JPS5951282A - イミノピロリジニルインド−ルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は医薬の性質を有する化合物およびその製法に関
する。 本発明は更に該新規な化合物を含有する医−鴫用組成物
および利尿、抗線維酵素原、平滑筋弛緩または抗炎症効
果を哺乳類中引き出す方法に関する。 本発明の化合物の呻乳類への投与は、利尿、抗線維ｒイ
素原、平滑筋弛緩または抗炎症効果をその中に生じる。 利尿剤は、その分子構造によって４棟の一般的分類に群
別される。それらは、治療薬としての導入のその年代記
的順序では、有機水銀化合物、脱炭酸酵素阻害剤、６−
クロロ−７−スルファモイル−１，２，４−ヘンジチア
ジアジン−１，１−ジオキサイド（クロロサイアザイド
）により代表されるサイアザイド、ならびに雑多な群の
化合物に無関係な化合物である。雑多の群の化合物中に
は、４−クロロ−Ｎ−フルフリル−５−スルファモイル
アンスラニル酸（フロセミド）、２．４．７−４リアミ
ノ−６−フェニルプテリジン（トリアムテレン）および
アルドステロン拮抗剤であるある神のステロイド化合物
がある。化学的な類としては、本発明のイミノピロリジ
ニルインドールは、前記の類の利尿剤と構造的に異なっ
ている。 利尿剤の主な機能は、浮腫を除くかその発生を防止する
ために細胞外液の容積を減少させることである。水の尿
中排泄の強化と共に、利尿剤は一般にナトリウム、塩化
物、カリウムおよび重炭酸イオンのような′ｔｌ１４の
排除を生じる。サイアザイドの場合のように、多くの場
合、電解質の非選択的排除があり、特に局別に至るカリ
ウム減少症に関して、電解質の不均償を招来する。 本発明は式■ 】Ｉ の化合物またはその医薬として１史用し得る酸付加塩〔
ただし式中 ＸおよびＹは独立して４く素、ハロゲン、トリフロロメ
チル、１〜４　（１６１の炭素原子の低級アルコキシ、
あるいは１〜４個の炭素原子の低級アルギルであり： Ｒ２およびＦＬ３は独立して水素または１〜４の炭素原
子の低級アルキルであり； Ｒ５は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシである〕の
製法を提供するものでめ抄、その方法は式を肩するｉｉ
ｘ換アニアニリンオキシ塩化リンの存在下適当な不活性
有機（Ｓ媒中式 （ただし式中のＲ”およびＲ３は前記シピ義の通りであ
る）を有するカルボキシアミドと反応させて式Ｉ（ただ
し式中のＲ２、

【（３およびＲ’はｆｉｆｌ記定義の、
１１１りである）の化合物を製造し、次いで式Ｉの化合
物を加熱して分子内転位を生せしめて式、■の化合′１
勿を製へすることを特徴とする。 明細書中使用される「独立して」なる用語は、夫々の置
換外（即ちＸおよびＹ；【ζ２およびＲ３）が同一であ
ってもよくなくてもよいことを意味する。 Ｘおよび（または）ＹｆＩ：限定するハロゲン置換外は
、塩素、臭素、フッ素およびヨードを包含する。Ｒ５を
限定するハロゲン置換外のう゛ち、臭素が最も好適であ
る。明細書中上に使用された「低級アルキル」および「
低級アルコキシ」なる用語は、１〜４個の炭素原子の直
鎖および枝分れ炭素残基を包含する基より成ることを理
ハ（（、−すべきである。 これらの炭素鎖残基の例は、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、１−ブチル、１−メチルプロピル、２
−メチルプロピル、ならびに三級−プグ・ルである。 式■のイミノピロリジニルインドールの毒性のない医薬
として使用し得る酸付加塩の例示は、硫、的、リン酸、
塩酸、臭化水素酸ヨウ化水素酸、スルファミン酸、酢酸
、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、
酒石酸、クエン酸、グルコン酸、ゲルタン酸、アスコル
ビン酸、安息香酸、桂皮酸および関連する酸のような神
々の無機および有機酸の塩である。 本発明の方法の第１工程によれば、オキシ塩化リンの存
在下適当な不活性有機溶媒中式 （ただし式中Ｘ、Ｙおよびル５は前に定義した通りであ
る）を有する置換アニリンを式 〔ただし式中Ｒ２およびＲ３は前に定義した通りである
）のカルボキシアミドと反応させて前記式Ｉの化合物を
製造する。 適当なカルボキシアミド反応剤の中には、２−ピロリジ
ノン、５−メチル−２−ピロリジノン、５．５−ジメチ
ル−２−ピロリジノンなどが包含される。 本発明の方法の第１工程として前記式■のＮ−フェニル
アミジンを製造するに当っては不活性の非プロトン溶媒
中はぼ化学量論的量の置換アニリンおよび適当なカルボ
キシアミド反応剤ならびにオキシ塩化リンを混合する。 本方法を実施するために適当かつ好適な溶媒は１，２−
ジクロロエタンである。クロロホルム、四塩化炭素、１
，１−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン
’ｆ？ノＪ：５　ｆｘ他の適当な溶媒を用いて十分であ
る。反応剤の添加様式は、本方法を実施するに当り重大
ではない。例えば１．　２−ジクロロエタン中置換アニ
リンおよびカルボキシアミドの溶液または＠濁液をオキ
シ塩化リンの溶液に添加することができ、あるいは添加
の順序を逆にしてよく、カルボキシアミドとアニリンの
溶液にオキシ塩化リンの溶液を添加することができる。 別法として、オキシ塩化リンを最初アニリン反応剤に添
加し、次にカルボキシイミド反応剤を添加することがで
きる。本発明の方法の第１工程の他の適当な応用は、オ
キシ塩化リンのカルボキシアミドとの組合せおよび置換
アニリン反応剤へのこの渭合吻の添加である。反応剤の
組合せは発熱反応を生じ、外部冷却を用いて反応を緩和
にすることができる。しかし、このことは反応の完了の
成功のために必要ではない。反応剤を組合せる時カルボ
キシアミドの置換アニリンとの反応は容易に起り、一般
に式１のＮ−フェニルアミジン化合物の生成ＶＣ長い反
応を必要としない。本発明者らは、１，２−ジクロロエ
タン中置換アニリンとカルボキシイミド反応剤の混合物
に一度にオキシ塩化リンを添加することにより反応を実
施することを好適とする。このノゾ応は約−３５℃〜ｌ
ｏＯ’ｃの温塵において実施することができるが、効率
のよい攪拌下室温において反応剤の組合せを実〃ＩＬシ
、次に一夜反応混合物を４杖拌して後、生成物を年間す
ることが一般に好】（（である。 式Ｉの化合物の好コ１留な製法の例示は、１６１換アニ
リンとカルボキシアミドとの翁磯溶媒浴液にオキシ塩化
リンｆ：添加することである。 上述した方法を実施するに出り等モル量のトリエチルア
ミンのようｆ、Ｃ三級アミン金絡加することが望ましい
ことを本発明者らは見出した。反応混合物へのトリエチ
ルアミンの添加は反応の冗了の成功に心安でＧｅｔない
が、ある場合には収量を増大させ更に純粋な生成物を１
１、するために好適であ式Ｉの化合物は、その塩酸塩の
ような医薬として使用し得る酸付加塩の形で安定である
。しかし、遊１１ｉｆ［塩基としては、式ｌの化合物は
、本発明の方法の第２工程において熱の存在下またはエ
タノールのような詔媒中還流温度において分子内転位し
て式■ 式■ （ただし式中ＸＳＹ、Ｒ２，Ｒ”ならびにＲ６は前述し
た通りである）により特性化される本発明の生成物を生
じる。 式■の転位した生成物の毒性のない医薬として使用し得
る酸付加塩は、式Ｉの化合物と同様に明卸１書中記戦さ
れるようにして製造することができる。本発明の目的物
質である式■のイミノピロリジニルインドールは活性の
ある利尿剤であり、明細喪中記載される生物学的試験に
よれば抗線維酵素原および平滑筋弛緩性を有している。 式■の範囲内のＮ−フェニルアミジン遊ｌ’ｆｉｌｌｌ
昂（および弐ｎＫ、ｌ：り特性化されるイミノピロリジ
ニルインドール遊離塩基の対応する毒性のない医薬とし
て使用し得る酸付加塩への変換は、エタノール、ベンゼ
ン、酢酸エチル、エーテル、ハロゲン化炭イヒ水素等の
ような不活性有機溶媒中塩基を選択された酸と混合する
ことにより達成される。一つの好適な方法はエタノール
溶液の形で実質的Ｋｌ化学当輩のエタノール性塩化水素
でＮ−フェニルアミジンヲ処理し、無水エーテルの添加
によりそれから塩を沈殿させることである。本発明のＮ
−フェニルアミジン塩は一般に水溶性であるが、塩基は
実質的に水に不溶である。 式■の化合物の前述した製法は、Ｈ，プレプレツクおよ
びｉ（、プレプレツク、Ｂｅｒ、９４．２２７８−９５
（１９６１）によりｄ６成された方法の変法である＃　
Ｃ，Ａ、　５５　；２７　：３７１参照。この文献によ
れば％　２−ピロリジノンのようなカルボキシアミドを
最初ベンゼン甲オキシ塩化リンで、次ｅ（アニリンで処
理してアミジン１−２−フェニルイミノピロリジン」を
得る。このアミジンは、後述するりプシツツ法によって
試１履された場合利尿剤として実Ｔ３的に不活性である
。 本発明の化合物に、Ｗ、　Ｌ、　！Ｊプシツツ等、Ｊ、
　Ｐｂａｒｒｎａｃｏｌ、　Ｅｘｐｔ、　Ｔｌｔｃｒａ
ｐ、　　７９．９７（１９４３）の方法によって利尿剤
として評価される。この方法においては、実験前１群８
匹のラットを１８１１荊ｌｊ絶食させる。、対照群柑、
体ＭＫｑ当り２５〃にの等強食塩液（これは試験化合物
を投与するために使用される媒質でもおる）を経［」的
に水を負荷される。１対照群は体重Ｋｇ当９９６０＋＋
ｖの用量の尿兎を投与される。他の群のｇｅｌ物は種々
の用量の試験化合物で処理される。処理後直ちに。動物
を代謝箱に入れ（箱当り同じ群の２匹のラット）、５時
間食物および水なしに保つ。各組から排泄される尿の８
枳をこの期間の仮に測定し、プールされた尿のナトリウ
ム、カリウムおよび塩化物イオンを分析する。試験化合
物についての結果は、対照群の尿と比較して実験ｊし」
間中排泄された尿の容積または′電解質（即ち、ナトリ
ウム、カリウム、ならびに塩化物イオン）の全創の比と
して表わされる。 式ＩＩＩの化合物は、体重Ｋｇ当り０．１〜１００■の
範囲の用量において至適の治療効果、特に、−日体重ｙ
−ｇ当り０．１〜２５■の範囲の樟性のない用量におい
て哺乳類に経口投与される時至適の利尿活性を示す。こ
れらの物質は非経口的に投与することもできるが、経口
投与が投与の便宜およルアミジンの経口投与は、５０〜
５００ｍｖ／に９の範囲のＡ　Ｌ　Ｄ５ｏ値を与える。 式■の化合物は、遊離塩基の形またはその毒性のない医
薬として使用し得る塩付加塩として哺乳類に投与するこ
とができる。いずれの形においても、医薬として使用し
得る担体である有機または無機の固体材料または液体と
配合または処方して学位投与形の医薬組成物を提供する
ことができる。好適には、単位投与形は医薬用１１１体
および処ｔｆＰＴ、される哺乳類の体重Ｋｇ当り約０．
１〜１００”ｆの範囲の量の式■の化合物より成る。次
に単位投与形の有効用量を１１１１乳類に投与して利尿
を誘引することができる。本発明の範囲内と考えられる
医薬用組成物は、錠剤、粉末、顆オ′セζカプセル、懸
濁液、溶液等の形をとることができる。適当な医Ｓ８用
、１　［ｊ体は、コーンスターチ、乳糖、リン酸カルシ
ウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、水、ゴ
マ油、落花生油、プロピレングリコール等のような固体
ならびに液体を包含する。 本発明の化合物の抗線維酵累原活性に対する評価は、ボ
ーｙ　　Ｎａｔｕｒｅ　、　　１９４．９２７（１９６
２）および第１　　　　　　　　　　　　　　　−―■
―――−プライエン、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｐａｔｂ、ｌ　５
．４４６　（１９６２）により記載された方法によって
実施される。このものＧま本質的に比濁法であり、アデ
ノシンニリン酸、エピネフリン、あるいはコラーゲンの
ような綜維酵素原訪起削の添加による血小板凝集の因果
関係を基にして血小板に富む血清の試料の濁度の変化を
測定する。 本発明の化合物は、この試験によれば約３０〜１００ｍ
ｃｇ／−の程度の濃度において有効な抗線維酵素原則で
ある。 本発明の化合物の平滑筋弛緩活性は、標準試験管内およ
び生体内薬理試験によって測定することができる。一つ
のこのような試験管内試験は次のようにして実施される
。ウサギ回腸の切片をタイロード液中懸濁し酸素を通じ
、等角収縮の電子記録のために緊張伝達装置に接続する
。塩化ノくリウム（０，２５η／ｍｅ）、塩化アセチル
コリン等のようなけいれん剤の標準容量に対する対照の
反応の確立の後、試験化合物を添加し、試験剤の存在下
、けいれん剤に対する反応を再測定する。試験化合物の
効果は、試験化合物の存在下、けいれん剤に対する反応
の平均対照の反応からの百分率の低下として測定される
。試験化合物の２〜５の異なった濃度について最低４回
の試験が得られる。データは対数の用量反応曲線の形で
表わされ、それからＥＣ５，（けいれん剤に対する組織
の反応の５０％低下をおこす濃度）を評価する。 本発明の化合物の平滑筋弛緩性を測定する他の試験管内
試験は、単離気管スパイラルを用い、本質的にリツシュ
等、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ
ａｐ、　１２９．１９１（１９６０）により記載された
ように実施される。 本発明の化合物の平滑筋弛緩性は、イヌにおいて生体内
で示すことができる。この試験においてはイヌをベント
パルビタールーナトリウムで麻酔し、ｊ腸平滑筋活性の
記録を常法で準備する。（グツドマンおよびギルマン、
ｔｈｅ２版、マツクミラン・カンパニー、１９６０．ニ
ューヨーク）。式１１により同定される本発明の化合物
の静踪内投与は、体重にり当妙１〜１０〜の月数で著し
い腸平滑筋弛緩を生じる。 腸平滑筋弛緩活性はまた、生体内ネコの標品において測
定することができる。この試験においては、麻酔ネコの
胃の小切開を通して風船を十二指腸に下って約１０ｃｒ
ｎＯ点まで挿入し、腔内圧の変化を記録する。試験剤の
＠液または）め濁液を体重に７当り１ｍｌの容積用量で
十二指腸内圧の記録のために置かれた風船の下約２ｏｎ
に十二指腸内に投与する。 この投与手段は経口投与に模せられる。試験剤の種々の
用量を投与し、腸の弛緩な最大５０％抑制する阻止用間
を決定する。この価は１Ｄ５０といわれる。 次の実施例は、本発明を実施するために企図される最上
の態様を例示する。それらは例示のみであり、どのよう
にせＪ特許、：？ｊ求の範囲を限定するとη′トされる
べきではない。 なお、例１〜４は第１工程の反応の実施例を例ＩＡ〜４
Ａはこれらに対応する第２工程の反応の実施例をそれ５
ぞれ示す。 １．２−ジクロロエタン３０ｍｅ中３−（Ｐ−アニシジ
ノメチル）インドール（２，５２ｆ、　０．０１モル）
と２−ピロリジノン（０，８５ｒ、　０．０１モル）と
トリエチルアミンｒｉ、ｏｉｒ、０．０１モル）の混合
物に１ｓＺ拌下オキシ塩化リン（１，５３Ｆ、０．０１
モル）を一度に添加する。反応混合物を３時間攪拌後、
砕氷と１０％カセイソーダ５０ｍｅの混合物に注ぐ。ジ
クロロエタン層を分離し、０．７５Ｎ塩酸１００ｄで抽
出する。酸性水層を最初エーテルで抽出し、２０％カセ
イソーダで塩基性とし、次にエーテルで抽出する。Ｍｅ
酸マグネシウム上乾燥後、ニーデル抽出液を濃縮して残
留物１．３Ｆを得、エタノールがら晶出させてｕｉｐ１
３５〜１３８℃の塩基性物質を得る。 上述した操作により得られた拐料の試別７．１ｇをエー
テルに転溶し、エタノール性塩化水素で酸性として塩酸
塩を得る。エタノール溶媒を真空除去し、かくして１静
られた残留物をベンゼンに懸濁し、ゆるやかに還流させ
てそれからベンゼン混合物を蒸留させる。４〜５時間蒸
留を継続し、その間必要に応じベンゼンを追加する。こ
のことによりｍ　ｐ　１６５〜１７５℃の塩酸塩７．１
３ｆｆ：得る。このフラクションを、最初熱アセトンで
つぶし、次にイソプロパノ−ルーエーテルからアセトン
不溶の生成・物を晶出させることにより更に精製する。 放置すると、アセトン母液より更に生成物を得、これも
インプロパノ−ルーエーテルがら晶出させる。イングロ
パノールーエーテル晶出フラクションを合し、エタノー
ル−エーテルから１１）結Ｍルて分群的に純粋な３−（
（Ｎ−１−ピロリン−２−イル−ｐ−アニンジノ）メチ
ルコインドール塩酸塩をｔｎＩ）１７６〜１７７℃（補
正）の白色固体として得る。 竺ＣｚｏＮ２１Ｎ３・ＨＣｌとして計算値（％）：Ｃ，
６７，５０；Ｉ■、６．２３　；Ｎ、　１１．８１　；
Ｃ１，９，９６゜実験値（％）：Ｃ，６７，７３；Ｈ，
６，０３：Ｎ、１１．６４　；Ｃ１，９，９６゜赤外（
０，５％ｋＢｒｏｎ−”　）　　：　３１６０．１６６
０．１５１０．１３１０．１２６０．１０４０、）３５
０．７５０゜ＮＭＲδ（り１９ｍ）（ＣＤＣｌ３、テト
ラメチルシラン参照）：３．７８（Ｓ、３Ｈ）、５．３
１　（ｓ、　２Ｈ）、３，９４（＋ｎ、２Ｈ）（Ｄ２０
、ＨＤＯ−４，７０ｐＩ）ｍ参照）：３．５２（ｓ、３
Ｈ）；４．８０（ｓ、２Ｈ）；３．５７（ｒｎ。 ２）Ｉ）。 １．２−ジクロロエタンＩＯＭ’中３−（アニリノメチ
）Ｌ−）インドール（１１，１ｆ／、　０．０５モル）
、２−ピロリジノン（４，２６ｔ、　０．０５モル）お
よびトリエチルアミン（５，０６Ｆ、０．０５モル）の
混合物に攪拌下水浴温度においてオキシ塩化リン（７，
６７ｆ、　０．０５モル）を一度に添加する。その温度
において１５分間攪拌金継続し、次に室温において約１
６時間攪拌する。砕氷および水性カセイソーダ中Ｍ）、
冷して後、反応混合物を濾過して固体遊離塩共２．５ｆ
、　Ｉｎｐ　１１５〜１１７℃を得る。涙液を、例１　
の方法に従ってジクロロエタン層を塩酸で抽出し、次に
酸性抽出液をエーテルで抽出し、次にカセイソーダで塩
基性にすることにより処理する。エーテルによる塩基性
水性混合物の抽出および乾燥エーテル抽出液の濃縮によ
り第二の遊離塩基フラクション、４．１２、ｒｎｐＨ８
〜１２０℃が得られる。遊離塩基フラクションを合し、
５．１ｔの試料を、エタノール性塩化水素で処理するこ
とによりエタノール中塩酸塩に変換する。酸性エタノー
ル性精液を濃縮することによって残留物を得、水に転溶
し、少量の固体を戸別する。 Ｆ液を冷却し、１０チ水性カセイソーダにより塩基性と
して遊出［［塩基を得、集める。３．Ｉ　Ｖ、　ｍｐ　
１１８〜ｌ　２１１　ｔ。 次に再調製した遊離塩基を、エタノール性塩化水素で処
理することによりエタノール中常法で塩酸塩に変換する
。エタノール溶液にエタノールを添加すると分析的に純
粋な３−　（Ｎ−（１−ピロリン−２−イル）アニリノ
）メチルコインドール塩酸塩、２．６　ｔ１＋ｎ　ｐｌ
　６３．５〜１６６．５℃（補正）が得られる。 分析　Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３　・ＨＣｔとして計算値Ｃ％）
：Ｃ，７０，０３；Ｈ，６，１９；Ｎ、１２．９０；Ｃ
／＝、１０．８８゜実験値（％）：Ｃ，７０，０３；Ｈ
，６，１２；Ｎ、１２．７０；Ｃｔ、１０．６２゜ 赤外（０，５％ｋＢｒｃｒｎ−’　）　：　３１８０．
１６７ｏ、１６０９．１４８０．１４５０．１３２０，
７５０゜００Ｏ ＮＭＲδ（ｐｐｒｎＨｎ２０、ＨＤＯ−４，７０参照）
＝３．６５　（ｍ、　　２Ｈ）、３．１７　（ｒｎ、　
　２１１　）、４．８６（ｓ。 ２Ｈ）。 約３℃の温度に保った３−（ｐ−アニリノメチル）イン
ドール（５，０４グ、０．０２モル）、５−メチル−２
−ピロリジノン（１，９８Ｆ、　０．０２モル）および
トリエチルアミン（２，０２１，０，０２モル）の溶液
に１，２−ジクロロエタン１０ｍ１中のオキシ塩化リン
（３，０６ｆ、０．０２モル）を２０分間に滴加する。 添加完了時、混合物、を３〜４℃において５時間攪拌し
、次に濾過して固体２．４１を得、水から晶出させて１
．０２ｆ、Ｉｎ１）１８４〜１８７℃を得る。このフラ
クションを上述したようにして得られエタノールから晶
出させた更に１．８１１のフラクションと合して分析的
に純粋な３−（［Ｎ−（ｓ−メチル−１−ピロリン−２
−イル）−ｐ−アニシジノ〕メチル５インドール塩酸塩
、ｍｐ１８１．５〜１８３．５℃（補正）を得る。 分析　ＣｚｌＨｚｓＮｓ　・ＨＣｌ　　として計算値（
％）：Ｃ。 ６８．１９；Ｈ，６，５４；Ｎ、１１．３６；Ｃ１，９
，６８゜実験値（％）：Ｃ１６８，０３；Ｈ，６，６０
；Ｎ、　１１．２９　；Ｃ４，９，５８゜ 赤外（０，５％ｋＢｒａｎ″″１）：３１６０，１，６
６０．１５１０．１４５０．１３００．１２５０．７５
０゜ＮＭＲδ（ｐｐ［ｎ）（ＤｚＯｌＨＤｃ＞−４，ｔ
ｏ参照）：３．６０．３．６２　（Ｓ　Ｓ、　３Ｈ，全
）　；　１．２０．１．３９（ｄｄ、３Ｈ１全、６．５
Ｈｚ　）　；４．８５．４．９２（３８゜２１１、全）
。 例２の方法に従って反応させた１、２−ジクロロエタン
１０〇−中オキシ塩化リン（７，６’ｌ、０．０５モル
）、３−（アニリノメチル）インドール（１１，１Ｆ、
０．０５モル入５−メチルー２−ピロリジノｙ　（４，
９６ｆ、　０．０５％ル）およびトリエチルアミン（５
，０６ｔ、　０．０５モル）かう遊離塩基として全収ｔ
ｔ７．５５ｓ’の生成物が得られる。この遊離塩ａ５．
５９の試料を、エタノール性塩化水素によりエタノール
中常法により塩酸塩に変換する。酸性にしたエタノール
溶液にエーテルを添加して分析的に純粋な３−（（Ｎ−
（５−メチル−１−ピロリン−２−イル）アニリノ〕メ
チル〕インドール塩酸塩、ｒｎｐｌ　７２．５〜１７４
℃（補正）３．４２を得る。 分析　ＣｚｏＨ２ｔＮｓ　・ＨＣｌとして計算値（％）
：Ｃ１７０，６８：Ｈ，６，５３：Ｎ、１２．３６、Ｃ
Ｌ、１０．４３゜実験値（チ）：Ｃ，７０，４１；Ｈ，
６，５６：Ｎ、１２．６６；Ｃｔ、１０．２５゜ 赤外（０，５％　ｋＢｒｃｍ−’　）：３１６０１１６
５０゜１５９０．１４９０．１４５０．７４０．７ｏｏ
ＯＮＭＲδ（ｐＴ’ｍ）（Ｄ２０、ＨＤＯ−４，７０参
照）：１．１０．１．３５　（ｄｄ、３１１全、６．４
１−１２）　：　４．８２．４．９５　（ｓ　ｓ、　２
Ｈ全）。 例１によって得られた３−（（Ｎ−１−ピロリン−２−
イルーＰ−アニシジノメチル〕インドール場酸塩の精製
から得られた神々のフラクションの母液を合し、減圧下
濃縮する。かくして得られた残留物に水およびエーテル
を添加し、混合物を水性カセイソーダで塩基性にする。 エーテルＲ４を分離し、硫酸マグネシウム上乾燥し、−
凝縮して塩基性物質を得、これをエタノールに転溶し、
約２時間還流し、濃縮し、次に残留物を酢酸エチルから
晶出させる。エタノール中エタ゛ノール性塩化水素によ
って常法によりこの６つの塩酸塩を製造する。敵性にし
た混合物にエーテルを添加すると固体の塩酸塩が析出し
、これをエタノールに転溶し、脱色炭で処理し、エーテ
ルで希釈して分ｕ１的に純粋な３−（［２−（ｐ−メト
キシフェニルイミノ）−１−ピロリジニル〕メチル〕イ
ンドール塩酸塩、＋ｎｐ１７７〜１７８．５℃、式 ％式％ を１．２：ｌの収量で得る。 分析　Ｃ２０）Ｉ２１　Ｎ３　・ＨＣ１として計１１１
直（％）：Ｃ１６７，５０；Ｈ，６，２３；Ｎ、　１１
．８１　：Ｃ１，９，９６゜実験値（％）　：Ｃ，６７
，２０：Ｈ，６，３６；Ｎ、　１１．５９　；Ｃ１，９
，８７つ 赤外（０，５％　ｋＢｒ　、　ｃｍ−’　）　：　３１
６０．１６６ｏ、１５１０．１４４０．１３００．１２
４０．１０３０．７５０゜ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（Ｄ２０、ＨＤＯ−４７０参照）＝
３．９１１ｓ、３Ｈ）：４．９８（ｓ、２Ｈ）；３．６
９（ｍ。 ２Ｈ）。 例２の操作に従って反応させた１、２−ジクロロエタン
１００ｍ／！中のオキシ塩化り７　（７，６７Ｖ、　０
．０５モル）、３−（アニリノメチル）インド−／Ｌ、
（１１，１ｆ／、０．０５−Ｅ−ル）、２−ピロリジノ
ン（４，２６ｆ、０．０５モル）およびトリエチルアミ
ン（５，０６Ｆ、０．０５モル）から全量６．４２の粗
３−（［Ｎ−（１−ピロリン−２−イル）アニリノ〕メ
チル〕インドールを遊離塩基として得る。粗遊離塩基を
エーテルに転溶し、６時間還流し、脱色炭で処理し、ｐ
過する。エタノール溶液を濃縮して約２０ｍ１とし放置
すると固体を得、このものをエタノールから晶出させて
分析的にＨｊＵＪＨｒ　３−　Ｃ（２−フェニルイミノ
−１−ピロリジニル）メチルコインドール、ｍｐ１５０
〜１５１℃（補正）、弐２．７５ｆを得る。 分析　Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３として計算値（％）：Ｃ１７９
，１４；Ｈ６，２９；　Ｎ、　１４．５７ｏ実験値（％
）　：　Ｃ，７９，１９：ＩＩ。 ６．２１　：Ｎ、　１４．４１゜ 赤外（０，５％ＫＢｒｃｔｎ−’　）：　３４００．３
０６０゜１６４０．１６００．１４７０．１２９０．１
２６０．１２４０．７６０゜ ＮＭＲδ（１）Ｉ）ｍ）（ＣＤＣ４ａ、テトラメチルシ
ラン参照）　：　２．３７　（ｔ、　２Ｈ，６，６Ｈ２
）、１．７４（ｐ、２Ｈ）；３．１７（ｔ、２Ｈ，６，
６Ｈ２）；４．７７（Ｓ、２Ｈ）；８．６２（ブロード
、Ｓ、ＩＩ（）。 酸塩 例３によって得られた３−［Ｎ−（５−メチル−１−ピ
ロリン−２−イル）−Ｐ−アニシジノ〕メチル〕インド
ール塩酸塩＜４．７ｓｙ）の水溶液をエーテルで覆い、
混合物を塩基性にする。エーテル層を分離し、硫酸マグ
ネシウム上乾燥して後、エーテル抽出液を濃縮して残留
物を得、このものをエタノールから晶出させて３−（［
２−Ｐ−メトキシフェニルイミノ〕−５−メチル−１−
ピロリジニル〕メチル〕インドール遊離塩乱を得る。遊
離塩基をエタノール中１□１′マ濁しエタノール性基化
水素で酸性にする。エタノール溶液にエーテルを添加し
て分析的に純粋な３−［［２−〔（Ｐ−メトキシフェニ
ル）イミノ〕−５−メチルー１−ピロリジニル〕メチル
〕インドール塩Ｏ２塩、ｍｐ１９７〜１９８℃ｃ分）Ｉ
Ｉイ）（補正）、式 分析　Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３　・ＨＣｌとして唱詐値（％）
：Ｃ１６Ｂ、１９；Ｉ（，６，５４；　Ｎ、　１１．３
６　；　ＣＬ、　９．５８゜実験値（チ）　：Ｃ，６８
，４７；Ｈ，６，５２；Ｎ、　１１．３７　；Ｃ１，９
，２０゜ 赤外（０，５％Ｋ　Ｂ　ｒ　ｔｙｎ−’）：３１６０．
１６５０、１５２０．１４６０．１３００．１２５０．
７５０゜ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ２、テトラメチ
ルシラン参照）：３．７６（Ｓ、３Ｈ）；４．２２．６
．００（ｄｄ、２Ｈ１１５，４Ｈ２）　　；　１０．９
２　（ブロード、ｓｌ　１Ｈ）；３．６７　（ｍ、　　
２１（）　＊　１．８５　（ｍ、　２Ｈ）　；　３．６
５　（ｍ−ＩＨ）；１．１５（ｄ、３Ｉ（，６，４Ｈ２
）。 例４によって得られた３−［（Ｎ−（５−メチル−１−
ピロリン−２−イル）アニリノ〕メチル〕インドール（
遊離塩基）（ｆｎｌ）８８−９２℃）６．１ｒのｍｌｌ
科料油溶中１８０℃において窒素気流中２時間加熱する
。冷却した熱分解生成物をスケリンルブＢ（スケリー・
オイル・カンパニーの商標）１００ｍｇづつ５回抽出す
る。放置すると、スケリソルフ抽出液から結晶性生成物
３．５４５’、Ｉｌｌ　ｌ）　１．３０〜１３４結晶化
させて分析的に純粋な３−［（５−メチル−２−フェニ
ルイミノ−１−ピロリジニル）メチルコインドールを得
る。ｍｐ１３６．５〜１４１℃（補正）、式分析　Ｃ２
０Ｎ２１　Ｎ３として計算呟（％）：Ｃ，７９，１７；
Ｎ１６．９８；Ｎ、　　１３．８５゜実験値（％）：Ｃ
，７９，１７；Ｎ１７．０６；Ｎ、１３．７８゜ 赤外（０，５％ＫＢｒｃ＋ｉ″’　）：３４００，３１
６０．３０６０．２９８０，１６３０，１５９０．１４
６０゜１４２０．１２４０，７９０，７５０，７００Ｏ
ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣ１，、テトラメチルシラン
参照）　：　４．１９．５．４３　（ｄ　ｄ、　２１１
１１５．２Ｈｚ　）　；８．７０（ブロードＳ、　ｌｉ
（）　；　１．１５　（ｄ、　３Ｈ１６，２Ｈ２）；３
．３７（セックスナット、Ｉ　Ｈ）。 例５　追加のイミノ°ピロリジニルインドールの製造例
ＩＡ〜４人中記載した操作、好適には例２Ａの操作に従
って、次のＮ−フェニルアミジン： ３−［（Ｎ−（１−ピロリン−２−イル〕アニリノ）メ
チル〕−１−メチルインドール、 ３−［（Ｎ−（５，５−ジメチル−１−ピロリン−２−
イル〕アニリノ）メチルコインドール、３−　（、［Ｎ
−（’５．　５−ジメチル−１−ピロリン−２−イル）
−ｐ−アニシジノ〕メチル〕インドール、３−［（４−
メトキシ−２−メチル−Ｎ−（１−ピロリン−２−イル
）アニリノ〕メチル〕インドール、３−（（Ｎ−（１−
ピロリン−２−イル）アニリノコメチル）−１−ベンジ
ルインドール を加熱すると ３−［（２−フェニルイミノ−１−ピロリジニル）メチ
ル〕−１−メチルインドール、 ３−（（５，５−ジメチル−２−フェニルイミノ−１−
ピロリジニル）メチルコインドール、５ジメチル−１−
ピロリジニル〕メチル〕インドール、 ：（−［（２−（ｏ−メチル−ｐ−メトキシフェニルイ
ミノ）−１−ピロリジニル〕メチル］インドール、３−
［（２−フェニルイミノ−１−ピロリジニル）メチル〕
−１−ベンジルインドール が製造される。 次に本発明の実施の暢様を摘記する。 ■）第１工程の反応をほぼ化学量論的−レ（、の反応剤
を混合することによって行なう！侍、！′Ｆ請求の４−
１間記載の方法、。 ２）第１工程の反応を一３５℃〜１００℃の禍Ｉ度にお
いて実施する特許請求の範囲記載の方法。 ３）式１又は式２の化合物の塩基を不活性有機溶媒中で
医薬として使用しうる酸と反応させることによって酸付
加塩を生成せしめる特許６１４求の範囲記載の方法。 ４）第１工程の反応を等モル量の第３級アミンを該反応
系に加えることによって行なう特許請求の範囲記載の方
法。 第１頁の続き ＠発明者　　ウォルター・ジー・ロベツクアメリカ合衆
国インディアナ州 エバンスビル・フェルトマン・ ドライブ６１００

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｉ の化合物またはその医薬として使用し得る酸付加塩〔た
   だし式中 ＸおよびＹは独立して水素、ハロゲン、トリフロロメチ
   ル、１〜４個の炭素原子の低級アルコキシ、あるいは１
   〜４個の炭素原子の低級アルキルであり； Ｒ２およびＲ３は独立して水素または１〜４の炭素原子
   の低級アルキルであり； Ｒ５は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシである〕の
   製法において、式 を有する置換アニリンを、オキシ塩化リンの存在下適当
   な不活性有機溶媒中式 （ただし式中のＲ２およびＲ３は前記定義の通りである
   ）を有するカルボキシアミドと反応させて式１（ただし
   式中のＲ２、Ｒ３およびＲ５は前記定義の通りである）
   の化合物を製造し、次いで式１の化合物を加熱して分子
   内転位を生せしめて式■の化合物を製造することを特徴
   とする方法。