JPS6050197B2 - 治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、任意に置換された３−（１Ｈ−テトラゾール
ー５−イル）−４Ｈ−ピリド〔１，２一ａ〕−ピリミジ
ンー４−オン誘導体及びアレルギー反応の阻止剤として
それらの使用に関する。

主として抗原一抗体相互反応の結果として生じると信じ
られている気管支喘息及びアレルギー性鼻炎のようなア
レルギー反応の処置において種々の医薬品が用いられて
いる。これらのアレルギー媒介疾患のうち最も重 なも
のの一つである気管支喘息に関しては、症状の緩解を得
る際テオフイリン、イソプロテレノール、エピネフリン
及びアトロピンのような気管支拡張剤が主として使用さ
れている。然し、これらの薬剤は、望ましくない副作用
、例えば心臓刺激及び胃腸障害を有している。Ｊ．Ｓ．
Ｇ．マツクス等によりＡｄｖ．ｉｎ．Ｄｒｕｇ．Ｒｅｓ
．，Ｌ５、１１５−１９６（１９７０）中記載されてい
るクロモグリカン酸ジナトリウムの最近の導入によつて
、特定の抗原の吸入の前に喘息患者に投与される時、喘
息性反応に原因であると信じられている媒介物、例えば
ヒスタミン及びＳＲＳ−Ａ（アナフイラ１キシーの遅反
応性物質）の放出を阻止する薬剤が医師に提供されてい
る。

心臓詠管系の副作用なしに気管支喘息に対する予防処置
を可能にし、かくして意義ある前進となつているが、ク
ロモグリカン酸ジナトリウムは経口的に吸収されず、吸
入に，より投与しなければならない点で重大な欠点を有
している。本発明の化合物に関しては、テトラゾールー
５−イルー４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジンー４
−オン類が特に抗アレルギー作用を示す例は；文献に見
出されていない。

かくして、本発明によれば、新しい治療上有用な３−（
１Ｈ−テトラゾールー５−イル）一止一ピリド〔１，２
−ａ〕ピリミジンー４−オン誘導体、それらの製法、そ
れらを含有する医薬用組成物及び前記誘導体又はその医
薬用組成物を投与することにより啼乳動物中アレルギー
媒介疾患を処置する方法が提供される。

本発明により提供される化合物及び組成物は、経口投与
によつてアレルギー性気管支喘息を予防処置する際特に
価値がある。本発明の抗アレルギー剤は、式 式中Ｒ１及ひＲ３は独立して水素又は（低級）アルキル
であり、Ｒ２及びＲ４は独立して水素、ハロゲン、（低
級）アルキル、（低級）アルコキシ又はフェニルである
により表わされ、又その医薬として使用可能な塩である
ことができる。

上に開示されたＲｌ，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４置換基は、更
に次のとおり定義することができる：（ａ）ハロゲンは
、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を包含する；（ｂ）
（低級）アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖
及び枝分れ鎖飽和脂肪族炭化水素残基を共に包含し、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、二級一ブチル、三級一ブチル、
ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル等を含む；
（ｃ） （低級）アルコキシは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
残基を包含し、この残基のアルキル部分は上の（ｂ）に
定義されているとおりである。

例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、二級一ブトキシ
、ｍ−ペンチロキシ、イソペンチロキシ、ｎ−ヘキシロ
キシ等を含む；本発明の化合物は、性質が両性であるの
て、水溶液又はメタノール又はエタノールのような適当
な有機溶媒中実質的に等モル量の選ばれた酸又は塩基で
該化合物を処理することによつて酸か又は塩基に変換す
ることができる。前記の塩がヒトの消費のため使用され
るべき時には、医薬として使用可能な塩を製造するため
に使用される酸又は塩基は、勿論必ず毒性のない塩を形
成するものでなければならない。適当な酸の例は、塩酸
、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸
、乳酸、クエン酸、酒石酸、シユウ酸、コハク酸、マレ
イン酸、グルコン酸、アスコルビン酸及びｐ−トルエン
スルフォン酸を包含する。医薬としてノ使用可能な塩は
、アンモニア、有機アミン類及び金属塩類、例えばナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウ
ム及びアルミニウム陽イオン・を有する金属塩類のよう
な塩基から生成させることができる。前記の塩基の代表
的なもの７は、アンモニア、ｎ−プロピルアミン、ｎ−
ブチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、
シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、エチルアミン
、オクチルアミン又はトリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタンのような一級アミン、９ジエタノールアミンの
ような二級アミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチル
ピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン又は１，５−ジアザ
ビシクロ〔４，３，０〕−５−ノネンのような三級アミ
ン及びカセイソーダ、カセイカリ、水酸化アンモニウム
、エトキシ化ナトリウム、メトキシ化カリウム、水酸化
マグネシウム、水酸化カルシウム又は水酸化アルミニウ
ムのように金属化合物である。式１により表わされる化
合物は、互変異性の水素原子を有し、かくしてこれら化
合物は、１Ｈ−８テトラゾールー５−イル形態（下の式
１ａ参照）及び？−テトラゾールー５−イル形態（下の
式Ｉｂ参照）で存在することができることが当該技術熟
練者に認められる。本発明は両形態を共に包含するが、
便宜上、構造１ａが本発明を説明するために随意に選択
されている。

本発明の化合物は、下に述べる方法によつて製造するこ
とができる。

好適な一方法は、不活性有機溶媒中式 （式中Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ汲びＲ４は、式１に関して上に定
義されているとおりである）のニトリルをアジ化アンモ
ニウム、置換アルミニウム及びナトリウム及びリチウム
よりなる群から選択されるアジ化物塩と反応させること
よりなる。

ニトリル■及びアジ化物塩は、ほぼ等モル量を使用して
よい。ニトリルのテトラゾールの一般的変換は、Ｗ．Ｇ
．ワイネガン等によりＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．，
８Ｏ、３９０８（１９５８）中記載されている。この目
的のために適当なアジ化物塩の例は、フイネガンにより
前記の文献中に与えられ、ＮａＮ３，ＬｉＮ３，ＮＨ４
Ｎ３，（ｎ−ーＣ４Ｃ９）２ＮＨ２Ｎ３，Ｃ６Ｈ５Ｎ１
Ｉ３Ｎ３及び（ＣＨ３）４ＮＨ３のようなアジ化物を包
含する。このアジ化物塩は、直接添加してよく又は、例
えばアジ化ナトリウムとしてＬｌＣｌ，ＮＩ（１Ｃ１，
（ＣＨ３）４ＮＣ１等のような適当な塩化物塩との複分
解反応により、系中発生させて・よい。この縮合反応は
、広い温度範囲に亘つて進行するが、反応時間を最小に
するために高温、例えば約１００′Ｃから溶媒系の還流
温度までを使用することが好適である。不活性有機溶媒
は、一般にアジ化物塩に対してよい溶媒力を有し、化学
的に不活性であるいずれの溶媒であつてもよい。好適５
は溶媒の例は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキサイド及びヘキサメチルホス
ホルアミドである。この縮合反応は、一般的酸触媒を受
けることが見出され、アジ化水素酸、アミンヒドロアジ
化物及びＢＦ３のようフなルイス酸のような試薬をアジ
化ナトリウムに添加することにより収量が改善される。
反応が完了した時、溶媒を除去し、残留物を水で希釈し
、次にこの混合物を酸性にすることによつてテトラゾー
ル生成物を回収して式１の所望の生成物を得ることがで
きる。この生成物は、再結晶によつて更に精製しそして
前述したようにその医薬として使用可能な塩に変換する
ことができる。縮合に続いて、式１の生成物は、所望の
場合には、更にそれ自体既知の方法により反応させて１
個又はそれ以゛上のＲｌ，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４置換基を
式１の範囲内の他の置換基に変換することができる。か
くして、例えば、ニトロ置換分を有する式１の化合物は
、接触的水素添加にかけて対応するアミノ置換化合物を
得ることができ、或はアミノ置換分を有する化合物は、
アルキル化して対応する（低級）アルキルアミノー又は
ジ（低級）アルキルアミノー置換化合物を得ることがで
きる。上の操作の別のかつ好適な変法は、テトラヒドロ
フラン中ニトリル出発物質■をアジ化アルミニウムと縮
合させ、次いで前述したように酸性化回収工程を行なう
ことを含む。

この反応は、夫々、約１：１．３のモル比の塩化アルミ
ニウム及びアジ化ナトリウムとニトリル■を反応させる
ことにより実施するのがよい。この反応に対する温度は
決定的ではないが、溶媒の還流温度において有利な結果
が得られている。上の操作の他の一変法は、所望のニト
リル化合物■を不活性有機溶媒、例えばベンゼン、キシ
レン又はトルエン中アジ化水素酸と、或はブタノール中
アジ化ナトリウム及び酢酸と加熱することよりなる。

この操作においては所望の最終生成物を回収するために
酸性化工程を必要としない。式１の化合物を製造するた
めの別のかつ最も好適な操作は、テトラヒドロフラン中
式のアクリル酸中間体（式中Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４
は、式１に関して上に定義したとおりである）をアジ化
アルミニウムと反応させることよりなる。

好適な反応条件、即ちモル比及び温度範囲は、Ａ１（Ｎ
３）３によるニトリル対テトラゾールの変換に関して上
に説明したとおりである。十分な水を添加し、次いで酸
性にして所望の化合物１の沈澱を行なうことにより反応
混合物から式１の生成物を回収するのがよい。テトラゾ
ール生成物１は、所望の場合には、次に前述したように
医薬として使用可能な塩にか又は異なつたＲｌ，Ｒ２，
Ｒ３及びＲ４置換分を有する他の式１の生成物に変換す
ることができる。式１の化合物を製造するための好適な
他の一操作は、テトラヒドロフラン中式（式中Ｒｌ，Ｒ
２，Ｒ３及びＲ４は、式１に関して上に定義したとおり
である）の２−アミノピリジンを式Ｃ２Ｈ５Ｏ−ＣＨ＝
Ｃ（ＣＮ）ＣＯ２Ｃ２Ｈ５■のエトキシメチレンシアノ
酢酸エチル及びアジ化アルミニウムと反応させることよ
りなる。

ほぼ等モル量のこの３種の反応剤を使用し、夫々、約３
：１のモル比のアジ化ナトリウムと塩化アルミニウムと
の反応によつてアジ化アルミニウムを系内で製造するの
がよい。最良の結果のためには、この反応を溶媒の還流
温度において実施する。反応終結時、十分な量の水の添
加、次いで酸性化して反応混合物から化合物１を沈澱さ
せることによつて所望の生成物を回収することができる
。前述したように生成物を更に反応させてその医薬とし
て使用可能な塩又は異なつたＲｌ，Ｒ２，Ｒ３又はＲ４
置換分を有する他の式１の生成物を得ることができる。
上の方法は、前述した別法について必要である１種又は
それ以上の中間体を最初に製造しそして単離することを
要さずに基本的な２−アミノピリジン及びエトキシメチ
レンシアノ酢酸エチル出発物質から直接化合物１を製造
することができるので、本発明の好適な実施の態様であ
る。

式■のニトリル出発物質は、既知の反応径路によつて製
造することができる。

一反応図式を下に示す：式■の２−アミノピリジン出発
物質は、既知の化合物であるか又は当該技術において周
知の方法によつて製造される。

式■のエステルを製造するための２−アミノピリジン（
式■）のエトキシメチレンマロン酸ジエチル（式■）と
の縮合は、文献中よく記載されている（上の先行技術の
部分、特に米国特許３５８５１９８、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
Ｏｃ．（Ｃ）、２７３５（１９７１）、Ｊ．Ｏｒ′Ｇ．
Ｃｈｅｍ．，３３、３０１５（１９６８）、Ａｒｚｈｅ
ｉｍ．−ＦＯｒｓｃｈ．，２２、８１５（１９７２）及
びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．，７Ｏ、３３４８（１
９４８）、並びにそれらの中の引用文献参照）。

式■のアミド中間体は、任意には触媒としてメトキシ化
ナトリウムを含有する（低級）アルカノール（例えばメ
タノール又はエタノール）中式■のエステルを液体アン
モニア、水酸化アンモニウム又はアンモニアの溶液で処
理することによつて得ることができる。

この反応は、密封容器中蒸気浴の温度において実施する
のがよい。濃水酸化アンモニウムを使用する時には、加
熱も密封容器も必要なく室温において１〜２日間で好結
果も得られている。式■のアミド中間体は、五酸化燐、
塩化チオニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル；ピリジン
又は、最も好適には、オキシ塩化燐のような脱水剤の使
用によつて式■のニトリルに変換することが−できる。

脱水は、高温、最も好適には還流条件下に実施される。
式■のアクリル酸出発物質は、不活性有機溶媒、例えば
トルエンのような芳香族炭化水素の存在下又は不存在下
にほぼ等モル量の式■のアミノピリジン化合物をエトキ
シメチレンシアノ酢酸エチルと縮合させることによつて
製造することができる。

反応は、好適は、高温、例えば１００゜Ｃにおいて実施
される。式■のアクリル酸エステルの若干の例（即ち、
ピリジン環が置換されていないか又はメチルにより３−
、４一又は６一位において置換されている時）は、アン
タキによるＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．８Ｏ、３
０６６（１９５８）中及びニシガキ等にフよりＪ．Ｈｅ
ｔｅｒＯｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．＆７５９（１９７１）中
開示されている。前述した方法を使用してＲｌ，Ｒ２，
Ｒ３又はＲ４が遊離ヒドロキシ、アミノ又はカルボキシ
ル基を有する式１の化合物を製造する時には、基本の２
一７アミノピリジン出発物質から始まり最終のテトラゾ
ールの生成に至る反応工程の間前記の基は適当な既知の
保護基により保護されることが勿論理解される。

保護基は、次にそれ自体既知の方法により除去されて保
護されていない置換基を有する所）望の生成物を得るこ
とができる。アミノ置換化合物は、接触的水素添加によ
つて対応するニトロ置換生成物から製造することができ
る。Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３又はＲ４が（低級）アルキルアミ
ノ又はジ（低級）アルキルアミノである場合の式１の化
合物を・製造する際には、最初対応するアミノ置換化合
物を製造し、次にアルキル化することができる。別法と
して、適当なアミノピリジン出発物質から直接ジアルキ
ルアミノ置換化合物を製造することができる。本発明の
他の一面においては、啼乳動物に式１の化合物又はその
医薬として使用可能な塩の予防有効用量を投与すること
よりなる、アレルギー性気管支喘息又はアレルギー性鼻
炎のようなアレルギー反応に感受性の咄乳動物中これら
の反応の症状を抑制又は予防する方法が提供される。

本発明の化合物は、単味の治療剤としてか又は他の治療
剤との合剤として投与することができる。

それらは単独て投与されてよいが、一般には医薬用組成
物の形態、即ち適当な医薬用担体又は希釈剤との活性剤
の混合物の形態で投与される。前記の組成物の例は、錠
剤、ロセンジ、カプセル、粉剤、エーロゾル噴霧剤、水
性又は油性懸濁剤、シロツプ、エリキシル及び水溶液を
包含する。これらの化合物は好適には経口投与されるが
、吸入、注射、点滴注入又は固形担体貯めからコントロ
ールして薬を放出させるための移植により投与すること
もできる。医薬用組成物及び医薬用担体又は希釈剤の種
類は、勿論、所望の投与径路によつて決まる。

例えば、経口用組成物は、錠剤又はカプセルの形態であ
つてよく、結合剤（例えばシロツプ、アラビアゴム、ゼ
ラチン、ソルビトール、トラガカンタ又はポリビニルピ
ロリドン）、充填剤（例えば乳糖、砂糖、トウモロコシ
デンプン、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン
）、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、
ポリエチレングリコール、或はシリカ）、崩壊剤（例え
ばデンプン）又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウ
ム）のような常用の賦形剤を含有していてよい。経口用
液剤は、水性又は油性懸濁剤、溶液、乳液、シロツプ、
エトキシル等の形態であつてよく、或は使用前水又は他
の適当な媒質で再生するためのドライ製品として提供さ
れてよい。前記の液剤は、懸濁化剤、付香剤、希釈剤又
は乳化剤のような常用の添加剤を含有していてよい。非
経口投与、吸入又は点滴注入の場合には、常用の医薬用
媒質を用いる式１の化合物の溶液又は懸濁液を、例えば
吸入用エーロゾル噴霧剤として、静詠内注射又は点滴注
入用水溶液として、或は筋肉内注射用油性懸濁液として
用いることができる。これらの化合物は又、活性化合物
をドライ粉末の形態で肺と接触させることができるイン
ペラ又は他の器具を用いて投与することもできる。本発
明の化合物又はその医薬用組成物は、活性成分約０．０
５〜５００ｍｇの１回経口用量及び活性成分１日約１０
００ｍ９までの頻回経口用量でヒトのアレルギー患者に
投与することができる。

吸入又は点滴注入により投与される時には、一般に低用
量、即ち当該特定化合物の通常の経口用量の約０．１の
オーダーで投与される。然し、これらの価は例示に過ぎ
ず、勿論医師は、年令、体重、症状の重さ及び投与され
る特定の薬剤のような因子を基にして特定の患者に対し
て最適の用量を最終的に決定する。下に記載される生体
内勤物モデル研究は、式１の化合物がきわめて強力な抗
アレルギー剤であることを示す。

生物活性データ 本発明の化合物を評価するために使用されたレアギン媒
介ラット受身皮膚アナフイラキシー（ＰＣＡ）スクリー
ニングテストは、ヒトにおける試験化合物の抗アレルギ
ー活性を予知する際使用するのに最良の動物モデルの一
つであると一般に見なされている。

要約すると、この方法は、レアギン抗体を用いて試験動
物に対して皮膚部位の受身感作を行ない、次いで２＠間
後試験薬の投与及び抗原攻撃を行なうことよりなる。ア
レルギー反応はエバンスブルー色素の使用によつて測定
し、注射部位の斑点の直径により評価する。試験の詳細
を下に示す。材料 オバルブミン（５倍結晶） ジニトロベンゼンスルホン酸、Ｎａ＋塩 百日咳菌ワクチンー１期 １０〜２０×１〔死菌体／ｍｌ 水酸化アルミニウムゲルー１０ｍ９／ｍｌ炭酸カリウム 雄スプラーグードーレー（Ｓ／Ｄ）ラットー２００ｇ雌
スプラーグードーレーラツトー１００ｇトリス緩衝食塩
水（ＴＢＳ）−０．？２−アミノー２ーヒドロキシメチ
ルー１，３−プロパンジオール（トリス）、０．１５Ｍ
ＮａＣ１、ＰＨ８．２抗体調製−ＤＮＰ−ＤＥＡ置換オ
バルミン抗体をイソミユノゲン及び攻撃用抗原として共
に使用する。

抗原を次のとおり調製する：５００ｍ９のオバルミン（
ＥＡ）及び５００ｍｇの７Ｋ２Ｃ０３を２５ｍ１の蒸留
水に溶解し、室温において５分間攪拌する。次に攪拌を
継続しながら５００ｍ９のジニトロベンゼンスルホン酸
、Ｎａ＋塩（予め熱無水エタノールから再結晶）をゆつ
くり添加する。次に反応混合物を直ちに暗所に入れ、一
定の攪拌５下に２時間放置する。２時間後この混合物を
透析管に入れ、５゜Ｃにおいて蒸留水を５回取替えて（
各４リットル）透析する。

透析後生成物を凍結乾燥し、褐色又は黄色の容器中室温
において貯蔵する。得られる抗体は外観淡黄色の無定形
固体でＯあり、このものは水及び食塩水に易溶である。
これをＤＮＰ変性オバルミン（ＤＮＰ−ＤＥＡ）と称す
る。ＩｇＥ生産のための免疫法 成長雄スプラーグードーレーラツトをＰＣＡモデルに対
するレアギンに富む抗血清源として使用する。

免疫処置は、Ａ１（０Ｈ）３ゲル上ＤＮＰ−ＤＥＡと百
日咳菌ワクチンの組合せによる。ＤＮＰ一ＤＥＡ−ゲル
イソミユノーゲンの調製は次のとおりである：１０ｍｇ
／ｍｌの濃度を得るようにＴＴＢＳにＤＮＰ−（１１Ｅ
Ａを溶解する。室温において一定の攪拌下１０ｍ１の．
Ａ１（０Ｈ）３ゲル（１００ｍ９の固体／Ｍｔ）にこの
溶液を１ｍ１ごゆつくり添加する。更に３紛間この混合
物を攪拌してゲル上に抗体を均一に吸着させる。次に得
られた調製品をＩ相百日咳ワクチンと組合せて使用して
次のとおり雄Ｓ／Ｄラットを免疫する：各ラットに対し
て各後肢にＤＮＰ−ＤＡ−ゲル懸濁液を筋肉内投与する
（２００ｐｇ（７）ＤＮＰ一ＤＡ及び？のゲルの全用量
）。

この注射に次いで１．０ｍＬの百日咳ワクチン（１０〜
２０×１ＣＰ菌体）を腹腔内投与する。正しい筋肉内及
び腹腔内注射を確保するためこの操作の間軽いエーテル
麻酔がすすめられる。免疫処置の後９日目に（然し１０
より長くないこと）エーテル又はペントバルビタール麻
；酔下に心臓穿刺又は腸動詠カニユーレ挿入によつて動
物を瀉血する。集めた全血を凝固させ、遠沈により血清
を分離し、ＩｇＥ含量の定量まで個々の血清試料を凍血
貯蔵する。プーリングのための高力価血清試料の選定す
べてのラットがレアゲン生産による免疫処置に応答する
わけではないので、個々の血清試料は、他の血清とプー
ルする前にレアギン抗体濃度をスクリーニングするべき
である。

各免疫処置ラットからの血清の１：５喰塩水希釈をこの
目的の３ため使用する。１００〜１２０ｇの小さい雌の
レシピエントラツト２匹の剪毛した背部に希釈血清０．
０５ｍ１を皮内注射する。

レシピエント動物中数個の血清試料を同時に試験するこ
とができる。２４〜梠時間の潜状期の後食塩水中０．５
％のエバンスブルー色３素０．５ｍ１中１ｍ９のＤＮＰ
−ＤＥＡを各ラットに静詠内投与することによつて抗原
攻撃を行なう。

攻撃後２０〜３吟で測定した時、０：５稀釈において正
のＰＣＡ反応を示す血清をプールし、小さい部分標本と
して調製し、使用するまで−７０℃又はそれ以４下にお
いて貯蔵する。負の血清は棄ててよい。次に、抗血清プ
ールのＩｇＥ力価を決定するべきである。非加熱血清及
び５６゜Ｃ１時間加熱血清の順次２倍希釈（１：５〜１
：１６０）を食塩水中調製し、各希釈０．０５ｍＬを雌
レシピエントラツトの背部に皮内注射する。加熱及び非
加熱血清力価測定に対して少なくとも４匹の動物を使用
するべきである。２４ｆＩ！ｆ間の潜状期の後０．５ｍ
１の０．５％エバンスブルー色素中１ｍｇのＤＮＰ−Ｄ
ＥＡで各群を攻撃する。

攻撃後２０〜３紛に皮膚を反転することによつて反応を
読む。強度（青着色）及び斑点直径を測定し記録するべ
きである。プールカ価は、レシピエント動物の少なくと
も半分において測定可能なＰＣＡ反応（〉？の直径）を
生じる非加熱血清の最大希釈の逆と定義される。５０又
はそれより大きい力価を有する抗血清プールがＰＣＡス
クリーンに使用可能である。これらプールは、無菌沖過
し、使用まで−７０℃又はそれ以下において貯蔵される
べきである。小部分標本として凍結乾燥することを別法
として使用してよい。ＰＣＡスクリーニング法 １動物一幼若雌スプラーグードーレーラツト、９０〜１
１０ｇを使用するべきである。

食物及び水を自由に与え、ラットを使用前少くとも５日
間条件づけ（馴化）するべきである。２受身感作一細菌
クリツパで背部の各側の区域を注意深く剪毛することに
よつて試験動物を受身感作の準備をする。

１ｍ１のツベルクリン注射器に装てんしたマクゲージ５
１８″の針を使用して、抗血清プールの食塩水希釈の皮
内注射を行なう。

４種の希釈（各側２種）の抗血清を使用する。

使用する正確な希釈は、プールの力価によつて決まる。
例えば、抗血清プールが５０の力価を有する場合には、
１：１へ１：２へ１：３０及び１：４０の希釈を使用す
る；プーカ価においては、希釈は１：２０、１：４０１
１：６０及び１：８０となる。各希釈の配置の順序は、
点数記録を容易にするため時計方向又は逆時計方向であ
るべきである。潜状期は、少なくとも２４！Ｉ！ｆ間、
然しお時間以下であるべきである。３薬の投与一標準及
び未知一各試験化合物に対して４匹の動物を使用する。

クロモグリカン酸ジナトリウム（ＤＳＣＧ）を、食塩水
中可溶化し、抗原攻撃の時に静詠内（Ｉｖ）径路によつ
て投与する。テトラゾール試験化合物を水性重炭酸ナト
リウム中可溶化する。抗原攻撃の前、夫々、１〜５又は
ｌ吟に試験化合物をＩｖ又は経口（ＰＯ）投与する。４
抗原攻撃及び反応評価−ＰＣＡ反応の惹起は、各試験ラ
ットに対して食塩水中０．５％のエバンスブルー色素０
．５ｍ１！４：］ＤＮＰ−ＤＥＡｌｍ９の静詠内投与に
よつて行なわれる。

ＰＣＡ反応は、攻撃後２０〜３紛に最大となる。反応は
、各抗血清希釈部位において測定される色の強度及び斑
点の平均直径について肉眼で評点するべきである。両操
作共皮膚を反転することによつて行なわれるべきである
。比較の目的で対照群（末処理）の数は、特定の日に試
験された全動物の少＊なくとも５％、通常１０％である
べきである。観察された薬の阻止は、処理対照群におけ
る有効抗血清力価の低下パーセントとして報告される。
結果 Ｉｖ及びＰＯ投与径路による本発明の好適な化合物のい
くつかについての試験結果を、ＤＳＣＧについてのデー
タと共に表１中下に示す。

結果は、ＩＤ５Ｏ値、即ち反応の５０％を阻止する化合
物の用量として示される。次の実施例は、出発物質及び
本発明の化合物の製造を例示する目的のみで与えられ、
本発明を卜定するものと解されるべきではない。

下に示さオる温度はすべて摂氏の度である。１スケリソ
ルブＢョは、本質的にｎ−ヘキセンよりなるＢＰ６Ｏ〜
６８℃の石油エーテル画分（スケリ・オイル●ガンパニ
ーの商品名）である。

出発物質の製造 Ａ．２−アミノピリジン（一般式■） 製造Ａ１：２：アミノー５−エチルピリジンａ （５−
エチルー２−ピリジン）カルバミン酸ベンジル１，４−
ジオキサン（２３．５ｍ１）中５−エチルピリジンー２
−カルボン酸（２．２２ｇ１１４．７ミリモル）、トリ
エチルアミン（１．４８５ｇ１１４．７ミリモル）、並
びにベンジルアルコール（１．７５ｇ１１６．１７ミリ
モル）の溶液にアジ化ジフエニルホスホリル（４．０４
ｇ、１４．７ミリモル）を添加し、混合物を１時間還流
加熱した。

１，４−ジオキサンを減圧除去した。

トルエン中残留物の溶液を水、水性重炭酸ナトリウム、
並びにブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウム上乾
燥した。トルエンを除去し、残留物を２−プロパノール
から再結晶して（５−エチルー２−ピリジル）カルバミ
ン酸ベンジル（０．９ｇ１５０．５％）Ｍｐｌ２５〜１
２７料はＭｐｌ２７〜１３０）を有していた。分析Ｃｌ
５Ｈｌ６Ｎ２Ｏ２として計算値：Ｃｌ７Ｏ．２９：Ｈｌ
６．２９；ＮｌｌＯ．９３。

実験値Ｃｌ７Ｏ．Ｏｌ；Ｈｌ６．３２：ＮｌｌＯ．７２
。ｂ２−アミノー５−エチルピリジン エタノール（１００ｍ１）中（５−エチルー２−ピリジ
ン）カルバミン酸ベンジル（１．９ｇ１７．４３ミリモ
ル）と１０％パラジウム炭（イ）．４ｇ）の懸濁液を３
．５ｋ９／ｃイの圧力において２時間水素と振とうした
。

沖過によつて触媒を除去し、沖液を濃縮して無色の油と
して２−アミノー５−エチルピリジン（０．９ｇ１９９
．４％）を得た。製造Ａ２：２−アミノー５−ｎ−ブチ
ルピリジンａ （５−ｎ−ブチルー２−ピリジン）カル
バミン酸ベンジル１，４−ジオキサン（９．０ｍｔ）中
５−ｎ−ブチ、ルピリジンー２−カルボン酸（１．０ｇ
１５．５８ミリモル）、トリエチルアミン（０．５６５
ｇ１５．５８ミリモル）、並びにベンジルアルコール（
イ）．６６３ｇ１６．１２ミリモル）の溶液に２５℃に
おいてアジ化ジフエニルホスホリル（１．５ｇ１５．５
８ミリモル）を添加し・た。

発熱反応が始まるまでこの溶液を攪拌下に加熱した。発
熱反応が停止した時、この溶液を１．５時間還流加熱し
、反応混合物を濃縮し、残留物をトルエン溶解した。こ
の溶液を水、１０％水性重炭酸ナトリウム、並びにブラ
インで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウム上乾燥した。こ
の溶液を濃縮し、残留物を２−プロパノールから再結晶
して標題の化合物（イ）．９１ｇ１５７％）、Ｍｐｌ４
２〜１４３２を得た。分析Ｃｌ７Ｈ２ＯＮ２Ｏ２として
計算値：Ｃｌ７ｌ．８Ｏ；Ｈｌ７．Ｏ９；Ｎｌ９．８５
。

実験値：Ｃｌ７ｌ．７２；Ｈｌ６．８５；Ｎｌ９．８７
。ｂ２−アミノー５−ｎ−ブチルピリジン エタノール（４００ｍ１）中（５−ｎ−ブチルー２−ピ
リジン）カルバミン酸ベンジル（６．５ｇ１２２．８５
ミリモル）と１０％パラジウム炭（２．７ｇ）との混合
物を水素の雰囲気中３．５２ｋｇ／ｄの初圧において室
温で２時間振とうした。

この混合物を枦過７し、枦液を乾固させると２−アミノ
ー５−ブチルピリジン（３．４２ｇ１９９．７％）、Ｍ
ｐ３Ｏ〜３３Ｍｐ３５〜３６４Ｈｅ１ｖ．ｃｈｉｍ．Ａ
ｃＴａ，３９、５０５（１９５６）が残つた。製造Ａ３
：２−アミノー５−フェニルピリジンｌ 硝酸第一鉄六
水物（イ）．０９５ｇ）を含有する液体アンモニア（１
６０ｍ１）中ナトリウム（３．３９ｇ１０．１５ｇ−原
子）の溶液に乾燥ジエチルエーテル（１６０ｎ１）中２
−クロロー５−フェニルピリジン（４．０ｇ．．０．０
２１モル）の溶液を滴加した。

得られた懸濁液を４時間還流させた。塩化アンモニウム
を添加し、アンモニアを蒸発させた。残留物を５％水性
カセイソーダ（５ｍＬ）で処理した。この混合物を淵過
した。水層をエーテル（１００ｍ１×２）で抽出した。
エーテル層を合して硫酸ナトリウム上乾燥した。この溶
液を濃縮し、残留物をメチルシクロヘキサンから再結晶
した。生成物をクロロホルム（１００ｍ１）でつぶした
。この混合物を沖過し、枦液を蒸発させて２−アミノー
５−フェニルピリジン（１．３ｇ１３６％）、Ｍｐｌ３
３〜１３５Ｍｐｌ３３１Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９ｌ、２４
７（１９５８）を得た。口Ａ４：２−アミノー３，５−
ジメチルピリジＺ液体アンモニアに硝酸第一鉄六水物（
６０ｍ９）、次いでナトリウム（４．５ｇ１０．１９６
ｇ一原子）を添加した。

この混合物にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２１ｍｇ）中
３，５−ジメチルピリジン（１０．０ｇ１０．０９３モ
ル）の溶液を５分間に亘つて添加した。アンモニアを蒸
発させ、残留物を、１８０添に保つた油浴を用いて窒素
気流中１時間加熱した。冷却した残留物を氷（５０ｇ）
、次いで△カセイソーダ（５０ｍ１）で処理した。この
混合物を２時間つぶし、次に沖過した。集めた固体を沸
騰トルエン（１００ｍ１×２）で洗浄した。枦液及び洗
液を合してそれからトルエン層を分離し、濃縮して約５
０ＴｆＬｔとし、５％水性酢酸（２０ＴｒＬ１×５）で
抽出した。抽出液を合してＰ過し、乾固させた。残留物
をメチルシクロヘキサンから再結晶して２−アミノー３
，５−ジメチルピリジン酢酸塩（４．９ｇ１２９％）、
Ｍｐ８５〜９５リを得た。この酢酸塩を１Ｎカセイソー
ダ（５０ｍＬ）中短時間懸濁させた。

この混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し
、乾燥し、濃縮して油として２−アミノー３，５−ジメ
チルピリジンを得た。製造Ａ５：２−アミノー３−ｎ−
プロピルピリジン２−アミノー３−エチルピリジンの製
造について記載されているのと同様の方法によつて３−
ｎ−プロピルピリジンの直接アミノ化により標題の化合
物を製造した。

初めの２−アミノー３−ｎ−プロピルピリジンと２−ア
ミノー５−ｎ−プロピルピリジンとの混合物を高圧液体
クロマトグラフィーによつて分離した。この２−アミノ
ー３−ｎ−プロピルピリジンをｎ−ペンタンから再結晶
してＭｐ２５〜２７ンを持つものを得た。Ｂ．カルボキ
シアミド中間体（一般式■）製造Ｂ１：４−オキソー４
Ｈ−ピリド〔１，２一ａ〕ピリミジンー３−カルボキシ
アミド４−オキソー４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミ
ジンー３−カルボキシ酸エチル（１４．０ｇ．．０．０
６４モル）と液体アンモニア（約５５ｍ１）とを含有す
るスチールボンベを蒸気浴上２時間加熱し、次に２５０
において田時間貯蔵した。

アンモニアを除去すると固体が残り、これを２−メトキ
シエタノールから再結晶して標題の化合物（４．２ｇ１
３４．６％）、Ｍｐ２６６〜２６８の（文献Ｍｐ２６４
〜２６８６Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ０ｃ（Ｃ）、２７３５（１
９７１）を得た。製造Ｂ２：７−クロロー４−オキソー
倶−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジンー３−カルボキシ
アミド水酸化アンモニウム（７５ｎｔ１比重０．９）中
７一クロロー４−オキソー４Ｈ−ピリド〔１，２一ａ〕
ピリミジンー３−カルボン酸エチル（９．７ｇ１０．０
３８モル）の懸濁液を室温において１８時間つぶした。

この混合物をろ過し、集めた固体を、新しい水酸化アン
モニウム（１００ｍ１１比重０．９）中室温において更
に１時間再びつぶした。枦過により固形物を集め、冷水
で洗浄し、乾燥して標題の化合物（７．７ｇ１９０％）
Ｍｐ２８ｌ〜２８５化を得た。小試料を２−メトキシエ
タノールから再結晶して分析品、Ｍｐ２８５〜２８７ル
を得た。分析Ｃ９ｌｌＧＣｌＮ３Ｏ２として計算値：Ｃ
ｌ４８．３４；Ｈｌ２．７Ｏ；Ｃ１、１５．８６；Ｎｌ
ｌ８．７。

実験値：Ｃｌ４８．５４；Ｈｌ２．７３；Ｃ１、１５．
４６；Ｎｌｌ９．ｌ。Ｃ．ニトリル（一般式■）製造Ｃ
１：４−オキソー４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジ
ンー３−カルボニトリル４−オキソー４Ｈ−ピリド〔１
，２−ａ〕ピリミジンー３−カルボキシアミド（３．６
ｇ．．０．０１９モル）とオキシ塩化燐（５０ｍＬ）と
の混合物を２時間還流加熱した。

この混合物を濃縮し、固形残留物を塩化メチレンと水性
炭酸ソーダとの間に分配し″た。塩化メチレン層を水洗
し、乾燥し、濃縮した。残留物をトルエンから再結晶し
て標題の化合物（２．５ｇ１７６．８％）、Ｍｐ２ｌ９
〜２２１間を得た。エタノールから再結晶して分析品、
Ｍｐ２ｌ９〜２２００（文献Ｍｐ２Ｏ８しＪ．Ａｍｅｒ
．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．，８Ｏ、３０６６（１９５８）を
得たｏ製造Ｑ２：７−クロロー４−オキソー４Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピリミジンー３−カルボニトリルオキ
シ塩化燐（２００Ｔｎ１）中７−クロロー４−オキソー
■−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジンー３−カルボキシ
アミド（７．５５ｇ１３３．８ミリモル）の懸濁液を３
．５時間還流加熱した。

この溶液を濃縮した。塩化メチレン中残留固体の溶液を
氷水に添加した。塩化メチレン層を濃縮し、残留物を２
−メトキシメタノールから再結晶して標題の化合５物（
４．０ｇ１５７．６％）、Ｍｐ２３９〜２４１ルを得た
。分析Ｃ９Ｈ４ＣｌＮ３Ｏとして計算値：Ｃｌ５２．５
７；Ｈｌｌ．９６；Ｃ１、１７．２５；Ｎｌ２Ｏ．４４
。実験値：Ｃｌ５２．５２；Ｈｌ２．Ｏ８；Ｃ１、１６
．６０：Ｎｌ２Ｏ．３２。Ｄ．アクリル酸エステル（一
般式■）゛θ製造Ｄ１：２−シアノー３−（５−メチル
ー２−ピリジルアミノ）アクリル酸エチル２−アミノー
メチルピリジン（５．０ｇ１４６．２ミリモル）とエト
キシメチレンシアノ酢酸エチル（７．８２ｇ１４．６２
ミリモルとの混合物を、１００℃に保つた油浴を用いて
１紛間加熱した。

この混合物を冷却し、得られた固体をアセトニトリルか
ら再結晶して標題の化合物（５．４ｇ１５０．５％）、
Ｍｐｌ７Ｏ〜１７１．５のを得た。分析Ｃｌ２Ｈｌ３Ｎ
３Ｏ。

として計算値：Ｃｌ６２．３２；Ｈｌ５．６７；Ｎｌｌ
８．ｌ７。実験値：Ｃｌ６２．４４；Ｈｌ５．７４：Ｎ
ｌｌ８．Ｏ５。製造Ｄ２：２−シアノー３−（５−エチ
ルー２一ピリジルアミノ）アクリル酸エチル製造Ｄ１中
２−シアノー３−（５−メチルー２ーピリジルアミノ）
アクリル酸エチルの製造について記載したのと同様にし
て２−シアノー５−エチルピリジンとエトキシメチレン
シアノ酢酸エチルとから標題の化合物（Ｍｐｌ５５〜１
５６エ、２５．４％の収量）を製造した。

分析Ｃｌ３Ｈｌ５Ｎ３Ｏ２として計算値：Ｃｌ６３．６
６；Ｈｌ６．ｌ６；Ｎｌｌ７．ｌ３。

実験値：Ｃｌ６３．５４；Ｈｌ６．Ｏ９；Ｎｌｌ７．Ｏ
２。製造Ｄ３：２−シアノー３−（５−ブチルー２ーピ
リジルアミノ）アクリル酸エチルトルエン中２−アミノ
ー２−ｎ−ブチルピリジン（３．７２ｇ１２３．４３ミ
リモル）とエトキシメチレンシアノ酢酸エチル（３．９
６ｇ１２３．４３ミリモル）との溶液を、１００゜Ｃに
保つた油浴を用いて１０分間加熱した。

この溶液を冷却し、スケリソルブＢ（２００ｍ１）で処
理した。この混合物を室温において比時間つぶし、次に
淵過した。集めた標題の化合物（４．３ｇ１６７．２％
）はＭｐ６９〜７３物を有していた。製造Ｄ４：２−シ
アノー３−（５−フェニルー２ーピリジルアミノ）アク
リル酸エチル２−アミノー５−フェニルピリジン（１．
１９ｇ１６．９９ミリモル）とエトキシメチレンシアノ
酢酸エチル（１．１８ｇ１６．９９ミリモル）との混合
物を、１００゜Ｃの油浴温度において１紛間融解した。

この生成物をトルエンから再結晶して標題の化合物！（
イ）．３ｇ）、Ｍｐｌ２６〜１３４合を得た。母液から
更に生成物の得分（０．３ｙ）、Ｍｐｌｌ９〜１２６℃
が得られた。生成物の全収量、１．６ｇ（７８％）。製
造Ｄ５：２−シアノー３−（３−メチルー２ーピリジル
アミノ）アクリル酸エチルトルエン（４ｍ１）中２−ア
ミノー２−メチルピリジン（５．０ｇ，．０．０４６２
モル）とエトキシメチルシアノ酢酸エチル（７．８２ｇ
１０．０４６２モル）との溶液を、１００゜Ｃに保つた
油浴を用いて１５分間加熱した。

この溶液を冷却し、淵過により標題の化合物（９．１ｇ
１８５％）を集めた。この生成物、Ｍｐｌ３９〜１４３
１を２−プロパノールから再結晶して分析用試料、Ｍｐ
ｌ４４〜１４６ルを得た。分析Ｃｌ２Ｈｌ３Ｎ３Ｏ２と
して計算値：Ｃｌ６２．３２；Ｈｌ５．６７；Ｎｌｌ８
．ｌ７。

実験値：Ｃｌ６ｌ．８７；Ｈｌ５．６３；Ｎｌｌ８．４
２。製造Ｄ６：２−シアノー３−（３，５−ジメチルー
２−ピリジルアミノ）アクリル酸エチル製造Ｄ５中２−
シアノー３−（３−メチルー２−ピリジルアミノ）アク
リル酸エチルの製造について記載したのと同様にして、
メチルシクロヘキサンからＭｐｌ５６〜１５９、の標題
の化合物（７９％の収量）を製造した。

ｊ分析Ｃｌ，Ｈｌ５Ｎ３Ｏ２として計算値：Ｃｌ６３．
６６；Ｈｌ６．ｌ６；Ｎｌｌ７．ｌ３。実験値：Ｃｌ６
３．９４；Ｈｌ６．２４；Ｎｌｌ６．７８。製造Ｄ７：
２−シアノー３−（３−エチルー２−ピリジルアミノ）
アクリル酸エチルｌ トルエン（５０ｍｔ）中２−アミ
ノー３−エチルピリジン（１３．０ｇ１０．１０６３モ
ル）とエトキシメチレンシアノ酢酸エチル（１８．０ｇ
１０．１０３モル）との溶液を蒸気浴上２０分間加熱し
た。

この溶液を冷却し、混合物をスケリソルブＢで希釈した
。この混合物を淵過して標題の化合物、Ｍｐｌ２２〜１
２５）を得た。淵液を乾固し、残留物をシクロヘキサン
から再結晶して更に７．０ｇの生成物、Ｍｐｌ２２〜１
２５溶（全収量９９．６％ノを得た。第二の得分の一部
分をメタノールから２回再結晶して分析用品、Ｍｐｌ２
３〜１２５ルを得た。分析Ｃｌ，Ｈｌ．Ｎ３Ｏ２として
計算値：Ｃｌ６３．６６；Ｈｌ６．ｌ６：Ｎｌｌ７．ｌ
３。

実験値：Ｃｌ６３．４９；Ｈｌ６．ｌ８：Ｎｌｌ７．ｌ
３。製造Ｄ８：２−シアノー３−（３−ｎ−プロピルー
２−ピリジルアミノ）アクリル酸エチル製造Ｄ３中２−
シアノー３−（５−ｎ−ブチルー２−ピリジルアミノ）
アクリル酸エチルの製造について記載したのと同様にし
て２−アミノー３−（３−ｎ−プロピルピリジンとエト
キシメチレンシアノ酢酸エチルとから標題の化合物（Ｍ
ｐ９９〜１００酢、６０％の収量）を製造した。

分析Ｃｌ４Ｈｌ７Ｎ３Ｏ２として計算値：Ｃｌ６４．８
４；Ｈｌ６．６ｌ；Ｎｌｌ６．２ｌ。

実験値：Ｃｌ６４．８３；Ｈｌ６．６ｌ：Ｎｌｌ６．Ｏ
７。製造Ｄ９：２−シアノー３−（３−ｎ−ブチルー２
−ピリジルアミノ）アクリル酸エチル製造Ｄ３中２−シ
アノー３−（５−ｎ−ブチルー２−ピリジルアミノ）ア
クリル酸エチル酸の製造について記載したのと同様にし
て２−アミノー３−ｎ−ブチルピリジンとエトキシメチ
レンシアノ酢酸エチルとから標題の化合物（Ｍｐ９８．
５〜９９．５チ１８４％の収量）を製造した。

分析Ｃｌ５Ｈｌ９Ｎ３Ｏ２として計算値：Ｃｌ６５．９
ｌ；Ｈｌ７．Ｏｌ；Ｎｌｌ５．３７。

実験値：Ｃｌ６５．７３；Ｈｌ６．９５；Ｎｌｌ５．３
２。製造ＤｌＯ：２−シアノー３−（３−クロロー２−
ピリジルアミノ）アクリル酸エチル製造Ｄ３中２−シア
ノー３−（５−ｎ−ブチルー２−ピリジルアミノ）アク
リル酸エチルの製造について記載したのと同様にして２
−アミノー３ークロロピリジンとエトキシメチレンシア
ノ酢酸エチルとから標題の化合物（Ｍｐｌ３９．５〜１
４１．５０、４４％の収量）を製造した。

分析ＣｌｌＨｌＯＣｌＮ３Ｏ２として計算値：Ｃｌ５２
．５Ｏ；Ｈｌ４．Ｏｌ；Ｃ１、１４．９；Ｎｌｌ６．７
。

実験値：Ｃｌ５２．２２；Ｈｌ３．９８；Ｃ１、１３．
９３；Ｎｌｌ７．Ｏ。製造Ｄｌｌ：２−シアノー３−（
３−メトキシー２一ピリジルアミノ）アクリル酸エチル
製造Ｄ３中２−シアノー３−（５−ｎ−ブチルー２−ピ
リジルアミノ）アクリル酸エチルの製造について記載し
たのと同様にして２−アミノー３−メトキシピリジンと
エトキシメチレンシアノ酢酸エチルとから標題の化合物
（Ｍｐｌ８７〜１８８４３％の収量）を製造した。

分析Ｃｌ２Ｈｌ３Ｎ３Ｏ３として計算値：Ｃ、５８．２
９；Ｈｌ５．３Ｏ；Ｎｌｌ７．ＯＯＯ実験値：Ｃｌ５８
．Ｏｌ；Ｈｌ５．３４：Ｎｌｌ７．ｌ４。

例１ ３−（１Ｈ−テトラゾールー５−イル）−？−ピリド〔
１，２−ａ〕ピリミジンー４−オン（ニトリル■経由）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍ１）中４−オキ
ソー４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジンー３−カル
ボニトリル（２．１７ｇ１０．０１２７モル）、アジ化
ナトリウム（イ）．９１１ｇ，．０．０１４モル）並び
に塩化アンモニウム（イ）．７５ｇ，．０．０１４モル
）の混合物を１２０℃に保つた油浴を用いて１叫間加熱
した。

溶媒を除去し、残留物を熱水性重炭酸ナトリウムで処理
した。この混合物を沖過した。枦液を酢酸で酸性にした
。沈澱を集め、酢酸から再結晶して標題の化合物（イ）
．５２ｇ１１９％）Ｍｐ３Ｏ８〜３０９合（分解）を得
た。炭処理を用い酢酸から再結晶して分析用品、Ｍｐ３
ｌｌ〜３１７（分解）を得た。分析Ｃ９Ｈ６Ｎ６Ｏとし
て計算値：Ｃｌ５Ｏ．４６；Ｈｌ２．８２；Ｎｌ３９．
２４。実験値：Ｃｌ５Ｏ．ｌ６：Ｈｌ２．８ｌ；Ｎｌ３
９．ｌ８。例２ ３−（１Ｈ−テトラゾールー５−イル）一相一ピリド〔
１，２−ａ〕ピリミジンー↓−オン（アクリル酸エステ
ル■経由）一２０エにおいてテトラヒドロフラン（３３
ｍＬ）に塩化アンモニウム（イ）．７４ｇ１５．５６ミ
リモル）を注意深く添加した。

次にアジ化ナトリウム（１．０８ｇ１１６．６ミリモル
）を添加し、この混合物を３吟間還流加熱した。

２−シアノー３−（２−ピリジルアミノ）アクリル酸エ
チル（１．０ｇ１４。

６ミリモル）の添加後、混合物を再び比時間還流加熱し
た。

この混合物を氷浴中冷却し、水（１７０ｍｔ）で処理し
、？塩酸でＰＨ２まで酸性にした。得られた懸濁液を冷
却下２時間攪拌し、次にろ過した。集めた固体をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドから再結晶して標題の化合物（
０．３８ｇ、３８．５％）、Ｍｐ３Ｏ８〜３０９の（分
解）を得た。例３ ３−（１Ｈ−テトラゾールー５−イル）−４Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピリミジンー４−オン（２−アミノピリ
ジン＋エトキシメチレンシアノ酢酸エノステル＋Ａ１（
Ｎ３）３経由、中間体の単離なし）一２００においてテ
トラヒドロフラン（４５ｍ１）に塩化アンモニウム（１
．７３ｇ１１２．９６ミリモル）を添加した。

次にアジ化ナトリウム（２．５２ｇ１３８．７１ミリモ
ル）を添加し、混合物を４扮間還流加熱し７た。この混
合物に２−アミノピリジン（１．０ｇ１１０．６２ミリ
モル）とエトキシメチレンシアノ酢酸エチル（１．８ｇ
１１０．６２ミリモル）を添加した。この混合物を比時
間還流加熱した。この混合物を濃縮し、残留物を水（５
０Ｔｆ１．Ｌ）で処理した。この混合９物を？塩酸でＰ
Ｈ３まで酸性にした。固形物を集め、３％水性重炭酸ナ
トリウムに懸濁させた。この混合物を５分間還流加熱し
、淵過し、炉液を？塩酸でＰＨ４まで酸性にした。沈澱
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶して標題の
化合物（０．３５ｇ１１５．４％）、Ｍｐ３ｌ２〜３１
３得た。

例４７−メチルー３−（１Ｈ−テトラゾールー５−イル
）−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジンー４−オン
例２中３−（１Ｈ−テトラゾールー５−イル）−止−ピ
リド〔１，２−ａ〕ピリミジンー４−オンの製造につい
て記載したのと同様にして、２ーシアノー３−（５−メ
チルー２−ピリジルアミノ）アクリル酸エチルから標題
の化合物を製造した。

生成物（４２．８％、の収量）は、氷酢酸から再結晶し
て後Ｍｐ３２ｌ〜３２２量（分解）を有していた。分析
ＣｌＯＨ８Ｎ６Ｏとして計算値：Ｃｌ５２．６３；Ｈｌ
３．５３；Ｎｌ３６．８３。

実験値：Ｃｌ５２．２６；Ｈｌ３．４Ｏ；Ｎｌ３６．４
７。例５ ８−メチルー３−（１Ｈ−テトラゾールー５−イル）−
４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジンー４−オン３−
（１Ｈ−テトラゾールー５−イル）−４Ｈ一ピリド〔１
，２−ａ〕ピリミジンの製造について例２中記載したの
と同様にして２−シアノー３−（４−メチルー２−ピリ
ジルアミノ）アクリル酸エチルから標題の化合物（１６
％の収量、Ｍｐ３Ｏ７；分解）を製造した。

分析ＣｌＯｌｌ８Ｎ６Ｏとして計算値：Ｃｌ５２．６３
；Ｈｌ３．５３；Ｎｌ３６．８３。

実験値：Ｃｌ５２．５７；Ｈｌ３．２７：Ｎｌ３６．９
２（２．７％Ｈ２Ｏに対して補正）。出発物質アクリル
酸エステルの製造は、Ｊ．ＨｅｔｅｒＯｅｙｃｌＣｈｅ
ｍ．８ｓ７５９（１９７１）に記載されている。例６ ７−メチルー３−（１Ｈ−テトラゾールー５−イル）一
化一ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジンー４−オン例２中
３−（１Ｈ−テトラゾールー５−イル）−４Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピリミジンー４−オンの製造について記
載したのと同様にして２−クシアノー３−（５−エチル
ー２−ピリジルアミノ）アクリル酸エチルから標題の化
合物（２８％の収量、Ｍｐ２８９〜２９０．５の分解）
を得た。

分析ＣｌｌＨｌＯＮ６Ｏとして計算値：Ｃｌ５４．５４
；Ｈｌ４．ｌ６；Ｎｌ３４．７Ｏ。実験値：Ｃｌ５４．
３ｌ；Ｈｌ４．Ｏ９；Ｎｌ３４．５２。例７７−ｎ−ブ
チルー３−（１Ｈ−テトラゾールー５７−イル）−４Ｈ
−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジンー４−オン冷（−３
０ン）テトラヒドロフラン（４２ｍ１）に塩化アルミニ
ウム（４）．８９ｇ１６．６７ミリモル）を注意深く添
加した。

次にアジ化ナトリウム（１．３ｇ１θ２０．０ミリモル
）を添加し、混合物を４紛間還流加熱した。２−シアノ
ー３−（５−ｎ−ブチルー２−ピリジルアミノ）アクリ
ル酸エチル（１．５０ｇ１５．４９ミリモル）を添加し
、混合物を１ＳＩ間還流加熱した。

冷却した混合物を濃縮し、残留物を氷水Ｓ（５０７７！
ｔ）で処理した。この混合物を？塩酸でＰＨ３まで酸性
にした。この混合物を沖過し、集めた固体を沸とう３％
水性重炭酸ナトリウムで１吟間処理した。この混合物を
枦過し、沖液を？塩酸でＰＨ４まで酸性にした。沈澱を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホノルムアミドから再結晶して標題の
化合物、（イ）．４５ｇ１３０．４％）、Ｍｐ２８４〜
２８５で（分解）を得た。分析Ｃｌ３Ｈｌ４Ｎ６Ｏとし
て計算値：Ｃｌ５７．７６；Ｈｌ５．２２；Ｎｌ３ｌ．
ｌＯＯ実験値：Ｃｌ５７．３７；Ｈｌ５．２３；Ｎｌ３
ｌ．２ｌ。

例８ ７−フェニルー３−（１Ｈ−テトラゾールー５−イル）
一止一ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジンー４−オン例７
中７−ｎ−ブチルー３−（１Ｈ−テトラゾールー５−イ
ル）一倶−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジンー４−オン
の製造について記載したのと同様にして、２−シアノー
３−（５−フェニルー２−ピリジルアミノ）アクリル酸
エチルから３１％の収量で標題の化合物（Ｍｐ３Ｏ８〜
３０９３分解）を得た。

分析Ｃｌ５ＨｌＯＮ６Ｏとして計算値：Ｃｌ６２．Ｏ６
；Ｈｌ３．４７；Ｎｌ２８．９５。

実験値：Ｃｌ６ｌ．９３；Ｈｌ３．３７；Ｎｌ２８．６
７。例９７−クロロー３−（１Ｈ−テトラゾールー５−
イル）一心−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジンー４−オ
ン冷（−３０ピ）テトラヒドロフラン（２９ｍ１）に塩
化アルミニウム（０．７２ｇ１５．４５ミリモル）を注
意深く添加した。

次にアジ化ナトリウム（１．０６ｇ１１６．２７ミリモ
ル）を添加し、混合物を３０分間還流加熱した。７−ク
ロロー４−オキソー４Ｈ−ピリドー〔１，２−ａ〕ピリ
ミジンー３−カルボニトリル（１．０ｇ１４．４７ミリ
モル）を添加し、混合物を比時間還流加熱した。

冷却した混合物を氷水５００ｒｆＬ１）に注ぎ、得られ
た混合物を？塩酸でＰＨ２まで酸性にした。沈澱を集め
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶して標題の
化合物、（０．５５ｇ１４９．５％）、Ｍｐ３ＯＯ〜３
０１２（分解）を得，た。

分析Ｃ９Ｆｌ５ＣＩＮ６Ｏとして計算値：Ｃｌ４３．４
７；Ｈｌ２．Ｏ３；Ｃ１、１４．２６；Ｎｌ３３．８Ｏ
。

実験値：Ｃｌ４３．６３；Ｈｌ２．ｌ９；Ｃ１、１３．
７４；Ｎｌ３３．６２。例１０９−メチルー３−（１Ｈ
−テトラゾールー５−イル）−４Ｈ・−ピリド〔１，２
−ａ〕ピリミジンー４−オン冷（−３０・）テトラヒド
ロフラン（１８０ｍ１）に塩化アルミニウム（３．５１
ｇ１０．０２６３モル）を添加した。

アジ化ナトリウム（５．１２ｇ１０．０７８８モル）を
添加し、混合物を３扮間還流加熱した。この混合物を５
、に冷却した。２−シアノー３−（３−メチルー２−ピ
リジルアミノ）アクリル酸エチル（５．０ｇ１０．０２
１モル）を添加し、混合物を比時間還流加熱した。

テトラヒドロフランを減圧下に除去した。残留物を氷水
（ＩＯＯｍｌ）で処理し、？塩酸でＰＨ３まで酸性にし
た。この混合物を淵過し、集めた固体をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドから再結晶して標題の化合物（２．５ｇ
、５０．７％）、Ｍｐ３ｌＯ〜３１１標（分解）を得た
。分析ＣｌＯＨ３Ｎ６Ｏとして計算値：Ｃ、５２．６３
；Ｈｌ３．５３；Ｎｌ３６．８３。

実験値：Ｃｌ５２．Ｏ３；Ｈｌ３．５ｌ；Ｎｌ３７．Ｏ
８。例１１ ７，９−ジメチルー３−（１Ｈ−テトラゾールー５−イ
ル）−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジンー４−オ
ン例１０中９−メチルー３−（１Ｈ−テトラゾールー５
−イル）−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジンー４
−オンの製造について記載したのとｌ頁様にして２−メ
トキシエタノールから標題の化自物（３７．６％の収量
）、Ｍｐ３Ｏ８〜３０９自（分解）を室造した。

分析ＣｌｌＨｌＯＮ６Ｏとして計算値：Ｃｌ５４．５４
；Ｈｌ４．ｌ６：Ｎｌ３４．７Ｏ。

実験値：Ｃｌ５４．Ｏ９；Ｈｌ４．ｌＯ；Ｎｌ３５．２
９。例１２ ９−エチルー３−（１Ｈ−テトラゾールー５−イル）−
４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジンー４−オン０℃
においてテトラヒドロフラン中アジ化アルミニウムの混
合物に攪拌下２−シアノー３−（３−エチルー２−ピリ
ジルアミノ）アクリル酸エチル（１０．０ｇ，．０．０
４０８モル）を添加した。

アジ化アルミニウムはテトラヒドロフラン（１００ｍ１
）中塩化アルミニウム（６．５ｇ１０．０４８８モル）
とアジ化ナトリウム（９．５ｇ１０．１４６４モル）と
から常法で系中で製造されていた。この混合物に０モゝ
において１５分間攪拌し、次に１ｇＩｆ！間還流加熱し
た。この混合物を冷却し、水で希釈し、濃塩酸（２０ｍ
１）で酸性にした。この混合物をろ過して標題の化合物
（２．７ｇ１２７％）、Ｍｐ２８５〜２８８炭処理下に
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶して分析用品
、Ｍｐ２８８〜２９０ド（分解）を得た。分析ＣｌｌＨ
ｌＯＮ６Ｏとして計算値：Ｃｌ５４．５４；Ｈｌ４．ｌ
６；Ｎｌ３４．７ＯＯ実験値：Ｃｌ５４．７Ｏ；Ｈ１：
４．１７；Ｎｌ３５．２７。

例１３ ９−ｎ−プロピルー３−（１Ｈ−テトラゾールー５−イ
ル）−■−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジンー４−オン
例２中３−（１Ｈ−テトラゾールー５−イル）−４Ｈ−
ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジンー４一オンの製造につ
いて記載したのと同様にして２−シアノー３−（３−ｎ
−プロピルー２−ピリジルアミノ）アクリル酸エチルか
ら標題の化合物５（Ｍｐ２６９〜２７′２！０１分解、
２７．６％の収量）を製造した。

分析Ｃｌ．Ｈｌ。

Ｎ６Ｏとして計算値：Ｃｌ５６．２４：Ｈｌ４．７２；
Ｎｌ３２．８ＯＯ実験値：Ｃｌ５６．ｌ５；Ｈｌ４．６
４；Ｎｌ３２．９９。ｆＯ例１４ ９−ｎ−ブチルー３−（１Ｈ−テトラゾールー５−イル
）一止−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジンー４−オン例
２中３−（１Ｈ−テトラゾールー５−イル）−４Ｈ−ピ
リド〔１，２−ａ〕ピリミジンー４ーオンの製造につい
て記載したのと同様にして２−シアノー３−（３−ｎ−
ブチルー２−ピリジルアミノ）アクリル酸エチルから標
題の化合物（Ｍｐ２５５．５〜２５７．５題、分解、３
０％の収量）を製造した。

分析Ｃｌ３Ｈｌ４Ｎ６Ｏとして計算値：Ｃｌ５７．７６
；Ｈｌ５．２２；Ｎｌ３ｌ．ｌＯＯ実験値：Ｃｌ５７．
７ｌ；゛Ｈｌ５．３２；Ｎｌ３ｌ．Ｏ７。

例１５ ９−クロロー３−（１Ｈ−テトラゾールー５−イル）一
止一ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジンー４−オン例２中
３−（１Ｈ−テトラゾールー５−イル）止−ピリド〔１
，２−ａ〕ピリミジンー４−オンの製造について記載し
たのと同様にして標題の化合物（Ｍｐ３ｌ３〜３１５と
分解、４４％の収量）を２−シアノー３−（３−クロロ
ー２−ピリジルアミノ）アクリル酸エチルから製造した
。

例１６ ９−メトキシー３−（１Ｈ−テトラゾールー５−イル）
−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジンー４−オン冷
却テトラヒドロフラン（３５ｍ１）に塩化アルミニウム
（イ）．７９ｇ１５．９４ミリモル）を添加した。

アジ化ナトリウム（１．１６ｇ１１７．８２ミリモル）
を添加し、混合物を３紛間還流加熱した。２−シアノー
３−（３−メトキシー２−ピリジルアミノ）アクリル酸
エチル（１．２１ｇ１４．８９ミリモル）の添加の後、
混合物を再び比時間還流加熱した。

この混合物を冷却し、？塩酸及び水（１００ｍ１）で処
理した。沈澱を３％水性重炭酸ナトリウムで抽出した。
抽出液を熱時淵過した。淵液を冷却し、塩酸で酸性にし
た。沈澱を集め、乾燥して中間体２一（１Ｈ−テトラゾ
ールー５−イル）−３−（３−メトキシー２−ピリジル
アミノ）アクリル酸エチル（０．２１ｇ）、Ｍｐ２７５
〜２７８ル、分解を得た。この中間体をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドから再結晶して標題の化合物（９５ｍｇ
、８％）、Ｍｐ２９８〜２９９の、分解を得た。
ク例１７６−メチルー３
−（１Ｈ−テトラゾールー５−イル）−４Ｈ−ピリド〔
１，２−ａ〕ピリミジンー４−オン例９中７−クロロー
３−（１Ｈ−テトラゾールー５−イル）一止−ピリド〔
１，２−ａ〕ピリミジンー４−オンの製造について記載
したのと同様にして６−メチルー４−オキソー倶−ピリ
ドタ〔１，２−ａ〕ピリミジンー３−カルボニトリル２
から標題の化合物（Ｍｐ２９５〜２９６ニ、分解、２１
％の収量）を製造した。

分析ＣｌＯＨ８Ｎ６Ｏとして計算値：Ｃｌ５２．６３；
Ｈｌ３．５３；Ｎｌ３６．８３。

実験値：Ｃｌ５２．６２；ＨｌＯ３．４Ｏ；Ｎｌ３６．
６３。文献ＮＯ．２ｌ．ヘルメス等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
Ｏｃ．パーキン１１７８９（１９７７）。

例１８ ９−メチルー３−（１Ｈ−テトラゾールー５−イ５ル）
−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジンー４−オンナ
トリウム塩水（１５０ｍｔ）中９−メチルー３−（１Ｈ
−テトラゾールー５−イル）−４Ｈ−ピリド〔１，２−
ａ〕ピリミジンー４−オン（６．０ｇ，．０．０２６２
５モル）の混合物に攪拌下１０Ｎカセイソーダ（２６．
５ｍＬ）を滴加した。

この混合物を水で希釈して約３００ｍ１の容積とし、次
に２分間に５０しの温度に加熱した。この混合物をろ過
し、凍結乾燥により戸液から水を除去した。残留物を水
：エタノールから再結晶して標題の化合物（５．４ｇ）
、Ｍｐ３４６加（分解）を得た。２７、相対湿度５０〜
５５％において６ｅｉＩ１間貯蔵して後この生成物につ
いて元素分析を行なつた。

分析ＣｌＯＨ７ＮａＮ６Ｏとして計算値：Ｃｌ４８．Ｏ
ｌ：Ｈｌ２．８２。

実験値：Ｃｌ４７．９ｌ；Ｈｌ２．７８（９．０１％の
Ｈ２Ｏに対して補正）。上の操作中９−メチルー３−（
１Ｈ−テトラゾールー５−イル）−４Ｈ−ピリド〔１，
２−ａ〕ピリミジンー４−オンの代りに上の例１〜１３
中製造された他の３−（１Ｈ−テトラゾールー５−イル
）−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジンー４−オン
化合物の等モル量を用いると示された化合物の各々に対
してナトリウム塩が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾３は独立して水素又は（低級）ア
   ルキルであり、Ｒ＾２及びＲ＾４は独立して水素、ハロ
   ゲン、（低級）アルキル、（低級）アルコキシ又はフェ
   ニルである〕の化合物、或はその医薬として使用可能な
   塩。 ２ Ｒ＾１及びＲ＾３は独立して水素又ははメチルであ
   り、Ｒ＾２が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ
   −ブチル、クロロ又はフェニルであり、Ｒ＾４は水素、
   メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、クロロ又
   はメトキシである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ９−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
   ）−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕−ピリミジン−４−オ
   ン、或はその医薬として使用可能な塩である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾３は独立して水素又は（低級）ア
   ルキルであり、Ｒ＾２及びＲ＾４は独立して水素、ハロ
   ゲン、（低級）アルキル、（低級）アルコキシ又はフェ
   ニルである〕の化合物、或はその医薬として使用可能な
   塩を有効成分とする抗アレルギー剤。 ５ 経口投与に適した特許請求の範囲第４項記載の抗ア
   レルギー剤。 ６ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾３は独立して水素又は（低級）ア
   ルキルであり、Ｒ＾２及びＲ＾４は独立して水素、ハロ
   ゲン、（低級）アルキル、（低級）アルコキシ又はフェ
   ニルである〕の化合物、或はその医薬として使用可能な
   塩の製法において、不活性有機溶媒中式▲数式、化学式
   、表等があります▼II（式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及
   びＲ＾４は上に定義したとおりである）のニトリルをア
   ジ化水素酸又はアンモニウム、置換アンモニウム、ナト
   リウム、リチウム又はアルミニウムよりなる群から選択
   されるアジ化物塩と反応させることを特徴とする式 I
   の化合物又はその塩の製造法。 ７ 反応を加温において実施する特許請求の範囲第６項
   記載の方法。 ８ 反応を溶媒の還流温度において実施する特許請求の
   範囲第６項記載の方法。 ９ 式IIの化合物をテトラヒドロフラン中アジ化アルミ
   ニウムと反応させる特許請求の範囲第６項〜８項のいず
   れか記載の方法。 １０ 塩化アルミニウムとアジ化ナトリウムの反応から
   系内でアジ化アルミニウムを発生させる特許請求の範囲
   第９項記載の方法。 １１ 式IIの化合物を不活性有機溶媒中アジ化水素酸と
   反応させる特許請求の範囲第６項〜８項のいずれか記載
   の方法。 １２ 溶媒がベンゼン、キシレン及びトルエンから選択
   される特許請求の範囲第１１項記載の方法。 １３ 式IIのニトリルをブタノール中アジ化ナトリウム
   及び酢酸と反応させる特許請求の範囲第６項〜８項のい
   ずれか記載の方法。 １４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾３は独立して水素又は（低級）ア
   ルキルであり、Ｒ＾２及びＲ＾４は独立して水素、ハロ
   ゲン、（低級）アルキル、（低級）アルコキシ又はフェ
   ニルである〕の化合物、或はその医薬として使用可能な
   塩の製法において、テトラヒドロフラン中アジ化アルミ
   ニウムの存在下に式▲数式、化学式、表等があります▼
   VII （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は上に定義し
   たとおりである）の２−アミノ−ピリジンを式Ｃ＿２Ｈ
   ＿５Ｏ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）ＣＯ＿２Ｏ＿２Ｈ＿５VIIIの
   エトキシメチレンシアノ酢酸エチルと反応させて１工程
   で所望の生成物を形成させるか、或は、上記反応をアジ
   化アルミニウムの不存在下に行い得られた式▲数式、化
   学式、表等があります▼VI の生成物を単離し、テトラヒドロフラン中該化合物をア
   ジ化アルミニウムで処理し；酸性にしかつ所望の場合に
   は、それ自体既知の方式で所望の生全物をその医薬とし
   て使用可能な塩に変換することによつて所望の生成物を
   回収することを特徴とする式 I の化合物又はその塩の
   製造法。 １５ アジ化アルミニウムの存在下にテトラヒドロフラ
   ンの還流温度において式VIIの化合物をエトキシメチレ
   ンシアノ酢酸エチルと反応させる特許請求の範囲第１４
   項記載の方法。 １６ アジ化ナトリウムと塩化アルミニウムとの反応か
   ら系内でアジ化アルミニウムを発生させる特許請求の範
   囲第１５項記載の方法。