DE2822544A1 - Neue pharmazeutisch wirksame verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Neue pharmazeutisch wirksame verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2822544A1
DE2822544A1 DE19782822544 DE2822544A DE2822544A1 DE 2822544 A1 DE2822544 A1 DE 2822544A1 DE 19782822544 DE19782822544 DE 19782822544 DE 2822544 A DE2822544 A DE 2822544A DE 2822544 A1 DE2822544 A1 DE 2822544A1
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Description

PATENTAN W Xl TE
PROF. DR. DR. J. REITSTOTTER
DR.-ING. WOLFRAM BUNTE
DR. WERNER KlNZEBACH
BAUERSTRASSE 22. D-BOOO MÜNCHEN AO ■ FERNRUF (O89I 37 65 83 · TELEX 52152O8 ISAR D POSTANSCHRIFT: POSTFACH 78O. D-80OO MÜNCHEN 43
München, den 23. Mai 1978 M/19 126
BRISTOL-MYERS COMPANY
345, Park Avenue, New York, N.Y. 10022 U. S. A.
Neue pharmazeutisch wirksame Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
809849/0706
28225U
M/19 126 -/ -
Die Erfindung betrifft 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on Derivate, die gewünschtenfalls substituiert
sein können, und deren Verwendung als Inhibitoren bei
allergischen Reaktionen.
Zur Behandlung allergischer Reaktionen, von denen man annahm,
daß sie hauptsächlich auf der Antigen-Antikörper-Reaktion
beruhten, wie; Bronchialasthma und allergische Rhinitis, wurden ' bereits verschiedene Arzneimittel verwendet. Bei Bronchial- j asthma, einer der schwersten dieser allergisch mediierten
Krankheiten, werden Bronchodilatatoren, wie Theophyllin,
Isoproterenol, Epinephrin und Atropin hauptsächlich zur
symptomatischen Linderung angewandt. Diese Mittel zeigen
jedoch unerwünschte Nebenwirkungen, z.B. Herzstimulation ' und Gastrointestinalbeschwerden.
Durch die Bereitstellung von Dinatriumcromoglycat, beschrieben j von J.S.G. Cox, et al. in Adv. in Drug Res. , 5_, 115-196 (1970) ' wird dem Arzt ein Mittel an die Hand gegeben, welches, wenn
es vor der Inhalation spezifischer Antigene, an asthmatische j Patienten verabreicht wird, die Freisetzung von Mediatoren, j z.B. Histamin und SRS-A (slow-reacting-substance of anaphylaxis welche für die asthmatischen Reaktionen verantwortlich gemacht werden, verhindert. Wenngleich dadurch eine prophylaktische Behandlung von Bronchialasthma ohne cardiovaskuläre Neben- . Wirkungen möglich wird, was einen bedeutenden Fortschritt ," darstellt, so ist Dinatriumcronoglycat mit dem großen ι Nachteil belastet, daß es oral nicht absorbiert werden kann
sondern durch Inhalation verabreicht werden muß.
809849/0790
M/1-9 126
"Ζ
Was die erfindungsgemäßen Verbindungen anbelangt, so wurden in der Literatur keine Beispiele für Tetrazol-5-yl-4lI-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-one gefunden, welche speziell antiallergische Wirkung haben.
Erfindungsgemäß werden somit neue therapeutisch wertvolle 3-(IH-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel geschaffen. Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung dieser Mittel zur Behandlung allergisch-mediierter Krankheiten bei Säugern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Arzneimittel sind besonders wertvoll bei der prophylaktischen Behandlung von allergischem Bronchialasthma durch orale Verabreichung.
Die erfindungsgemäßen antiallergischen.Mittel entsprechen der allgemeinen Formel I
worin:
3 4
R und R gleich oder verschieden sein können und
jeweils für Wasserstoff, Halogen, (niedrig)Alkyl, Cyclo(niedrig) alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, (niedrig)Alkenyl, (niedrig)Alkinyl , (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkoxy(niedrig)-alkyl, -O-(niedrig)Alkenyl,
-0-(CH0) CH (CH-) ,
ζ m v< ^ 2 η
worin m für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und η eine ganze Zahl von 2 bis-7 bedeutet r
909849/0796
M/19 126 -A-
41
-OCIi2 (CH2JxO(CH2) CH3 , worin χ und y unabhängig voneinander jeweils für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 stehen,
CF,, Hydroxy, Hydroxymethyl, (niedrig)Alkylthio, Amino, Nitro,
-N (CH ) ,
worin r für 4 oder 5 steht,
-N 0 , (niedrig)Alkylamino, Di-(niedrig)alkylamino, Carboxyl, -CO0-(niedrig)Alkyl, Phenyl, durch 1 oder (niedrig)Alkylreste, (niedrig)Alkoxyrest oder Halogenreste substituiertes Phenyl, Benzyl, (niedrig)Alkylsulfinyl,
RC-CO- ,
worin R für (niedrig)Alkyl steht,
RC-COO-,
worin R für (niedrig)Alkyl steht,
-0(CH2)k0H,
worin k für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht,
-OCH0-CH-CH0OH , -OCH0-CH-CH0OCH, oder -OCH0C^H1., 2,2 Z , Z ό 2 ο D
OH OH
stehen,
2 3 3 oder worin R und R oder R und R zusammengenommen eine Methylendioxygruppe oder
(CH2Jn , worin η für 3, 4 oder 5 steht, bedeuten
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
809849/0798
M/19 126
12 3 4.
Die oben beschriebenen Substituenten R , R , R und R können j darüberhinaus wie folgt definiert werden:
(a) Halogen umfaßtchlor, Brom, Fluor und Jod;
(b) (niedrig)Alkyl umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit ! 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, j
Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, etc.;
(c) (niedrig)Alkenyl umfaßt geradkettige und verzweigte unge- i
sättigte aliphatischen Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppel- ; bindung, welche 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, .
! z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3- j ι Butenyl;
' (d) (niedrig)Alkoxy umfaßt Alkoxyreste mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei der Alkylteil dieser Reste wie unter (b)definiert ist.
! i
! Beispiele hierfür sind Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, !
n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyloxy, etc.;
(e) -0-(niedrig)Alkenylgruppen umfassen Reste, deren Alkenylteil wie oben unter (c) definiert ist, z.B. Vinyloxy, Allyloxy oder Isopropenyloxy;
(f) -0-(CH ) -CH (CHn) umfaßt Cyclo(niedrig)Alkyloxy- und
z. m ν δ η
Cyclo(niedrig)alkyl-(C1-C^)Alkyloxygruppen, deren Cycloalkylring 3 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoff atome enthält. Beispiele für solche Gruppen sind Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, Cyclopropylmethyloxy, Cyclopropyläthyloxy, Cyclobutylmethyloxy, Cyclobutyläthyloxy, Cyclopentylmethyloxy, Cyclohexylmethyloxy, Cyclohexyläthyloxy und Cyclohexylpropyloxy;
8098^9/0726
M/19 126 ■
AU/
(g) -O-CHO(CH„) O(CH_) CH., umfaßt Reste wie:
j -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH2CH3, -OCH2OCH2CH3
und -OCh0CH-CH0OCH0CH-;
; (h) (niedrig)Alkylthio umfaßt C -Cg Alkylthioreste, wobei der : Alkylteil wie oben unter (b) definiert ist.Beispiele
für solche Gruppen sind Methylthio, Äthylthio, n-Propyl- ! thio und n-Butylthio;
(i) (niedrig)Alkylamino umfaßt C..-C,- Alkylaminoreste, deren ; Alkylteil die oben unter (b) angegebenen Bedeutungen besitzt. Beispiele solcher Gruppen sind Methylamino, Äthylamino, Propylamino und Butylamino;
(j) Di(niedrig)alkylamino umfaßt Di-C1-C-.-alkylamino-Reste, ' deren Alkylgruppen die oben unter (b) angegebenen Be- ! deutungen besitzen. Beispiele für solche Gruppen sind Dimethylamino und Diäthylamino;
(k) -COp-(niedrig)Alkyl umfaßt Esterreste, deren Alkylteil wie oben unter (b) beschrieben ist, beispielsweise Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carbopropoxy und Carbobutoxy;
(1) (niedrig)Alkylsulfinyl umfaßt Reste der Formel
- S - (niedrig)Alkyl , '
wobei der Alkylteil die unter (b) angegebenen Bedeutungen besitzt. Beispiele solcher Reste sind Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, n-Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl, n-Butylsulfinyl, sek.Butylsulfinyl, Isobutylsulfinyl, tert.-Butylsulfinyl, n-Pentylsulfinyl und n-Hexylsulfinyl. Die am meisten bevorzugte Alkylsulfinylgruppe ist die Methylsulfinylgruppe;
809849/0796
M/19 126
-μ -
(m) Zu Acylresten gehören Reste vom Typ R -CO-, worin R für einen aliphatischen, cycloaliphatische^ aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclischen aliphatischen Rest steht/ beispielsweise CH3CO-, C3H5CO-, C3II7CO-, C6H5CO-/ CgH5CH2CO",
CIL
i I
-CH2CO-
und
CH,
CH-CO-.
, Bevorzugte Acylgruppen sind diejenigen, worin R für Alkyl mit den unter (b) angegebenen Bedeutungen steht;
(n) Acyloxy umfaßt Reste vom Typ RC-COO-, worin RC die oben in Verbindung mit Acyl angegebenen Bedeutungen besitzt, bevorzugt C1-C, Alkyl. Beispiele dafür sind CH0COO-,
Ib - J
C0H1-COO-, C-.H-.COO-, C,HcCIToC00- und C,HCCOO- ; Zd j/ b D λ bo
ι (o) -N (CH0) umfaßt Pyrrolidino und Piperidino;
' (ρ) Cyclo(niedrig)alkyl steht für Cycloalkylreste mit 3 bis 6 1 Kohlenstoffatomen. Beispiele dafür sind Cyclopropyl, Cyclo- ; . butyl, Cyclohexyl, etc.;
3 3 4 '
; (q) R und R oder R und R können zusammengenommen für :
(CH0) stehen, welches einen gesättigten, fünf-, sechs-
oder siebengliedrigen monocyclischen Kohlenwasserstoffrest, verschmolzen mit dem Α-Ring des Pyrido[1,2-a]pyrimidin Ringsystems bedeutet, beispielsweise
H N
H- "
oder
η =
809849/079S
7822544
M/19 126 ■
! 4H
(r) (niedrig)Alkinyl umfaßt geradkettige oder verzweigte ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, welche eine Dreifachbindung aufweisen und 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Äthinyl, Propargyl, Butinyl, Pentinyl oder Hexinyl;
(s) (niedrig)Alkoxy(niedrig)alkyl umfaßt Reste, deren (niedrig)Alkoxy-und (niedrig)Alkyl-TeiLe die unter (d) und (b) angegebenen Bedeutungen besitzen, beispielsweise Methoxymethyl, Methoxyäthyl, Äthoxymethyl, Äthoxyäthyl, Methoxypropyl, etc.;
und
(t) Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl steht für Reste, deren Cyclo(niedrig)alkyl- und (niedrig)Alkyl-Gruppen die unter (p) und (b) angegebenen Bedeutungen besitzen, beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclopropyläthyl, Cyclopropylbutyl, Cyclohexy!methyl, Cyclohexyläthyl, etc.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
12 3 umfaßt die Verbindungen der Formel I, worin R , R , R und
4
R gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkenyl, (niedrig)Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, (niedrig) Alkyl thio, Halogen, CF-., Amino, (niedrig)Alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Phenyl oder Benzyl stehen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt die Verbindungen der allgemeinen Formel I1:
809849/0796
?8225U
M/19 126
(ι1;
12 3
worin R , R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, Halogen, (niedrig)Alkyl, Cyclo(niedrig)-alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, (niedrig)Alkenyl, (niedrig)Alkinyl, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkoxy(niedrig)-alkyl, -O-(niedrig)Alkenyl, '
-O-(CH2)mCH^jCH2)n ,
worin m für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht j
und η eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet, ;
-OCH9(CH9) 0(CH9) CH-., '
Δ Δ X Δ γ J ,
ι worin χ und y unabhängig voneinander jeweils für Null oder
eine ganze Zahl von 1 bis 6 stehen, |
, ι
, CF-, Hydroxy, Hydroxymethyl, (niedrig)Alkylthio, Amino, Nitro,
!
-N (CH9) , !
worin r für 4 oder 5 steht, ι
: -N 0 , (niedrig)Alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Carboxyl, ;
-CO9-(niedrig)alkyl, Phenyl, durch 1 oder 2 (niedrig)Alkylreste, (niedrig)Alkoxyreste oder Halogenreste substituiertes Phenyl, Benzyl, (niedrig)Alkylsulfinyl,
! RC-CO-,
: worin R für (niedrig)Alkyl steht,
809849/079Θ
7822544
M/19 126 ■
ΊΟ
RC-COO-,
worin R für (niedrig)Alkyl steht,
-O(CH2)kOH,
worin k für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht,
-OCn0-CU-CIi0OIl1 -OCH -CH-CH„OCH oder -OCH0C,H,-OH OH
stehen,
oder worin jeweils 2 beliebige Reste, ausgewählt unter R ,
2 3
R und R in den 7- und 8-f oder 8- und 9-Positionen des Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Ringsystems zusammengenommen eine Methylendioxygruppe oder
^)n , worin η für 3, 4 oder 5 steht, bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Innerhalb dieser Gilippe von Verbindungen gehören zu einer bevorzugten Untergruppe diejenigen Verbindungen, bei denen R ,
2 3
R' und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkenyl, (niedrig)Alkoxy/ Hydroxy, Carboxy, (niedrig) Mkylthio, Halogen, CP3, Amino, (niedrig)-
/ilkylamino, Di {ni edri g) alkyl amino, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
1 2 3
Die; fiubiii i tuenten R , R und R der Verbindung I1 können ein j oder der G-, 7-, 8- oder 9-Stellungen des Pyrido [ 1 ,2-a] pyrimidin-Rincjsystemsc wie oben numeriert, stehen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt die Verbindungen der Formel I1':
809849/0796
M/19 126 -
1 2
worin R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, Halogen, (niedrig)Alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, (niedrig)Alkenyl, (niedrig)-Alkinyl, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkoxy(niedrig)alkyl, -0-(niedrig)Alkenyl,
;■ -0-(CH2)mCH (CH2In,
worin m für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und η eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet,
-OCH0(CH,) 0(CH0) CH-,
worin χ und y unabhängig voneinander jeweils für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 stehen,
CF.,, Hydroxy, Hydroxy methyl, (niedrig) Alky lthio, Amino, Nitro,
-N (CH2)r ,
worin r für 4 oder 5 steht,
-N 0, (niedrig)Alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Carboxyl,
-CO,-(niedrig)Alkyl, Phenyl, durch 1 oder 2 (niedrig)Alkylreste, ι (niedrig)Alkoxyreste oder Halogenreste substituiertes Phenyl, | Benzyl, (niedrig) Alky Isulf inyl,, j
ι RC-CO-, '
worin Rc für (niedrig)Alkyl steht,
809849/0798
M/,9,26 -/,- 28225U
RC-COO-,
; worin R für (niedrig)Alkyl steht,
-O (CU-) ,Oil,
worin k für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht,
-OCH0-CH-CH0OH, -OCH0-CH-CH0OCH, oder -OCH0C-H1
Z1Z Z1ZJ ZO
OH OH
stehen,
1 2
oder worin R und R in 7- und 8- oder 8-und 9-Stellung des Pyrido[1,2-a]pyrimidinring-Systems zusammengenommen eine Methylendioxyruppe oder
) , worin η für 3, 4 oder 5 steht, bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche Salze,
Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen gehören zu einer bevorzugten Untergruppe diejenigen Verbindungen, bei denen
1 2
R und R unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkenyl, (niedrig)Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, (niedrig)Alkylthio, Halogen, CF0, Amino, (niedrig)-Alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Phenyl oder Benzyl stehen.
1 2
Die Substituenten R und R der Verbindung I" können beliebig in 6-, 7-,-8- oder 9-Stellung des Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Ringsystems stehen.
809Q49/0798
M/19 126
Al
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel istl
(ι- · 0
1 2
; worin R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, Halogen, (niedrig)Alkyl, Cyclo(niedrig) alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, (niedrig)Alkenyl, (niedrig)Alkinyl, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkoxy (niedrig)-alkyl, -O-(niedrig)Alkenyl,
-0-(CH ) CH (CH ) ,
/ m ^y ζ η
worin m für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und η eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet.
-OCH2 (CH2JxO(CH2)
worin χ und y unabhängig voneinander jeweils für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 stehen,
F^, Hydroxy, Hydroxymethyl, (niedrig)Alkylthio, Amino, Nitro,
-N (CH2)r ,
worin r für 4 oder 5 steht,
-N 0, (niedrig)AlkylaminOr Di(niedrig)alkyl amino, Carboxyl, .
-CO3-(niedrig)Alkyl, Phenyl, durch 1 oder 2 (niedrig)Alkylreste,j (niedrig)Alkoxyreste oder Halogenreste substituiertes Phenyl, | Benzyl, (niedrig)Alkylsulfinyl., i
809849/0706
,26 -J
ί RC-CO-
■- worin R für (niedrig)Alkyl steht,
j RC-COO- ,
! worin R für (niedrig)Alkyl steht,
-0(CH2)kOH,
■ worin k für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht,
-OCH0-CH-CH-OH, -OCH0-CH-CH0OCH., oder -0CHoCcHc ," OH OH
stehen,
1 2 ;
oder worin R und R in 8- und 9-Stellung des Pyrido[1,2-a]- j pyrimidin-ringsystems zusammengenommen eine Methylendioxygruppe ί oder :
^)n/ worin η für 3, 4 oder 5 steht, bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen gehören zu einer bevorzugten Untergruppe diejenigen Verbindungen, bei denen
1 2
R und R unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkenyl, (niedrig)Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, (niedrig)Alkylthio, Halogen, CF_, Amino, (niedrig)Alkyl amino, Di(niedrig)alkylamino, Phenyl oder Benzyl stehen.
Der Substituent R der Verbindungen I1" kann beliebig in 6-, 7- oder 8-Stellung des Pyrido[1,2-a]pyrimidin -Ringsystems stehen.
809849/0796
M/19 T26
Weitere erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen entsprechen
ι der allgemeinen Formel I'"1:
fr ' · #
12
worin R und R gleich oder verschieden sein können und
jeweils für Wasserstoff, Halogen, (niedrig)Alkyl, Cyclo(niedrig)-i alkyl, Cyclo (niedrig) alkyl (niedrig) alkyl, (niedrig) Alkenyl,,
; (niedrig)Alkinyl,(niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkoxy(niedrig)alkyl,ι I -O-(niedrig)Alkenyl '
j -O- (CH«) CH (CH„)· , I
ι worin m für Null oder eine ganze Zahl von. 1 bis 6 steht und ! j η eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet, \
J -OCH0(CH0): 0(CH0)-CH- ,
j. worin χ und y unabhängig voneinander jeweils für Mull oder
j eine ganze Zahl von 1 bis 6 stehen,
j . . ■
'■ CP,, Hydroxy, Hydroxy methyl, (niedrig) Alky Ithio, Amino, Nitro,
-N (CH2)r ,
worin r für 4 oder 5 steht,
-N 0 , (niedrig)Alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Carboxyl,
-CO2-(niedrig)Alkyl, Phenyl, durch 1 oder 2 (niedrig)Alkylreste, \ (niedrig)Alkoxyreste oder Halogenreste substituiertes Phenyl, "! Benzyl, (niedrig)Alkylsulfinyl, j
809849/079Ö
ί RC-CO- ,
ς;
worin R für (niedrig)Alkyl'steht,
RC-COO-,
worin R für (niedrig)Alkyl steht,
-O(CH2)kOH, worin
'·■ für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht,
! -OCH0-CH-CH0OH, -OCH0-CH-CH0OCH-. oder ww..,^^. Δ , Δ Δ , Δ Λ 2 6 5
OH OH ;
stehen,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen gehören zu einer bevorzugten Untergruppe diejenigen Verbindungen, bei denen
1 2 ■
R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkenyl, (niedrig)Alkoxy, Hydroxy, ί Carboxy, (niedrig)Alkylthio, Halogen CF-r Amino, (niedrig}Alkyl-!
! amino, Di(niedrig)alkylamino, Phenyl oder Benzyl bedeuten-
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt die Verbindungen der allgemeinen Formel I11111V
IfIiI
8O90A9/O79S
«,19 126.
• worin R für Wasserstoff, Halogen, (niedrig)Alkyl, Cyclo(niedrig) alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, (niedrig)Alkenyl, (niedrig)Alkinyl, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkoxy(niedrig)-alkyl, -0-(niedrig)Alkenyl,
worin m für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht, und η eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet,
) CH3,
worin χ und y unabhängig voneinander jeweils für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 stehen,
CF , Hydroxy, Hydroxymethyl, (niedrig)Alkylthio, Amino, Nitro,
-N (CH2)r , worxn r für 4 oder 5 steht,
-N 0, (niedrig)Alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Carboxyl,
ι -CO2-(niedrig)Alkyl, Phenyl, durch 1 oder 2 (niedrig)Alkylreste, '■■ (niedrig)Alkoxyreste oder Halogenreste substiutiertes Phenyl, ι Benzyl, (niedrig)Alkylsulfinyl,
j RC-CO- ,
c worin R für .(niedrig.)Alkyl steht,
RC-COO- , worin R für (niedrig)Alkyl steht,
-0(CH2)k0H, worin k für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht,
-OCH0-CH-CH0OH, -OCH0-CH-CH0OCH- oder OH OH
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deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen gehören zu einer bevorzugten Untergruppe diejenigen Verbindungen, bei denen R für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkenyl, (niedrig)Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, (niedrig)Alkylthio, Halogen, CF-, Amino, (niedrig)Alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Phenyl oder Benzyl steht.
j Wenngleich die Reste R bei den Verbindungen der Formeln i""1 beliebig in 6-, 7-, 8- oder 9-Stellung des Pyrido[1,2-a]-pyrimidin-Ringsystems vorliegen können, so sind doch die 6-, 7 und 9-substituierten Verbindungen bevorzugt. Die am meisten bevorzugten monosubstituierten Verbindungen sind die in 9-Steilung substituierten Verbindungen.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen amphoter sind, können sie sowohl in Salze von Säuren als auch von Basen überführt werden, indem man die Verbindungen mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge einer gewählten Säure oder Base in wässriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, behandelt.Wenn die Salze für den menschlichen Verbrauch bestimmt sind, müssen die verwendeten Säuren oder Basen selbstverständlich zu nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzen führen. Beispiele für derartige Säuren sind: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, p-Toluolsulfonsäure. Pharmazeutisch verträgliche Salze können auch aus Basen, wie Ammoniak, organischen Aminen und Metallsalzen, beispielsweise Metallsalzen, welche Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Barium oder Aluminium-Kationen enthalten, hergestellt werden.
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ι Repräsentative Beispiele für solche Basen sind Ammoniak, primäre Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, Ethanolamin, Ethylendiamin, Cyclohexylamin, Benzylamin, Äthylamin, Octylamin oder tris(Hydroxymethyl)aminomethan, sekundäre Amine, wie Diäthanolamin, tert. Amine, wie Triäthanolamin / N-Methylpyrrolidin , N-Methylmorpholin, oder 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]-5-nonen und Metallverbindungen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Magnesiumhydroxyd, Calciumhydroxyd oder Aluminiumhydroxyd.
Der Fachmann wird erkennen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formeln I - i""1 ein tautomeres Wasserstoffatom enthalten und diese Verbindungen deshalb sowohl in der 1H-Tetrazol-5-yl Form (Formel I ) als auch in der 2H-Tetrazol-5-yl Form
(Formel I, ) vorliegen können,
Die vorliegende Erfindung umfaßt beide Formen, der Einfachheit halber wurde jedoc]
Verbindungen verwendet.
heit halber wurde jedoch Struktur I zur Beschreibung der
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß den nachstehenden Verfahren hergestellt werden.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform setzt man ein Nitril der allgemeinen Formel II
II
12 3 4
(worin R , R , R und R die oben für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen) mit einem Azidsalz, ausgewählt unter Ammonium- , substituiertem Ammonium- und Natrium- und Lithiumazid in einem inerten, organischen Lösungsmittel um. Das Nitril der allgemeinen Formel II und die Azidsalze können in etwa äquimolaren Mengen verwendet werden. Die allgemeine Überführung von Nitrilen in Tetrazolverbindungen ist von W.G. Finnegan, et. al, in J. Am. Chem. Soc. 80, 3908 (19 58) beschrieben. Beispiele für Azidsalze, welche für dieses Verfahren geeignet sind, werden von Finnegan in der oben beschriebenen Literaturstelle aufgeführt; dazu gehören Azide wie NaN3, LiN3, NH4N3, (n-C.Hg) JSTHJnU, CgH5NH3N3 und
(CH0).NN Das Azidsalz kann direkt zugegeben oder in situ 3 4 3
hergestellt werden, beispielsweise durch doppelte Zersetzungsreaktionen von Natriumazid und einem geeigneten Chloridsalz, wie LiCl, NH.Cl, (CH3),NCl, etc. Wenngleich die Kondensationsreaktion über einen weiten Temperaturbereich hin möglich ist, bevorzugt man doch die Reaktionszeiten so kurz wie möglich zu halten und arbeitet deshalb bei erhöhten Temperaturbereichen, beispielsweise von etwa 100 C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems. Das inerte organische Lösungsmittel kann im allgemeinen jedes Lösungsmittel sein, welches das Azidsalz gut löst und welches chemisch inert ist, Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd und Hexamethylphosphoramid. Am bevorzugtesten verwendet man Dimethylformamid.
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E' zeigt sich, daß die Kondensationsreaktion von einer allgemeinen Säurekatalyse abhängig ist und die Ausbeuten werden verbessert, wenn man Reagentien wie Stickstoffwasserstoffsäure, Aminhydroazide und Lewis-Säuren, wie BF.,, zum Natriumazid gibt.
Nach beendeter Umsetzung kann das Tetrazolprodukt durch Entfernen des Lösungsmittels, Verdünnen des Rückstands mit Wasser und anschließendes Ansäuern der Mischung erhalten werden, wobei man das gewünschte Produkt der allgemeinen Formel I erhält. Das Produkt kann durch Umkristallisation weiter gereinigt und gegebenenfalls, wie oben beschrieben, in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt werden. ,
Nach der Kondensation können die Produkte der Formel I ge- ' wünschtenfalls auf an sich bekannte Weise erneut umgesetzt
12 3 4 werden, um einen oder mehrere der Reste R , R , R oder R in andere Substituenten zu überführen, welche in den Rahmen der allgemeinen Formel I fallen. So kann beispielsweise eine Ver~ bindung der Formel I, welche einen Nitrosubstituenten aufweist, katalytisch hydriert werden, wobei man dann die entsprechende amino-substituierte Verbindung erhält, oder eine Verbindung, ' welche einen Aminosubstituenten aufweist, kann alkyliert werden, wobei mann dann die entsprechende (niedrig)Alkylamino- oder di(niedrig)alkylamino-substituierte Verbindung erhält.
Bei einer bevorzugten Verfahrensvariation kondensiert man '-das Nitril-Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II mit Aluminiumazid in Tetrahydrofuran und säuert dann wie oben beschrieben an, um das Produkt zu gewinnen. Die Reaktion kann glatt durchgeführt werden, wenn man die Nitrilverbindung der allgemeinen Formel II mit Aluminiumchlorid und Natriumazid in Molverhältnissen von 1:1:3 umsetzt.
Die Temperatur für diese Reaktion ist nicht·kritisch, man erhält jedoch vorteilhafte Ergebnisse bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
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Gemäß einer weiteren Variation des obigen Verfahrens erhitzt man die gewünschte Nitrilverbindung der allgemeinen Formel Il entweder mit Stickstoffwasserstoffsäure in einem inerten orejnnischon Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol oder Toluol, (idei η it Natriumazid und Essigsäure in Butanol . Bei diesem Vorfahren ist zur Gewinnung des Endprodukts keine Ansäur-runqsijt uf π mehl erforderlich.
Ilci einer weiteren, höchst hevoizuften Veri ahronsvariat ion zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I £-et7t man ein Acryl at-Zvisrhonproudkt der allgemeinen Formel VI
1IHCH=C(CII)CO2C2H5
VI
12 3 4
(worin H , K , R und R die in Zusammenhang mit der Formel J eingegebenen Bedeutungen l-rsitzen), mit Aluminiumazid m Tetrahydrofuran um. Die bevorzugten Reaktionsbedingungen, d.h. Molverhälinisse und Temperaturbereich^ sind wie oben in Zusammenhang mit der Umwandlung des Nitrils in ein Tetrazol mit Al (N ) beschri oben. Das Produkt der allgemeinen Formel I kann leicht aus der Reaktionsmischung erhalten werden, indem nan aus)eichend Wasser πια ibt und anschließend ansäuert, im die gewünschte Verbindung der Formel I auszufällen. Dai-. Pot ι a"ol pi oflukt der allgemeinen Formel I kann gewünscht enf al 1: cuifoliließ wie oben boschrieben in ein pharmazeutisch vert ι cirfl ichor. Salz oder in ein anderes Produkt der allgemeinen
12 3 Formel 1 überführt werden, worin die Reste R , R ,R oder R andere Substituentenbedeutungen aufweisen.
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-X-
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines 2-Aminopyridins der allgemeinen Formel VIIr
12 3 4
(worin R , R r R und R die oben in Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen) mit Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat der Formel VIII:
(VIII)
und Aluminiumazid in Tetrahydrofuran. Man verwendet etwa äquimolare Mengen der drei Reagentien und das Aluminiumazid kann leicht in situ durch Umsetzung von Natriumazid und Aluminiumchlorid in Molverhältnissen von etwa 3 ; 1 hergestellt werden. Um beste Ergebnisse zu erzielen führt man -lie Reaktion bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durch. Nach beendeter Umsetzung kann das gewünschte Produkt durch Zugeben von genügend Wasser und anschließendes Ansäuern, wobei lie Verbindung der allgemeinen Formal I aus der Reaktioneni:>chuncj ausgefällt wird, erhaltein werden. Ditises Produkt kann, viLa bereits beschrieben, weiitc;r"in ein pharmazeutisch vt.-r t r:i>jl iches Salz oder in ein andere:; Produkt ler al L jemeirum Koiiiwl L mit anderen Substituiintenbedt:utun-/en für R überführt werden.
P.
I -r R
*} 0 ) f) A :) / U 7 \l *i
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Das oben beschrli-beno Verfahren stellt eine erfindungsgemäß bevorzugte Ausführungsform dar, da man nach diesem Verfahren die Verbindung der allgemeinen Formel I direkt, aus den 2-Aminopyridin- und Äthyl-athoxymethylencyano.icetat-Ausgangsmaterialien herstellen kann ohne daß zuerst eines oder mehrere Zwischenprodukte hergestellt und isoliert werden müssen, wie die bei den weiter oben beschriebenen Alternativverfahren der Fall ist.
Das Hitril-Ausgangsmatorial der allgemeinen Formel II kann auf bekannte Weise hergestellt werden. Ein Reaktionsschema ist untenstehend aufgeführt:
Rx (VII)
C2K
(IX )
C02C2H5
C2H5O2C
Inertes Lösungsmittel,
oder Polyphosphorsäure (PPA)
(V)
'J Ί 9 8 /> 9 / 0 7 9 6
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CO2C2H,
(IV)
flüssiges NII3
verschlossenes Gefäß, Dampfbad
R-
(III)
Dehydrati si erunysmittel
z.B. FCCl,
(II)
Die 2-Aininopyridin-Ausgangr.mat erial ion der al 1 gririeinen Formel VII sind bekannte Verbindungen oder werden mittels nach dem Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt.
Die Kondensation von 2-Aminopyridinen (Formel VII) mit Diäthyl-äthoxymethylenmalonat (Formel IX) zur Herstellung der Ester der Formel IV ist in der Literatur mehrfach beschrieben (vgl. Kommentare zum Stand der Technik, insbesondere US-Patentschrift 3 585 198, J.Chem.Soc. (C), 2735 (1971), J. Org. Chem, 33, 3015 (1968) , Arzneim-Forsch. ,- 22, 815 (1972)und J. Amcr. Chem, Soc, 70, 3348 (1948) und die darin aufgeführten Literaturstellen).
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/jriid-Zwi schenprodukt e dor allgemeinen Formel III können hergestellt worden, indem man die Lstor der Formel IV mit flüssigem Ammoniak, Ammoniumhydroxyd oder einer Lösung von Ammoniak in einem (niedrig)Alkanol (z.B. Methanol oder Äthanol), die gegebenenfalls Natriummethylat als Katalysator enthalten kann, umsetzt. Die Reaktion erfolgt bevorzugt in einem geschlossen Reaktionsgefäß bei Dampfbadtemperatur. Verwendet man konzentriertes Ammoniumhydroxyd so erreicht man auch bei Raumtemperatur gute Ergebnisse, wobei die Reaktion 1 bis 2 Tage dauert, ohne daß man Wärme zuführen oder ein geschlossenes Gefäß verwenden muß.
Die Amid-Zwischenprodukte der al!gemeinen Formel III können in die Nitrile der al]gemeinen Formel II überführt werden, indem man ein Dehydratisierungsmittol, wie Phosphorpentoxyd, Thionylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid : Pyridin, oder am bevorzugtesten Phosphoroxychlor.id verwendet. Die Dehydratisierung erfolgt bei erhöhter Temperatur, am bevorzugtesten bei Rückflußbedingungen.
Die Aery]at-Ausgangsmaterialien der Formel VI können hergestellt werden, indem man etwa äquimolare Mengen einer 2-Aminopyridin-Verbindung der Formel VII mit Ä'thyl-äthoxymethylencyanoacetat, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, wie Toluol,kondensiert.Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei Einige Beispiele für Acrylate der allgemeinen Formel VI (d.h. wenn der Pyridinring unsubstituiert oder in 3-, 4- oder 6-Stellung durch Methyl substituiert ist), wurden von Antaki in J. Amer. Chem. Soc., 80, 3066 (1958) und Nishigaki, et. al. J· Heterocycl. Chem. 8, 759 (1971) beschrieben.
Verwendet man die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung
12 3 von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R , R , R
4
oder R freie Hydroxy-, Amino- oder Carboxylgruppen enthalten, so müssen diese Gruppen selbstverständlich durch geeignete
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3?
bekannte Schutzgruppen während der Reaktionsstufen, beginnend mit den Z-Amino-pyridin-Ausgangsmaterialien bis zur Bildung der Tetrazol Endprodukte geschützt werden. Man kann dann die Schutzgruppen auf an sich bekannte Weise entfernen, wobei man dann die gewünschten Produkte mit den ungeschützten Substituenten-Gruppen erhält. Amino-substituierte Verbindungen können durch katalytische Hydrierung aus dem entsprechenden nitro-substituierten Produkt hergestellt werden. Bei der Herstellung der
12 3 Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R , R , R' oder
4
R (niedrig)Alkylamino oder Di(niedrig)alkylamino bedeuten, kann zuerst die entsprechende amino-substituierte Verbindung hergestellt und dann alkyliert werden.
Alternativ können die dialkylamino-substituierten Verbindungen direkt aus dem geeigneten 2-Amino-pyridin-Ausgangsmaterial hergestellt werden.
Erfindungsgemäß lassen sich die Symptome einer allergischen Reaktion, wie allergisches Bronchialasthma oder allergische Rhinitis bei einem Sauger, bei dem eine solche Reaktion auf- ', treten kann, dadurch inhibieren oder verhindern, daß man eine prophylaktisch wirksame Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon I verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als ' therapeutische Einzelverbindungen oder in Mischung mit anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Sie können allein verabreicht werden, im allgemeinen jedoch verabreicht man sie ! in Form von pharmazeutischen Mitteln, d.h. Mischungen de Wirkstoff mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln. Beispiele für solche Mittel sind Tabletten, routenförmigen Tabletten, Kapseln, Pulver, Aerosolsprays, wässrige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Elixire und wässrige , Lösungen. Die Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht,'
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sie können jedoch auch durch Inhalieren, Injektion, Instillation oder durch Implantation, wobei eine kontrollierte Medikamentfreisetzung aus einem festen Trägerreservoir vorgesehen ist, verabreicht werden.
Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen Trägers oder Verdünnungsmittels hängt natürlich von der gewünschten Verabreichungsart ab. Mittel zur oralen Verabreichung können beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln vorliegen und herkömmliche Zusätze, wie Bindemittel (z.B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstäkre, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Schmiermittel, (/s.u. Magnusiumstearat, Talk, Polyäthylenglycol oder Kieselerde), Abbaumittel (z.B. Stärke) oder Benetzungsmittel (z.B. fJatriumlaurylsulfat) enthalten. Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren, etc. vorliegen oder können als trockenes Produkt angeboten werden, das vor der Anwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger aufbereitet wird. Solche flüssigen Präparate können herkömmliche Zusätze, wie Suspensionsmittel, Geschmacksmittel, Verdünnungsmittel oder Emulgiermittel, enthalten. Zur parenteralen Verabreichung, Inhalation oder Instillation können Lösungen oder Suspensionen einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit herkömmlichen pharmazeutischen I'rägern verwendet werden, sie können beispielsweise in Form eines Aerosolsprays zur Inhalation, als wässrige Lösung zur intravenösen Injektion oder Instillation oder als ölige Suspension zur intramuskulären Injektion vorliegen. Diese Verbindungen können auch mit Hilfe von Inhalationsapparaten oder anderen Vorrichtungen verabreicht werden, mit denen man den Wirkstoff in Form eines trockenen PuLvers j in direkten Kontakt mit der Lunge bringen kann. ■
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die diese enthaltenden pharmazeutischen Mittel können allergischen menschlichen Patienten in oralen Einzeldosen mit. etwa 0,05 - 500 mg Wirkstoff und oralen Mehrfachdosen mit bis zu 1000 mg/Tag an Wirkstoff verabreicht werden. Werden sie durch Inhalation oder Instillation verabreicht, so gibt man im allgemeinen niedrigere Dosen, in der Größenordnung von etwa 0,1 der normalen oralen Dosis für die speziell in Frage stehende Verbindung« Diese Werte sind nur beispielhaft, und letztlich wird der Arzt bestimmen, welche spezielle Dosis für einen Patienten am vorteilhaftesten ist, wenn er Alter, Gewicht, Schwere der Symptome und das speziell zu verabreichende Mittel in Betracht zieht.
Die nachstehenden in vivo Modellversuche bei Tieren zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I höchst wirksame antiallergische Mittel sind.
Werte für die biologische Wirksamkeit
Der "Passive Cutaneous Anaphylaxis (PCA) Screening Test" an Reagin-mediierten Ratten, der zur Bewertung der erfindungs- ; gemäßen Verbindungen verwendet wurde, wird im allgemeinen : als einer der besten Tiermodellversuche zur Bestimmung der anti-allergischen Wirkung von Testverbindungen beim Menschen betrachtet. Dabei werden Hautflächen der Versuchstiere mit Reagin-Antikörpern passiv sensitiviert, nach 24 Stunden verabreicht man die Testverbindung und das Antigen. Die allergische Reaktion wird mit Hilfe von Evans blue Färbelösung gemessen, wobei man den Fleckdurchmesser an der Einstichstelle bewertet. Weitere Details sind nachstehend aufgeführt.
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St
Materialien:
Ovalbumin (5 mal umkristallisiert)
DiniLrobenzolsulfonsäure, Na -Salz
Bordetella pertussis Vakzin - Phase If 10-20 χ 10' abgetötete Organismen /ml
Aluminiumhydroxyd-Gel - 1Omg/ml
Kaliumcarbonat
männliche Sprague-Dawly (S/D) Ratten - 200 g weibliche Sprague-Dawley Ratten - 100 g
(TBS)
Tris gepufferte Kochsalzlösung - 0,02 m 2-Amino-2-hydroxy-
methyl-1,3-propandiol (Tris), 0,15 m NaCl, pH 8,2. Antigen-Herstellung - DNP-d EA
Ein substituiertes Ovalbumin-Antigen wird sowohl als Immunogen als auch als al lergisierendes Antigen verwendet. Das Antigen wird wie folgt hergestellt: Man löst 500 mg Ovalbumin (EA) und 500 mg KCO in 25 ml destilliertem H2O und rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur. Dann gibt man langsam 500 mg Dinitrobenzolsulfonsäure Na -Salz (das zuvor aus heißem, absolutem A'thanol umkristallisiert wurde) unter ständigem Rühren zu. Die Reaktionslösung wird dann unmittelbar danach dunkel gestellt und man rührt 2 Stunden beständig weiter. Nach 2 Stunden gibt man die Lösung in geeignete Dialyseröhrchen und dialysiert 5 mal gegen jeweils 4 Liter destilliertes Wasser von 5 C. Nach der Dialyse wird das Produkt lyophilisiert und bei Raumtemperatur in einem braunen oder dunklen Behälter gelagert. Das erhaltene /\ntigen liegt in Form eines hellgelben, amorphen Feststoffs vor, der in Wasser oder Kochsalzlösung sehr gut löslich ist. Es wird als DNP denaturiertes Ovalbumin (DNP-dEA) bezeichnet.
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vf
Immunisierungsverfahren zur IgE-Herstellung
Erwachsene männliche Sprague-Dawley Ratten werden zur Gewinnung von reagin-reichen Antiseren für den PCA-Versuch
verwendet. Die Immunisierung besteht aus einer Kombination
von DNP-d EA auf Al(OH)-^-GeI und B. pertussis Vakzin.
Die Herstellung des DNP-d EA - Gel Immunogens ist wie folgt:
Man löst soviel DNP-d EA in TBS7 daß man eine Konzentration
von 10 mg/ml erhält. Dann gibt man langsam 1 ml dieser Lösung
zu 10 ml Al(OH)3-GeI (10 mg Feststoff/ml) wobei man bei Raum- . temperatur ständig rührt. Anschließend rührt man die Mischung , weitere 30 Minuten, um eine einheitliche Adsorption des Antigens
auf dem Gel zu erhalten.
Das sich ergebende Präparat wird dann in Kombination mit
B. pertussis Impfstoff Phase I verwendet, um männliche j S/D Ratten wie folgt zu immunisieren: Man verabreicht jeder ' Ratte 0,1 ml DNP-d EA-Gelsuspension intramuskulär in jede ' Hinterpfote (200 μg DNP-d EA und 2 mg Gel Gesamtdosis).
Anschließend an diese Injektionen verabreicht man intra- ι
g
peritoneal 1,0 ml B- pertussis Vakzin (10-20 χ 10 Organismen). .
Es empfiehlt sich während dieser Behandlung eine" leichte , ! Äther-anästhesie, um die intraperitoneale und intramuskulären . Injektionen sachgemäß durchführen zu können. Neun Tage nach
der Immunisierung (aber nicht langer als 10 Tage danach) j wird den Tieren unter Äther- oder Pentobarbital-Anästhesie j durch Herzpunktion oder mittels einer Kanüle aus der Abdominal- j aorta das Blut entnommen. Man läßt das ganze gesammelte
Blut verklumpen, trennt das Serum durch Zentrifugieren ab und
friert die einzelnen Serumproben ein, bis man sie auf ihren
IgE-Gehalt untersucht.
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Auswahl der Serumproben mit hohem Titer zu Sammeln
. Die einzelnen Serumproben sollten auf ihre Reagin-Antikörper-Konzentration hin untersucht werden, bevor sie mit anderen Serumproben vereinigt werden, da nicht alle Ratten mit Reaginproduktion auf das Immunisierungsverfahren reagieren.Für diesen Zweck verwendet man eine 1:50 Verdünnung des Serums jeder Ratte in Kochsalzlösung. Man injiziert intradermal 0,05 ml der verdünnten Seren in die geschorenen Rücken von zwei kleinen weiblichen Empfänger-Ratten mit einem Gewicht '■ von 100 bis 120 q. Bei einem Empfängertier können gleichzeitig mehrere Serumproben getestet werden. Nach 24 bis 48 Stunden Wartezeit erfolgt die Verabreichung des Antigens durch intravenöse Verabreichung von 1 mg DNP-d EA in 0,5 ml 0,5 %-iger . Evans-Blue Färbelösung in Kochsalzlösung. Seren, welche bei 1 : 50 Verdünnung positive PCA-Reaktionen, gemessen 20 bis 3 0 Minuten nach der Verabreichung des Antigens, zeigen, werden gesammelt, in kleine Proben aufgeteilt und bei ;
-70 C oder niedrigeren Temperaturen bis zur Verwendung j aufbewahrt. Negative Seren können verworfen werden.
t :
Dann muß der IgE-Titer der vereinigen Antiseren bestimmt j werden. Zweifache Reihenverdünnungen (1:5 bis 1:160) von nicht erhitzten Seren und Seren, welche 1 Stunde lang auf | 56 C erhitzt wurden, werden in Kochsalzlösung hergestellt, und 0,05 ml jeder Verdünnung werden intradermal in die Rücken weiblicher Empfänger-Ratten injiziert. Es sollten jeweils mindestens 4 Tiere für die erhitzten und für die nicht erhitzten Serumtitrationen verwendet werden. Nach 24 Stunden Wartezeit verabreicht man jeder Gruppe 1 mg DNP-d EA in 0,5 ml 0,5 %-iger Evans blue Färbelösung. Die Reaktionen werden von der Plaut abgelesen, indem man die Haut 20 bis 30 Minuten nach der Verabreichung anstrahlt. Es werden die Intensität (Blaufärbung) und der Fleckdurchmesser gemessen und aufgezeichnet. Der
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Titer der vereinigten Seren wird definiert als der reziproke Wert der größten Verdünnung von nicht erhitzten Seren, welche eine meßbare PCA-Reaktion ( > 6 mm Durchmesser) bei mindestens der Hälfte der Empfängertiere ergeben. Vereinigte Antiseren, welche eine Titer von 50 oder höher haben, sind für den PCA-Screening Test brauchbar. Diese vereinigten Seren sollten steril filtriert und bei -7 0 C oder darunter bis zum Gebrauch gelagert werden. Alternativ können auch kleine Proben lyophilisiert werden.
PCA-Screening-Verfahren
1. Tiere
Man verwendet junge, weibliche Sprague-Dawley Ratten mit einem Gewicht von 9 0 - 110 g. Den Tieren sollte mindestens 5 Tage vor Beginn der Versuche geeignetes Futter und Wasser nach Belieben zur Verfügung gestellt werden.
2. Passive Sensitivierung
Die Test-Tiere werden für die passive Sensitivierung hergerichtet, indem man auf jeder Seite den Rücken vorsichtig mit einer foinzinkigen Haarschneidemaschine rasiert. Mit einer 27 qauge 5/8" Nadel auf einer 1 ml Tuberkulinspritze injiziert man intradermal Verdünnungen der vereinigten Seren in Kochsalzlösung. Man wendet vier Verdünnungen (jeweils 2 auf einer Seite) an. Die exakte Verdünnung hängt vom Titer der vereinigten Seren ab. Weisen die vereinigten Antiseren beispielsweise einen Titer von 50 auf, so verwendet man Verdünnungen von 1:10, 1:20, 1:30 und 1:40; weisen die vereinigten Seren einen Titer von 100 auf, so wäre die Verdünnung 1:20, 1:40, 1:60 und 1:80. Die Reihenfolge der Einstichstellen sollte jeweils im Uhrzeigersinn oder gegen der Uhrzeiger-
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sinn sein, um das Ablesen zu erleichtern. Die Wartezeit KollLe mindestens 24 Stunden, aber nicht mehr als 48 Stunden betragen.
3. Arzneimittelverabreichung- Standard und andere Faktoren
Man verwendet vier Tiere für jede Testverbindung. Dinatriumeromoglycat (DSCG), aufgelöst in Kochsalzlösung, wird intravenös zum Zeitpunkt der Antigen-Verabreichung injiziert. Die Tetrazolverbindung wird in wässrigem Natriumbicarbonat gelöst. Man verabreicht die Testverbindungen intravenös oder oral entweder 1-5 bzw. 10 Minuten vor der Antigen-Verabreichung.
4. Antigen-Verabreichung und Reaktions-Auswertung
Die? Auslösung der PCA-Reaktion erfolgt durch intravenöse Vgiabreichung von 1 mg DNP-d EA in 0,5 ml 0,5 %iger Evans1 blue Färbelösung in Kochsalzlösung an jede Ratte.
Die PCA Reaktionen sind 20 bis 3 0 Minuten nach Verabreichung des Antigens am stärksten. Die Reaktionen sollten visuell, hinsichtlich der Farbintensität und hinsichtlich d(?£5 mittleren Fleckdurchmessers an jeder Einstichstelle aar Antiserum-Vordünnung gemessen werden. Beides sollte din eh Reflektieren der Haut erfolgen.
Für Vnrgloi chfizwocke sollte die /mzahl der Kontrollgruppe (unbohandelt) mindestens 5 % und üblicherweise 10 ? der an einem Tage getesteten Tiere ausmachen.
Die: boobacht el e Arzneimittel inhibierung wird ausgedrückt ali-' prozentual« Verringerung des wirksamen Antiserum-Titers bei behandelten Tieren im Vergleich zur Kontrol1 gruppe.
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Ergebnisse
Die Ergebnisse für einige bevorzugte, erfindungsgemäße Verbindungen nach intravenöser bzw, oraler Verabreichung sind zusammen mit den Werten für Dinatriumcromoglycat (DSCG) aufgeführt. Die Ergebnisse sind ausgedrückt als ID^-Werte, d.h. diejenige Dosis der Verbindung, welche 50 % der Reaktion inhibiert.
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Tabelle
j Ergebnisse des PCA-Screening Tests an Ratten für 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4-H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-one
Verbindung
Beispiel
Nr.		 R1 R2 5(CH2
1,2,3 H H ^ tr
4 H CH3 Cl
5 H H H
6 H CH7CH2
7 H Cll· H
8 H ( H
9 H II
10 H II
11 H H
12 H II
13 H
14 H
15 H
16 II
17 CH,
R'
H II
CK, H H H H H II H H H II H H
fr
H H H H
CH,
in
0,06
CH
CH3(CH2) Cl.
CH3O H
Ό .<
1— ... 		0 .
0, 1
0, 1
2, 4
ο, 04
ο, 1
0, 05
0. ,07
ο, roo66
0 ,014
-0 ,0033
0 ,004
0 ?007
0 ,05
0 ,07
0
DSCG
>>30
809849/0796
126
Die nächstehenden Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemäßen Ausgangsmaterialien und der erfindungsgemäßen Verbindungen sollen die Erfindung veranschaulichen, sie jedoch nicht einschränken.
! Alle Temperaturen sind in C gemessen. "Skc-llysolve B" ist eine Petrolätherfraktion mit einem Kp. 60-68 C, die im wesentlichen aus η-Hexan besteht (Handelsbezeichnung von Skelly Oil Co.).
ÖÜ9849/079S
/S 28225U
HH
Herstellung der Ausgangsmaterialien
A) 2-Aminopyridine (allgemeine Formel VII)
Beispiel A1
2-Amino-5-Äthylpyridin
a) Benzyl-(5-äthyl-2-pyridyl)-carbamat
Man gibt 4,04 g (14,7 mMol) Diphenylphosphorylazid zu einer Lösung von 2,22 g (14,7 mMol) 5-Äthylpyridin-2-carbonsäure, 1,485 g (14,7 mMol) Triäthylamin und 1,75 g (16,17 mMol) Benzylalkohol in 23,5 ml 1,4-Dioxan und erhitzt die Mischung 1 Stunde zum Rückfluß. Das 1,4-Dioxan wird bei verringertem Druck entfernt. Eine Lösung des Rückstands in Toluol wird nacheinander mit Wasser, wässrigem Natrxumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernt das Toluol und kristallisiert den Rückstand aus 2-Propanol um, wobei man 1,9 g (50,5 %) Benzyl-(5-äthy1-2-pyridyl)-carbamat erhält, Fp. 125-127 0C. Eine Analysenprobe hat einen Fp. von 127 - 130 0C.
Analyse ci 511Ig1S0?
berechnet: gefunden:
C 29 H 29 N ,93 % j
70, 01 6, 32 10 ,72 % I
70, 6, 10 i
!
!
ί
809849/0796
b) 2-Amino-5-äthylpyridin
Eine Suspension von 1,9 g (7,43 mMol) Benzyl-(5-äthyl-2-pyridyl)-carbamat und 0,4 g 10 %igem Palladium auf Aktivkohle in 100 ml Äthanol schüttelt man 2 Stunden lang bei
2
einem Druck von 3,5 kg/cm mit Wasserstoff. Man entfernt den Katalysator durch Abfiltrieren und engt das Filtrat ein, wobei man 0,9 g (99,4 %) 2-Amino-5-äthylpyridin in Form eines farblosen Öls erhält.
Beispiel A 2
2-Amino-5-n-butylpyridin
a) Benzyl-(5-n-butyl-2-pyridyl)-carbamat
Man gibt 1,5 g (5,58 mMol) Diphenylphosphorylazid zu einer Lösung von 1,0 g (5,58 mMol) 5-n-Butylpyridin-2-carbonsäure, 0,565 g Triäthylamin (5,58 mMol) und 0,663 g (6,12 mMol) Benzylalkohol in 9,0 ml 1,4-Dioxan bei 25 0C. Man erhitzt die gerührte Lösung bis eine exotherme Reaktion beginnt. Sobald die exotherme Reaktion abgeklungen ist, erhitzt man j die Lösung 1,5 Stunden zum Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung ein und löst den Rückstand in Toluol. Diese Lösung '
! wäscht man nacheinander mit Wasser, 10 %-igem wässrigem ■ Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung und trocknet dann
; über Natriumsulfat. Man konzentriert die Lösung und ■ kristallisiert den Rückstand aus 2-Propanol um, wobei man
ι die Titelverbindung erhält (0,91 g, 57 %), Fp. 142-143 °C.
j Analyse ci7H20N2°2
berechnet: gefunden:
C ,80 H ,09 N ,85 %
71 ,72 7 ,85 9 ,87 %
71 6 9
809849/0796
b) 2-Amino-5-n-butylpyridin
Eine Mischung von 6,5 g (22,86 mMol) Benzyl-(5-n-butyl-2-pyridyl)-carbamat und 2,7 g 10 %-iges Palladium auf Aktivkohle in 400 ml Ätanol wird bei Raumtemperatur in Wasser-
2 stoffatmosphäre bei einem Ausgangsdruck von 3,52 kg/cm 2 Stunden geschüttelt. Die Mischung wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne reduziert, wobei man 3,42 g (99,7 %) 2-Amino-5-n-butylpyridin erhält, Fp. 3 0-33 0C, (in der Literatur angegebener Fp. 35-36 C, in HeIv. Chim. Acta, 39, 505 (1956).
Beispiel A3 2-Amino-5-phenylpyridin
Man gibt tropfenweise eine Lösung von 4,0 g (0,021 Mol) 2-Chlor-5-phenylpyridin in 160 ml trockenem Diäthyläther zu einer Lösung von 3,39 g (0,15 g-Atom) Natrium in 160 ml flüssigem Ammoniak das 0,095 g Eisen-II-nitrat-hexahydrat enthält. Die sich ergebende Suspension läßt man 4 Stunden zum Rückfluß kochen. Dann gibt man Ammoniumchlorid zu und läßt das Ammoniak verdampfen. Den Rückstand behandelt man mit 5 %-igem wässrigem Natriumhydroxyd (5 ml). Man filtriert die Mischung, extrahiert die wässrige Schicht mit zweimal 100 ml Äther. Die vereinigten Ä'therschichten und Waschflüssigkeiten wäscht man mit Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Man engt die Lösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Methylcyclohexan um. Man zerreibt das Produkt mit 100 ml Chloroform, filtriert die Mischung ab und dampft das Filtrat ein, wobei man 1,3 g (36 %) 2-Amino-5-phenylpyridin erhält, Fp. 133-135 0C (Literatur: Fp. 133 0C, Chem. Ber., 91, 247 (1958).
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Η-Ψ
Beispiel A4
2-Amino-3,5-dimethylpyridin
Man gibt 60 mg Eisen-II-nitrat-hexahydrat und dann 4,5 g
(0,196 g-Atom) Natrium in flüssiges Ammoniak. Zu dieser
: Mischung gibt man dann während 5 Minuten eine Lösung von
10,0 g (0,093 Mol) 3,5-Dimethylpyridin in 21 ml N,N-Dimethylanilin. Man läßt das Ammoniak verdampfen und erhitzt den
Rückstand unter Stickstoffatmosphäre mit Hilfe eines Ölbads,
das man 18 Stunden lang bei 180 °C hält. Den abgekühlten
Rückstand behandelt man mit 50 g Eis und anschließend mit i 50 ml 2n Natriumhydroxyd. Man verreibt die Mischung 2 Stunden i lang und filtriert dann. Man wäscht die gesammelten Fest- I
j stoffe mit 2 χ 100 ml siedendem Toluol. Die Toluolschicht
j trennt man von den vereinigten Filtraten und Waschflüssig- j keiten ab, engt auf etwa 50 ml ein und extrahiert 5-mal mit !
: 20 ml 5-%-iger Essigsäure. Die vereinigten Extrakte werden i abfiltriert und zur Trockne eingeengt. Den Rückstand ;
kristallisiert man aus Methylcyclohexan um, wobei man 4,9g ; 29 %, 2-Amino-3,5-dimethylpyridin-acetat erhält, Fp. 85-95 0C. j
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Das Acetat (2,5 g, 1,37 mMol) suspendiert man kurz in 50 ml 1n Natriumhydroxyd, extrahiert die Mischung mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und engt ein, wobei man 2-Amino-3,5-dimethylpyridin in Form eines Öls erhält.
Beispiel A5
2-Amino-3-n-propylpyridin
Die Titelverbindung wird durch direkte Aminierung von 3-n-Propylpyridin mit Hilfe eines Verfahrens, das dem bei der Herstellung von 2-Amino-3-äthylpyridin beschriebenen Verfahren ähnlich ist, hergestellt. Die ursprüngliche Mischung von 2-Amino-3-n-
propylpyridin und 2-Amino-5-n-propylpyridin wird durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie getrennt. Das 2-Amino-3-n- ' propylpyridin wird aus n-Pentan umkristallisiert, wobei man Material mit einem Fp. 25-27 0C erhält. :
, B) Carboxamid-Zwischenprodukte (der allgemeinen Formel III)
Beispiel B1
4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-3-carboxamid
Eine Stahlbombe, welche 14,0 g (0,064 Mol) Äthyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat und etwa 55 ml flüssiges Ammoniak enthält, wird auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt und dann 18 Stunden bei 25 0C stehen gelassen. Nach Entfernen des Ammoniaks bleibt ein Feststoff zurück, der aus 2-Methoxyäthanol umkristallisiert die Titelverbindung ergibt. (4,2 g, 34,6 %) , Fp. 266-268 °C (Literatur Fp. 264-268 0C, J. Chem. Soc. (C), 2735 (1971).
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M/19 126 - βΠ. -
Beispiel B 2
7- Chlor-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid
Eine Suspension von 9,7 g (0,038 Mol) Äthyl-7-chlor-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat in 75 ml Ammonxumhydroxyd (spez. G. 0,9) zerreibt man 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert die Mischung, sammelt die Feststoffe und zerreibt sie erneut bei Raumtemperatur in frisch hergestelltem Ammoniumhydroxyd (100 ml, spez. G. 0,9) während weiteren ; 18 Stunden. Das feste Material wird durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 7,7 g : (90 %) der Titelverbindung erhält, Fp. 281-285 0C. Eine kleine ι
Probe wird aus 2-Methoxyäthanol umkristallisiert, wobei man
analytisch reines Material mit Fp. 285-287 0C erhält. Analyse CQB
berechnet: gefunden:
C) Nitrile (allgemeine Formel II)
C ,34 H ,70 Cl ,86 N ,79
48 ,54 2 ,73 15 ,46 18 ,17
48 2 15 19
Beispiel C1
. 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-3-carbonitril
; Eine Mischung von 3,6 g (0,019 Mol) 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]-• pyrimidin-3-carboxamid und 50 ml Phosphoroxychlorid erhitzt man 2 Stunden zum Rückfluß. Man engt die Mischung ein und teilt den festen Rückstand zwischen Methylenchlorid und wässrigem Natriumcarbonat auf. Man wäscht die Methylenchloridschicht mit
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Wasser, trocknet und engt ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Toluol um, wobei man 2,5 g (76,8 % der Titelverbindung erhält, Fp. 219-221 °C. Umkristallisation aus Äthanol ergibt analytisch reines Material, Fp. 219-220 0C ( Literaturs Fp. 208 ° in J. Amer. Chem. Soc, 80, 3066 (1958).
Beispiel C2
7-Chlor-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonitril
Eine Suspension von 7,55 g (33,8 mMol) 7-Chlor-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid in 200 ml Phosphoroxychlorid erhitzt man 3,5 Stunden zum Rückfluß„ Man engt die Lösung ein und gibt eine Lösung des verbleibenden Feststoffs in Wasser zu Eiswasser. Man engt die Methylenchloridschicht ein und kristallisiert den Rückstand aus 2-Methoxymethanol um, wobei man 4,0 g (57,6 %) der Titelverbindung erhält, Fp. 239-241 °C.
Analyse C9H4ClN3O
berechnet: gefunden:
D) Acrylate (allgemeine Formel VI)
C 57 H 96 Cl ,25 N 44
52, 52 1, 08 17 ,60 20, 32
52, 2, 16 20,
Beispiel D1 A'thyl-2-cyano-3- (5-methyl-2-pyridylamino) acrylat
Eine Mischung von 5,0 g (AS,2 mMol) 2-Amino-5-methylpyridin und 7,82 g (46,2 mMol) Ä'thyl-äthoxymethylencyanoacetat erhitzt man mit Hilfe eines Ölbads, das man 15 Minuten bei 100 C hält.
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M/19 126
28225A 4
C ,32 H ,67 N ,17
62 ,44 5 ,74 18 ,05
62 5 18
Man kühlt die Mischung und kristallisiert den sich ergebenden Feststoff aus Acetonitril um, wobei man 5,4 g (50f5 %) der Titelverbindung erhältr Fp. 170-171,5 0C
Analyse C19H17NoO9
berechnet: gefunden:
BeispielD2 Äthyl-2-cyano-3-(5-äthyl-2-pyridylamino)acrylat
Man stellt die Titelverbindung (Fp. 155-156 °C, 25,4 % Ausbeute) aus 2-Amino-5-äthylpyridin und Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat auf ähnliche Weise her wie in Beispiel D1 für Äthyl-2-cyano-3-(5-methyl-2-pyridylamino)acrylat beschrieben.
Analyse C1 .,H1 ,-N,0„
berechnet: gefunden:
Beispiel D3
Äthyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridylamino)acrylat
Eine Lösung von 3,72 g (23,43 mMol) 2-Amino-5-n-butylpyridin und 3,96 g (23,43 mMol) Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat in Toluol erhitzt man 10 Minuten mit Hilfe eines Ölbads, das bei 100 0C gehalten wird. Man kühlt die Lösung ab und behandelt mit 200 ml Skellysolve B. Man zerreibt die Mischung 18 Stunden
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C ,66 H 16 N 13
63 ,54 6, 09 17, 02
63 6, 17,
; bei Raumtemperatur und filtriert dann. Die gesammelte Titelverbindung (4,3 g, 67,2 %) hat einen Fp. 69-73 0C.
Beispiel D4
j Äthyl-2-cyano-3-(5-phenyl-2-pyridylamino)-acrylat
.
Eine Mischung von 1,19 g (6,99 mMol) 2-Amino-5-phenylpyridin und 1,18 g (6,99 mMol) Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat verschmilzt man 15 Minuten lang bei einer Ölbadtemperatuxvon 100 0C. Das Produkt wird aus Toluol umkristallisiert, wobei man 1,3 g der Titelverbindung erhält, Fp. 126-134 C. Einen weiteren Anteil von 0,3 g Produkt erhält man aus den
Mutte:
78 %.
Mutterlaugen, Fp. 119-126 . Die Gesamtausbeute beträgt 1,6 g,
Beispiel D5
Äthyl-2-dyano-3-(3-methyl-2-pyridylamino)acrylat
Eine Lösung von 5,0 g (0,0462 Mol) 2-Amino-3-methylpyridin und 7,82 g (0,0462 Mol) Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat in 4 ml Toluol erhitzt man 15 Minuten mit Hilfe eines bei 100 gehaltenen Ölbads. Man kühlt die Lösung ab und sammelt das Titel produkt durch Filtrieren. Die Ausbeute beträgt 9,1 g, 85 %. Das Produkt mit Fp. 139-143 0C wird aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei man eine analytisch reine Probe erhält, Fp. 14 4-146 0C.
Analyse» C10H11N-O0
ljorochjiol : qofundon:
C ,32 II 67 N ,17
62 ,87 5, 63 18 ,42
61 5, 18
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C ,66 H 16 N ,13
63 ,94 6, 24 17 ,78
63 6, 16
Beispiel D6 Äthyl-2-cyano-3-(3,5-dimethyl-2-pyridylamino)-acrylat
Die Titelverbindung (Ausbeute 79 %), Fp. 156-159 °C aus Methyl cyclohexan wird auf ähnliche Weise hergestellt wie bei der Herstellung von Äthyl-2-cyanc—3-(3-methyl-2-pyridylamino)-acrylat in Beispiel D 5 beschrieben.
Analyse C13H15N3O2
berechnet: gefunden:
Beispiel D7 Äthyl-2-cyanc—3-(3-äthyl-2-pyridylaraino)acrylat
Eine Lösung von 13,0 g (0,1063 Mol) 2-Amino-3-äthylpyridin und 18,0 g (0,1063 Mol) Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat in 50 ml Toluol erhitzt man 20 Minuten auf einem Dampfbad. Man kühlt die Lösung ab und verdünnt die Mischung mit Skellysolve B. Man filtriert die Mischung ab, wobei man 19,0 g der Titelverbindung erhält, Fp. 122-125 0C. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man weitere 7,0 g Produkt mit einem Fp. 122-125 0C erhält (Gesamtausbeute 99,6 %). Ein Teil der zweiten Fraktion wird zweimal aus Methanol umkristallisiert/ wobei man analytisch reines Material mit einem Fp. 123-125 C erhält.
Analyse C H15N3O3
berechnet: gefunden:
809849/0796
C ,66 H 1 6 N 7, 1 3 i
63 ,49 6, 1 8 1 7, 1 3
63 6, 1
M/19 126
-A-SH
Beispiel
D 8
Äthyl-2-cyano-3-(3-n-propyl-2-pyridylamino)-acrylat
Die Titelverbindung (Fp. 99-100 0C, Ausbeute 60 %) wird ausgehend von 2-Amino-3-n-propylpyridin und fithyl-äthoxymethylencyanoacetat auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung von Äthyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridyl-amino)-acrylat in Beispiel D 3 beschrieben, hergestellt.
Analyse C1
berechnet: gefunden:
C ,84 H 61 N ,21 •
64 ,83 6, 61 16 ,07
64 6, 16
Beispiel
D 9
Äthyl-2-cyano-3-(3-n-butyl-2-pyridylamino)-acrylat
Die Titelverbindung, (Fp. 98,5 - 99,5 0C, Ausbeute 84 %) wird aus 2-Amino-3-n-butylpyridin und fithyl-äthoxymethylencyanoacetat auf ähnliche Weise hergestellt wie für Verbindung Äthyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridyl-amino)-acrylat in Beispiel D 3 beschrieben.
Analyse C
berechnet; gefunden:
C ,91 H 01 N ,37
65 ,73 7, 95 15 ,32
65 6, 15
Beispiel
D 10
Äthyl-2-cyano-3-(3-chlor-2-pyridylamino)-acrylat
Die Titelverbindung (Fp. 139,5-141,5 °C, Ausbeute 44 %) wird aus 2-Amino-J-chlorpyridin und ÄthyL-äthoxymethylencyano-
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acetat auf ähnliche Weise hergestellt, wie für die Herstellung von Äthyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridylamino)-acrylat in
Beispiel D 3 beschrieben.
Analyse C11H1032
CH Cl N
berechnet: 52,50 4,01 14,09 16,70 %
gefunden: 52,22 3,98 13,93 17,07 %
Beispiel D 11 j
, ι.
. Äthyl-2-cyano-3-(S-methoxy-^-methoxy-^-pyridylamino)-acrylat
Die Titelverbindung (Fp. 187-188 °C, Ausbeute 43 %) wird aus ; 2-Amino-3-methoxypyridin und Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat • auf ähnliche Weise hergestellt wie für die Verbindung Äthyl-2-cyano-3-(5-n-butyl.-2-pyridylamino) -acrylat in Beispiel D 3
beschrieben.
■ Analyse C12H13N3O3
berechnet: gefunden:
C ,29 H ,30 N ,00
58 ,01 5 ,34 17 ,14
58 5 17
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M/19 126
Beispiel 1
3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on !
(über Nitrilverbindung II)
Eine gerührte Mischung von 2,17 g (0,0127 Mol) 4-Oxo-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carbonitril, 0,911 g (0,014 Mol) Natriumazid und 0,75 g (0,014 Mol) Ammoniumchlorid in 20 ml N,N-Dimethylformamid erhitzt man mit Hilfe eines Ölbads, das 19 Stunden bei 120 0C gehalten wurde. Man entfernt das Lösungsmittel und \ zerreibt den Rückstand mit heißem,· wässrigem Natriumbicarbonat. i Man filtriert die Mischung und säuert das Filtrat mit Essigsäure an. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Essigsäure umkristallisiert, wobei sich die Titelverbindung ergibt, 0,52 g, 19 %, Fp. 308 - 309 0C (Zers.). Umkristallisation aus Essigsäure und Aktivkohlebehandlung ergibt analytisch reines Material, Fp. 311-312 0C (Zers.).
Analyse CgHgNgO
ι berechnet: : gefunden:
C ,46 H 82 N ,24
50 ,16 2, 81 39 ,18
50 2, 39
Beispiel
3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (über Acrylat VI)
Man gibt vorsichtig 0,74 g (5,56 mMol) Aluminiumchlorid zu 33 ml Tetrahydrofuran bei -20 0C, gibt dann 1,08 g (16,6 mMol) Natriumazid zu und erhitzt die Mischung 30 Minuten zum Rück-
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M/19126 -jrf- 282254 A
ft
fluß. Nachdem man 1,0 g (4,6 mMol) Äthyl-2-cyano-3-(2-pyridylamino)-acrylat zugegeben hat, wird die Mischung erneut 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann kühlt man die Mischung in einem Eisbad ab, behandelt sie mit 170 ml Wasser und säuert mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 an. Die sich ergebende Suspension rührt man unter Kühlen 2 Stunden lang und filtriert dann ab. Der gesammelte Feststoff wird aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 0,38 g, 38,5 % der Titelverbindung erhält, Fp. 308-309 0C (Zers.).
Beispiel 3
; 3-(IH-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
j (über 2-Aminopyridin + Äthoxymethylencyanoacetat + Al(N..)-, 1 ohne Isolieren der Zwischenprodukte)
Man gibt 1,73 g (12,96 mMol) Aluminiumchlorid bei -20 °C zu
' 45 ml Tetrahydrofuran. Dann gibt man 2,52 g (38,71 mMol) I ! i
Natriumazid zu und erhitzt die Mischung 40 Minuten zum Rück- j
fluß. Zu dieser Mischung gibt man dann 1,0 g (10,62 mMol) \ 2-Aminopyridin und 1,8 g (10,62 mMol) Äthyl-äthoxymethylencyano-j
acetat. Man erhitzt die Mischung 18 Stunden zum Rückfluß, j
engt die Mischung ein und behandelt den Rückstand mit 50 ml ■
Wasser. Man säuert die Mischung mit 6n Chlorwasserstoffsäure : auf pH 3 an, sammelt das feste Material und suspendiert es in 3 %-igem wässrigem Natriumbicarbonat. Man erhitzt die
Mischung 5 Minuten zum Rückfluß, filtriert ab und säuert das J Filtrat mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 an. Der Niederschlag wird aus Ν,Ν-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man d
Zers.
man die Titelverbindung, 0,35 g (15,4 %) erhält, Fp. 312-313°C
8Q9849/079B
C ,63 H ,53 N ,83
52 ,26 3 ,40 36 ,47
52 3 36
TF
Beispiel4
7-Methyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung von 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H -pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on in Beispiel 2 beschrieben, erhält man die Titelverbindung aus Athyl-2-cyano-3-(5-methyl-2-pyridylamino)-acrylat. Das Produkt, Ausbeute j 42,8 % hat einen Fp. 321-322 °C (Zers.) nach Umkristallisation aus Eisessig.
Analyse C1-H0N-O I
I U O D
berechnet: gefunden:
Beispiel 5
8-Methyl-3-(1H-tetrazol-5-y1)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Die Titelverbindung, Ausbeute 16 %, Fp. 307 °C (Zers.) wird
aus Äthyl-2-cyano-3-(4-methyl-2-pyridylamino)acrylat auf ' ähnliche Weise hergestellt wie in Beispiel 2 für die Her- '. stellung von 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido [1 ,2-a]-pyrimidin-4-on beschrieben.
Analyse C10HqN6O
berechnet:
gefunden: 52,57 3,27 36,92 % (korrigiert
für 2,7 %
j Die Herstellung des Acrylat-Ausgangsmaterials ist in J. Heterocycl. Chem. 8, 759 (1971) beschrieben.
C ,63 H ,53 N ,83
52 ,57 3 ,27 36 ,92
52 3 36
303849/0796
Beispiel 6
7-Äthyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Die Titelverbindung, Ausbeute 28 %, Fp. 289-290,5 0C (Zers.) wird aus Äthyl-2-cyano-3-(5-äthyl-2-pyridylamino)-acrylat auf ähnliche Weise hergestellt wie in Beispiel 2 für die Herstellung von 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on beschrieben.
"11"10 6 CH N
berechnet: ' 54,54 4,16 34,70 %
gefunden: 54,31 4,09 34,52 %
Beispiel 7
7-n-Butyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Man gibt 0,89 g (6,67 mMol) Aluminiumchlorid vorsichtig zu 42 ml kaltem (-300C) Tetrahydrofuran. Dann gibt man 1,3 g (20,0 mMol) Natriumazid zu und erhitzt die Mischung 4 0 Minuten zum Rückfluß. Dann gibt man 1,50 g (5,49 mMol) Äthyl-2-cyano-3-(5-nbutyl-2-pyridylamino)acrylat zu und erhitzt die Mischung 18 Stunden zum Rückfluß. Man engt die gekühlte Mischung ein j und behandelt den Rückstand mit 50 ml Eiswasser. Dann säuert man die Mischung mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 an. ; Die Mischung wird abfiltriert und der gesammelte Feststoff ] wird 10 Minuten lang mit siedendem wässrigem Natriumbicarbonat j behandelt. Die Mischung wird abfiltriert und das Filtrat wird mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert. Der Nieder- > schlag wird aus N,N-Dimethy!formamid umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält, 0,45 g, 30,4 %, Fp. 284-285 0C, (Zers'.) .
Analyse C13H14NgO
berechnet: gefunden:
C ,76 H 22 N 10
57 ,37 5, 23 31, 21
57 5, 31,
809849/0796
M/19 126
-/58 -
60
Beispiel 8 7-Phenyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung von 7-n-Butyl-3-(1 H-tetrazol-5-yl) -4H-pyrido [1 , 2-a] p.yrimidin-4-on in Beispiel 7 beschrieben, erhält man die Titelverbindung (Fp. 308-309 0C, Zers.) in einer Ausbeute von 31 % aus Äthyl-2-cyano-3-(5-phenyl-2-pyridylamino)-acrylat.
Analyse C
berechnet: gefunden:
C 06 H ,47 N ,95
62, 93 3 ,37 28 ,67
61, 3 28
Beispiel
7-Chlor-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Man gibt vorsichtig 0,72 g (5,45 mMol) Aluminiumchlorid zu 29 ml kaltem (-30°) Tetrahydrofuran. Dann gibt man 1,06 g (16,27 mMol) Natriumazid zu und erhitzt die Mischung 30 Minuten zum Rückfluß. Anschließend gibt man 1,0 g (4,47 mMol) 7-Chlor-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonitril zu und erhitzt die Mischung 18 Stunden zum Rückfluß. Die gekühlte Mischung gießt man auf 500 ml Eiswasser und säuert die sich ergebende Mischung mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 an. Der Niederschlag wird gesammelt und aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 0,55 g (49,5 %) der Titelverbindung erhält, Fp. 300-301 0C (Zers.).
Analyse CgHrClN6O
qol ij?v'f -n ■
,47 H ,03 Cl ,26 N ,80 ?,
43 ,63 2 ,19 14 ,74 33 ,62 %
4 3 -■> 13 33
M/19 126
Beispiel 10
9-Methyl-3-(iH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Man gibt 3,51 g (0,0263 Mol) Aluminiumchlorid.zu 180 ml Kaltem (-300C) Tetrahydrofuran, gibt 5,12 g (0,0788-Mol) Natriumazid zu und erhitzt die Mischung 30 Minuten zum Rückfluß. Man kühlt die Mischung auf 5°. Dann gibt man 5,0 g (0,0216 Mol) Äthyl-2-cyano-3-(3-mcthyl-2-pyridylamino)acrylat zu und erhitzt die Mischung 18 Stunden zum Rückfluß. Das Tetrahydrofuran wird bei verringertem Druck enfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml Eiswasser behandelt und mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 angesäuert. Man filtriert die Mischung ab und sammelt den sich ergebenden festen Rückstand aus Ν,Ν-Dimethylformamid, wobei man 2,5 g (50,7 %) der Titelverbindung erhält, Fp. 310-311 °C (Zers.).
Analyse C
berechnet:
, gefunden:
Beispiel 11 7,9-Dimethyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
C 63 H 53 N ,83
52, 03 3, 51 36 ,08
52, 3, 37
Die Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 37,6 %, Fp. 308-309 °C(Zers.) aus 2-Methoxyäthanol auf ähnliche Weise hergestellt wie in Beispiel 10 für die Herstellung von 9-Methy1-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on beschrieben.
Analyse C11H10N5O
berechnet: gefunden:
C 54 H 16 N 70 %
54, 09 4, 1Ό._... 34, 29 "%
54., 4, . .. 35,
M/19 126
Beispiel
9-Äthyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)>4H-pyrido[1 ,2-a]pyrimidin-4-on !
.J4an gibt 10,Og (0,0408 Mol) Äthyl-2-cyano-3-(3-äthyl-2-pyridylamino)-acrylat zu einer gerührten Mischung von Aluminiumazid in Tetrahydrofuran bei 0 C. Das Aluminiumazid
war auf übliche Weise in situ aus 6,5 g (0,0488 Mol) Aluminiumchlorid und 9,5 g (0,1464 Mol) Natriumazid in 100 ml Tetrahydrofuran hergestellt worden. Man rührt die Mischung 15 Minuten bei 0 und erhitzt sie dann 19 Stunden zum Rückfluß. ; Man kühlt die Mischung, verdünnt mit Wasser und säuert mit 20 ml;
i konz. Chlorwasserstoffsäure an. Man filtriert die Mischung, : wobei man 2,7 g (27 %) der Titelverbindung erhält, Fp. 285-288 C. Das Produkt wird aus Ν,Ν-Dimethylformamid umkristallisrLert und mit Aktivkohle behandelt und ergibt dann analytisch reines Material mit einem Fp. 288-290 0C (Zers.).
Analyse C1 1H10N6° C ,54 H 16 N ,70
54 ,70 4, 17 34 ,27
berechnet: 54 4, 35
! gefunden:
Beispiel
9-n-Propyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Die Titelverbindung (Fp. 269-272 C, Zers.) wird in einer Ausbeute von 27,6 % aus Äthyl-2-cyano-3-(3-n-propyl-2-pyridylamino)-acrylat auf ähnliche Weise hergestellt, wie in Beispiel 2 für die Herstellung von 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on beschrieben. Analyse
.„H10N,
berechnet:
gefunden:
56,^4 56,15
32,80 % 32,99 %
Beispiel 14
C ,76 H 22 N ,10
57 ,71 5, 32 31 ,07
57 5, 31
9-n-Butyl-3-(iH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Man stellt die Titelverbindung (Fp. 255,5-257,5 0C, Zers.) in einer Ausbeute von 30 % aus Äthyl-2-cyano-3-(3-n-butyl-2-pyridylamino)-acrylat auf ähnliche Weise her wie in Beispiel 2 für die Herstellung von 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyridoj [1,2-a]pyrimidin-4-on beschrieben.
Analyse C13H14NgO
berechnet:
gefunden:
: B e i s ρ i e 1 15
: 9-Chlor-3-(iH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on l
- i
Man stellt die Titelverbindung (Fp. 313-315 0C, Zers.) in '
einer Ausbeute von 44 % aus Äthyl-2-cyano-3-(3-chlor-2-pyridyl- . j
; mino)-aerylat auf ähnliche Weise her wie in Beispiel 2 für ;
i
! die Herstellung von 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]- I pyrimidin-4-on beschrieben. j
Beispiel 16
9-Methoxy-3-( iH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Man gibt 0,79 g (5,94 itiMol) Aluminiumoxyd zu 35 ml gekühltem Tetrahydrofuran, gibt 1,16 g (17,82 mMol) Natriumazid zu und erhitzt die Mischung 30 Minuten zum Rückfluß. Nachdem man weitere 1,21 g (4,89 mMol) Äthyl-2-cyano-3-(3-methoxy-2-
098Ä9/0796
pyridylarnino) acrylat zugegeben hat, wird die Mischung erneut 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Mischung und behandelt mit 6n Chlorwasserstoffsäure und Hasser (100 ml). Der Niederschlag wird mit 3 %-igern wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert und der Extrakt heiß filtriert. Man kühlt das Filtrat und säuert mit Chlorwasserstoffsäure an, sammelt den niederschlag und trocknet, wobei man 0,21 g A'thyl-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(3-methoxy-2-pyridylamino)-acrylat Zwischenprodukt erhält, Γρ. 275-278 C, Zers. Umkristallisation dieses Zwischenprodukts aus N,N-Dimethylformamid ergibt die Titelverbindung (95 mg, 8 %), Fp. 298-299 0C, Zers.
Beispiel 17
6-Methyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Die Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 21 % (Fp. 295-
296 °C, Zors.) ausgehend von 6-Ilethyl-4-oxo-4H-pyrido [ 1 , 2-a] -
2
pyrimidin-3-carbonitril auf ähnliche Weise hergestellt wie in Beispiel 9 für die Herstellung von 7-Chlor-3-(1H-tetrazol-5-yl J -411-pyrido- [ 1 ,2-a] pyrimidin-4-on beschrieben.
Analyse C1„I ^6° C ,63 H 53 N ,83
52 ,62 3, 40 36 ,63
berechnet: 52 3, 36
gefunden:
Literaturstelle Nr. 2, I. Hermecz et al, J. Chem. Soc. Perkin I, 789 (1977)„
809849/0796
M/19 126
28225U
Beispiel 18
Nach den allgemeinen Arbeitsweisen der Beispiele 1 bis 12 ; werden die nachstehenden Verbindungen unter Verwendung der ' geeigenten 2-Aminopyridin-Ausgangsmaterialien hergestellt.
N-
H CO2H
H NO2
H
H H
H H
H C2H5
H NO2
H H
H H
H
H
H
H
R H
H H
CH
C2H5
CH, b0H HOCH2
8098A9/0796
j/.
U 		CH3
H		 282; CH,
Cl
H C6H5
H C6H5CH2
H ρ-Chlorpheny1
H o-Methylphenyl
H o-xthylphenyl
M/19 126
H H
H · Cl
H H
H H
H H
H H
H H
H H H ra-MSthoxyphenyl
H-H H p-Sthoxyphenyl
"HH O-Bromphenyl
H H H 3-chlor -4-methylphenyl
H H H 3,^-Diraethoxyphenyl
H C6H5CH2 η . H
H p-ChLorphenyl jj „
CH3O H HH
H Br
H Br η
H H
Br
809849/0796
126 -A- H K 2822544
C2H5O H Cl H
H H H H
Br ■ H CH3 H
CH3 b0H H H
H CH3SO H H
H H H H
H 11-C3H7 H NO2
H CH^=CHCH2 H H
H CH=CCH2 H H
H (CH3J2CH H H
H (CH3J3C H H
H (CH3J2CHCH2 H. H
H C2H5CH(CH3) H H
H . H H H
H ■ H U (CHj)2CHCH2
H
H H H
(CH3J3C
809849/0796
H H
H hOH
H CH,
•j-
H H H H NO,
CH-NO, CH NO. CIL CH,
(I H H H-C6H1
H H H
H C2II5O Br
H CH3 CH3
H Cl Cl
1 H F
H CH3 Cl
:i CHx CH3
H F Br
3r C2«5 CH,
H CH3
CH-H H
H Cl Cl
CH,
CH,
Br
CE
Br Cl Br H Cl
809849/0796
M/19 126
H H H H H
H H
H H H
H H H H H
HC
11-C3H7U
3H7
CHO
H-C4H9O
(CH3)3C0 CH3CH2(CH3)CKO (CH^)2CHCH2O CH2=CH-CH2O
CO2H
C2H5S
809849/0796
H/ T) ]2()
H H H CC2HNH
H H H (CH3 )2Ν
H H H CP3
H H H CH2=CHCK2
H H H CH2=CH
H H H CH=I;
H H H CH=CCH2
H H H CH2=CHO
. H H H Oo
H H H CH3OCH2O
H H H CH3OCH2CH2
H H H r~\
-N 0
H H H
Ή Η" H ι
809849/0 7 96
ir
H H H
CH'
H COOCH5
H C00CoHc
2 5 ι
H CH, SO
809849/0796
H H
H H
H H '
H H
H H
H H
H Η"
H H
H ' H
H H η
H ' H H OCHgCHgCHgOH
H CH3O " η Η
H CgH5O H H
H CH3S H H
H CF^ ' η Η
H C2H5SO
H CHjCO
H C2H5CO
H CH^COO
H CgIUCOO
H C6H5CO
H OCHgCHgOH
H OCH2-CH-CH2OH
OH
H OCHg-CH-CH2OCH3
OH
H 0CH1IOi H H
809849/0796
H Γ·- ti TTW U iJ
U0M1-IIrI j! rl
H (CHj)2N H H
H H H Br
H . H · H
H [>CH2 H H
H C>~ H H
a: Hergestellt aus entsprechenden nitro-substituierfeen Verbindungen durch katalytische Reduktion.
b: Hergestellt aus entsprechend geschützten Hydroxyverbindungen (z.B. Benzyloxy oder Methox]) durch Entfernen der Schutzgruppe (z.B. Hydrogenolyse im Fall von Benzoyloxy, oder Behandeln mit einem Entalkylierungsmittel, wie Bromwasserstoffsäure, bei Hethoxy).
c: Hergestellt durch Alkylierung der entsprechenden aminosubstituierten Verbindung.
009 049/0796
U t: ί 3 ρ i e I 19
9-Methyl-3-(iH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on Natriumsalz
Man gibt 26,5 mi 1,0 η Uatriumhydroxyd tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 6,0 g (0,02625 Mol) 9-Methyl-3-(1H-t etrazol -5-yl) --ΙΙΓ-nyri do [ 1 , 2-a ] pyrimidin-4-on in 150 ml Wasser. Man verdünnt die Mischung bis auf ein Volumen von etwa 300 ml mit Wasser und erhitzt dann 2 Minuten lang auf 50 C Man filtriert die Mischung ab und entfernt das Wasser aus dem Filtrat indem man lyophilisiert. Den Rückstand kristallisiert man aus Wasser:Äthanol um, wobei man 5,4g der Titelverbindung erhält Fp. 346 C, Zers.
Das Produkt wurde analysiert, nachdem es 66 Stunden bei 22 C und einer relativen Feuchtigkeit von 50-55 % stehen gelassen worden war.
Analyse C1 „H-JüaN-O:
I U / D
C H
berechnet: 48,01 2,82 %
gefunden: 47,91 2,78 % (korrigiert für 9,01
Ersetzt man in dem obigen Verfahren das 9-Methyl-3-(iH-tetrazol-5-y L) -4H-pyrido [ 1 , 2-a] -pyrimidin-4-on durch eine äquimolare Menge der anderen 3- UlI-Tetrazol-5-yl) -4H-pyrido [ 1 , 2-a ] pyrimidin-4-on-Verbindunqem, die gemäß den Beispielen 1-13 hergestellt wurden, so erhält man die entsprechenden Natriumsalze jeder der angegebenen Verbindungen.
Ersetzt man in .lern oben beschriebenen Verfahren das Natriumhydroxyd durch andere. Hasen, z.B. KOfI, Ca(OII) , Mg(OH)2 oder Mil,OH, 53ο erhält man die entsprechenden iiasen-additionssalze.
809849/0798
,, 12(, .^. 2822&AA
Set.-.t man die 3- (1H-Tet razol-5-yl) -411-pyrldo- [ 1 , 2-a] -pyrimidin-4-on-Verbindungen der Beispiele 1 bis 13 mit einem äquivalenten Gewicht Ethanolamin, Äthylendiamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin oder tris(Hydroxymethy])-aminomethan um, so erhält man die entsprechenden Aminsalze der jeweils angegebenen Verbindungen .
Die 3- (1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-alpyrimidin-4-on-Vorbindunqci! der Beispiele 1 bis 13 kränen durch Zugabe eines .'■■tf "chiomet ι-i sehen Äquivalents c-inei 'ioci qnei en organischen oder anoi gani seilen Säure, κ. Π. HCl, HRr, HJ, II T1O. oder CH COOII in deren Säureaddit ionssal re umgewandnlt werden.
809849/0796

Claims (19)

  1. Patentansprüche
    worin:
    12 3 4
    R , R , R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, Halogen, (niedrig)Alky-1, Cyclo(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, (niedrig)Alkenyl, (niedrig)Alkinyl, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkoxy(niedrig)alkyl, -0-(niedrig)Alkenyl,
    -O-(CH2)mCH
    worin m für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und η eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet,
    -OCH2(CH2)χ0(CH2) CH3,
    worin χ und y unabhängig voneinander jeweils für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 stehen,
    CF-., Hydroxy, Hydroxymethyl, (niedrig) Alkylthio, Amino, Nitro,
    809849/0796
    M/19 126 _ 2 _
    -N (CH9) ,
    worin r für 4 oder 5 steht,
    -N O, (niedrig)Alkylamino, Di-(niedrig)alkylamino, Carboxyl, -CO--(niedrig)alkyl, Phenyl, durch 1 oder (niedrig)Alkylreste, (niedrig)Alkoxyreste oder Halogenreste substituiertes Phenyl, Benzyl, (niedrig)Alkylsulfinyl,
    RC-CO-,
    worin R für (niedrig)Alkyl steht,
    RC-COO-,
    worin R für (niedrig)Alkyl steht,
    -O(CH2)kOII,
    worin k für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht,
    -OCH0-CH-CH0OH, -OCH0-CH-CH0OCH-. oder -OCH_CcHcJ. OH OH
    stehen,
    oder worin R und R , odor R und R zusammengenommen Methy1endioxygruppe oder
    (CH0) , worin η für 3, 4 oder 5 steht, bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R , R , R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (niedrig) Alkyl, (niedrig)Alkenyl, (niedrig)Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, (niedrig)Alkylthio, Halogen, CF0, Amino, (niedrig)Alkylamino, di(niedrig)Alkylamino, Phenyl oder Benzyl stehen,
    S09849/0798
    28225U
    M/19 126 - 3 -
    sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
    12
  3. 3. Verbindungen nach Ansprüchen 1 oder 2, worin R ,- R P R
    4
    und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy, Halogen oder Phenyl stehen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  4. 4. Verbindungen nachen einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
    1 3
    R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder
    2 4
    niedriges Alkyl stehen und R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy, Halogen oder Phenyl stehen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  5. 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
    1 3
    R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder
    Methyl stehen, R die Bedeutungen Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, η-Butyl, Chlor oder Phenyl besitzt und
    4
    R für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, η-Butyl, Chlor oder Methoxy steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  6. 6. 9-Methyl-3-(iH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on, sowie dessen piiiarmazeutisch verträgliche Salze.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nitril der allgemeinen Formel II
    809849/0790
    M/19 126
    in)
    ,1
    3 4
    R und R die in den Ansprüchen 1 bis 6
    worin R ,
    angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem Ammonium-, substituierten Ammonium-, Natrium-, Lithium- oder Aluminium-Azidsalz in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei erhöhter Temoeratur durchführt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichent, daß man die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchführt.
  10. 10. Vorfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß nan das Nitril der allgemeinen Formel II mit Aluminiumazid in Tetrahydrofuran umsetzt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß ! man das Aluminiumazid in situ durch Reaktion von Aluminiumchlorid und Natriumazid herstellt. '
  12. 12. Verfahren nach Ansprüchen 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man das Nitril der allgemeinen Formel II mit Stickstoffwasserstoffsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.
    8098Α9/078Θ
    M/19 126 - 5 -
  13. 13. Vorfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Benzol, Xylol und/oder Toluol einsetzt.
  14. 14. Verfahren nach Ansprüchen 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man das Nitril der allgemeinen Formel II mit Natriumazid und Essigsäure in Butanol umsetzt.
  15. 15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminopyridin der allgemeinen Formel VII
    12 3 4
    worin R , R , R und R die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Äthyläthoxymethylen- : cyanoacetat der Formel VIII:
    CH=C(CN)CO2C2H5 (VIII)
    in Gegenwart von Aluminiumazid in Tetrahydrofuran zur ■ Bildung des gewünschten Produkts inieiner Stufe umsetzt, . oder gewünschtenfalls in Abwesenheit von Aluminiumazid die
    I die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI: j
    NHCH=C(CN)CO2C2H5 R*
    8098.49/0798
    M/19 126 - 6 -
    isoliert und dann die Verbindung mit Aluminiumazid in Tetrahydrofuran behandelt, schließlich das gewünschte Produkt durch Ansäueren gewinnt und gewünschtenfalls auf an sich bekannte Weise in eine pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Äthyl-äthoxymethylencyunoacetat in Gegenwart von Aluminiumazid bei der Rückfluß temperatur des Tetrahydrofurans umsetzt.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Aluminiumazid in situ durch Umsetzung von Watriumazid und Aluminiumchlorid hergestellt wird.
  18. 18. Pharmazeutisches Mittel zur Inhibierung oder Verhinderung der Symptome einer allergischen Reaktion, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis zusammen mit einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel
  19. 19. Mittel nach Anspruch 15 in zur oralen. Verabreichung geeigneter Form.
    809849/0796
DE19782822544 1977-05-25 1978-05-23 Neue pharmazeutisch wirksame verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel Granted DE2822544A1 (de)

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