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peptiques et les réactions allergiques.
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de composés décrits ici, est décrite par Postovskii et al., Zhur. Obshchei-Khim., 33, 2334-2341 (1963) C.A., 13987a . Plusieurs
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8307-8]. Cependant, ces références ne décrivent aucune utilité pour les composés. La demanderesse a étudié l'activité de
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l'Article de Postovskii) et également de son dérivé 7-méthoxy 8-propoxy, chez le cobaye par le mode opératoire de Van Arman et al., J. Pharm. Exptl. Therap., 153, 90-7 (1961) et a trouvé que ni l'un ni l'autre de ces composés n'ont une telle activité.
Une série de tétrazolo(1,5-c)quinazolin-5(6H)-ones utiles comme bronchodilatateurs est décrite dans le brevet des E.U.A. N[deg.]3.838.126 délivré le 24 Septembre 1974.
Les réactions allergiques dont les symptômes résultent d'une interaction antigène-anticorps, se manifestent d'une large variété
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allergiques courants, par exemple, sont la rhinite allergique,
un état saisonnier ou durant toute l'année caractérisé par des éternuements, le nez qui coule, une congestion nasale, avec les yeux qui piquent et congestionnés ; le rhume des foins, qui est une variété de la rhinite allergique qui provient d'une hypersensibilité aux pollens des herbes ; et l'asthme bronchique, l'une des réactions allergiques les plus invalidantes et débilitantes, qui est une maladie caractérisée par une hyper-réactivité des bronches à l'exposition à divers stimuli immonogènes ou non immunogènes, résultant en des spasmes bronchiques avec une respiration bruyante, des paroxysmes de courte durée et une constriction étendue des voies respiratoires. L'obstruction mécanique de l'écoulement de l'air dans les voies respiratoires est généralement supprimée par l'utilisation de bronchodilatatoirs, qui fournissent un soulagement symptomatique.
Au contraire, les agents antiallergiques empêchent la libération des médiateurs de l'anaphylaxie des réserves de tissus pour empêcher que les médiateurs ne provoquent la bronchoconstriction.
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n'est pas un bronchodilatateur mais il apporte ses effets thérapeutiques par un mécanisme unique d'action impliquant l'inhibition de la libération des médiateurs de l'anaphylaxie et il est administré de façon prophylactique. Il souffre du défaut d'efficacité par voie orale et pour des résultats optimaux est administré par inhalation sous forme d'un produit solide pour inhalation. En outre, bien qu'il soit efficace contre l'anaphylaxie due à l'immunoglobuline E (IgE), il est efficace contre l'anaphylaxie due à l'immonoglobuline G (IgG) seulement à des doses élevées (protection de 60 à 70 % à 100 et 300 mg/kg).
Bien que les agents susmentionnés représentent des contributions remarquables au traitement de l'asthme, de nombreux d'entre eux possèdent l'effet secondaire indésirable de la stimulation cardiaque.
Les ulcères gastriques et duodénaux chroniques, appelés de manière collective ulcères peptiques, sont une affection courante contre laquelle on a créé divers traitements. Le traitement dépend de la gravité de l'ulcère et peut aller du traitement diététique et médical (médicament) à la chirurgie. Une grande variété de médicaments a été utilisée pour traiter les ulcères. Le plus récent à obtenir une large attention est la carbénoxolone sodique, c'est-à-dire le sel disodique de l'hémisuccinate de . l'acide glycyrrhétinique. Il est indiqué qu'il empêche la formation et qu'il accélère la guérison des ulcères gastriques chez les animaux et l'homme ("Carbenoxolone Sodium ; A Symposium", J.M. Robson et F.M. Sullivan, Eds., Butterworths, London, 1968).
Cependant, son utilisation s'accompagne d'effets secondaires indésirables du type aldostérone, comme une activité antidiurétique et de rétention du sodium nette , et souvent d'une perte en potassium, de sorte qu'une thérapie continue avec cet agent conduit souvent à une hypertension, un affaiblissement des muscles et enfin à une crise cardiaque congestive.
La carbénoxolone sodique est presque totalement absorbée
dans l'estomac et n'est pas efficace vis-à-vis des ulcères duodénaux sauf quand on l'administre sous forme d'une capsule spécialement formulée pour permettre son transport au site désiré.
Un traitement plus efficace des ulcères gastriques est donc désirable. On recherche particulièrement un traitement qui agisse <EMI ID=10.1>
ulcères gastriques, sans nécessiter une formulation spéciale et qui minimise les effets secondaires du type aldostérone de la carbénoxolone.
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de formule :
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des atomes d'hydrogène et des groupements alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcanoyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxy, hydroxy,
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R2 quand ils sont pris ensemble forment un groupement alkylênedioxy et sont choisis dans le groupe comprenant les groupements méthylènedioxy et éthylènedioxy, sont intéressants comme agents antiallergiques, c'est-à-dire comme agents qui inhibent la libération des médiateurs de l'anaphylaxie chez les mammifères
'y compris l'homme, et de cette façon empêchent les médiateurs de provoquer la bronchoconstriction. Ce ne sont pas des bronchodilatateurs. Ils sont au contraire de l'Intal intéressants vis-àvis de l'anaphylaxie provoquée par IgE et IgG par les voies orales, intranasales et intrapéritonéales d'administration, et par inhalation. En outre, ce sont des agents antiulcères efficaces qui ne nécessitent pas de formulatiôn spéciale pour le traitement des ulcères peptiques.
Les composés de formule précédente, sauf celui dans lequel
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nouveaux.
En conséquence, pour un de ses aspects, la présente invention fournit un procédé de production d'un composé pharmaceutiquement actif de formule ;
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ou sulfonamido ou un atome d'halogène et R2 est choisi dans les
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pris ensemble forment un groupement -OCH20- ou -OCH2CH20-, procédé dans lequel on prépare le composé par réaction de
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javec un azoture.
Selon un second aspect, l'invention fournit une composition pharmaceutique et des procédés permettant de la préparer, en mélangeant un composé de formule
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dans laquelle chacun de R3 et R4 sont indépendamment un atome
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ensemble un groupement -OCH20- ou -OCH2CH20-, avec un diluant, un support,.une charge ou un solvant inertes et pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule précédente ayant un intérêt particulier en raison de leur activité particulière par voie orale dans l'essai PCA (essai d'anaphylaxie cutanée passive) contre IgG et
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de la molécule.
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groupements benzyloxy sont des intermédiaires de la préparation des composés dans lesquels R, et/ou R2 sont des groupements hydroxy ou alcanoyloxy.
On détermine l'efficacité des composés comme agents antiulcères par l'essai sur le rat soumis à une contrainte, décrit ci-dessous. On détermine la propriété antiallergique des composés de cette invention par l'essai d'anaphylaxie cutanée passive
(PCA) (Ovary, J. Immun. 81, 355, 1958). Dans l'essai PCA, on injecte par voie intradermique (i.d.) à des animaux normaux des anticorps contenus dans du sérum obtenus à partir d'animaux activement sensibilisés. Puis on administre aux animaux par voie intraveineuse de l'antigène mélangé à un colorant comme le bleu d'Evans. La perméabilité capillaire accrue provoquée par la réaction antigène-anticorps fait que le colorant s'échappe du site de l'injection de l'anticorps.
Puis on asphyxie les animaux d'essai et on détermine l'intensité de la réaction en mesurant le diamètre et l'intensité de la coloration bleue sur la surface interne de la peau des animaux.
On prépare commodément les composés de cette invention par réaction d'un azoture métallique, de préférence un azoture de métal alcalin, avec la 2-chloro-4(3H)quinazolinone appropriée en quantités environ équimolaires. En pratique cependant, on préfère utiliser un excès, généralement un excès de 5 à 20 %, de l'azoture métallique pour obtenir une transformation maximale de la 2chloro-4(3H)quinazolinone en azide.
On effectue la réaction dans un milieu solvant approprié comme l'éthanol aqueux ou le N,N-diméthylformamide aqueux à une température d'environ 50[deg.]C à environ 100[deg.]C. Des températures inférieures ou supérieures semblent n'offrir aucun avantage.
Les 2-chloro-4(3H)quinazolinones nécessaires sont à leur tour préparées par une suite de réactions partant de l'acide o-aminobenzoïque substitué de façon appropriée. On transforme l'acide aminobenzoique en dérivé uréido par traitement avec un cyanate de métal alcalin (par exemple KOCN, NaOCN) puis on cyclise le dérivé uréido dans des conditions acides ou basiques
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Ou bien, on peut faire réagir l'acide o-aminobenzoïque avec l'urée selon le mode opératoire de Curd et al., J. Chem. Soc.,
1947, page 777, pour former le même composé. Puis on fait réagir la 2,4-(lH,3H)quinazolinedione, comme décrit dans le brevet des
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chlorure de phosphore ou un mélange d'agents d'halogénation pour former la 2,4-dichloroquinazoline. Puis on transforme le composé 2,4-dichloré en 2-chloro-4(3H)quinazolinone par hydrolyse selon des modes opératoires connus avec un hydroxyde aqueux de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, et de préférence avec l'hydroxyde de sodium ou de potassium. On effectue commodément
la transformation en faisant réagir le composé dichlorë avec l'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans le tétrahydrofurane ou dans un autre solvant inerte vis-à-vis de la réaction.
Si les acides o-aminobenzoiques nécessaires utilisés comme réactifs ne sont pas des composés connus, on peut les obtenir
par des procédés connus de l'homme de l'art.
Les produits de cette invention et leurs sels cationiques pharmaceutiquement acceptables sont utiles pour lutter (traitement prophylactique et thérapeutique) contre les ulcères peptiques et comme agents prophylactiques pour inhiber ou empêcher la libération des médiateurs de l'anaphylaxie (allergie, réactions d'hypersensibilité immédiates) et l'apparition des symptômes allergiques chez les mammifères, et ils peuvent être administrés pour de
tels usages individuellement ou sous forme de mélanges avec d'autres agents, par exemple avec la théophylline ou des amines sympathomimétiques. Ils peuvent administrer seuls mais sont généralement administrés avec un support pharmaceutique choisi selon la voie d'administration prévue et l'usage pharmaceutique courant. Par exemple, on peut les combiner à divers supports inertes pharmaceutiquement acceptables sous forme de comprimés,
de capsules, de dragées, de cachets, de bonbons durs, de poudre, de pulvérisations aérosol, de suspensions ou de solutions aqueuses, de solutions injectables, d'élixirs, de sirops, etc... De tels supports comprennent les diluants ou charges solides, les milieux aqueux stériles et divers solvants organiques non toxiques. En outre, les compositions pharmaceutiques orales de cette invention peuvent être édulcorées et aromatisées de façon appropriée à l'aide de divers agents du type couramment utilisé dans ce but.
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actif par rapport au support sont influencés par la solubilité
et la nature chimique des composés thérapeutiques, la voie choisie pour l'administration et les nécessités de l'usage pharmaceutique courant. Par exemple, quand les composés de cette-invention sont administrés par voie orale sous forme de comprimés, on peut utiliser des excipients.comme le lactose, le citrate de sodium,
le carbonate de calcium et le phosphate dicalcique. On peut également utiliser dans la production de comprimés pour .l'administration orale de ces composés divers agents de délitation comme l'amidon, les acides alginiques et certains silicates complexes, ainsi que des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc. Pour l'administration orale sous forme de capsules, le lactose et les polyéthylèneglycols de poids moléculaire élevé sont parmi les matériaux préférés à utiliser comme supports pharmaceutiquement acceptables. Quand on doit utiliser des suspensions aqueuses pour une administration par voie orale, on peut combiner les composés de cette invention avec des agents émulsifiants ou de mise en suspension.
On peut utiliser des diluants comme l'éthanol, le propylèneglycol, la glycérine et le chloroforme et leurs combinaisons, ainsi que d'autres matériaux.
Pour une administration parentérale et une inhalation, on peut utiliser des solutions ou des suspensions de ces composés dans de l'huile de sésame ou d'arachide ou des solutions aqueuses de propylèneglycol, ainsi que des solutions aqueuses stériles des sels solubles pharmaceutiquement acceptables décrits ici. Ces solutions particulières conviennent particulièrement pour des injections intramusculaires et souscutanées sil'on désire un tel procédé d'administration. Les solutions aqueuses, comprenant celles des sels dissous dans de l'eau distillée pure, sont également utiles pour des injections intraveineuses pourvu que leur.pH soit ajusté de manière appropriée avant injection. Ces solutions doivent également être tamponnées de façon appropriée, si nécessaire, et le diluant liquide d'abord rendu isotonique avec suffisamment de sel ou de glucose.
En considérant pleinement les facteurs précédents, on considère qu'une dose orale ou intrapéritonéale quotidienne efficace des composés de la présente invention chez l'homme d'environ 10 à environ 1500 mg/jour avec un intervalle préféré <EMI ID=33.1>
inhibera de façon efficace ou empêchera la libération des médiateurs de l'anaphylaxie chez l'homme. Ces valeurs sont illustratives et il peut évidemment y avoir des cas particuliers où des doses inférieures ou supérieures sont nécessaires. Sous une surveillance approfondie, la dose peut aller jusqu'à une valeur aussi élevée qu'environ 2 g/jour.
Quand on les administre par voie intraveineuse ou par inhalation, la dose quotidienne efficace est d'environ 0,05 à environ 400 mg/jour, et de préférence d'environ 0,5 à 200 mg/jour, ou d'environ 0,005 à 4 mg/kg de poids corporel en une seule dose ou en doses séparées.
Quand on les utilise comme agents prophylactiques pour empêcher la libération des médiateurs de l'anaphylaxie, on peut administrer les composés par inhalation. Les compositions appropriées pour l'inhalation peuvent comporter : (1) une solution ou une suspension de l'ingrédient actif dans un milieu liquide du type mentionné précédemment pour l'administration à l'aide d'un atomiseur ; (2) une suspension ou une solution de l'ingrédient liquide dans un agent propulseur liquide comme le dichlorodifluorométhane ou le chlorotrifluoroéthane pour l'administration à partir d'un conteneur sous pression ; ou (3) un mélange de l'ingrédient actif et d'un diluant solide (par exemple lactose) pour l'administration à partir d'un dispositif d'inhalation de poudre. Les compositions convenant pour l'inhalation à l'aide d'un atomiseur classique comprendront d'environ
0,1 à environ 1 % de l'ingrédient actif ; et celles que l'on utilise dans des conteneurs sous pression comprendront d'environ 0,5 à environ 2 % d'ingrédient actif. Les compositions que l'on utilise comme inhalants en poudre peuvent comporter des rapports de l'ingrédient actif au diluant d'environ 1:0,5 à environ 1:1,5.
Il est nécessaire que l'ingrédient actif représente une proportion de la composition telle que l'on puisse obtenir une forme posologique appropriée. Il est évident que l'on peut administrer en même temps ou presque plusieurs formes posologiques unitaires. Bien que l'on puisse utiliser dans certains cas des compositions contenant moins de 0,005 % en poids d'ingrédient actif, on préfère utiliser des compositions ne contenant pas moins de 0,005 % d'ingrédient actif ; sinon la quantité de support <EMI ID=34.1>
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95 ou même plus d'ingrédient actif, en poids.
On détermine l'efficacité des produits de cette invention comme agents antiulcères par l'essai sur le rat soumis à une contrainte, comme suit :
Essai sur le rat soumis à une contrainte au froid
On administre à des rattes (souche Charles River C-D) que l'on n'a pas fait jeûner, pesant 70-140 g, le médicament ou le véhicule (animaux témoins) par voie intrapéritonéale (en solution saline contenant 1 % de carboxyméthylcellulose et 0,1 % de Tween
80) ou par voie orale (dans l'eau) trois heures avec de les anesthésier légèrement à l'éther et de les attacher sur le dos sur des feuilles séparées de Plexiglas. Lorsqu'ils sortent de l'anesthésie, on place les animaux, sur leur plaque de Plexiglas, horizontalement dans un réfrigérateur maintenu à 10-12[deg.]C et on les sacrifie trois heures après par dislocation cervicale. On ouvre l'abdomen de chaque ratte, on pince le pylore, on gonfle l'estomac par une solution saline que l'on introduit par un tube oral, on pince l'oesophage et on excise l'estomac. On place les estomacs dans une solution à 0,4 % de formaldéhyde pendant environ
30 secondes pour durcir les couches extérieures et faciliter l'examen. Puis on découpe chaque estomac le long de la plus grande courbure et on examine la partie glandulaire (estomac postérieur) pour déterminer les dommages.
On note le nombre d'érosions gastriques, leur importance et la couleur des estomacs.
On utilise l'essai de somme rangée de Mann-Whitney-Wilcoxon pour comparer le nombre médian d'érosions gastriques dans le groupe témoin avec le nombre médian d'érosions gastriques dans chaque groupe traité par le médicament pour déterminer s'ils sont statistiquement différents (Dixon et al., "Introduction to Statistical Analysis", 3rd Ed., McGraw-Hill Book Company, New York, pp. 344-347, 1969).
On détermine l'effet des composés de la présente invention sur la sécrétion d'acide gastrique chez des rats à pylore lié
(c'est-à-dire des rats Shay) par le mode opératoire suivant.
Rat Shay
On met en cages séparées et on enlève leur nourriture normale à des rattes (souche Charles River C-D, 100-140 g)
48 heures avant l'opération. On donne à chaque animal deux cubes <EMI ID=36.1>
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après, sous anesthésie à l'éther, on rase l'abdomen et on l'ouvre le long de la ligne blanche. Après exposition et ligature du pylore, on ferme l'incision et on remet l'animal dans sa cage et on le laisse reprendre conscience. Trois heures après, on sacrifie l'animal par dislocation cervicale, on ouvre de nouveau l'abdomen, on ferme l'oesophage distal et on excise l'estomac. On ouvre l'estomac et on lave le contenu-*dans un bécher avec un millilitre d'eau désionisée. On note après centrifugation le volume de suc gastrique. On rejette les échantillons excessivement sales (plus de 0,5 ml de solides) ou sanguinolents. On détermine l'acidité
de 1 ml de suc gastrique en titrant avec une solution de NaOH normalisée (O,1N) en utilisant la phénolphtaléine comme indicateur,
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corporel/3 heures). On utilise un essai non apparié pour comparer les moyennes des groupes témoins et testés. (Dixon et al., Technometrics, X, 83-98, 1968). La carbénoxolone à 40 mg/kg de poids corporel réduit de façon importante la sécrétion d'acide gastrique chez le rat Shay en 3 heures. A 80 mg/kg, la carbénoxolone diminue de manière significative la sécrétion d'acide chez le rat Shay.
Les deux mêmes changements de base sont présents dans le cas du choc anaphylactique : (1) augmentation de la perméabilité
des capillaires et (2) contraction du muscle lisse. La perméabilité capillaire accrue est le résultat de l'interaction antigèneanticorps. On peut l'observer ainsi que la contraction du muscle lisse et les mesurer facilement. Cette augmentation de la perméabilité capillaire forme la base de l'essai PCA.
L'essai PCA est une mesure de l'activité anti-allergique
(en particulier de l'activité anti-asthmatique) d'un composé. Les composés qui inhibent un essai PCA positif induit par l'homologua immunochimique du.rat de l'immunoglobuline E (IgE) humaine, ou réagine, sont considérés comme ayant une activité anti-allergique
(C. Mota, Ann. N.Y. Acad. Sci., 103, 264, 1963). (La réagine est essentiellement l'immunoglubuline E [IgE] et est la principale immunoglobuline responsable de l'asthme allergique, de l'anaphylaxie, du rhume des foins, des sensibilités aux aliments et de certaines manifestations de sensibilité aux médicaments). Ces composés quand on les administre à un sujet sensibilisé, humain ou animale avant le moment où le sujet vient en contact avec les antigènes ou les substances auxquels il est allergique, empêcheront la réaction allergique qui se produirait sinon.
Ils fournissent donc une méthode permettant le traitement prophylactique de l'allergie ou des réactions anaphylactiques d'une nature ayant pour médiateur la réagine.
En d'autres termes, ces composés bloqueront la libération des médiateurs résultant de la réaction antigène-anticorps
(allergique) comme illustré dans l'essai PCA en utilisant l'anticorps homocytotropique du rat, produit connu apparenté à l'anticorps réaginique humain. L'inhibition des réactions réaginiques antigène-anticorps chez le rat, qui constitue l'animal d'essai de l'essai PCA, est considérée comme représentative de l'inhibition des réactions antigène-anticorps réaginiques humaines qui se produisent au cours des périodes d'allergie.
Le mode opératoire d'essai de la réaction PCA utilisé pour évaluer les composés de la présente invention démontre une excellente corrélation entre l'activité des composés dans cet essai et leur utilité dans le traitement de l'asthme allergique. On mesure l'aptitude des agents à nuire aux réactions PCA chez des rats mâles Charles River Wistar, 170-210 g. On prépare de
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al., Int. Arch. Allergy, 44, 309 (1973). On prépare de l'antisérum hyperimmun riche en anticorps IgE vis-à-vis de l'albumine d'oeuf de poule, selon Orange. et al., J. Exptl. Med., 127, 767
(1968). Quarante-huit heures avant l'administration de l'antigène, on injecte l'antisérum réaginique par voie intradermique (i.d.) dans la peau rasée du dos d'un rat normal ; 5 heures avant l'administration de l'antigène, on injecte de la même manière
les antisérums hyperimmuns. A un troisième site , on injecte par
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de sulfate de sérotonine-créatinine, juste avant l'administration de l'antigène, comme vérification des types de blocage antihistaminique, antisérotonine et non spécifiés ; puis on administre par voie intraveineuse les composés de la présente invention ou une solution saline et on administre immédiatement 5 mg d'ovalbumine et 2,5 mg de colorant de Bleu d'Evans dans une solution saline. Dans le cas de l'administration par voie orale, on donne le colorant Bleu d'Evans et l'albumine d'oeuf 5 minutes après administration du médicament. Trente minutes après, on asphyxie <EMI ID=41.1>
les animaux en utilisant du chloroforme, on enlève la peau du dos et- on l'inverse pour l'examiner. On attribue un chiffre à chaque site d'injection, chiffre égal au produit du diamètre du site en millimètre et d'une valeur graduée de 0,1, 0,5, 1, 2, 3 ou 4 proportionnelle à l'intensité de la coloration du colorant. On additionne pour chaque groupe de cinq animaux les chiffres pour un site d'injection donné et on les compare à ceux des témoins traités par la solution saline. On exprime la différence en pourcentage de blocage dû au composé utilisé.
On teste l'activité antiallergique des composés représentatifs de ceux de la présente invention en utilisant le mode opératoire décrit précédemment, et on note les activités résultantes en degré (%) de protection. On inclue pour comparaison l'Intal, c'est-à-dire le cromoglycate disodique, qui est un agent antiallergique commercial.
Les composés essayés sont ceux de formule :
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Les activités des composés de cette invention par voie orale et par voie intraveineuse sont données respectivement dans les tableaux I et II.
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30 mg/kg-; et une protection de 21,-84 et 85 % vis-à-vis de
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ce composé fournit une protection de 35 et de 57 % vis-à-vis de l'anaphylaxie due à IgG à des doses de 30 mg/kg et 100 mg/kg respectivement ; et une protection de 52 et 59 % vis-à-vis de l'anaphylaxie due à IgE à des doses de 30 et 100 mg/kg respectivement.
EXEMPLE 1
6-Méthoxy-7-propoxy-2,4(lH,3H)quinazolinedione
On met 6,2 g (27 mmoles) d'acide 3-propoxy-4-méthoxy-2-aminobenzoïque en suspension dans 180 ml d'eau contenant 3,5 ml d'acide acétique et on ajoute goutte à goutte une solution de 6,2 g d'isocyanate de potassium dans 20 ml d'eau. On agite le mélange
à 30[deg.]-40[deg.]C pendant 2 heures. Puis on ajoute lentement 55 g de pastilles d'hydroxyde de sodium, en maintenant la température en-
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température du mélange réactionnel à 90[deg.]C pendant 0,5 heure. Puis on le refroidit, on le concentre et on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique en maintenant la température en-dessous de
40[deg.]C. On filtre le solide résultant et on le lave à l'eau. Rendement = 5,0 g (73 %), p.f. 259-261[deg.]C.
EXEMPLE 2
8-Méthyl-2,4(IH,3H)quinazolinedione
On mélange 15 g (0,1 mole) d'acide 3-méthylanthranilique,
36 g (0,6 mole) d'urée et 86 g de phénol et on chauffe à reflux pendant 3 heures. Puis on laisse le mélange réactionnel refroidir à 100[deg.]C et on ajoute goutte à goutte 75 ml d'éthanol. On filtre le solide résultant et on le lave deux fois à l'éthanol froid pour obtenir 13,2 g (rendement de 75 %) ; p.f. 70[deg.]C.
EXEMPLE 3
On prépare les composés suivants selon les modes opératoires des Exemples 1 et 2, à partir des réactifs appropriés.
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EXEMPLE 4
6-Méthoxy-7-propoxy-2,4-dichloroquinazoline
On met 4,95 g (19,7 mmoles) de 6-méthoxy-7-propoxy-2,4(lH, 3H)quinazolinedione en suspension dans 60 ml d'oxychlorure de phosphore. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant
5 heures, puis on le refroidit et on le verse lentement sur 800 ml de glace. On filtre le précipité orange-brun résultant et on le lave deux fois à l'eau et on le sèche. On obtient 4,8 g (86 %) ;
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données dans le tableau ci-dessous.
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EXEMPLE 6
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On met 4,5 g (15,6 mmoles) de 6-méthoxy-7-propoxy-2,4- dichloroquinazoline en suspension dans de l'hydroxyde de sodium et du tétrahydrofurane (30 ml) et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 36 heures jusqu'à obtenir une <EMI ID=61.1>
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ensuite avec de l'acide acétique à pH 5. On filtre le solide résultant et on le lave à l'eau, ce qui donne 3,8 g (rendement de
90 %) du composé monochloré cité en titre ; p.f. 246[deg.]-248[deg.]C. EXEMPLE 7
On transforme les 2,4-dichloroquinazolines appropriées en 2-chloro-4(3H)quinazolinones correspondantes par le mode opératoire de l'Exemple 6. On prépare ainsi les composé suivants :
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On met 30 g (11 mmoles) de 6-méthoxy-7-propoxy-2-chloro-4-
(3H)quinazolinone en suspension dans un mélange de 60 ml de N,Ndiméthylformamide, de 40 ml d'eau et de 0,8 g (12 mmoles) d'azoture de sodium et on chauffe le mélange à reflux pendant
2 heures. Après refroidissement, on ajoùte 20 ml d'eau et l'on recueille le produit qui cristallise, on le lave à l'eau et on le sèche. La recristallisation dans un mélange N,N-diméthylformamide/ eau fournit 1,0 g (33 %) du tétrazole, p.f. 244[deg.]-245[deg.]C.
Analyse
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Trouvée : C, 52,66 ; H, 4,96 ; N, 25,60 EXEMPLE 9
A l'aide du mode opératoire de l'Exemple 8, on prépare les
<EMI ID=66.1>
2-chloro-4(3H)quinazolinones appropriées.
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EXEMPLE 10
On prépare les composés suivants à partir des acides benzoiques substitués de manière appropriée, selon les modes opératoires des Exemples 1, 4, 6 et 8.
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
De la même manière on débenzyle la 7-méthoxy-8-benzyloxy-
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
La neutralisation des sels précédents par l'hydroxyde de sodium ou de potassium dans l'eau fournit la forme base libre.
EXEMPLE 12
<EMI ID=78.1>
de 3 ml d'anhydride acétique et de 0,005 g d'acide E-toluènesulfonique. On refroidit le mélange réactionnel et on l'évapore à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chloroforme, on le décolore, on le filtre et on évapore le filtrat
<EMI ID=79.1>
addition d'éther.
La neutralisation dans NaOH aqueux fournit la base.
De la même manière, on prépare les composés suivants à partir des anhydrides alcanoiques appropriés et des produits de l'Exemple
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1> avec de l'oxyde : d'éthylène après quoi on bouche de manière stérile les ampoules. Pour 1* administration intraveineuse, on ajoute
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
de solution injectable.
EXEMPLE 14
Comprimés
On prépare une base de comprimés en mélangeant les ingrédients dans les proportions pondérales indiquées :
<EMI ID=84.1>
Dans cette base pour comprimés, on mélange suffisamment de
<EMI ID=85.1>
comprimés contenant 20, 100, et 250 mg d'ingrédient actif par comprimé. Puis on comprime les compositions pour former des comprimés pesant chacun 360 mg, par des procédés classiques.
EXEMPLE 15
Capsules
On prépare un mélange contenant les ingrédients suivants :
<EMI ID=86.1>
A ce mélange on ajoute suffisamment de 7-méthoxy-8-isopropoxy-
<EMI ID=87.1>
10, 25 et 50 mg d'ingrédient actif par capsule. On introduit les compositions dans des capsules de gélatine dure classique à raison de 350 mg par capsule.
De la même manière, on prépare des capsules contenant 2,0 mg et 6,0 mg d'ingrédient actif et contenant 300 mg des mélanges suivants par capsule :
<EMI ID=88.1>
Talc ajouté avant encapsulation
EXEMPLE 16
Solution
<EMI ID=89.1>
one avec la composition suivante :
<EMI ID=90.1>
La solution résultante a une concentration en ingrédient efficace de 10 mg/ml et convient pour l'administration parentérale et en particulier intramusculaire.
EXEMPLE 17
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
solution) dans un atomiseur classique, comme ceux disponibles chez Vaponephrine Co., Edison, New Jersey, U.S.A. On pulvérise la solution sous une pression d'air de 0,42 kg/cm2 dans un conteneur en matière plastique fermé de 20 x 20 x 30 cm pendant 6 minutes. Le conteneur comporte 4 ouvertures permettant de passer la tête de 4 rats. On expose simultanément 4 rats au médicament, la tête des rats seule venant en contact avec l'aérosol. On évalue les résultants comme pour le mode opératoire d'essai de la réaction PCA décrit précédemment.
EXEMPLE 18
Suspension aérosol
On micronise à une taille de particule de 1 à 5 microns dans <EMI ID=93.1> de (a) dans les exemples ci-dessous. On place la suspension résultante dans un conteneur équipé d'une soupape et d'un agent propulseur (b), en l'introduisant par remplissage sous pression par l'ajutage de la soupape jusqu'à une pression effective d'environ
1. Composition pharmaceutique active comme agent antiallergique, caractérisée en ce qu'elle comprend un support, une charge, un diluant ou un solvant pharmaceutiquement acceptables et un composé de formule .
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcanoyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxy, hydroxy, trifluorométhyle, sulfonamido et un atome d'halogène ; ou bien R3 et R4 pris ensemble forment un groupement -O-CH2-O- ou
-O-CH2CH2-O- .