NO150361B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-(pyrido-(1,2-a)-pyrimidin-4-on-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-(pyrido-(1,2-a)-pyrimidin-4-on-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO150361B
NO150361B NO781786A NO781786A NO150361B NO 150361 B NO150361 B NO 150361B NO 781786 A NO781786 A NO 781786A NO 781786 A NO781786 A NO 781786A NO 150361 B NO150361 B NO 150361B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
pyrido
preparation
mixture
tetrazol
Prior art date
Application number
NO781786A
Other languages
English (en)
Other versions
NO781786L (no
NO150361C (no
Inventor
Peter Frederick Juby
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of NO781786L publication Critical patent/NO781786L/no
Publication of NO150361B publication Critical patent/NO150361B/no
Publication of NO150361C publication Critical patent/NO150361C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ahalogifremgarigs^ måte til fremstilling av terapeutisk aktive 3-(lH-tétrazol)-^-5-yl )-4H~{ pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-oh-dériVater med den generelle formel:
1 2 3 4
hvor R , R , R og R , som kan være like eller forskjellige,, hver er hydrogen, halogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkoksy eller fenyl bg farmatsøytisk akseptable salter av disse.
Forskjellige legemidler har vært anvendt i behandlingen av allergiske reaksjoner, såsom bronkial astma og allergisk
rhinitis, som antas hovedsakelig å skyldes antigen-antistoff-vekselvirkning. Når det gjelder bronkial astma, som er en av de mest alvorlige av disse allergifprårsakete sykdommer, anvendes det primært bronkodilatorer, såsom.teofyllin, iroproterenol, epinefrin og atropin for å frembringe symptomatisk lindring. Disse midler har imidlertid uønskete bivirkninger, f.eks. kardialstimulering og mage- og tarmlidelser.
Med den seneste tids innføring av dinatriumkromoglykat, som er beskrevet av J.S.G. Cox et al. i Adv. in Drug Res., 5,
115-196 ( 1970 )' har legen fått et middel til rådighet, som ved . administrering til astmapasienter innen inhaleringen av spesi-fikke antigener, hemmer frigjøringen av mediatorer, f.eks. his-
tamin og SRS-A (langsomt reagerende ahafylaksistoff), som antas å være årsak til den astmatiske reaksjon. Selv om dinatriumkromoglykat muliggjør en profylaktisk behandling for bronkial astma uten kardiovaskulære bivirkninger og således representerer et betydelig fremskritt, har dette stoff også en meget vesentlig ulempe, idet det ikke absorberes oralt og således må administreres ved inhalering.
I forhold til de ifølge den foreliggende oppfinnelse frem-stilte forbindelser er det i litteraturen ikke funnet eksempler på tetrazol-5-yl-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-oner, som særlig skulle oppvise antiallergisk aktivitet. 12 3 4 Ovennevnte substituenter R , R , R og R kan ytterligere defineres som;, følger:
(a) halogen omfatter klor, brom, fluor og jod,
(b) (lavere)alkyl omfatter både uforgrenete og forgrenete, mettede alifatiske hydrokarbongrupper med fra 1 til 6 karbon-atomer, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-heksyl, etc, (c) (lavere) alkoksy omfatter C-^-Cg-alkoksygrupper hvis alkyldel er definert som under (b). Eksempler er metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, n-pentyloksy, isopentyloksy, n-heksyloksy, etc.
Idet de ovenfor anførte forbindelser er av amfoter natur kan de omdannes til salter av enten syrer eller baser ved behandling av vedkommende forbindelser med en stort sett ekvimolar mengde av en valgt syre eller base i en vandig oppløsning eller i et egnet organisk løsningsmiddel, såsom metanol eller etanol. Når slike salter skal anvendes for humant bruk, skal syrene eller basene som anvendes til fremstilling av de farmasøytisk akseptable salter, selvfølgelig være slike som nødvendigvis danner ikke-toksiske salter. Eksempler på egnete syrer er saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, melkesyre, citronsyre, vinsyre, oksalsyre, ravsyre, maleinsyre, glukonsyre, askorbinsyre og p-toluensulfon-syre. Farmasøytisk akseptable salter kan dannes ut fra baser, såsom ammoniakk, organiske aminer og metallsalter, f.eks. metallsalter som inneholder natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, barium- og aluminiumkationer. Eksempler på slike baser er ammoniakk, primære aminer såsom n-propylamin, n-butylamin, etanolamin, etylendiamin, cykloheksylamin, benzylamin, etylamin, oktylamin eller tris-(hydroksymetyl)aminometan, sekundære aminer, såsom dietanolamin, tertiære aminer, såsom trietanolamin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin eller 1,5-diazabicyklo-[4,3,0]-5-nonen og metallforbindelser såsom natriumhydroksyd, kalium-hydroksyd, ammoniumhydroksyd,"natriumetoksyd, • kaliummetoksyd, magnesiumhydroksyd, kalsiumhydroksyd eller aluminiumhydrbksyd.
Fagfolk vil innse at forbindelsene med de generelle form-ler inneholder et tautomert hydrogenatom, og forbindelsene kan derfor foreligge i lH-tetrazol-5-yl-formen (se formel I nedenfor) og 2H-tetrazol-5-yl-formen (formel Ife nedenfor).
Oppfinnelsen omfatter fremstilling av begge disse former, men for letthets skyld er strukturen I a vilkårlig valgt for beskrivelse av de foreliggende.forbindelser.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved
a) at man omsetter et nitril som har formelen
12-3 4 hvor R , R / R og R hår dé ovenfor anførte betydninger, med hydrazosyre eller ét azidsålt i form av ammonium-, substituert ammonium-, natrium-, litium- elleraluminiumazid i et inert organisk løsningsmiddel, eller b) at man omsetter et 2-amino--pyridin> som har formålen: 12 3 4 hvor R , R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, med etyletoksymetylencyanoacetat med formelen: i nærvær av aluminiumazid i tetrahydrofuran til dannelse av det ønskete produkt i ett trinn, eller om ønsket isolerer i fravær av aluminiumazid den resulterende forbindelse med formelen:
og behandler denne forbindelse med aluminiumazid i tetrahydrofuran, utvinner den ønskete forbindelse ved syretilsetning, og om ønsket omdanner på i og for seg kjent måte forbindelsen til et farmasøytisk akseptabelt salt.
Nitrilet II og azidsaltet kan anvendes i omtrent ekvimolare mengder. Den generelle omdannelse av nitriler til tetra-zoler er beskrevet av W.G. Finnegan, et al. i J. Am. Chem. Soc., 80, 3908 (1958). Eksempler på egnete azidsalter for denne fremgangsmåte er gitt av Finnegan i ovennevnte referanse og omfatter azider, såsom NaN^, L1N3, NH^N^, (n-C4Hg)2NH2N^, CgH^NH^N^ og
(CH^^NN^. Azidsaltet kan tilsettes direkte eller kan dannes in situ, f.eks. ved dobbelte spaltingsreaksjoner av natriumazid og et egnet kloridsalt, såsom LiCl, NH^Cl, (CH-^^NCl, etc. Selv om kondensasjonsreaksjonen løper i et bredt temperaturintervall,
foretrekkes det å senke reaksjonstiden ved å.anvende høyere temperaturer, f.eks. fra ca. 100°C opptil løsningsmiddelssystemets tilbakekjølingstemperatur. Det inerte organiske løsningsmiddel kan vanligvis være et løsningsmiddel som har god løsningsevne for azidsaltet og som er kjemisk inert. Eksempler på foretrukne løsningsmidler er dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsul-foksyd og heksametylfosforamid. Det mest foretrukne løsnings-middel er dimetylformamid. Kondensasjonsreaksjonen har vist seg å være generelt syrekatalysert, og utbyttet bedres ved tilsetning av reagenser, såsom hydrazosyre, aminhydroazider og Lewis-syrer, såsom BF^, til natriumazidet. Etter.at reaksjonen er full-ført kan tetrazolproduktet utvinnes av reaksjonsblandingen ved fjerning av.løsningsmidlet, tynning av resten med vann.og etter-følgende tilsetning av syre til blandingen til dannelse av-det ønskete produkt med formelen I. Produktet kan renses ytterligere ved omkrystallisasjon, og, eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt slik som beskrevet ovenfor. Etter kondensasjonen kan forbindelser med formelen I dersom det er ønskelig'ytterligere omsettes på i og for seg kjent måte til omdannelse av 12 3 4 en eller flere av substituentgruppene R , R , R eller R til andre substituentgrupper innenfor rammen av formelen I.
Det foretrekkes at man ved fremgangsmåte a) kondenserer nitril-utgangsmaterialet II med aluminiumazid i tetrahydrofuran, etterfulgt av et syretilsetnings-utvinningstrinn slik som beskrevet ovenfor. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved at man omsetter nitrilet II med aluminiumklorid og natriumazid i molare mengdeforhold på ca. 1:1,3. Selv om temperaturen for denne reaksjon ikke er kritisk, er fordelaktige resultater oppnådd ved løs-ningsmidlets tilbakek jølingstemperatur..
Ved anvendelse av hydrazosyre varmer man opp den ønskete nitrilforbindelse II med enten hydrazosyre i et inert organisk løsningsmiddel, såsom benzen, xylen eller toluen, eller med natriumazid og eddiksyre i butanol. Ved denne utførelsesform er et syretilsetningstrinn ikke nødvendig for utvinnelse av det ønskete sluttprodukt.
Ved fremgangsmåte b) omsettes akrylatmellomproduktet som
har formelen:
som nevnt ovenfor med aluminiumazid i tetrahydrofuran. De foretrukne reaksjonsbetingelser, dvs. molare forhold og temperatur-intervaller, er som beskrevet ovenfor i forbindelse med omdan-nelsen av nitril til tetrazol med AlCN^)^. Produktet med formelen I kan hensiktsmessig utvinnes fra reaksjonsblandingen ved tilsetning av en tilstrekkelig mengde vann, etterfulgt av syretilsetning for å bevirke utfelling av den ønskete forbindelse I. Tetrazolproduktet I kan om ønsket deretter omdannes som disku-tert ovenfor til et farmasøytisk akseptabelt salt eller til et annet produkt med formelen I med andre betydninger av substi-12 3 4
tuentene R , R , R eller R .
Ved fremgangsmåte b) anvendes det omtrent ekvimolare mengder av de tre reaksjonsdeltakere, og aluminiumazidet kan hensiktsmessig fremstilles in situ ved omsetning av natriumazid og aluminiumklorid i molare mengdeforhold på ca. 3:1. For å oppnå de beste resultater utføres omsetningen ved løsningsmidlets tilbake-kjølingstemperatur. Når reaksjonen er fullført kan det ønskete produkt utvinnes ved tilsetning av en tilstrekkelig mengde vann, etterfulgt av syretilsetning for utfelling av forbindelsen I
fra reaksjonsblandingen. Produktet kan som beskrevet ovenfor ytterligere omsettes til fremstilling av et framasøytisk akseptabelt salt eller en annen forbindelse med formelen I med andre
12 3 4
betydninger av R , R , R eller R .
Fremgangsmåte b) foretrekkes idet den muliggjør direkte fremstilling av forbindelsen I ut fra 2-aminopyridin- og etyletoksymetylencyanoacetat-utgangsmaterialene uten at det er nød-vendig først å fremstille og isolere ett eller flere mellomprodukter slik som nødvendig ved de ovenfor beskrevne alternative fremgangsmåter.
Nitrilutgangsmaterialene med formelen II kan fremstilles
på kjent måte. Et reaksjonsskjerna er vist nedenfor:
2-aminopyridinutgangsmaterialene med formelen VII er kjente forbindelser, eller de kan fremstilles ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter.
Kondensasjon av 2-aminopyridiner (formel VII) med dietyl-etoksymetylenmalonat (formel IX) til fremstilling av estre med formelen IV er veldokumentert i litteraturen (se f.eks. US-patent-skrift 3.585.198, J. Chem. Soc. (C), 2735 (1971), J. Org. Chem., 33, 3015 (1968), Arzneim.-Forsch., 22, 815 (1972) og J. Amer. Chem. Soc, 70, 3348 (1948) og de der anførte referanser).
Amidmellomproduktene med formelen III kan fremstilles ved behandling av estrer med formelen IV med flytende ammoniakk, ammoniumhydroksyd eller en løsning av ammoniakk i en (lavere)-alkanol (f.eks. metanol eller etanol), som eventuelt inneholder natriummetoksyd som katalysator. Reaksjonen utføres hensiktsmessig i en forseglet beholder ved dampbadtemperatur. Når konsentrert ammoniakkvann anvendes er gode resultater også blitt oppnådd ved romtemperatur i løpet av 1-2 dager uten behov for hverken varme eller forseglet beholder.
Amidmellomproduktene med formelen III kan omdannes til nitrilene med formelen II ved anvendelse av et dehydratiserings-middel, såsom fosforpentoksyd, tionylklorid, p-toluensulfony1-klorid:pyridin, eller mest foretrukket fosforoksyklorid. Dehyd-ratisering utføres ved høyere temperaturer, helst under tilbake-kjølingsbetingeIser.
Akrylatutgangsmaterialene med formelen VI kan fremstilles ved at man kondenserer omtrent ekvimolare mengder av et 2-aminopyridin med formelen VII med etyletoksymetylencyanoacetat med eller uten et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. er aroma-tisk hydrokarbon såsom toluen. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved høyere temperaturer, f.eks. 100°C. Noen eksempler på akry-later med formelen VI (dvs. når pyridinringen er usubstituert eller substituert i 3-, 4- eller 6-stillingen med metyl) er om--talt av Antaki i J. Amer. Chem. Soc, 80, 3066 (1958) og av Nishigaki et al. i J. heterocycl. Chem. 8, 759 (1971).
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes
til inhibering eller forebyggelse av symptomene på en allergisk reaksjon, såsom allergisk bronkial astma eller allergisk rhinitis i pattedyr, herunder i mennesker, som er utsatt for en slik reaksjon, idet det til ved-
kommende individ administreres, en profylaktisk .effektiv dose av en forbindelse med formelen.I eller et farmasøytisk akseptabelt, salt a<y> denne.
Forbindelsene kan administreres enten som individuelle terapeutiske midler eller som;blandinger med andre terapeutiske, midler... De kan administreres alene, men administreres vanligvis i form av farmasøytiske preparater, dvs. blandinger.av de aktive bestanddeler med. egnete farmasøytiske.bærere eller tynningsmidler. Eksempler på slike preparater er tabletter, pastiller,, kapsler, pulver, aerpsolspray, vandige eller oljeaktige suspensjoner, sirup, eliksirer og vandige løsninger. Forbindelsene administreres fortrinnsvis oralt, men kan også administreres ved inhalering, injeksjon, indrypping eller implantering for kontrollert fri-givelse fra et fast bærerreservoar.
Arten av dét farmasøytiske preparat og den farmasøytiske bærer eller tynningsmiddel vil selvfølgelig avhenge -av den ønskete administreringsvei. F.eks. kan orale preparater være i form av tabletter.eller kapsler og kan inneholde vanlige tilsetningsmidler, såsom bindemidler, f.eks. sirup, akasie, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrrolidon, fyllstoffer, f.eks. laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glykokol, smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol eller silisiumoksyd, desintegreringsmidler, f.eks. stivelse, eller"fuktemidler, f.eks. natriumlaurylsulfat. Orale flytende preparater kan være i form av vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, sirupper, eliksirer etc., eller kan foreligge som et tørt produkt for rekondisjonering med vann eller en annen egnet bærer før.bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle tilsetningsmidler, såsom suspen-sjonsmidler, smaksstoffer, tynnings- eller emulgeringsmidler.
Til parenteral administrering, inhalering eller indrypping kan
det anvendes løsninger eller suspensjoner av en forbindelse med formelen I med konvensjonelle farmasøytiske bærere,, f.eks, som en aerosolspray for inhalering, .som en vandig løsning til intra-venøs injeksjon eller indrypping eller som en bljeaktig suspensjon til intramuskulær injeksjon. Forbindelsene kan også administreres ved hjelp av inhalatorer eller andre anordninger som gjør det mulig at de aktive forbindelser i form av tørre pulvere kan komme i direkte berøring med lungene.
Forbindelsene eller de farmasøytiske preparater av disse
kan administreres til humane, allergiske pasienter i orale enkelt-
doser på 0,05-500 mg aktiv bestanddel og multiple orale doser på
i alt inntil ca. 1000 mg/dag av den aktive bestanddel. Ved adminisr-trering ved inhalering eller inndrypping anvendes det vanligvis - lavere doser, nemlig av størrelsesorden ca. 0,1 av den normale orale dosering for vedkommende forbindelse. Disse verdier er imidlertid bare veiledende, og legen må selvfølgelig i siste instans bestemme den dose som er mest egnet for en pasient på basis av faktorer såsom alder, vekt, alvor av symptomene og det spesielle middel som skal administreres.
De etterfølgende in vivo dyremodellforsøk viser at forbindelsene med formelen I er kraftigvirkende antiallergiske midler.
Biologiske aktivitetsdata fremstilt
Til undersøkelse av f orbindelseni^if ølge oppfinnelsen ble det anvendt den reaginfrembrakte, passive kutane anafylaksiutr-silinsprøve på rotter, som generelt betraktes om en av de beste dyremodeller til bruk for forutsigelse av den antiallergiske aktivitet av en prøveforbindelse i mennesker. I korte trekk går denne fremgangsmåte ut på passiv sensibilisering av hudområder på prøvedyrene med reaginin-antistoffer, etterfulgt av 24 timers forløp av administrering av prøveforbindelsen og antigenet» Den allergiske reaksjon måles ved anvendelse av Evans' blå fargestoff og vurderes ved flekkdiameteren på injeksjonsstedet. Detaljer vedrørende prøven er angitt nedenfor.
Materialer
Ovalbumin (5 ganger krystallinsk)
Dinitrobenzensulfonsyre, Na+-salt
Bordetella pertussis vaksine - fase I
9
10-20 x 10 drepte organismer/ml
Aluminiumhydroksydgel - 10 mg/ml
Kaliumkarbonat
Sprague-Dawley (S/D) hannrotter - 200 g
. Sprague-Dawley hunnrotter - 100 g
Tris puffer saltløsning (TBS) •- 0,02 M 2-amino-2-hydroksymetyl-1,3-propandiol (Tris), 0,15 M NaCl, pH 8,2
Antigenfremstilling - DNP- d EA
Et substituert ovalbuminantigen anvendes både som immunogen og angrepsantigen^ Antigenet fremstilles på følaende måte: 500 mg ovalbumin (EA) og 500 mg I^CO^ løses i 25 ml vann og omrøres ved romtemperatur i 5 minutter. 500 mg dinitrobenzensulfonsyxe, Na+-salt (på forhånd omkrystallisert fra varm absolutt etanol) tilsettes deretter langsomt under fortsatt omrøring. Reaksjonsblandingen anbringes deretter straks i mørket, og reaksjonen fortsetter i"2 timer under stadig omrøring. Etter 2.timer anbringes blandingen i passende dialyseslanger og dialyseres overfor 5 porsjoner (hver på 4 liter) destillert H20 ved 5°C. Etter dialyse lyofiliseres produktet og oppbevares ved romtemperatur i en brun eller brungul beholder. Det oppnådde antigen vil fremtre som et lysegult, amorft, fast stoff som er meget løselig i vann'eller saltvann. Det betegnes DNP denaturert ovalbumin (DNP-d EA).
Immuniseringsmetode for IgE- fremstilling
Voksne Sprague-Dawley hannrotter anvendes som kilde for. reaginrike antisera for den passive kutane anafylaksiutsilings-modell. Immuniseringen foregår ved en kombinasjon av DNP-d EA
på Al(OH)3-gel og B. pertussis vaksine. Fremstilling av DNP-d EA-gel-immunogenet foregår på følgende måte: DNP-d EA løses i
TBS til en konsentrasjon på 10 mg/ml. Det tilsettes langsomt
1 ml av denne løsning til 10 ml Al(OH)^-gel (10 mg tørrstoff/
ml) under konstant omrøring ved romtemperatur. Blandingen om-røres i ytterligere 3 0 minutter for å sikre en jevn adsorpsjon av antigen på gel.
Det resulterende preparat anvendes deretter i kombinasjon med fase I B. pertussis vaksine for immunisering av S/D-hannrotter på følgende måte: Til hver rotte administreres 0,1 ml DNP-d EAt-gel suspens jon intramuskulært i begge bakben (total-,
dose 200 ug DNP-d EA og 2 mg gel). Disse injeksjoner etterfølges, av intraperitoneal administrering av 1,0 ml B. pertussis vaksine (10-20 x 10 organismer). Anvendelse av lett eteranestesi under denne prosedyre anbefales for å sikre gode intramuskulære og intraperitorieale injeksjoner. 9 dager etter immuniseringen (men høyst 10) tappes blodet av dyrene ved kardial punktur eller kanyleanbringelse i bukaorta under eter- eller pe.ntobarbital-anestesi. Det oppsamlete helblod tillates å størkne, serumet fraskilles ved sentrifugering, og de individuelle serumprøver oppbevares i frossen tilstand inntil de undersøkes for IgE-innhold.
Utvelgelse av høytiter serumprøver til forråd.
De individuelle serumprøver bør utsiles vedrørende reaginr antistoffkonsentrasjon før de blandes med andre sera, idet ikke alle rotter reagerer på immunisering ved reaginproduksjon. En 1:50 saltvannsfortynning av serum fra hver immunisert rotte anvendes til dette formål. Intradermale injeksjoner på 0,05 ml av de fortynnete sera frembringes i den avbarberte rygg på to små hunnrecipientrotter, 100-120 g. Atskillige serumprøver kan prøves samtidig i resipientdyr. Etter en hvileperiode på 24 - 4 8 timer foretas antigenangrep ved intravenøs administrering i hver rotte av 1 mg DNP-d EA i 0,5 ml 0,5 prosentig Evans<1>
blå fargestoff i saltvann. Sera som oppviser positive passive kutane anafylaksireaksjoner ved 1:50 fortynning, målt 20-30 minutter etter angrepet, blandes, fordeles i små porsjoner og oppbevares ved -70°C eller lavere inntil de skal anvendes. Negative sera kan kasseres.
IgE-titeren for antiserablandingen skal deretter bestemmes. To serier av fortynninger (1:5-1:60) av henholdsvis uoppvarmet serum og serum som er oppvarmet til 56°C i 1 time, fremstilles i saltvann, og 0,05 ml av hver fortynning injiseres intradermalt i ryggen på hunnrecipientrottene. Minst 4 dyr bør anvendes for titreringen med både oppvarmet og uoppvarmet serum. Etter en 24 timers hvileperiode angripes hver gruppe med 1 ml DNP-d EA
i 0,5 ml 0,5 prosentig Evans' blå fargestoff. Reaksjonene av-leses ved å iaktta huden 20-30 minutter etter angrepet. Inten-siteten (blåfargingen).og flekkdiameteren måles og noteres. Blandingen titerdefineres som den resiproke verdi av den største fortynning av uoppvarmet serum som gir en målbar passiv kutan anafylaksireaksjon (>6 mm diameter) i minst halvdelen av reci-pientdyrene. Antiserumblandinger med en titer på 50 eller mer er akseptable for passiv kutan anafylaksiutsiling. Disse bland-inger sterilfUtreres og oppbevares ved -70°c eller lavere inntil de skal anvendes. Lyofilisering i små porsjoner kan benyttes som alternativ.
Passiv kutan anafylaksiutsilingsm etode
1. Dyr, unge Sprague-Dawley-hunnrotter, 90-110 g, bør anvendes. Rottene bør kondisjoneres (akklimatiseres) i minst
5 dager før bruken med mat og vann etter behag.
2. Passiv sensibilisering. Prøvedyrene prepareres for passiv sensibilisering ved omhyggelig barbering av områder på hver side av ryggen med en fintannet maskinsaks. Anvendelsen av en ca. 1,6 mm nål nr. 27 anbrakt på .en-1. ml tuberkulinsprøyte gir intradermale injeksjoner av saltvannsoppløsninger av-anti-serumblahding. 4"fortynninger (2 på hver side) av antiserum anvendes. De nøyaktige fortynninger som anvendes avhenger av . blandingens titer_ Dersom f.eks. antiserumblandingen har en titer på 50, anvendes det fortynninger på 1:10, 1:20, 1-.30 og 1:40, dersom blandingens titer er 100 vil fortynningene være 1:20, 1:40, 1:60 og 1:80. Rekkefølgen av anbringelsen av hver fortynning bør være enten med eller mot urviserretningen for å lette vurderingen av resultatet. Hvileperidden bør være minst 24 timer, men høyst 48 timer. 3. Legemiddeladministrering, standard og ukjente. Det anvendes 4 dyr for hver prøveforbindelse. Dinatriumkromoglykat (DSCG) oppløst i saltvann administreres intravenøst (i.v.) på tidspunktet for antigenangrepet.. Tetrazolprøveforbindelsene oppløses i vandig natriumdikarbonat. Prøveforbindelsene administreres intravenøst eller per os (p.o.) enten 1-5 eller. 10 minutter før antigenangrepet.
4_. Antigenangrep og reaksjonsvurdering. Frembringelse av den passive kutane anafylaksireaksjon foregår ved intravenøs administrering av 1 mg DNPr-d EA i 0,5 ml 0,5 prosentig Evans' blå fargestoff i saltvann til hver prøverotte. Reaksjonene er. maksimale 20-30 minutter etter angrepet. Reaksjonene vurderes visuelt med hensyn til fargeintensitet, og flekkenes gjennom-, snittlige diameter måles på hvert injeksjonssted. Begge opera-sjoner bør foretas ved refleksjon av huden. Til sammenliknings-formål bør antallet i kontrollgruppen (ubehandlet) være minst 5% og vanligvis 10% av det totale antall dyr som er prøvet en bestemt dag'.
Den for en aktiv forbindelse iakttatte inhibering angis
som prosent reduksjon i effektiv antiserumtiter i behandlete grupper overfor kontrollgrupper.
Resultater .
Prøveresultater .for visse av de foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen ved.administréring intravenøst og per os er vist i tabell I nedenfor sammen med data for DSCG. Resultatene er anført som IDc.-verdier, dvs. den dose av for-
oU
bindelsen som inhiberer 50% av reaksjonen.
Oppfinnelsen vil bli nærmere belyst i de følgende utførelseseksempler. "Skellysolve B" er en petroleumseterfraksjon med kokepunkt 60-68°C, som hovedsakelig består av n-heksan.
Fremstilling av utgangsmaterialer
A. 2- aminopyridiner ( generell formel VII)
Forberedelse Al: 2- amino- 5- etylpyridin
a. Benzyl-(5-etyl-2 pyridyl)-karbamat.
4.04 g (14,7 mmol) difenylfosforylazid ble tilsatt til en oppløsning av 2,22 g (14,7 mmol) 5-etylpyridin-2-karboksylsyre, 1,485 g (14,7 mmol) trietylamin og 1,75 g (16,17 mmol) benzyl-alkohol i 23,5 ml 1,4-dioksan^ og blandingen ble oppvarmet med tilbakekjøling i 1 time. 1,4-dioksanen ble fjernet under senket trykk. En oppløsning av resten i toluen ble vasket i rekke-følge med vann, vandig natriumbikarbonat og saltvann, og deretter tørket over natriumsulfat. Toluenen ble fjernet og resten omkrystallisert fra 2-propanol, hvorved det ble oppnådd 1,9 g (50,5%) benzyl-(5-etyl-2-pyridyl)-karbamat, smeltepunkt 125-127UC. En analytisk prøve hadde smeltepunkt 127-130 C.
Analyse, beregnet for C15<H>16<N>2<0>2<:> Cj 70,29; H: 6,29» N: 10,93. Funnet: C: 70,01; H: 6,32; N: 10,72.
b. 2-amino-5-etylpyridin
En suspensjon av 1,9 g (7,43 mmol) benzyl-(5r-etyl-2-pyridyl)-karbamat og 0,4 g 10% palladium-på-karbon i 100 ml etanol ble rystet med hydrogen ved et trykk på 3,5 kg/cm 2 i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert hvorved det ble oppnådd 0,9 g (99,4%) 2-amino-5-etylpyridin som en fargeløs olje.
Forberedelse A2: 2- amino- 5- n- butylpyridin
a_ Benzyl-( 5- n- butyl- 2- pyridyl)- karbamat
1.5 g (5,58 mmol) difenylfosforylazid ble tilsatt til en oppløsning av 1,0 g (5,58 mmol) 5-n-butylpyridin-2-karboksylsyre, 0,565 g (5,58 mmol) trietylamin og 0,663 g (6,12 mmol) benzyl-alkohol i 9,0 ml 1,4-dioksan ved 25°C. Den omrørte oppløsning ble oppvarmet inntil en eksoterm reaksjon begynte. Etter at den eksoterme reaksjon var stilnet av, ble oppløsningen oppvarmet med tilbakekjøling i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og resten ble oppløst i toluen. Denne oppløsning ble vasket i rekkefølge med vann, 10 prosentig vandig natriumbikarbonat og saltvann og deretter tørket over natriumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert og resten omkrystallisert fra 2-propanol, hvorved det ble oppnådd 0,91 g (57%) av forbindelsen, smeltepunkt
142-143°C.
Analyse, beregnet for c17H2oN2°2 :' C: 71'80'" H: 7'09.! K; 9,85." Funnet: " ' ~ ' C: 71,72; H: .6,85; N. 9,87.
b. 2- amino- 5- n- butylpyridin'
En blanding av 6,5 g (22,86 mmol) .. benzyl-(5-n-butyl.-2-pyridyl)-karbamat og 2,7 g 10% pailadium-på-karbon i 400 ml etanol ble rystet ved romtemperatur i 2 timer i en hydrogen-atmosfære ved'et begynnelsestrykk. på 3,52 kg/cm <2>..Blandingen ble filtrert, og filtratet minsket til tørr tilstand, hvorved det ble etterlatt 3,42 g (99,7%j ,2-amino-5-n-butylpyridin, smeltepunkt 30-33°C (litteraturen angir smeltepunkt 35-36°C
i Heiv. Chim. Acta, 39, 505 (1956)).
Forberedelse A3- : 2- amino- 5-- fenylpyrjdin
En oppløsning av 4,0 g (0,021 mol) 2-klor-5-fenylpyridin
i 160 ml tørr dietyleter ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 3,39 g (0,15 g-atom), natrium i 160 ml flytende ammoniakk som'inneholdt 0,095 g jern-II-nitratheksahydrat. Den resulterende oppslemming ble tilbakekjølt i 4 timer. Ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk avdampe. Resten ble behandlet med 5 ml 5 prosentig vandig natriumhydroksyd. Blandingen ble filtrert. Det vandige sjikt ble ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De kombinerte etersjikt ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert, og resten ble omkrystallisert fra metylcykloheksan. Produktet ble fildelt med 100 ml kloroform. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inn-dampet, hvorved det ble oppnådd 1,3 g (3.6%) 2-amino-5-fenyl-pyridin, smeltepunkt 133-13'5°C (litteraturen angir smeltepunkt "" 133°C i Chem. Ber., 91, 247 (1958)).
Forberedelse A4 : 2- amin' o- 3 , 5- dimetylpyridin
60 mg jern-II-nitratheksahydrat etterfulgt av 4,5 g natrium (0,196 g-atom) ble tilsatt til flytende ammoniakk. Til denne blanding ble det tilsatt en oppløsning av 10,0 g (0,093 mol) 3,5-dimetylpyrid.in i .21 ml N ,N-dimetylanilin i løpet av et tids-rom på 5 minutter. Ammoniakken fikk ivdampe, og resten ble oppvarmet under nitrogen ved hjelp av et oliebad som ble holdt på 180°C i 18 timer. Den avkjølte rest ble behandlet med 50 g is, etterfulgt av 50 ml 2N natriumhydroksyd. Blandingen ble findelt i 2 timer og. deretter filtrert. Det oppsamlete faste stoff ble vasket med kokende toluen (2 x 100 ml). Toluensjiktet ble atskilt fra det kombinerte filtrat og vaskevæskene, konsentrert til ca. 50 ml og ekstrahert med 5 prosentig vandig eddiksyre (5 x 20 ml). De kombinerte ekstrakter ble filtrert og minsket til tørr tilstand. Resten ble omkrystallisert fra metylcykloheksan, hvorved det ble oppnådd 4,9 g (29%) 2-amino-3,5-dimetylpyridinacetat, smeltepunkt 85-95°C.
2,5 g Cl,37 mmol) av acetatet ble suspendert kortvarig i
50 ml IN natriumhydroksyd. Blandingen ble ekstrahert med metylen--klorid. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket og konsentrert hvorved 2-amino-3,5-dimetylpyridin ble oppnådd som en olje.
Forberedelse A5: 2- amino- 3- n- propylpyridin
Denne forbindelse ble fremstilt ved direkte aminering av 3-n-propylpyridin ved en fremgangsmåte som svarer til den som er beskrevet for fremstillingen av 2-amino-3-etylpyridin. Ut-gangsblandingen av 2-amino-3-n-propylpyridin og 2-amino-5-n-propylpyridin ble atskilt ved høytrykksvæskekromatografi. 2-amino-3-n-propylpyridin ble omkrystallisert fra n-heptan, og forbindelsen hadde et smeltepunkt på 25-27°C.
B. Karboksamidmellomprodukter ( generell formel III) Forberedelse Bl: 4- okso- 4H- pyrido- Ql, 2- aJ- pyrimidin- 3- karboksamid
En stålautoklav som inneholdt 14,0 g (0,064 mol) etyl-4-okso-4H-pyrido-[l, 2- a]-pyrimidin-3-karboksylat og ca 55 ml flytende ammoniakk ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer og deretter oppbevart ved 25°C i 18 timer. Ammoniakken ble fjernet, hvorved det ble etterlatt et fast stoff som ble omkrystallisert fra 2-metoksyetanol, hvorved det ble oppnådd 4,2 g (34,6%) av forbindelsen, smeltepunkt 266-268°C (litteraturen angir smeltepunkt 264-268°C i J. Chem. Soc. (C), 2735 (1971)).
Forberedelse B2: 7-klor-4-okso-4H-pyrido-(jL , 2-a]-pyrimidin-3- karboksamid
En suspensjon av 9,7 g (0,038 mol) etyl-7-klor-4-okso-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-3-karboksylat i 75 ml ammoniumhydroksyd (densitet 0,9) ble findelt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble filtrert, og det oppsamlete faste stoff ble findelt igjen ved romtemperatur i 100 ml ammoniumhydroksyd (densitet 0,9) i ytterligere 18 timer. Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kaldt vann og tørket, hvorved det ble oppnådd 7,7 g (90%) av forbindelsen, smeltepunkt 281-
285°C. En liten prøve ble omkrystallisert fra 2-metoksyetanol hvorved det ble oppnådd et analytisk materiale med smeltepunkt"~ 285-287°C. Analyse, beregnet for CgHgClN-^C^: C: 48,34; H: 2,70; Cl: 15,86; N: 18,79. Funnet: - C: 48;54; H: 2,73; Cl: 15,46; N: 19,17.
C.. Nitriler ( generell' formel II),
Forberedelse Gl: 4-okso-4H-pyrido- [ l,2-a]-pyrimidin-3-karbonitril
• En blanding" av 3,6 g (0, 019 mol) 4-okso-4H^pyrido-[l,2-a] - pyrimidin-3-karboksamid og 50 ml fosforoksyklorid bie oppvarmet med tilbakekjøling i 2 timer. Blandingen ble konsentrert, og den faste rest ble delt mellom metylenklorid'og vandig natfiumkarbonat. Metylenkloridsjiktét ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Resten ble-omkrystallisert frå toluen, hvorved det ble oppnådd
2,5 g (76,8%)- av forbindelsen, smeltepunkt 219-221°C. Omkrystallisasjon fra etanol ga analytisk materiale, smeltepunkt 2i9-220°C (litteraturen angir smeltepunkt 208°C i J. Amer. Chem. Soc., 80, 3066 (1958)) .
Forberedelse C2: 7-klor-4-okso-4H-pyrido-[~1, 2-a]-pyrimidin-3-■ karbonitril
En suspensjon av 7,55 g (33,8 mmol.) 7-klor-4-okso-4H-pyrido- [ l, 2-a] -pyrimidin-3-karboksamid i 20,0 ml fos f oroksy-
klorid ble oppvarmet med tilbakekjøling i 3 \ time. Oppløs-ningen ble konsentre.rt.. En oppløsning av det tilbakeblevne faste stoff,i, metylenklorid ble tilsatt til isvann. Metylen-klorids jiktet ble konsentrert, og-resten ble omkrystallisert fra 2-me.toksymetanol, hvorved det ble oppnådd 4 ,.0 g (57,6%)
av forbindelsen, smeltepunkt 239-241°C
Analyse, beregnet for CgH5Cl"N30: C: 52 , 57; H: 1,96;. Cl :-17 > 25 ;N: 20 , 4 4 . Funnet: C: 52 , 52 ; H: 2.08; Cl:16 . 60;N:20,32.
D* Akr ylat. er ( g.ener.ell formel VI);.... Forberedelse Dl: Etyl^2"-cyaho-3- (5-metyl-2-pyridylamirio) -akrylat
En blanding, av 5„0 g (46,.2' mmol) 2-ami-no-'5-metyl<p>yridin.
og 7,82 g.(46,""2 mmol:) etyletoksymetylericyanoacetat ble oppvarmet ved hjelp av .et oljebad, som -ble holdt, nå 100°C i 15 minutter.
Blandingen ble avkjølt, og det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra acetonitril, hvorved det ble oppnådd 5,4 g (50,5%) av forbindelsen, smeltepunkt 170-171,5°C.
Analyse, beregnet for C^2H^3N302:
C: 62,32; H: 5,67; N: 18,17,
Funnet: C: 62,44; H: 5,74"; N: 18,05.
Forberedelse D2: Etyl-2-cyano-3-(5-etyl-2-pyr idylamino)- akrylat Denne forbindelse (smeltepunkt 155-156°C, 25,4% utbytte)
ble fremstilt ut fra 2-amino-5-etylpyridin og etyletoksymetylencyanoacetat på en måte som svarer til den som er beskrevet for fremstillingen av etyl-2-cyano-3-(5-metyl-2-pyridylamino)-akrylat under forberedelse Dl.
Analyse, beregnet for c13Hi5<N>3°2<:> C: <6>3,66; H: 6,16; N: 17,13 Funnet: C; 63,54; H: 6,09; N: 17,02.
Forberedelse D3 : Etyl-2-cyano-3-(5-n-but<y>l-2'-pyrid<y>lamino) -
akrylat
En oppløsning av 3,72 g (23,43 mmol) ,2-amino-5-n-butylpyridin og 3,96 g (23,43 mmol) etyletoksymetylencyanoacetat i toluen ble oppvarmet i 10 minutter ved hjelp av et oljebad som ble holdt på 10 0°C. Oppløsningen ble avkjølt og behandlet med 200 ml "Skellysolve B". Blandingen ble fildelt i 18 timer ved romtemperatur og deretter filtrert. Den oppsamlete forbindelse (4,3 g, 67,2%) hadde smeltepunkt på 69-73°C.
Forberedelse D4: Etyl- 2- cyano- 3-(5-fenyl-2-pyridylamino)-akrylat
En blanding av 1,19 g (6,99 mmol) 2-amino-5-fenylpyridin
og 1,18 g (6,99 mmol) etyletoksymetylencyanoacetat ble smeltet ved en oljebadstemperatur på 100°C i 15 minutter. Produktet ble omkrystallisert fra toluen, hvorved det ble oppnådd 1,3 g av forbindelsen som hadde et smeltepunkt på 126-134°C. En ytterligere mengde av produktet (0,3 g) , smeltepunkt 119r-126°C, ble oppnådd fra moderlutene. Totalutbytte av produktet var 1,6 g (78%) .
Forberedelse D5: Etyl- 2- cyano- 3-( 3- metyl- 2- pyridylamino)- akrylat
En oppløsning av 5,0 g (0,0462 mol) 2-amino-3-metylpyridin
og 7,82 g (0,0462 mol) etyletoksymetylencyanoacetat i 4 ml toluen ble oppvarmet i 15 minutter ved hjelp av et oljebad som ble holdt på 100°C. Oppløsningen ble avkjølt, og 9,1 g (85%) av forbindelsen
ble oppsamlet ved filtrering. Produktet som hadde et smeltepunkt på 13 9-14 3°C, ble omkrystallisert fra 2-propanol, hvorved det ble oppnådd en analytisk prøve med smeltepunkt 144-146°C.
Analyse, beregnet "for c12Hi3N3°2: C: 62'32' H: 5'67J N: 13,17. Funnet: C: 61,87; H: 5,63; N: 18/42.
Forberedelse D6:' Etyl-2-cyano-3-(3,5-dimetyl-2-pyridylamino)-akrylat.
Denne forbindelse (79% utbytte), smeltepunkt 156-159°C
fra metylcykloheksan, ble fremstilt nå tilsvarende måte som den som;er beskrevet for fremstillingen av etyl-2-cyano-3-(3-metyl-2-pyridylamino)-akrylat under fremstilling D5. Analyse,. beregnet for c13Hi5N3°2: C: 63f66; H: 6,16! N: 1-7.13. Funnet: C: 63 ,94 ; H:' 6,-24; N: 16,'7B.
Forberedelse- D7: Etyl-2-cyano-3-(3-etyl-2--pyridylamino)-akrylat
En oppløsning av 13,0 g (0,1063 mol) 2-amino-3-etylpyridin og".18,0 g (0., 1063 mol) etyletoksymetylencyanoacetat i 50 ml toluen ble oppvarmet" på dampbad 1 20 minutter. Oppløsningen ble avkjølt og blandingen tynnet med "Skellysolve B". Blandingen ble filtrert hvorved det ble oppnådd 19,0 g av forbindelsen, smeltepunkt 122-125°C. Filtratet ble minsket til tørr tilstand, og resten ble omkrystallisert fra cykloheksan hvorved det ble oppnådd ytterligere 7,0 g av produktet, smeltepunkt 122-125°C (totalutbytte 99,6%) . En porsjon av den andre mengde ble omkrystallisert to ganger fra metanol, hvorved det ble oppnådd et analytisk materiale med smeltepunkt 123-125°C.
Analyse, beregnet for C]_3Hi5N302: C: 6,3,66; H: 6,16; N: 17,13. Tunnet: C: 63,49; H: 6,18; N: 17,13.
Forberedelse D8: Etyl-2-cyano-3-(3-n- propyl- 2- pyridylamino)- akrylat.
Denne forbindelse (smeltepunkt 99-100°C, 60% utbytte) ble fremstilt ut fra 2-amino-3-n-propylpyridin og etyletoksymetylencyanoacetat på en måte som svarer til den som er beskrevet for fremstillingen av etyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridylamino)-akrylat under forberedelse D3.
Analyse, beregnet for ci4H]_7N3°2: C: 64/84J H; 6,61; N: 16,21. Funnet: C: 64 ,83; H: 6,61; N: 16,07. Forberedelse D9: Etyl-2-cyano-3-(3- n- butyl- 2rpyridylamino)- akrylat. Denne forbindelse (smeltepunkt 98,5-99,5°C, 84% utbytte) ble fremstilt ut fra 2-amino-3-n-butylpyridin og etyletoksymetylencyanoacetat på en måte som svarer til den som er beskrevet for fremstillingen av etyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-pyridylamino)-akrylat under forberedelse D3.
Analyse, beregnet for C15H19N302 5 C: 65'91' H: 7,01;. N: 15,37. Funnet: CV 65,73; H: 6,95; N: 15,32.
Forberedelse Dl O: Etyl- 2- cyano- 3-( 3- klor- 2- pyridylamino)- akrylat.
Denne forbindelse (smeltepunkt 139,5-141,5°C, 44% utbytte) ble fremstilt ut fra 2-amino-3-klorpyridin og etyletoksymetylencyanoacetat på en måte som svarer til den som er beskrevet for fremstillingen av etyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridylamino)-akrylat under forberedelse D3. *
Analyse, beregnet for chh^qc1N3°2 :
C: 52,50; H: 4,01; Cl > 14,09; N: 16,7.
Funnet: C: 52,22; H: 3,98; Cl: 13,93; t}: 17,0.
Forberedelse Dll: Etyl-2-cyano-3-(3-metoksy-2-pyridyl-amino)- akrylat. Denne forbindelse (smeltepunkt 187-188°C, 43% utbytte) ble fremstilt ut fra 2-amino-3-metoksypyridin og etyletoksymetylencyanoacetat på en måte som svarer til den som er beskrevet for fremstillingen av etyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridylamino)-akrylat under forberedelse D3.
Analyse, beregnet for C12H13<N>3<0>3: C: 58,29; H: 5,30; N: 17,00, Funnet: Cs 58,01; H: 5,34; N: 17,14,
Eksempel 1
3- (lH-tetrazol-5-yl) -4H-pyrido-^ [1, 2-a]-pyrimidin-4-on (via nitril II) .
En omrørt blanding av 2,17 g (0,0127 mol) 4-okso-4H-pyrido- Q.,2-a]-pyrimidin-3-karbonitril, 0,911 g (0,014 mol) natriumazid og 0,75 g (0,014 mol) ammoniumklorid i 20 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet ved hjelp av et oljebad, som ble holdt på 120°C i 19 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, og resten ble behandlet med varmt, vandig natriumbikarbonat. Blandingen ble filtrert. Filtratet ble surgjort med eddiksyre. Bunnfallet ble oppsamlet og omkrystallisert fra eddiksyre, hvorved det ble oppnådd 0,52 g (19%) av forbindelsen, smeltepunkt 308-309°C
(und*er spalting) . Omkrystallisasjon fra eddiksyre med trekullbehandling, ga analytisk materiale, smeltepunkt 311-312°C (under spalting).
Analyse, beregnet for CgHgNgO: C: 50,46; H: 2,82; N: 39,24.
Funnet. C: 50,16; H: 2,81; N: 39,18.
Eksempel 2
3- (lH-tetra^ol-S-yl) -4H-pyrido- [ l ,'2-a]-pyrimidin-4-on (via ak rylat VI) . •
0,74-g (5,56 mmol f 'aluminiumklorid ble forsiktig tilsatt til 33 ml tetrahydrofurah ved<*->20°c: Deretter ble- det tilsatt 1,0 g (16,6 mmol) natriumazid, og blandingen ble oppvarmet med tilbakekjøling'i 30 minutter. Etter tilsetning av 1,0 g (4">6 mmol) etyli-2-cyano-3^-( ^-rpyridylamino) T-akrylat ble blandingen oppvarmet igjen med' tilbakekjøling i"18~ timer'. Blandingen- ble avkjølt på'
et isbad, behandlet med 170 ml vann og surgjort'til pH-verdi 2 med 6N saltsyre. Den resulterende oppsiemmihg•ble omrørt under avkjøling i 2 timer og. deretter filtrert. Det oppsamlete faste
stoff'ble" omkrystallisert fra N,N-dimetylformamid, hvorved det 'ble oppnådd 0,38 g (38,5%) av forbindelsen", smeltepunkt 308-•' 309°C (under spalting) .••
Eksempel. 3 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrid6- [1,2-aJ-pyrimidin-4-on (via 2-aminopyridin + etoksymetylencyånoacetat + Al(N^)_ uten isolering av mellomprodukter )... '
1,73' g (12,96 mmol) aluminiumklorid ble tilsatt til 45 ml tetrahydrofuran ved--20°C.: Deretter ble det tilsatt 2,52 g (38,
71 mmol) natriumazid, og blandingen ble oppvarmet med tilbake-kjøling i 40 minutter. Til denne blanding ble det tilsatt 1,0 g (10,62 mmol) 2-aminopyridin og 1,8 g (10,62 mmol) etyletoksymetylencyanoacetat. Blandingen ble.oppvarmet med tilbakekjøling i 18 timer Blandingen ble konsentrert, resten ble behandlet med 50 ml vann. 'Blandingen ble surgjort-til pH-verdi 3 med 6N saltsyre. Det' faste stoff- 'ble oppsamlet og oppslemmet i 3 prosentig, vandig natriumbikarbonat.- Blandingen ble oppvarmet med tilbake-' kjøling i- 5 minutter',' filtrert, •■og filtratet ble surgjort til ' pH-verdi- 4 med -6N saltsyre.' Bunnfallet ble- omkrystallisert fra .N',N-dimétylf ormamid,' hvorved det ble oppnådd 0,35' g (15/4%) -av ■ forbindelsen", smeltepunkt' 312-313°C ' (under spalting)'.
Eksempel 4
7- metyl- 3- ( lH- tetrazol- 5- yl) - 4H- pyrido- [ l, 2- aJ- pyrlmldln-___ion.
På tilsvarende måte som den som er beskrevet for fremstilling av 3- (lH-tetrazol-5-yl) -4H-pyrido- [l, 2-a] -pyrimidin-4r-on i eksempel 2 ble denne forbindelse fremstilt ut fra etyl-2-cyano-3-(5-metyl-2-pyridylamino)-akrylat. Forbindelsen (42,,8% utbytte) hadde smeltepunkt på 321-322°C (under spalting) etter omkrystallisasjon fra iseddik.
Analyse, beregnet for C^HgNgO: C: 52,63; H: 3,53; Nj 36,83, Funnet: C: 52,26; H: 3,40; N: 36,47.
Eksempel 5
8- metyl- 3- ( lH- tetrazol- 5- yl) - 4H- pyrido- _ 1, 2i- a_- pyrimidin- 4- on .
Denne forbindelse (16% utbytte, smeltepunkt 307°C under spalting) ble fremstilt ut fra etyl-2-cyano-3-C4-metyl-2-pyridyl-amino)-akrylat på en måte som svarer til den som er beskrevet for fremstillingen av 3- (lH-tetrazol-5t-yl) -4H-pyrido- [ l, 2-a] -pyrimidin-4-on i eksempel 2, Analyse, beregnet for C-^HgNgO: C: 52,63 ; H: 3,53; N: 36,83 . Funnet: C: 52,57: H: 3,27; N: 36,92 (korrigert for .2,7% H20) Fremstilling av utgangsmaterialeakrylatet er beskrevet i
J. Heterocycl. Chem. 8, 759 (1971).
Eksempel 6
7- etyl- 3-( lH- tetrazol- 5- yl)- 4H^ pyrido-[ l, 2- a] - pyrimidin- 4- on.
Denne forbindelse (28% utbytte, smeltepunkt 289-290,5°C under spalting) ble fremstilt ut fra etyl-2-cyano-3-(5-etyl-2-pyridylamino)-akrylat på en måte som svarer til den som er beskrevet for fremstillingen'av 3-(lH-tetrazol-5r-yl) r-4H-pyrido-Q.,2-a]-pyrimidin-4-on i eksempel 2.
Analyse, beregnet for c11H10<N>6Or C: 54'54* H: 4/!6; N: 34,70. Funnet: Ct 54,31; H: 4,09; N: 34,52.
Eksempel 7
7- n- butyl- 3-( lH- tetrazol- 5- yl)- 4H- pyrido- [ l , 2- a]- pyrimidin- 4- on.
0,89 g (6,67 mmol) aluminiumklorid ble forsiktig tilsatt
til 42 ml kald (-30°C) tetrahydrofuran. Deretter ble det til-
satt 1,3 g (20,0 mmol) natriumazid, og blandingen ble oppvarmet med tilbakekjøling i 40 minutter. 1,50 g (5,49 mmol) etyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridylamino)-akrylat ble tilsatt, og bland-
ingen ble oppvarmet med tilbakekjøling i 18 timer. Den avkjølte blanding ble konsentrert, og resten ble behandlet med 50 ml isvann Blandingen ble surgjort til pH-verdi 3 med 6N saltsyre. Blandingen ble filtrert, og det'oppsamlete faste stoff ble behandlet med kokende, 3 prosentig vandig natriumbikarbonat i 10 minutter. Blandingen' ble filtrert og filtratet surgjort til pH-verdi 4 med 6N saltsyre. Bunnfallet ble omkrystallisert fra N,N-dimetylformamid, hvorved det ble oppnådd 0,45 g (30,4%) av forbindelsen, smeltepunkt 284-285°C (under spalting). Analyse, béregnet for C13H14N60: C: 57,76; H: 5,22; N: 31,10. Funnet: C: 57,37/ H: 5,23; N: 31,21.
Eksempel 8 7- f enyl- 3- ( lH- tetrazol- 5- yl) - 4H- pyridd- {_ L, 2- aJ- pyrimidin- 4- on_.
På en måte som svarer tii den som ér beskrevet for fremstilling av 7-n-butyl-3-'(lH-tetrazol-5-yl) -4H-pyrido-[l, 2-a] - pyrimidin-4-on i eksempel 7 ble denne forbindelse fremstilt (smeltepunkt 308-309°C under spalting) med 31% utbytte ut fra. etyl-2-cyano-3-(5-fenyl-2-pyridylamino)-akrylat.
Analyse, béregnet for c_5H_0NgO: C: 62,06; H: 3,47; N: 28 ,95. Funnet: Cr 61, 93 ; H: 3 ,37 ; N : 28 , 67 .
Eksempel 9
7- klor- 3- ( lH- tetrazol- 5- yl) - 4H- pyrido- |_ 1, 2- a] - pyrimidin- 4- on.
0,72 g (5,45 mmol) aluminiumklorid ble forsiktig tilsatt
til 29 ml kald (-30°C) tetrahydrofuran. 1,06 g (16,27 mmol) natriumazid ble deretter tilsatt, og blandingen ble oppvarmet med tilbakekjøling i 30 minutter. Deretter ble det tilsatt 1,0 g
(4,47 mmol) 7-klqr-4-okso-4H-pyrido-[1,2-aj-pyrimidin-3-karbo-nitril, og blandingen ble oppvarmet med tilbakekjøling i 18 . timer'. Den avkjølte blanding ble helt i 500 ml isvann, og den resulterende blanding ble surgjort til pH-verdi 2 med 6N saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet-og omkrystallisert fra N,N-dimetylformamid, hvorved det ble oppnådd 0,55 g (49,5%) av forbindelsen, smeltepunkt 300-301°C (under spalting).
Analyse, beregnet for CgH,-ClNgO:
"'.._' ' C: 43 ,47 ; H: 2,03; Cl:.14,26; N: 33 ,80. Funnet:. C:.. 43 , 63 ; H: 2,19; Cl: 13,74; N: 33 ,62 .
Eksempel 10
9- metyl- 3-( lH^ tetrazol- 5- yl)- 4H- pyrido-[ l , 2- a] - pyrimidin- 4- on,
3,51 g (0,0263 mol) aluminiumklorid ble tilsatt til 180 ml kald (-30°C) tetrahydrofuran. Deretter ble det tilsatt 5,12 g (0,0788 mol)' natriumazid, og blandingen ble oppvarmet med til-bakekjøling i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til 5°C. 5,0 g (0,0216 mol) etyl-2-cyano-3-(3~metyl-2-pyridylamino)-akrylat ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet med tilbakekjøling i 18 timer_ Tetrahydrofuranet ble fjernet under senket trykk. Resten ble behandlet med 100 ml isvann og surgjort til pH-verdi 3 med 6N saltsyre. Blandingen ble filtrert, og det oppsamlete faste stoff ble omkrystallisert fra N,N-dimetylformamid, hvorved det ble oppnådd 2,5 g (50,7%) av forbindelsen, smeltepunkt 310-311°C (under spalting).
Analyse, beregnet for C^HgNgO: C< 52,63? H; 3,53; N: 36,83. Funnet: C: 52,03; H: 3,51; N: 37,08.
Eksempel 11 7,9-dimetyl-3-(lH-tetra zol- 5- yl)- 4H- pyrido- _., 2- a] - pyrimidin- 4- on.
Denne forbindelse (37,6% utbytte), smeltepunkt 308-309°C (under spalting), ble fremstilt.ut fra 2-metoksyetanol på en måte. som svarer til den som er beskrevet for fremstilling av 9-metyl-3- (lH-tetrazbl-5r-yl) -4H-pyrido- jl, 2r-a] -pyrimidin-4-on i eksempel 10.
Analyse, beregnet for c11H10N6O: C: 54'54; H: 4'16» N: 34,70. Funnet; C: 54,09; H: 4,10; N: 35,29.
Eksempel 12
9- etyl- 3- ( lH- tetrazol-5-yl) -4H-pyrido- {JL, 2-a_ -pyrimidin-4-on.
10,0 g (0,0408 mol) etyl-2r-Cyanor3r- (3r-etyl-2-pyridylamino) - akrylat ble tilsatt til en omrørt blanding av aluminiumazid i tetrahydrofuran ved 0°C. Aluminiumazidet var blitt fremstilt in situ på vanlig måte utfra aluminiumklorid (6,5 g, 0,0488 mol)
og natriumazid (9,5 g, 0,1464 mol) i tetrahydrofuran (100 ml). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter og deretter oppvarmet med tilbakekjøling i 19 timer. Blandingen ble avkjølt, tynnet med vann og surgjort med 20 ml konsentrert saltsyre. Blandingen ble filtrert, hvorved det ble oppnådd 2,7 g (27%) av forbindelsen, smeltepunkt 285-288°C. Produktet ble omkrystallisert fra N,N-dimetylformamid med trekullbehandling, noe som ga analytisk
materiale med smeltepunkt 288-290°C (under spalting).
Analyse, berecrnet for C,,H, nN,0: C: 54 ,54 ; H: 4,16; N: 3 4-, 70". Funnet:' <.><*> C: ' 54 ,70; II: 4,17; N: 35,27. '
Eksempel 13 9- n- pr6pyl- 3- ( lH- tetrazol- 5- yl) - 4H- pyrido- [ l, 2- a~] - pyrimido- 4- on
Denne forbindelse (smeltepunkt 269-272°c Under spalting, utbytte 27,6%) ble fremstilt ut fra étyl-2-cyano-3-(3-n-propyl-2-pyridylamino)-akrylat på en måte som svarer til "den som er beskrevet for fremstillingen av 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido-[1,2-a_'-pyrimidin-4-on i eksempel 2.
Analyse, beregnet for c12Hi2N60: C: 56'24' H: 4'72? N: 32,80. Funnet: C: 56,15; H: 4,64; N: 32.99.
Eksempel 14
9- n- butyl- 3- ( lH- tetrazol- 5- yl) - 4H- pyrido- Q. > 2- a"] - pyrimidin- 4- on.
Denne forbindelse (smeltepunkt 255,5-257,5°C under spalting, utbytte 30%) ble fremstilt ut fra etyl-2-cyano-3-(3-n-butyl-2- pyridylamino)-akrylat på en måte som svarer til den som er beskrevet for fremstillingen av 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-4-on i eksempel 2.
Analyse, beregnet for C^H^NgO: C: 57,76; H: 5,22; N: 31,10. Funnet: C: 57,71; H: 5,32; N: 31,07.
Eksempel 15
9- klor- 3- ( lH- tetrazol- 5- yl) - 4H- pyrido-[ l, 2r- a]-pyrimidin-4-on .
Denne forbindelse '(smeltepunkt 313-315°C under spalting, utbytte 44%) ble fremstilt ut fra etyl-2-cyano-3-(3-klor-2-pyridylamino)-akrylat på en måte som svarer til den som er beskrevet for fremstillingen av 3-(lK-tetrazol-5-yl)-4H-py-rido-_L , 2-a] -pyrimidin-4-on i eksempel 2.
Ekse mpel . 16
9- metoksy- 3- (. lH- tetrazol- 5- yl) - 4H- pyridp- 1_ 1, 2- a] - pyrimidin- 4- on.
0,79 g (5,94 mmol) .aluminiumklorid ble. tilsatt til .35 ml. avkjølt tetrahydrofuran. 1,16 g (17,82 mmol) natriumazid ble tilsatt,, og blandingen ble oppvarmet med. tilbakekjøling i 30 minutter. Etter tilsetning- av 1., 21 g (4,89 mmol) etyl-2-cyano-3- (3-metoksy-2-pyridyla.mino)-akrylat ble .blandingen oppvarmet igjen med tilbakekjøling i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og
behandlet med 6N saltsyre og vann (100 ml). Bunnfallet ble ekstrahert med 3 prosentig vandig natriumbikarbonat. Ekstrakten ble filtrert mens den var varm. Filtratet ble avkjølt og surgjort med saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet og tørket, hvorved det ble oppnådd 0,21 g av mellomproduktet ety1-2-(lH-tetrasol-5-yl)-3-(3-metoksy-2-pyridylamino)-akrylat, smeltepunkt 275-278°C under spalting. Omkrystallisasjon av dette mellomprodukt fra N,N-dimetylformamid ga 95 ml (8%) av forbindelsen, smeltepunkt 298-299°C under spalting.
Eksempel 17
6- metyl- 3-( lH- tetrazol- 5- yl)- 4H- pyrido-[ 1, 2- a]- pyrimidin- 4- on.
Denne forbindelse (smeltepunkt 295-296°C under spalting,
21% utbytte) ble fremstilt ut fra 6-metyl-4-okso-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-3-karbonitril 2 på o en måote som svarer til den som er beskrevet for fremstilling av 7-klor-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-on i eksempel 9.
Analyse, beregnet for C^HgNgO: C: 52, 63; H: 3,53; N: 36,83. Funnet: C: 52,62; H: 3,40; N: 36,63.
Referanse nr. 2.1. Hermecz er al., J. Chem. Soc, Perkin I, 789
(1977).
Eksempel 18
9- metyl- 3-( lH- tetrazol- 5- yl)- 4H- pyrido-[ 1, 2- a]- pyrimidin- 4- on natriumsalt
26,5 ml 1,0 N natriumhydroksyd ble dråpevis tilsatt til
6,0 g (0,02625 mol) 9-mety1-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-on i 150 ml vann. Blandingen ble tynnet med vann til et volum på ca. 300 ml og deretter oppvarmet til en temperatur på 50°C i løpet av 2 minutter. Blandingen ble filtrert, og vannet ble fjernet fra filtratet ved lyofilisering. Resten ble omkrystallisert fra vann:etanol, hvorved det ble oppnådd 5,4 g av forbindelsen, smeltepunkt 346°C-(under spalting). Elementæranalyser ble foretatt på produktet etter at dette hadde vært oppbevart ved 22°C i 66 timer ved en relativ fuktighet på 50-55% .
Analyse, beregnet for C10H7NaNgO: C: 48,01; H: 2,82. Funnet: C: 47,91; H: 2,78 (korrigert for 9,01% H20). Erstatning. av 9-metyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-onen i ovennevnte . fremgangsmåte ved en ekvimolar. mengde av andre 3-(lH-tetrazpl-5-y.l)-4H-pyrido-[ 1,.2-a ]-pyr.imidin-4-on-f orbindelser fremstilt ifølge eksemp-
lene 1-13 ovenfor gir de tilsvarende, natriumsalter for hver av de angitte forbindelser.
Erstatning av natriumhydroksyd i ovennevnte - fremgangsmåte
med andre baser, f.eks. KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2 eller NH4OH gir de tilsvarende baseaddisjonssalter.
Omsetning av 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-on-forbindelsene ifølge eksemplene 1-13 med en ekvivalent mengde etanolamin, etyldiamin, dietanolamin, trietanolamin eller tris-(hydroksymety1)-aminometan gir de -tilsvarende amin-
salter for hver av de angitte forbindelser., .. 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-on-forbindelsene ifølge eksemplene .1-13.kan omdannes til syreaddi-sjonssaltene ved tilsetning av en støkiometrisk ekvivalent av en passende organisk eller uorganisk syre, f.eks. HCl,HBr, Kl,
H-.PO. eller CH-.COOH..
3 4 3

Claims (2)

1. Analogifrémgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-(pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-on-derivater med den generelle formel: 12 3 4 hvor R , R , R og R , som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, halogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkoksy eller fenyl og farmasøytisk akseptable salter av disse, karakterisert ved a) at man omsetter et nitril som har formelen ■ ^12 3 4 hvor R , R , R og R har de ovenfor anførte betydninger,.med hydrazosyre eller et azidsalt «i form av alttmonium-, substituert ammonium-, natrium-, litium- eller aluminiumazid i et inert organisk løsningsmiddel," ell^r b)^at.man 'omsetter et 2-aminopyridin, som har formelen: ev & .. , "1 2 3 4 " hvor R > R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, med etyletoksymetylencyanoacetat med formelen: i nærvær av aluminiumazid i tetrahydrofuran til dannelse av det ønskete produkt i ett trinn, eller om ønsket isolerer i fravær av aluminiumazid den resulterende forbindelse med formelen: og behandler denne forbindelse med aluminiumazid i tetrahydrofuran, utvinner den ønskete forbindelse ved syretilsetning, og om ønsket omdanner på i og for seg kjent måte forbindelsen til et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av forbindelsen 9-metyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt åv denne, karakterisert ved at det anvendes et utgangs-13 4 materiale hvor R -R er hydrogen og R er metyl.
NO781786A 1977-05-25 1978-05-23 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-(pyrido-(1,2-a)-pyrimidin-4-on-derivater NO150361C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/800,264 US4122274A (en) 1977-05-25 1977-05-25 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO781786L NO781786L (no) 1978-11-28
NO150361B true NO150361B (no) 1984-06-25
NO150361C NO150361C (no) 1984-10-03

Family

ID=25177928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO781786A NO150361C (no) 1977-05-25 1978-05-23 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-(pyrido-(1,2-a)-pyrimidin-4-on-derivater

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4122274A (no)
JP (1) JPS6050197B2 (no)
AT (1) AT365187B (no)
AU (1) AU521211B2 (no)
BE (1) BE867295A (no)
CA (1) CA1098520A (no)
CH (1) CH642656A5 (no)
CY (1) CY1218A (no)
DE (1) DE2822544A1 (no)
DK (1) DK160279C (no)
FI (1) FI64594C (no)
FR (1) FR2401159A1 (no)
GB (1) GB1596476A (no)
GR (1) GR71887B (no)
HK (1) HK25884A (no)
IE (1) IE46849B1 (no)
IT (1) IT1105040B (no)
KE (1) KE3357A (no)
LU (1) LU79694A1 (no)
MY (1) MY8500305A (no)
NL (1) NL190702C (no)
NO (1) NO150361C (no)
SE (1) SE437830B (no)
SG (1) SG73383G (no)
YU (2) YU42163B (no)
ZA (1) ZA782816B (no)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4495189A (en) * 1975-11-27 1985-01-22 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. Condensed pyrimidines
HU173438B (hu) * 1975-11-27 1979-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom
HU180439B (en) * 1977-12-29 1983-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 9-amino-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives
US4192944A (en) * 1978-04-03 1980-03-11 Bristol-Myers Company Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents
US4223031A (en) * 1978-05-05 1980-09-16 Mead Johnson & Company Azolopyrimidinones
US4491587A (en) * 1978-05-05 1985-01-01 Mead Johnson & Company Tetrazole derivatives
US4282360A (en) * 1979-10-12 1981-08-04 Hoffmann-La Roche Inc. 7-Methylthio or methylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid
US4419357A (en) * 1982-01-18 1983-12-06 The Dow Chemical Company 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinones
US4507477A (en) * 1982-09-09 1985-03-26 Riker Laboratories, Inc. Process for tetrazolyl-pyrimidinone derivatives
US4474953A (en) * 1982-09-09 1984-10-02 Riker Laboratories, Inc. Process and intermediates for the preparation of 3(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones
US4476130A (en) * 1982-09-09 1984-10-09 Riker Laboratories, Inc. 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-b]benzoxazol-4-one compounds exhibiting anti-allergic activity
US4457932A (en) * 1983-07-22 1984-07-03 Bristol-Myers Company Anti-ulcer agents
DK169580B1 (da) * 1985-09-25 1994-12-12 Shionogi & Co 9-(substitueret thio)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende sådanne derivater
JPS63183581A (ja) * 1985-10-03 1988-07-28 Tokyo Tanabe Co Ltd ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体、その製造法及びそれを有効成分とするアレルギ−疾患治療薬
JPS62242682A (ja) * 1986-04-16 1987-10-23 Tokyo Tanabe Co Ltd 新規なピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体及びその製造法
JP2504788B2 (ja) * 1987-11-10 1996-06-05 東京田辺製薬株式会社 ９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾ―ル−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンカリウム塩の水性製剤
US5034230A (en) * 1987-12-25 1991-07-23 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-allergic ophthalmics
CA2010336C (en) * 1989-02-27 1996-11-19 Atsunori Sano Process for producing pyrido[1,2-a]pyrimidine derivative
HU209793B (en) * 1990-09-25 1994-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for the production of pyrido[1,2-a]pyrimidine-derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5525605A (en) 1992-07-30 1996-06-11 Tokyo Tanabe Company Limited Remedy for inflammatory intestinal diseases
US5527802A (en) * 1992-10-01 1996-06-18 Bristol-Myers Squibb Company New uses of 3-tetrazolo -5,6,7,8- substituted-pyrido (1,2-a) pyrimidin-4-ones
JPH0892093A (ja) * 1994-11-10 1996-04-09 Tokyo Tanabe Co Ltd ９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの水性製剤
KR100885007B1 (ko) * 2001-02-26 2009-02-20 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 신질환·신부전의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물
ITMI20011764A1 (it) * 2001-08-10 2003-02-10 Dinamite Dipharma Spa Metodo per l'ottenimento del pemirolast ad elevata purezza
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
KR20090106526A (ko) * 2006-12-18 2009-10-09 카르도스 아베 염증 질환 치료를 위한 새로운 조합
ES2395120T3 (es) * 2006-12-20 2013-02-08 Cardoz Ab Combinación de pemirolast y ramotrobán para su uso en el tratamiento de transtornos inflamatorios
AU2008273997A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Cardoz Ab Combination for use in the treatment of atherosclerosis comprising a mast cell inhibitor and a PPAR gamma agonist
WO2009007679A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Cardoz Ab Combination for use in the treatment of atherosclerosis comprising a mast cell inhibitor and a thromboxane a2 antagonist
WO2009007675A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Cardoz Ab Combination for use in the treatment of atherosclerosis comprising a mast cell inhibitor and a p2 gamma 12 antagonist
CA2720547A1 (en) * 2008-04-07 2009-10-15 Cardoz Ab New combination for use in the treatment of inflammatory disorders
SI2443120T1 (sl) 2009-06-16 2017-04-26 Rspr Pharma Ab Kristalna oblika pemirolasta
USD661900S1 (en) 2010-02-22 2012-06-19 Bajer Design & Marketing, Inc. Collapsible structure
MX354074B (es) 2012-02-10 2018-02-12 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para tratar la atrofia muscular espinal.
BR112014021531B1 (pt) 2012-03-01 2022-10-04 Ptc Therapeutics, Inc. Composto, composição farmacêutica e usos dos mesmos
US9914722B2 (en) 2012-03-23 2018-03-13 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy
EP3082820B1 (en) 2013-12-19 2022-07-20 PTC Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount of rna transcripts
WO2016063085A1 (en) 2014-10-23 2016-04-28 Rspr Pharma Ab Use of pemirolast in the treatment of acute asthma
WO2016102941A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Rspr Pharma Ab New combination of pemirolast and montelukast
WO2016184832A1 (en) * 2015-05-20 2016-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for treating spinal muscular atrophy
WO2016196386A1 (en) 2015-05-30 2016-12-08 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating rna splicing
GB201518831D0 (en) 2015-10-23 2015-12-09 Rspr Pharma Ab New use
ES2879995T3 (es) 2015-12-10 2021-11-23 Ptc Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de la enfermedad de Huntington
GB201601138D0 (en) * 2016-01-21 2016-03-09 Rspr Pharma Ab New use
US11702646B2 (en) 2016-11-28 2023-07-18 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating RNA splicing
EA201992878A1 (ru) 2017-06-05 2020-05-08 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения болезни хантингтона
CN111372611A (zh) 2017-06-14 2020-07-03 Ptc医疗公司 修饰rna剪接的方法
MX2019015580A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
BR112019027717A2 (pt) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics, Inc. métodos para tratar a doença de huntington
CN112135815A (zh) 2018-03-27 2020-12-25 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的化合物
AU2019294478B2 (en) 2018-06-27 2023-03-23 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
EP3814360A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3072485A (en) * 1960-08-24 1963-01-08 Eastman Kodak Co Optically sensitized azido polymers for photomechanical resist compositions
AT302311B (de) * 1966-11-02 1972-09-15 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur herstellung von homopyrimidazol-derivaten und deren saeureadditionssalzen und quaternaeren ammoniumsalzen
US3960847A (en) * 1972-04-17 1976-06-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. 9-Substituted-4-oxopyrido(1,2-α)pyrimidine-3-carboxylic acids and derivatives thereof
US3929787A (en) * 1974-04-22 1975-12-30 Squibb & Sons Inc 6,7,8,9-Tetrahydro-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-ones
US3960863A (en) * 1974-06-25 1976-06-01 Sankyo Company Limited Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
US4017625A (en) * 1975-08-01 1977-04-12 Pfizer Inc. Anti-allergic N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-alkoxypyrimido-[1,2-a]quinoline-2-carboxamides and intermediates therefor
US4012387A (en) * 1975-09-18 1977-03-15 Warner-Lambert Company Benzo-[g]pyrido[2,1-b]quinazolinones

Also Published As

Publication number Publication date
BE867295A (fr) 1978-11-20
FI781614A (fi) 1978-11-26
CY1218A (en) 1984-04-06
FI64594B (fi) 1983-08-31
SG73383G (en) 1984-08-03
NL190702C (nl) 1994-07-01
YU44212B (en) 1990-04-30
IT7849523A0 (it) 1978-05-24
DK160279C (da) 1991-07-22
MY8500305A (en) 1985-12-31
YU123678A (en) 1983-02-28
NO781786L (no) 1978-11-28
JPS5436294A (en) 1979-03-16
LU79694A1 (fr) 1979-02-02
AU521211B2 (en) 1982-03-25
AT365187B (de) 1981-12-28
FR2401159A1 (fr) 1979-03-23
DE2822544C2 (no) 1988-10-27
CH642656A5 (de) 1984-04-30
FI64594C (fi) 1983-12-12
YU233082A (en) 1988-08-31
DK160279B (da) 1991-02-18
IE781036L (en) 1978-11-25
NL190702B (nl) 1994-02-01
AU3631978A (en) 1979-11-29
SE7805954L (sv) 1978-11-26
ATA373278A (de) 1981-05-15
ZA782816B (en) 1979-05-30
JPS6050197B2 (ja) 1985-11-07
IE46849B1 (en) 1983-10-05
GR71887B (no) 1983-08-04
NO150361C (no) 1984-10-03
US4122274A (en) 1978-10-24
DE2822544A1 (de) 1978-12-07
CA1098520A (en) 1981-03-31
DK228878A (da) 1978-11-26
HK25884A (en) 1984-03-30
GB1596476A (en) 1981-08-26
SE437830B (sv) 1985-03-18
FR2401159B1 (no) 1983-05-20
IT1105040B (it) 1985-10-28
KE3357A (en) 1984-02-03
NL7805534A (nl) 1978-11-28
YU42163B (en) 1988-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO150361B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-(pyrido-(1,2-a)-pyrimidin-4-on-derivater
NO151137B (no) Rengjoeringsredskap for stoevsuging
US4735948A (en) (1H-tetrazol-5-yl)-2(1H)-quinolinones and-naphthyridones and antiallergic use thereof
US4082751A (en) Therapeutic agents
CA1117112A (en) Pyrido¬1,2-a|pyrimidine-3-n-(1h-tetrazol-5-yl| carboxamide derivatives
US4031093A (en) 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(ortho-substituted phenyl)pyrimidine-5-carboxylic acid derivatives
NO300839B1 (no) Nye 2-cyano-3-hydroksy-propenamider og farmasöytiske preparater inneholdende slike
KR900003649B1 (ko) (1H-테트라졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]-퀴놀린의 제조방법
EP0210648B1 (en) 5-chloro-s-triazolo/4,3-a/pyridine-7-carboxylic acids
CS195731B2 (en) Process for preparing n-/5-tetrazolyl/-1-oxo-1h-6-alkoxypyrimido/1,2-a/quinolin-2-carboxamides
KR900001201B1 (ko) 피라진-비스(2-옥소글리신)화합물의 제조방법
AT365190B (de) Verfahren zur herstellung neuer 3-(1h-tetrazol5-yl)-4h-pyrimido(1,2-a)-pyrimidin-4-one und von deren salzen
US4581448A (en) Thienotriazines
DE2705609C2 (no)
KR900001549B1 (ko) 3-(1H-테트라졸-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
KR790001315B1 (ko) N-테트라졸릴-1-옥소-1H-6-(R₃-치환) 피리미도[1,2-a] 퀴놀린-2-카복스아미드류의 제조방법.
NO810989L (no) Imidazo(4,5-b)pyridin-derivater og fremstilling derav
EP0132788A1 (en) 2-(Formylamino)-N-(1H-tetrazol-5-yl)benzamide
NO149503B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte tetrazoler.
MXPA00009566A (en) Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino[2,3-b]indole and 5,6,7, 8-tetrahydro-9h-pyrimidino[4,5-b]indole derivatives:crf1 specific ligands