与することができる床架組成物
に関する。
経口投与用の固体製剤には、錠蒼１」、丸創、彷沖］、
カプセル剤及び顆粒剤が営まれる。このような製剤に２
いて、活性成分の１つを不活・庇矩体、例えば炭酸カル
シウム、澱初、ラクトース、アルギン酸等と混合するこ
ともできる。実際に匣用吾れる他の不活性基剤には滑剤
、・し１１えばステアリン触マグネシウムが言１れる。
経口投与用の液体製剤には、活性成分と共に綴訓剤、甘
味料、后色剤及び香味料を含有する俗液、乳剤％　ａｌ
ｆｖ液、シロップ、及びエリキシルが含まれる。
経腸用製剤には、水性浴剤を伴う又は伴わない、おそら
く湿ｒ閏剤、乳化剤及び分故削を含有する無菌溶液が含
まれる。適当な液剤を用いて１史用直前に溶解するため
の、凍結乾珠した又はしてない無菌粉末も含まれる。
局所投与剤には、ドロップ、チンキ創、ローション、ク
リーム、俗液、軟こうでろって、活性成分と共に常用の
支持剤又は担体全含むものが含まれる。
谷医薬製剤中の活性成分の％は製剤それ自体及び特定の
病状において必袈とされる僚法効来及び関連する薬用量
に依存して異る。
次に、例によりこの発明をぢらに詳細に説明する。但し
、これによりこの発明の範囲を限定するものではない。
誘導体 １０．６ｇ（０，０６６モル）のＮ、Ｎ−ジエチルアセ
トアミド−ジメチルアセタールを３．２　ｍ１（０，０
６６モル）のヒドラジンヒトラードと反応せしめる。黄
桃色の溶液の生成を伴う発熱反Ｌ６が生じる。
こうして得た溶液を、室温にて、６００−のテトラヒド
ロフランに溶解した２９ｇ（０，０４モノリの３−ホル
ミル−リファマイシンＳｖに加える。
１５分間仮に反応が終了する。温合１］を減圧−トに蒸
発ぜしめ、そして残渣をエタノールから結晶化する。２
２ｇの赤色結晶生成物を得る。Ｒｆ＝　０．６３［Ｔ、
Ｌ、Ｃ，クロロポルム：メタノール（９：ｌ）　Ｊ。
分析：Ｃ４４■６ｏＮ４０１２（分子　８３６．９８）
。
ＭＳ：８３６（Ｍ”）。
測定値（鋤Ｃ６３，３０；　Ｈ７，１２；　Ｎ　６７３
　；Ｑ２２．７５ 計ｘｉ＝（−Ｉ））　Ｃ６３，１４；　Ｈ７，２３；　
Ｎ　６．５９　；０２２．９４゜ 例２℃！稔辺亙がゴとｐ邊」こ、」ユーユ」エフ刻ｑ上
。
吏９竪工竺ゑ玉ルｐ４漫３ １．４ｇの３−ホルミル−リファマイシンＳｖを１５ゴ
のＴｆｌＦ及び０．２７７のトリエチルアミンに、室温
にて溶解する。Ｏ，ｌ　ｎＭのＮ２１−１４・Ｈ２Ｏを
Ｏ℃〜＋５℃にて加える。１０分間仮、０．５−のＣＨ
２Ｏ（ＯＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）２をｏｃにて加える
。
５分間後、ヒドラゾンはもはや存在しない。浴液ｋ　５
０　ｒｎｌ！の１ソプロビルアセトンで柿釈し、希酢酸
で洗浄し、そして欠に水で抗伊し、そして蒸発就床する
。
％ｇｂ剤として酢酸エテル−メタノールを用いるシリカ
ダルクロマトグラフィーによシ残蔽を精製する。濃ｆｌ
＋ｌｉ乾燥した後、残置をエタノールから結晶化する。
収量０．５．９（理論量の３２係）。
分析：　Ｃ４２”５６Ｎ４０１２　（分子型８０８．９
２）。
ＭＳ　：　８０８　（Ｍ＋）。
」１４足値（（６）Ｃ６２，５０：　Ｈ７，０１；　Ｎ
　６．９５　：０２３．８０ 耐昇１直（％）　Ｃ６２，３６；　）Ｉ　６．９８　；
　Ｎ　６．９３　；０２３．７３゜ 以下余白 例３．　Ｙｊ：Ｃ）（二重とニド灸Ｊニー展しム」２ノ
リス上ム３−ホルミル−リファマイシンＳＶと１００　
ｒｒＪ２のクロロホルムに溶解しｆｃｔｅｒｔ−ブチル
アミンとから３．５．＆（０，００５モル）のシッフ塩
基を得、そして０．５−（０，０１モル）のヒドラジン
ヒトラードで処理する。３０分間の反応の後、４　ｍｌ
（０，０２モル）のＮ、Ｎ−ツメチルアセトアミドツメ
チルアセタールを加える。３時間の反応の後、溶剤を減
圧蒸発せしめ、セして残液を結晶化によシ相装する。ｍ
　ＭＩＪとしてクロロホルム：メタノール（９：１）を
用いるメルク６０１１ｉ”２５４シリ力ダル薄層クロマ
トグラフィーに２いて単一スポットが得られる。Ｒｆ＝
　０．５３゜２．２ｇの赤色結晶生成物を得る。この物
理化学的性質はＶｌ」２において得られたものと同じで
ある。
２．９−のＮ、Ｎ−ツメチルアセトアミドジメチルアセ
タールｉｏ、９５ｍ７！のヒドラジンヒトラードテトラ
ヒドロフランに溶解した７、１ｇの３−ホルミル−リフ
ァマイシン５ＶＶＣ爾力０する。反応が終了した故、浴
剤を減午下で照元ぜしの、そして残渣をエタノールから
結晶化する。収量ｔａ１ｇ。
０．５ｍ１（０，０１モル）のヒドラジンヒトラードを
２１ｎｌ（０，０１モル）のＮ、Ｎ−ツメチルアセタミ
ドジメチルアセクールと反応ぜしめる。
こうして得られｆｃ浴孜を、堅温において、３−ホルミ
ル−リファマイシンＳＶとｔｅｒｔ−ブチルアミンとか
ら得た３、５　ｉ　（ｏ、ｏ　ｏ　５モル）のシッフＬ
ｉＡの１００がクロロホルム中浴故にγ同訓する。
１時間後、浴剤を減圧下で蒸う６ぜしめ、そして残液を
エタノールから結晶化する。我社２．８．９゜４ｍＩ！
、（０，０２モル）のＮ、Ｎ−ツメチルアセタミドジメ
チルアセクールを１ｒｎｌ（０，０２モル）のヒドラノ
ンヒトラードで処理する。得られたｍＷヲ、′但温にお
いて、リファマイソンＳ、１，３．５−トリーｔｅｒｔ
−ブチル−へキサヒドロ−１，３，５−トリアノン及び
ホルムアルデヒドの紬合生ｔａ物（米国特許第４．１７
４．３２０号に従って得られるり７．２　ｇｃ　０．０
１モル）を２００−のクロロホルムに溶解する。ヱ温に
て６時間反応を行った故、浴剤を減圧下でＡ兄せしめ、
そして残はをエタノールから結晶化する。収量４．６　
ｉ　。
Ｎ　、　Ｎ−ツメチルアセタミドとメチルフルオロスル
ホネートとのアダクト２＆（０，０１七ル）ン５ｒｎＥ
のツメチルホルムアミドに帛解し、そして蚕温にて０．
５　＋ｎｌ　（０，０１モル）のヒドラジンヒトフート
で処理する。侍らｎた紫色の浴数を、１．５謡のトリエ
チルアミンを含分する５０−のＴＨＦ中１．７５．！９
の３−ホルミル−リファマイシンＳｖの浴液に両加する
。２時間の反応の後、重液を水で１布釈し、クロロホル
ムで抽出し、有壁相を水で洗浄し、ノ悦水し、そして蒸
発乾脈す恰 外誦をエタノールから結晶化する。収量０．５ｇ。
の訪舌体 ２ｒｎｌ（０，０１モル）のＮ−メチル−Ｎ−エチル−
アセトアミドジメチルアセクールを０．５ｍ１（０，０
１モル）のヒドラジンヒトラードと反応せしめる。発熱
反Ｌｂが起こる。
こうして得た浴敢を、１００幅のテトラヒドロフランに
俗加・した３、５Ｆ（０，００５モル）の３−ホルミル
−リファマイシンＳＶに加える。
１５分間の故反応か終了する。
溶剤を減圧下で蒸発ゼレめ、ぞして残置をエタノールか
ら結晶化し、赤色結晶の形で標記化合物を侍る。Ｒｆ−
ｏ、　６２　［ＴＬＣ、クロロホルム：メタノール（９
：ｌ））。収量１．１＆。
分析：Ｃ４３Ｈ５８Ｎ４０１□（分子量８２２．９６）
測定１直（％）　Ｃ６２，５５；　Ｈ７，１４；　Ｎ　
ｆｉ、６８凸士典イ直（％　Ｃ６２，７６；　　Ｉ（７
，１０；　　Ｎ　　６．８１　　。
例　９．　　ＹがＣｆ（３−ＣＯであシ、Ｒ４がＣＨ３
であシ、（１）の誘導体。
３．８　ｇ（０，０２モル）のＮ、Ｎ−ジグロビルアセ
タミドジメテルアセタールを等モル量のヒドラジンヒト
ラードと約２０分間にわたって反応せしめ、そして約８
０℃にて攪拌しながら保持する。
不均一混合物の下相を廃棄し、上相を、１０〇−のテト
ラヒドロフラン中３．５１ｏ、ｏｏ５モル）の３−ホル
ミル−リファマイシンＳＶのｍＨに加える。
室温にて短詩１ｉ１反らせしめた後、反応の完了をＴＬ
Ｃにより点検する。反応が完了した後、混合１グを蒸％
乾燥する。粗生成物を、溶離液として１〜１．５％のメ
タノールを含有する塩化メチレンを用いるシリカダルカ
ラムクロマトグラフィーにより昂製する。こうして２ｇ
の目的生成物を得る。
Ｒ４＝　０．７　［ＴＬＣ、クロロホルム：メタノール
（９：１）］。
分析：Ｃ４６Ｈ６４Ｎ４０１２（分子量８６５．０４，
１゜純ｌ定値（イ）Ｃ６４，１２；　Ｈ７，３６；　Ｎ
　６．５５計算値（イ）Ｃ６３，８７；　Ｈ７，４６；
　Ｎ　６．４８式（１）の誘導体 エゴのヒドラジンヒトラードを２０−のエタノール中４
−〇Ｎ、Ｎ−ジアリル−アセトアミドツメチルアセター
ルと反応せしめる。
こうして侍た浴液を、室温にて、１５０祠のテトラヒド
ロフランに溶解した７、２ｇの３−ホルミル−リファマ
イシンＳｖに加える。１５分後反応が完了する。
浴剤を減圧蒸発せしめ、セして残置をエタノールから結
晶化する。４．８ｇの赤色生成物を得る。
Ｒｆ＝　０．７９　［ＴＬＣ、りｏ　ｏ　＊　ルＡ　：
メタノール（９：　１　）］。
分析：Ｃ４６Ｈ６ｏＮ４０，２（分子１８６１．ｏｌ）
。
測定１１１Ｊ、（＠Ｃ６４，０３；　ＨＣ９６；　Ｎ　
６．５０酎昇埴（’４　Ｃ６４，１７；　Ｈ７，０２；
　Ｎ　６．５１゜以下余白 例１１．ＹがＣＨ３−Ｃｏであシ、Ｒ１がＣＨ５であシ
１、、Ｎ４体 ３．５　ｇ（０，０２モル）のＮ−アセテルービペリジ
ンソメチルアセタールを１ａｅ（０，０２モル）のヒド
ラジンヒトラードと混合する。反応は兄熱的であシ、黄
色浴液が生成し、この溶液を室温にて、２００−のテト
ラヒドロフランに高石・した７ｇ（０，０１モル）の３
−ホルミル−リファマイシンＳＶに加える。１５分間攪
拌した後、反応冒＠物を戚圧下で蒸発ぜしめ、そして残
液を結晶化により精製する。１，８９の赤色生成物を得
る。Ｒｆ＝０．６９　［：　ＴＩＬＣ、りｏロホルム：
メタノール（９：１）Ｊ。
分析：Ｃ４５Ｈ６ｏＮ４０１□（分子１８４９．００）
。
６１（］にｉａ（に）Ｃ６３，８０；日７．１５　：　
Ｎ　６．５８酊奔値（悌）　Ｃ６３，６６；　ｔ（７，
１２；　Ｎ　６．６０゜誘導体 ４ｍ／（０，０２モル）のＮ−アセチル−ピペリジンジ
メチルアセタールを１ｍ！□（０，０２モル）のヒドラ
ジンヒトラードと反応せしめる。発熱反応と元金混和が
生ずる。こうして得ｆｃ心液を、室温にて、２００−の
クロロホルム中リファマイシンＳ１１．３．５１−リー
ｔｒｅｔ−グチル−へキサヒドロ−１＋３＋５−トリア
ノン及びホルムアルデヒドの腕４隼威吻（米国＋：ｆ１
・東４，１７４．３２０号に従って侍られる）７．２１
を言回する深宵色の浴液に滴加する。
典型ｌ：ｌＩ膚色がＹ自失し、そして扉檄色が銭際され
る。室温にて１５分間反応せしめた後、浴剤を匝圧蒸完
ゼしめ、そして残故をエタノールから結晶化する。収量
５．２ｇ。Ｒｆ＝　０．６９　（ＴＬＣ、クロロホルム
：メタノール（９：１）Ｊ。
誘導体 １ｒｎ１．のヒドラジンヒトラードｋ　３．５　ｍｌの
Ｎ−アセナルモル不リンジメチルアセタールと、浴剤の
非存在下で反応せしめる。
強い発熱反応か生ずる。冷却した後固体か生ずる。これ
をテトラヒドロフランに溶訪゛する。こうして傅た浴液
を、坐温において、１５０−のテトラヒドロフランに溶
解した７、２ｙの３−ホルミル−リファマイシンＳＶに
加える。
反応は３０分曲で終了する。溶剤を減圧蒸発せしめ、セ
して残漬をエタノールから結晶化する。
４．１ｇの赤色結晶生成物を得る。Ｒｆ＝　０．６９［
ＴＬＣ、クロｌ：Ｉ　ホ／Ｌ／　Ａ　：メタ／−ル（９
：　ｌ　）　Ｊ。
分析：Ｃ４４Ｈ５８Ｎ４０，３（分子量８５０．９７）
。
測足値（＠Ｃ６１，８２；　Ｈ６，８１；　Ｎ　６．６
３計昇値（鉤Ｃ６２，１０；　Ｈ６，８７；　Ｎ　６．
５８゜２．７−のメチルフルオルスルホネートを、室温
にて、４．４ｙのＮ　、　Ｎ−ノエチルグロピオンアミ
ドに加える。熱の放出を伴って固体が形成される。
反応生成物をエチルエーテルと共に破砕し、そして済過
する。こうして得られた固体を１３−のジメチルホルム
アミドに溶解し、そして１．５１ｒｆ、のヒドラノンヒ
トラードで処理する。得られた溶液を、４ｍ！！のトリ
エチルアミンを含有する１５０ｒＩＬ１．のテトラヒド
ロフランに溶解した７、２ｇの３−ホルミル−リップマ
イシンＳＶに加える。１時曲後、反応が実際上完了する
。浴剤全減圧蒸発ぜしめ、残渣をクロロホルムに溶解し
、水で洗浄し、そして有機相を髄酸ナトリウムによシ乾
腺する・蒸発乾燥した後、残渣をエタノールから結晶化
する。２．３１１の赤色生成物を得る。Ｒｆ＝　０．７
１［ＴＬＣ、クロロホルム：メタノール（９：ｌ）Ｊ。
分析：Ｃ４５Ｈ６□Ｎ４０，２（分子量８５１．０２）
。
測足値（＠　Ｃ６３，１９；　Ｈ７，３２；　Ｎ　６．
５５１１略１直（働　Ｃ６３，５１；　　ｔ（７，３４
；　　Ｎ　６．５８例４に従って得られた生成物０．６
ｇを５０ｒＩＬｌのクロロホルムに溶簿する〇 ０．５ｇの二酸化マンガンを加え、そして室温にて２時
間攪拌下におく。
）直濁物をｐ通し、そしてｍ液をボて兄乾゛柘し１烏晶
化した仮０．５ｇの標記生成物を青系色の結晶のｊ１２
　”ＴＣ得ル。Ｒｆ：　０．９１　（ＴＬＣ、りＣ’　
Ｃ’＊ルム：　メタノール（９：１）Ｊ。
秒り４に従って得られる生成物０．６９”ｆ、エタノー
ル／水（］　：１）中５％ＮａＯＨｆｄ　液１２　ｍｌ
！に溶解する。混合物音、室温にて２時間撹拌下におき
、そして反応の終了’ｉ　ＴＬＣによりコントロールす
る。
生成物をクロロホルムで抽出し、溶液を水で洗浄し、そ
して浴剤を乾燥し、そしてＡ充ぜしめる。
０．３ｇの亦橙色の生成物を得る。Ｒｆ＝　０．３８［
ＴＬＣ、クロロホルム：メタノール（９：　１　）」。
例１６に従って得た脱アセチル化生成物０．６μを５０
　ｍｔ：のクロロホルムに溶解する。
０、５　ｇの二酸化マンガンを加え、そして２時間攪拌
する。矢に混合物をＴＬＣによりコントロールし、渥過
し、そして蒸発乾燥し、こうし１目的生瓜物を一紫已の
結晶として得る。Ｒ，＝　０．６７［ＴＬＣ、クロロホ
ルム：メタノール（９：１）Ｊ。
我輩０．５ｇ。
以下に記載する秒りは、活性成分としてこの発明の化合
物の１つτざ有する過当な医薬組成物の例示である。
例１８．　　シロップ 活性成分　　　　　　　　　　　　２ｇシー−クロース
　　　　　　　　　５０　　　　＆寒天　　　　　　　
　　　　　　０．３００ｇソルビン触カリウム　　　　
　　　　ｏ、１２ｏ、ｙメタ電、露餘水素ナトリウム　
　　　Ｏ，１００ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル　　
　　０．０９０＆ｐ−ヒドロキシ安息訂ハエチル　　　
　　０．０３５．９ｐ−ヒト−ヤシな息香饅グロビル　
　　　　０．０２５．Ｖサッカリン　　　　　　　　　
　ｏ、ｏ８ｏｙポリオキシエチレンーンルビタンモノ　
　　　　　ｏ、ｏｉｏ　ｇオレエート きいちご香味料　　　　　　　　　０．５００＆補水　
　　　　　　　　　　　　　１００ｍ１になる直。
例１９．　　ドロップ 油性成分　　　　　　　　　　　１５　　　＆アスコル
ビン酸　　　　　　　　　０．２００．９サツカリン　
　　　　　　　　　０．５００．１／ノエタノールアミ
ン　　　　　　　　２．６０（１メタ＋ｋｃｔ水素ナト
リウム　　　　０．１０（１エタノール　　　　　　　
　　　　２０９ポリエチレングリコール　　　　１００
１雇になる一盾。
例２０．θＬ躬Ｍ１１ 製剤Ａ （株制・乾炒ｌ勿） ７占１生ｊ成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　３００ｍノナトリウムホルムアノにト５Ｉ
Ｉゲ ヒドスルホキンレート ４りｌ眩１ヒナトリウム　　　　　　　　　　　　１０
Ｉｌｌｙ（浴剤） ポリオキシエチレンーソ　　　　　　　　　　　　０，
３１Ｉｔ２ルビタンモノオレエート 硅躬創用水　　　　　　　　　　　　５−になる、暇。
製沖ｊＨ （凍結乾燥吻） 活性成、、　　　　　　　　　　　　６ｏｏ＃１９７Ｋ
　＋１化ナトリウム２　ＱＩｌ＋７（（′会合１４　　
） 注射剤用水　　　　　　　　　　１０ｍ１になる１例２
１　カプセル ｊＨ，２をＩＪＡ ｌ占蝕ヨ戎分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　３００ｊノｌトウモロコシ澱扮　　　　　　　
　　　　　　３ＱｌｌＬ９ステアリン饅マグネシウム　
　　　　　　　　　　ｌ０ＩＱハードグルカプセル　　
　　　　　　　　　　　　扁　　１装剤Ｂ 油性成分　　　　　　　　　　　　１５０１ｉψトウモ
ロコシ澱粉　　　　　　　　　　　　　１５ノｌタステ
アリン譚マグネシウム　　　　　　　　　　　　５ｒＱ
ハードケゞルカプセル　　　　　　　　　　　　　Ａ６
　　１例２２　錠　剤 製剤Ａ 活Ｂ　成分　　　　　　　　　　　　３００１ｒＬ９１
紋糸を晶セルロース　　　　　　　　１００ノＩηラク
トース　　　　　　　　　　　　１００ノｌｖｈ　ウモ
ｏ　コシ＃Ｑ３０＋ｊｉｐ タルク　　　　　　　　　　　　　　　ｌｏｏ＋１１９
ステアリン帥マグネシウム　　　　　　　　　５・ｔｙ
セラチン　　　　　　　　　　　　　３０Ｉノｌノシユ
ークロース　　　　　　　　　　ｌ　Ｑ　Ｑ　ｔｎ９炭
敵マグネシウム　　　　　　　　　２０ｈダニじ化チタ
ン　　　　　　　　　　　ｉｏツノｌエリスロシン　　
　　　　　　　　　　３　ｍ９表ＭＩＪ　Ｂ ン占・ｉ土Ｊａ分　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　６００１ノｌｐ故結晶セルロース　　　
　　　　　　１ｏｏａｙラクトース　　　　　　　　　
　　１ｏＯ５Ｉｉｐトウ七ロコシ澱粉　　　　　　　　
　　　　　５０〃Ｖタルタ　　　　　　　　　　　　　
　　１５０ツノｌノステアリン鹸マグネシウム　　　　
　　　　　　１０〜ゼラチン　　　　　　　　　　　　
４０ｍ９シユークロース　　　　　　　　　１５０Ｉｊ
ｌ！２炭ヅマグネシウム　　　　　　　　　　３０ｊ１
り二液化チタン　　　　　　　　　　１５ηエリスロシ
ン　　　　　　　　　　　５　ｊｎ９特許出願人 アツィオニ 特許出願代理人 弁理士　ｄ　本　　　朗 弁理士　四　悔　オい　之 ヲＰ理士　福　本　　　籾 プＰｉｉ士　　山　　口　　昭　　２ 弁珪士西山雅也 第１頁の続き ０発　明　者　ホルガー・ハンス・ファン・デン・ヘウ
ヘル イタリア国ミラノ・ビア・スタ ムパ４／アー

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 ■、　久の式（１） （式中、ＹはＨ又はＣｔ（５−ＣＯであシ；Ｒ１は灰素
    原子θ４１向以下のアルキル基でりυ；Ｒ２は炭紫原子
    数６飼以下のアルキル基、成葉原子数５１げ以下のアル
    ケニル基、炭素原千載５〜７個のシクロアルキル基、ア
    リール、ベンジル又は置換ペンヅル基でりシ；Ｒ３は成
    葉原子式６個以下のアルキル詰又は入歯原子数５　イｉ
    ＃１以下のアルケニル基でめシ；あるいは−ＮＲ２Ｒ３
    は炭素原子数７伽以下の壌であってこの猿はｌ又は複数
    の低分子量アルキルによｐ置換さ扛ていてもよく、そし
    て５ＸＵｏのへテロ原子を＠脣していてもよい、） で表わされるリファマイシン誘導体。 ２、特許請求の範囲第１項記戦の式（Ｉ）の化合物のキ
    ノン幼＃体。 （式中、ＹはＨ又はｃｉ−ｉ６−Ｃｏであり；Ｒ４は灰
    累原子数４個以−下のアルキル基であり：Ｒ２は次系原
    子＆ｉ６個以下のアルキル基、炭素原子数５個以下のア
    ルケニル基、灰紮原子数５〜７個の７クロアルキル基、
    アリール、ベンツル又は置侯ベンノル基でりＤ　；　Ｒ
    ｄ、、１．’灰糸原千載６制以下のアルキル基又はにシ
    紫原子式５４１４１以下のアルケニル基であ如；あるい
    は−ＮＲ２Ｒ３は炭素原子数７個以下の壌でるってこの
    復は１又は複式の１代分子量アル迅′ルＶこより良」ズ
    されていてもよく、そしてＳ又（はＯのへテロ原子勿含
    有していてもよい、） で表わされるリファマイシン誘導体の製造方法でろって
    、ヒドラジンと次の犬山、 で衣わさγしるアミド又り、チオアミドの反応１土ｄ尋
    俸とを反Ｌ６ぜしめることにより次の代価、１刈Ｈ２−
    Ｎ＝ＣＲ１−ＮＲ２Ｒ３Ｇｌ）（式中、１ら、Ｒ２、及
    びＲ６は前記の惹（木を有する、） で衣わ芒′Ｉする化合物を生成せしめ、でしてこの武器
    の化合物をクロロホルム、塩化メチレン又はテシンＳＶ
    と反り酬ぜしめることをｑ＋似とする方法。 （式中、ＹはＨ５１−はＣＨ３−Ｃｏであシ；Ｒ１は炭
    素原子数４個以下のアルキル基であり；Ｒ２は炭素原子
    数６個以下のアルキル基、炭素原子数５個以下のアルケ
    ニル基、炭素原子数５〜７仙１のシクロアルキル基、ア
    リール、ベンノル又は直侠ベン・ゾル基であｐ；ｆζ３
    は炭素原子数６個以下のアルキル基又は炭素原子数５１
    園以下のアルケニル基であシ；必るいは−ＮＲ２Ｒ３は
    成葉原子ｆｙ、７個以下の環であってこの環は１又は複
    式の低分子量アルキルによシ置供されていてもよく、そ
    してＳ又はＯのヘテロ原子を含有していてもよい、） で表わされるリファマイシン誘導体の製造方法でわって
    、３−ホルミル−リファマイシンＳＶのヒドラゾンを適
    当な俗剤に浴解し、そして欠の式（Ｉｆ）、ｄ己の意味
    を４１シ、そしてＲ４はＯ又はＳである、）で表わされ
    るアミド又はチオアミドの反応・（土訪尋体と反応せし
    めることを特徴とする方法。 ５、式（ＩＩ）の化合物を（ａ）アルキル−フルオロス
    ルホネートと反応せしめることにより、又は（ｂ）ノア
    ルキルーサル７エートもしくはトリエテルオキンニウム
    ーフルオロホレートと反応せしめ、そして矢にナトリウ
    ムアルコ−ラードと反応せしめることによシ式（ＩＩ）
    の化合物の前記の反応性誘導体を得ることを特徴とする
    特ｉｆｆ請求の範囲第３項に記載の方法。 ６、式（Ｉｆ）の化合物を（ａ）アルキル−フルオロス
    ルホネートと反応せしめることにより、又は（ｂ）ジア
    ルキル−サルフェートもしくはトリエチルオキソニウム
    −フルオロポレートと反ＬＩ、ｌせしめ、そして久にナ
    トリウムγルコーラートと反「乙）せしめることにより
    式（ＩＩ）の化合物のＰｉＩＪ６己の反応性ｄ導体？ｆ
    ：倚ることを％億とする９〕許−求の；に曲射４歩に記
    載の方法。 （式中、ＹはＨ又はＣＨ６−Ｃ０であシ；Ｒ１は炭素原
    子数４個以下のアルキル基であシ；Ｒ２は炭素原子数６
    個以下のアルキル基、炭素原子数５個以下のアルケニル
    基、炭素原子数５〜７１−のシクロアルキル基、アリー
    ル、ベンジル又は６ｍベンツル基であシ；Ｒ３は炭素原
    子数６個以下のアルキル基又は炭素原子数５　（１ａｌ
    以下のアルケニル基であシ；あるいは−ＮＲ２Ｒ３は炭
    素原子数７個以下の猿であってこの環は１又は複数の低
    分子量アルキルにょシ酋侠されていてもよく、そしてＳ
    又は０のへテロ原子を含有していてもよい、） で表わされるり７アマイシン誘導体の製造方法であって
    、欠の式（ＩＩ）、 ＮＨ２→−ＣＲ１−ＮＲ２Ｒ５佃） （式中、Ｒ４、Ｒ２、及びＲ３は前記の芯木を刹する、
    ） で表わされる化合物を、アルキルアミンとの３−ホルミ
    ル−リファマイシンＳＶのシップ塩基と反応せしめるこ
    とを％係とする方法。 ８、次の式（１） （式中、ＹはＨ又はＣＨ３−Ｃｏでめシ；Ｒ１は炭素原
    子数４個以下のアルキル基でめり；Ｒ２は炭素原子数６
    個以下のアルキル基、炭素原子数５個以下のアルケニル
    端、炭素原子ｅ５〜７個のシクロアルキル基、アリール
    、ベンノル又は置侠ベンツル基であシ：Ｒ５は炭素原子
    数６個以下のアルキル基又は炭素原子数５ＪＩＩＡ以下
    のアルケニル基であシ；あるいは−ＮＲ２Ｒ３は炭素原
    子数７個以下の壌でろってこの壊は１又は複数の低分子
    量アルキルによυ１１＞されていてもよく、そしてＳ又
    はＯのへテロ原子？含有していてもよい、） で表わされるり７アマイシン誘導体の製造方法でありて
    、次の式（Ｉｌｌ）、 ＮＦ２−↑仁ＣＲ１−ＮＲ２Ｒ６（ＩｉＤ（式中、Ｒ１
    、Ｒ２、及びＲ５は前記の５ハ１床を有する、） で表わされる化合物を、リファマイシンＳと１．３．５
    −トリ置侠ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジンとの
    反応によシ得られた３−小ルミルーリファマイシンＳＶ
    の反応注誘等体と反応せしめることを特徴とする方法。 ９、ホルムアルデヒドの存在下で３−ホルミル−リファ
    マイシンＳＶの反応・註誘婆体を侍ることを特徴とする
    付随−Ｍ氷の範囲第８狽記載の方法。 ｉｏ、次の式（Ｉ） 以下余白 （式中、ＹはＨ又はＣｌ−１３−ＣＯでめシ；Ｒ１は炭
    素原子数４個以下のアルキル基であり；Ｒ２は炭素原子
    数６個以下のアルキル基、次系原子数５個以下のアルケ
    ニル基、炭素原子数５〜フイ固のシクロアルキル基、ア
    リール、ベンジル又は敵侠ベンツル基であシ；Ｒ３は炭
    素原子数６徊以下のアルキル基又は次系原子数５１固以
    下のアルケニル示で必シ；あるいは−ＮＲ２Ｒ３は炭素
    原子数７徊以下の環であってこの猿は１又は複数の１氏
    分子オアルヤルによシ置侯されていてもよく、そしてＳ
    ５１は０のへテロ原子を含１ｌ−ｒシていてもよい、）
    で表わされるす７アマイシンＵ５　扉体、及び適凸な医
    薬として許容される担体を宮んでなる抗細菌活性及び抗
    ウィルス活性を有する医薬組成物ロ
JP59053671A 1983-03-24 1984-03-22 リフアマイシン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬 Granted JPS59193891A (ja)

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