NO150361B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-(pyrido-(1,2-a)-pyrimidin-4-on-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-(pyrido-(1,2-a)-pyrimidin-4-on-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO150361B NO150361B NO781786A NO781786A NO150361B NO 150361 B NO150361 B NO 150361B NO 781786 A NO781786 A NO 781786A NO 781786 A NO781786 A NO 781786A NO 150361 B NO150361 B NO 150361B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- pyrido
- preparation
- mixture
- tetrazol
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- -1 1H-TETRAZOL-5-YL Chemical class 0.000 title claims description 17
- NYJWYCAHJRGKMI-UHFFFAOYSA-N pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical class C1=CC=CN2C(=O)C=CN=C21 NYJWYCAHJRGKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C#N)C(=O)OCC KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N aluminum;triazide Chemical class [Al+3].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HIANJWSAHKJQTH-UHFFFAOYSA-N pemirolast Chemical compound CC1=CC=CN(C2=O)C1=NC=C2C=1N=NNN=1 HIANJWSAHKJQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 26
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 18
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 12
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 12
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 10
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 5
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- XDQHMGLATUIJRI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(5-butylpyridin-2-yl)amino]-2-cyanoprop-2-enoate Chemical compound CCCCC1=CC=C(NC=C(C#N)C(=O)OCC)N=C1 XDQHMGLATUIJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 5
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FDESMPVXUFITNN-UHFFFAOYSA-N 3-(2h-tetrazol-5-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C=1N=C2C=CC=CN2C(=O)C=1C1=NN=NN1 FDESMPVXUFITNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJIRTSVMONBPNB-UHFFFAOYSA-N 3-propylpyridin-2-amine Chemical compound CCCC1=CC=CN=C1N FJIRTSVMONBPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HMENCODZBOKPIA-UHFFFAOYSA-N 5-butylpyridin-2-amine Chemical compound CCCCC1=CC=C(N)N=C1 HMENCODZBOKPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQTNJLQWOVTCPV-UHFFFAOYSA-N 5-ethylpyridin-2-amine Chemical compound CCC1=CC=C(N)N=C1 OQTNJLQWOVTCPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 4
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 4
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAPVIBHQRYFYSE-UHFFFAOYSA-N 5-Phenyl-2-pyridinamine Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 OAPVIBHQRYFYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- YNWBQSJZLQLQAG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-[(3-methylpyridin-2-yl)amino]prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)=CNC1=NC=CC=C1C YNWBQSJZLQLQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 3
- WZODLFCLKIXWGA-UHFFFAOYSA-N sodium 4-amino-6-[[4-[4-[(8-amino-1-hydroxy-5,7-disulfonaphthalen-2-yl)diazenyl]-3-methylphenyl]-2-methylphenyl]diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-1,3-disulfonic acid Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C2=CC(=C(C=C2)N=NC3=C(C4=C(C=C3)C(=CC(=C4N)S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O)O)C)N=NC5=C(C6=C(C=C5)C(=CC(=C6N)S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O)O.[Na+] WZODLFCLKIXWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003930 2-aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=CC(C)=C1 HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTAZAHLROWIQRC-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpyridin-2-amine Chemical compound CCC1=CC=CN=C1N WTAZAHLROWIQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXUSRPSBVXDWMF-UHFFFAOYSA-N 7-butyl-3-(2h-tetrazol-5-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N2C=C(CCCC)C=CC2=NC=C1C1=NN=NN1 QXUSRPSBVXDWMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGMPVYSXXIOGJY-UHFFFAOYSA-N Fusaric acid Chemical compound CCCCC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 DGMPVYSXXIOGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- OEEUJRUSCNDAAX-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(5-ethylpyridin-2-yl)carbamate Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OEEUJRUSCNDAAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- NZMSIHZNQADZSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-[(3-methoxypyridin-2-yl)amino]prop-2-enoate Chemical compound C(#N)C(C(=O)OCC)=CNC1=NC=CC=C1OC NZMSIHZNQADZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJCKWOOGPNZTQD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-[(3-propylpyridin-2-yl)amino]prop-2-enoate Chemical compound CCCC1=CC=CN=C1NC=C(C#N)C(=O)OCC SJCKWOOGPNZTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXDAXVCYKDQZRG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-[(5-ethylpyridin-2-yl)amino]prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)=CNC1=CC=C(CC)C=N1 QXDAXVCYKDQZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFWBFAPADQYMEQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-[(5-methylpyridin-2-yl)amino]prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)=CNC1=CC=C(C)C=N1 SFWBFAPADQYMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBGVKPSOOLPAIH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-[(5-phenylpyridin-2-yl)amino]prop-2-enoate Chemical compound C1=NC(NC=C(C(=O)OCC)C#N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GBGVKPSOOLPAIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSHGRRJCHSGFBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(3-butylpyridin-2-yl)amino]-2-cyanoprop-2-enoate Chemical compound CCCCC1=CC=CN=C1NC=C(C#N)C(=O)OCC GSHGRRJCHSGFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLJWDXYYYRPDFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(3-chloropyridin-2-yl)amino]-2-cyanoprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)=CNC1=NC=CC=C1Cl OLJWDXYYYRPDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- OQUOOEBLAKQCOP-UHFFFAOYSA-N nitric acid;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O[N+]([O-])=O OQUOOEBLAKQCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UCVXFZOQSA-N 1-[(2s,3s,4s,5s)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UCVXFZOQSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVOJUAKDTOOXRF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OVOJUAKDTOOXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXSHSPQPWOOBEL-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-tetrazol-5-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical class N1=C2C=CC=CN2C(=O)C=C1C1=NN=NN1 UXSHSPQPWOOBEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTCNPDHDYHZER-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-phenylpyridine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GPTCNPDHDYHZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDDLJBGRZJASZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CN=C(N)C(C)=C1 NLDDLJBGRZJASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQWHXBPLNZJJY-UHFFFAOYSA-N 3-butylpyridin-2-amine Chemical compound CCCCC1=CC=CN=C1N TUQWHXBPLNZJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZJPBQGRCNJYBU-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1Cl RZJPBQGRCNJYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNAYRVKSWGSQTP-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC=CN=C1N HNAYRVKSWGSQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLAXEZHEGARMPE-UHFFFAOYSA-N 3-propylpyridine Chemical compound CCCC1=CC=CN=C1 MLAXEZHEGARMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHUGMHHNJBXFEP-UHFFFAOYSA-N 4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C(C#N)=CN=C21 ZHUGMHHNJBXFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCDHIRSCJOUBW-UHFFFAOYSA-N 5-ethylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 SHCDHIRSCJOUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYJJVSILRLLKGL-UHFFFAOYSA-N 5-propylpyridin-2-amine Chemical compound CCCC1=CC=C(N)N=C1 JYJJVSILRLLKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUHOBIKKRNSOGJ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-(2h-tetrazol-5-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N2C(C)=CC=CC2=NC=C1C1=NN=NN1 PUHOBIKKRNSOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPBQWTVORPFPGZ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(=O)N2C(C)=CC=CC2=N1 OPBQWTVORPFPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWVOMMSYXBPYDD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(2h-tetrazol-5-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N2C=C(Cl)C=CC2=NC=C1C1=NN=NN1 XWVOMMSYXBPYDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZSQKBZTJSHIHC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CN2C(=O)C(C(=O)N)=CN=C21 FZSQKBZTJSHIHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910018626 Al(OH) Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- TYZBMIDOFFXXHW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;3,5-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CC(O)=O.CC1=CN=C(N)C(C)=C1 TYZBMIDOFFXXHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQSGGLGCNNWFSA-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(5-butylpyridin-2-yl)carbamate Chemical compound N1=CC(CCCC)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HQSGGLGCNNWFSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- HKKIRPLFVRFKGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-[(3,5-dimethylpyridin-2-yl)amino]prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)=CNC1=NC=C(C)C=C1C HKKIRPLFVRFKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTFHQSJKQDWNFU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-[(3-ethylpyridin-2-yl)amino]prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)=CNC1=NC=CC=C1CC PTFHQSJKQDWNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LURYFDMBWJWDQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 LURYFDMBWJWDQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQDZYTGKOBFITO-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(Cl)=CN2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 AQDZYTGKOBFITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910001679 gibbsite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000012749 thinning agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ahalogifremgarigs^ måte til fremstilling av terapeutisk aktive 3-(lH-tétrazol)-^-5-yl )-4H~{ pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-oh-dériVater med den generelle formel:
1 2 3 4
hvor R , R , R og R , som kan være like eller forskjellige,, hver er hydrogen, halogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkoksy eller fenyl bg farmatsøytisk akseptable salter av disse.
Forskjellige legemidler har vært anvendt i behandlingen av allergiske reaksjoner, såsom bronkial astma og allergisk
rhinitis, som antas hovedsakelig å skyldes antigen-antistoff-vekselvirkning. Når det gjelder bronkial astma, som er en av de mest alvorlige av disse allergifprårsakete sykdommer, anvendes det primært bronkodilatorer, såsom.teofyllin, iroproterenol, epinefrin og atropin for å frembringe symptomatisk lindring. Disse midler har imidlertid uønskete bivirkninger, f.eks. kardialstimulering og mage- og tarmlidelser.
Med den seneste tids innføring av dinatriumkromoglykat, som er beskrevet av J.S.G. Cox et al. i Adv. in Drug Res., 5,
115-196 ( 1970 )' har legen fått et middel til rådighet, som ved . administrering til astmapasienter innen inhaleringen av spesi-fikke antigener, hemmer frigjøringen av mediatorer, f.eks. his-
tamin og SRS-A (langsomt reagerende ahafylaksistoff), som antas å være årsak til den astmatiske reaksjon. Selv om dinatriumkromoglykat muliggjør en profylaktisk behandling for bronkial astma uten kardiovaskulære bivirkninger og således representerer et betydelig fremskritt, har dette stoff også en meget vesentlig ulempe, idet det ikke absorberes oralt og således må administreres ved inhalering.
I forhold til de ifølge den foreliggende oppfinnelse frem-stilte forbindelser er det i litteraturen ikke funnet eksempler på tetrazol-5-yl-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-oner, som særlig skulle oppvise antiallergisk aktivitet. 12 3 4 Ovennevnte substituenter R , R , R og R kan ytterligere defineres som;, følger:
(a) halogen omfatter klor, brom, fluor og jod,
(b) (lavere)alkyl omfatter både uforgrenete og forgrenete, mettede alifatiske hydrokarbongrupper med fra 1 til 6 karbon-atomer, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-heksyl, etc, (c) (lavere) alkoksy omfatter C-^-Cg-alkoksygrupper hvis alkyldel er definert som under (b). Eksempler er metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, n-pentyloksy, isopentyloksy, n-heksyloksy, etc.
Idet de ovenfor anførte forbindelser er av amfoter natur kan de omdannes til salter av enten syrer eller baser ved behandling av vedkommende forbindelser med en stort sett ekvimolar mengde av en valgt syre eller base i en vandig oppløsning eller i et egnet organisk løsningsmiddel, såsom metanol eller etanol. Når slike salter skal anvendes for humant bruk, skal syrene eller basene som anvendes til fremstilling av de farmasøytisk akseptable salter, selvfølgelig være slike som nødvendigvis danner ikke-toksiske salter. Eksempler på egnete syrer er saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, melkesyre, citronsyre, vinsyre, oksalsyre, ravsyre, maleinsyre, glukonsyre, askorbinsyre og p-toluensulfon-syre. Farmasøytisk akseptable salter kan dannes ut fra baser, såsom ammoniakk, organiske aminer og metallsalter, f.eks. metallsalter som inneholder natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, barium- og aluminiumkationer. Eksempler på slike baser er ammoniakk, primære aminer såsom n-propylamin, n-butylamin, etanolamin, etylendiamin, cykloheksylamin, benzylamin, etylamin, oktylamin eller tris-(hydroksymetyl)aminometan, sekundære aminer, såsom dietanolamin, tertiære aminer, såsom trietanolamin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin eller 1,5-diazabicyklo-[4,3,0]-5-nonen og metallforbindelser såsom natriumhydroksyd, kalium-hydroksyd, ammoniumhydroksyd,"natriumetoksyd, • kaliummetoksyd, magnesiumhydroksyd, kalsiumhydroksyd eller aluminiumhydrbksyd.
Fagfolk vil innse at forbindelsene med de generelle form-ler inneholder et tautomert hydrogenatom, og forbindelsene kan derfor foreligge i lH-tetrazol-5-yl-formen (se formel I nedenfor) og 2H-tetrazol-5-yl-formen (formel Ife nedenfor).
Oppfinnelsen omfatter fremstilling av begge disse former, men for letthets skyld er strukturen I a vilkårlig valgt for beskrivelse av de foreliggende.forbindelser.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved
a) at man omsetter et nitril som har formelen
12-3 4 hvor R , R / R og R hår dé ovenfor anførte betydninger, med hydrazosyre eller ét azidsålt i form av ammonium-, substituert ammonium-, natrium-, litium- elleraluminiumazid i et inert organisk løsningsmiddel, eller b) at man omsetter et 2-amino--pyridin> som har formålen: 12 3 4 hvor R , R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, med etyletoksymetylencyanoacetat med formelen: i nærvær av aluminiumazid i tetrahydrofuran til dannelse av det ønskete produkt i ett trinn, eller om ønsket isolerer i fravær av aluminiumazid den resulterende forbindelse med formelen:
og behandler denne forbindelse med aluminiumazid i tetrahydrofuran, utvinner den ønskete forbindelse ved syretilsetning, og om ønsket omdanner på i og for seg kjent måte forbindelsen til et farmasøytisk akseptabelt salt.
Nitrilet II og azidsaltet kan anvendes i omtrent ekvimolare mengder. Den generelle omdannelse av nitriler til tetra-zoler er beskrevet av W.G. Finnegan, et al. i J. Am. Chem. Soc., 80, 3908 (1958). Eksempler på egnete azidsalter for denne fremgangsmåte er gitt av Finnegan i ovennevnte referanse og omfatter azider, såsom NaN^, L1N3, NH^N^, (n-C4Hg)2NH2N^, CgH^NH^N^ og
(CH^^NN^. Azidsaltet kan tilsettes direkte eller kan dannes in situ, f.eks. ved dobbelte spaltingsreaksjoner av natriumazid og et egnet kloridsalt, såsom LiCl, NH^Cl, (CH-^^NCl, etc. Selv om kondensasjonsreaksjonen løper i et bredt temperaturintervall,
foretrekkes det å senke reaksjonstiden ved å.anvende høyere temperaturer, f.eks. fra ca. 100°C opptil løsningsmiddelssystemets tilbakekjølingstemperatur. Det inerte organiske løsningsmiddel kan vanligvis være et løsningsmiddel som har god løsningsevne for azidsaltet og som er kjemisk inert. Eksempler på foretrukne løsningsmidler er dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsul-foksyd og heksametylfosforamid. Det mest foretrukne løsnings-middel er dimetylformamid. Kondensasjonsreaksjonen har vist seg å være generelt syrekatalysert, og utbyttet bedres ved tilsetning av reagenser, såsom hydrazosyre, aminhydroazider og Lewis-syrer, såsom BF^, til natriumazidet. Etter.at reaksjonen er full-ført kan tetrazolproduktet utvinnes av reaksjonsblandingen ved fjerning av.løsningsmidlet, tynning av resten med vann.og etter-følgende tilsetning av syre til blandingen til dannelse av-det ønskete produkt med formelen I. Produktet kan renses ytterligere ved omkrystallisasjon, og, eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt slik som beskrevet ovenfor. Etter kondensasjonen kan forbindelser med formelen I dersom det er ønskelig'ytterligere omsettes på i og for seg kjent måte til omdannelse av 12 3 4 en eller flere av substituentgruppene R , R , R eller R til andre substituentgrupper innenfor rammen av formelen I.
Det foretrekkes at man ved fremgangsmåte a) kondenserer nitril-utgangsmaterialet II med aluminiumazid i tetrahydrofuran, etterfulgt av et syretilsetnings-utvinningstrinn slik som beskrevet ovenfor. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved at man omsetter nitrilet II med aluminiumklorid og natriumazid i molare mengdeforhold på ca. 1:1,3. Selv om temperaturen for denne reaksjon ikke er kritisk, er fordelaktige resultater oppnådd ved løs-ningsmidlets tilbakek jølingstemperatur..
Ved anvendelse av hydrazosyre varmer man opp den ønskete nitrilforbindelse II med enten hydrazosyre i et inert organisk løsningsmiddel, såsom benzen, xylen eller toluen, eller med natriumazid og eddiksyre i butanol. Ved denne utførelsesform er et syretilsetningstrinn ikke nødvendig for utvinnelse av det ønskete sluttprodukt.
Ved fremgangsmåte b) omsettes akrylatmellomproduktet som
har formelen:
som nevnt ovenfor med aluminiumazid i tetrahydrofuran. De foretrukne reaksjonsbetingelser, dvs. molare forhold og temperatur-intervaller, er som beskrevet ovenfor i forbindelse med omdan-nelsen av nitril til tetrazol med AlCN^)^. Produktet med formelen I kan hensiktsmessig utvinnes fra reaksjonsblandingen ved tilsetning av en tilstrekkelig mengde vann, etterfulgt av syretilsetning for å bevirke utfelling av den ønskete forbindelse I. Tetrazolproduktet I kan om ønsket deretter omdannes som disku-tert ovenfor til et farmasøytisk akseptabelt salt eller til et annet produkt med formelen I med andre betydninger av substi-12 3 4
tuentene R , R , R eller R .
Ved fremgangsmåte b) anvendes det omtrent ekvimolare mengder av de tre reaksjonsdeltakere, og aluminiumazidet kan hensiktsmessig fremstilles in situ ved omsetning av natriumazid og aluminiumklorid i molare mengdeforhold på ca. 3:1. For å oppnå de beste resultater utføres omsetningen ved løsningsmidlets tilbake-kjølingstemperatur. Når reaksjonen er fullført kan det ønskete produkt utvinnes ved tilsetning av en tilstrekkelig mengde vann, etterfulgt av syretilsetning for utfelling av forbindelsen I
fra reaksjonsblandingen. Produktet kan som beskrevet ovenfor ytterligere omsettes til fremstilling av et framasøytisk akseptabelt salt eller en annen forbindelse med formelen I med andre
12 3 4
betydninger av R , R , R eller R .
Fremgangsmåte b) foretrekkes idet den muliggjør direkte fremstilling av forbindelsen I ut fra 2-aminopyridin- og etyletoksymetylencyanoacetat-utgangsmaterialene uten at det er nød-vendig først å fremstille og isolere ett eller flere mellomprodukter slik som nødvendig ved de ovenfor beskrevne alternative fremgangsmåter.
Nitrilutgangsmaterialene med formelen II kan fremstilles
på kjent måte. Et reaksjonsskjerna er vist nedenfor:
2-aminopyridinutgangsmaterialene med formelen VII er kjente forbindelser, eller de kan fremstilles ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter.
Kondensasjon av 2-aminopyridiner (formel VII) med dietyl-etoksymetylenmalonat (formel IX) til fremstilling av estre med formelen IV er veldokumentert i litteraturen (se f.eks. US-patent-skrift 3.585.198, J. Chem. Soc. (C), 2735 (1971), J. Org. Chem., 33, 3015 (1968), Arzneim.-Forsch., 22, 815 (1972) og J. Amer. Chem. Soc, 70, 3348 (1948) og de der anførte referanser).
Amidmellomproduktene med formelen III kan fremstilles ved behandling av estrer med formelen IV med flytende ammoniakk, ammoniumhydroksyd eller en løsning av ammoniakk i en (lavere)-alkanol (f.eks. metanol eller etanol), som eventuelt inneholder natriummetoksyd som katalysator. Reaksjonen utføres hensiktsmessig i en forseglet beholder ved dampbadtemperatur. Når konsentrert ammoniakkvann anvendes er gode resultater også blitt oppnådd ved romtemperatur i løpet av 1-2 dager uten behov for hverken varme eller forseglet beholder.
Amidmellomproduktene med formelen III kan omdannes til nitrilene med formelen II ved anvendelse av et dehydratiserings-middel, såsom fosforpentoksyd, tionylklorid, p-toluensulfony1-klorid:pyridin, eller mest foretrukket fosforoksyklorid. Dehyd-ratisering utføres ved høyere temperaturer, helst under tilbake-kjølingsbetingeIser.
Akrylatutgangsmaterialene med formelen VI kan fremstilles ved at man kondenserer omtrent ekvimolare mengder av et 2-aminopyridin med formelen VII med etyletoksymetylencyanoacetat med eller uten et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. er aroma-tisk hydrokarbon såsom toluen. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved høyere temperaturer, f.eks. 100°C. Noen eksempler på akry-later med formelen VI (dvs. når pyridinringen er usubstituert eller substituert i 3-, 4- eller 6-stillingen med metyl) er om--talt av Antaki i J. Amer. Chem. Soc, 80, 3066 (1958) og av Nishigaki et al. i J. heterocycl. Chem. 8, 759 (1971).
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes
til inhibering eller forebyggelse av symptomene på en allergisk reaksjon, såsom allergisk bronkial astma eller allergisk rhinitis i pattedyr, herunder i mennesker, som er utsatt for en slik reaksjon, idet det til ved-
kommende individ administreres, en profylaktisk .effektiv dose av en forbindelse med formelen.I eller et farmasøytisk akseptabelt, salt a<y> denne.
Forbindelsene kan administreres enten som individuelle terapeutiske midler eller som;blandinger med andre terapeutiske, midler... De kan administreres alene, men administreres vanligvis i form av farmasøytiske preparater, dvs. blandinger.av de aktive bestanddeler med. egnete farmasøytiske.bærere eller tynningsmidler. Eksempler på slike preparater er tabletter, pastiller,, kapsler, pulver, aerpsolspray, vandige eller oljeaktige suspensjoner, sirup, eliksirer og vandige løsninger. Forbindelsene administreres fortrinnsvis oralt, men kan også administreres ved inhalering, injeksjon, indrypping eller implantering for kontrollert fri-givelse fra et fast bærerreservoar.
Arten av dét farmasøytiske preparat og den farmasøytiske bærer eller tynningsmiddel vil selvfølgelig avhenge -av den ønskete administreringsvei. F.eks. kan orale preparater være i form av tabletter.eller kapsler og kan inneholde vanlige tilsetningsmidler, såsom bindemidler, f.eks. sirup, akasie, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrrolidon, fyllstoffer, f.eks. laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glykokol, smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol eller silisiumoksyd, desintegreringsmidler, f.eks. stivelse, eller"fuktemidler, f.eks. natriumlaurylsulfat. Orale flytende preparater kan være i form av vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, sirupper, eliksirer etc., eller kan foreligge som et tørt produkt for rekondisjonering med vann eller en annen egnet bærer før.bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle tilsetningsmidler, såsom suspen-sjonsmidler, smaksstoffer, tynnings- eller emulgeringsmidler.
Til parenteral administrering, inhalering eller indrypping kan
det anvendes løsninger eller suspensjoner av en forbindelse med formelen I med konvensjonelle farmasøytiske bærere,, f.eks, som en aerosolspray for inhalering, .som en vandig løsning til intra-venøs injeksjon eller indrypping eller som en bljeaktig suspensjon til intramuskulær injeksjon. Forbindelsene kan også administreres ved hjelp av inhalatorer eller andre anordninger som gjør det mulig at de aktive forbindelser i form av tørre pulvere kan komme i direkte berøring med lungene.
Forbindelsene eller de farmasøytiske preparater av disse
kan administreres til humane, allergiske pasienter i orale enkelt-
doser på 0,05-500 mg aktiv bestanddel og multiple orale doser på
i alt inntil ca. 1000 mg/dag av den aktive bestanddel. Ved adminisr-trering ved inhalering eller inndrypping anvendes det vanligvis - lavere doser, nemlig av størrelsesorden ca. 0,1 av den normale orale dosering for vedkommende forbindelse. Disse verdier er imidlertid bare veiledende, og legen må selvfølgelig i siste instans bestemme den dose som er mest egnet for en pasient på basis av faktorer såsom alder, vekt, alvor av symptomene og det spesielle middel som skal administreres.
De etterfølgende in vivo dyremodellforsøk viser at forbindelsene med formelen I er kraftigvirkende antiallergiske midler.
Biologiske aktivitetsdata fremstilt
Til undersøkelse av f orbindelseni^if ølge oppfinnelsen ble det anvendt den reaginfrembrakte, passive kutane anafylaksiutr-silinsprøve på rotter, som generelt betraktes om en av de beste dyremodeller til bruk for forutsigelse av den antiallergiske aktivitet av en prøveforbindelse i mennesker. I korte trekk går denne fremgangsmåte ut på passiv sensibilisering av hudområder på prøvedyrene med reaginin-antistoffer, etterfulgt av 24 timers forløp av administrering av prøveforbindelsen og antigenet» Den allergiske reaksjon måles ved anvendelse av Evans' blå fargestoff og vurderes ved flekkdiameteren på injeksjonsstedet. Detaljer vedrørende prøven er angitt nedenfor.
Materialer
Ovalbumin (5 ganger krystallinsk)
Dinitrobenzensulfonsyre, Na+-salt
Bordetella pertussis vaksine - fase I
9
10-20 x 10 drepte organismer/ml
Aluminiumhydroksydgel - 10 mg/ml
Kaliumkarbonat
Sprague-Dawley (S/D) hannrotter - 200 g
. Sprague-Dawley hunnrotter - 100 g
Tris puffer saltløsning (TBS) •- 0,02 M 2-amino-2-hydroksymetyl-1,3-propandiol (Tris), 0,15 M NaCl, pH 8,2
Antigenfremstilling - DNP- d EA
Et substituert ovalbuminantigen anvendes både som immunogen og angrepsantigen^ Antigenet fremstilles på følaende måte: 500 mg ovalbumin (EA) og 500 mg I^CO^ løses i 25 ml vann og omrøres ved romtemperatur i 5 minutter. 500 mg dinitrobenzensulfonsyxe, Na+-salt (på forhånd omkrystallisert fra varm absolutt etanol) tilsettes deretter langsomt under fortsatt omrøring. Reaksjonsblandingen anbringes deretter straks i mørket, og reaksjonen fortsetter i"2 timer under stadig omrøring. Etter 2.timer anbringes blandingen i passende dialyseslanger og dialyseres overfor 5 porsjoner (hver på 4 liter) destillert H20 ved 5°C. Etter dialyse lyofiliseres produktet og oppbevares ved romtemperatur i en brun eller brungul beholder. Det oppnådde antigen vil fremtre som et lysegult, amorft, fast stoff som er meget løselig i vann'eller saltvann. Det betegnes DNP denaturert ovalbumin (DNP-d EA).
Immuniseringsmetode for IgE- fremstilling
Voksne Sprague-Dawley hannrotter anvendes som kilde for. reaginrike antisera for den passive kutane anafylaksiutsilings-modell. Immuniseringen foregår ved en kombinasjon av DNP-d EA
på Al(OH)3-gel og B. pertussis vaksine. Fremstilling av DNP-d EA-gel-immunogenet foregår på følgende måte: DNP-d EA løses i
TBS til en konsentrasjon på 10 mg/ml. Det tilsettes langsomt
1 ml av denne løsning til 10 ml Al(OH)^-gel (10 mg tørrstoff/
ml) under konstant omrøring ved romtemperatur. Blandingen om-røres i ytterligere 3 0 minutter for å sikre en jevn adsorpsjon av antigen på gel.
Det resulterende preparat anvendes deretter i kombinasjon med fase I B. pertussis vaksine for immunisering av S/D-hannrotter på følgende måte: Til hver rotte administreres 0,1 ml DNP-d EAt-gel suspens jon intramuskulært i begge bakben (total-,
dose 200 ug DNP-d EA og 2 mg gel). Disse injeksjoner etterfølges, av intraperitoneal administrering av 1,0 ml B. pertussis vaksine (10-20 x 10 organismer). Anvendelse av lett eteranestesi under denne prosedyre anbefales for å sikre gode intramuskulære og intraperitorieale injeksjoner. 9 dager etter immuniseringen (men høyst 10) tappes blodet av dyrene ved kardial punktur eller kanyleanbringelse i bukaorta under eter- eller pe.ntobarbital-anestesi. Det oppsamlete helblod tillates å størkne, serumet fraskilles ved sentrifugering, og de individuelle serumprøver oppbevares i frossen tilstand inntil de undersøkes for IgE-innhold.
Utvelgelse av høytiter serumprøver til forråd.
De individuelle serumprøver bør utsiles vedrørende reaginr antistoffkonsentrasjon før de blandes med andre sera, idet ikke alle rotter reagerer på immunisering ved reaginproduksjon. En 1:50 saltvannsfortynning av serum fra hver immunisert rotte anvendes til dette formål. Intradermale injeksjoner på 0,05 ml av de fortynnete sera frembringes i den avbarberte rygg på to små hunnrecipientrotter, 100-120 g. Atskillige serumprøver kan prøves samtidig i resipientdyr. Etter en hvileperiode på 24 - 4 8 timer foretas antigenangrep ved intravenøs administrering i hver rotte av 1 mg DNP-d EA i 0,5 ml 0,5 prosentig Evans<1>
blå fargestoff i saltvann. Sera som oppviser positive passive kutane anafylaksireaksjoner ved 1:50 fortynning, målt 20-30 minutter etter angrepet, blandes, fordeles i små porsjoner og oppbevares ved -70°C eller lavere inntil de skal anvendes. Negative sera kan kasseres.
IgE-titeren for antiserablandingen skal deretter bestemmes. To serier av fortynninger (1:5-1:60) av henholdsvis uoppvarmet serum og serum som er oppvarmet til 56°C i 1 time, fremstilles i saltvann, og 0,05 ml av hver fortynning injiseres intradermalt i ryggen på hunnrecipientrottene. Minst 4 dyr bør anvendes for titreringen med både oppvarmet og uoppvarmet serum. Etter en 24 timers hvileperiode angripes hver gruppe med 1 ml DNP-d EA
i 0,5 ml 0,5 prosentig Evans' blå fargestoff. Reaksjonene av-leses ved å iaktta huden 20-30 minutter etter angrepet. Inten-siteten (blåfargingen).og flekkdiameteren måles og noteres. Blandingen titerdefineres som den resiproke verdi av den største fortynning av uoppvarmet serum som gir en målbar passiv kutan anafylaksireaksjon (>6 mm diameter) i minst halvdelen av reci-pientdyrene. Antiserumblandinger med en titer på 50 eller mer er akseptable for passiv kutan anafylaksiutsiling. Disse bland-inger sterilfUtreres og oppbevares ved -70°c eller lavere inntil de skal anvendes. Lyofilisering i små porsjoner kan benyttes som alternativ.
Passiv kutan anafylaksiutsilingsm etode
1. Dyr, unge Sprague-Dawley-hunnrotter, 90-110 g, bør anvendes. Rottene bør kondisjoneres (akklimatiseres) i minst
5 dager før bruken med mat og vann etter behag.
2. Passiv sensibilisering. Prøvedyrene prepareres for
passiv sensibilisering ved omhyggelig barbering av områder på hver side av ryggen med en fintannet maskinsaks. Anvendelsen av en ca. 1,6 mm nål nr. 27 anbrakt på .en-1. ml tuberkulinsprøyte gir intradermale injeksjoner av saltvannsoppløsninger av-anti-serumblahding. 4"fortynninger (2 på hver side) av antiserum anvendes. De nøyaktige fortynninger som anvendes avhenger av . blandingens titer_ Dersom f.eks. antiserumblandingen har en titer på 50, anvendes det fortynninger på 1:10, 1:20, 1-.30 og 1:40, dersom blandingens titer er 100 vil fortynningene være 1:20, 1:40, 1:60 og 1:80. Rekkefølgen av anbringelsen av hver fortynning bør være enten med eller mot urviserretningen for å lette vurderingen av resultatet. Hvileperidden bør være minst 24 timer, men høyst 48 timer. 3. Legemiddeladministrering, standard og ukjente. Det anvendes 4 dyr for hver prøveforbindelse. Dinatriumkromoglykat (DSCG) oppløst i saltvann administreres intravenøst (i.v.) på tidspunktet for antigenangrepet.. Tetrazolprøveforbindelsene oppløses i vandig natriumdikarbonat. Prøveforbindelsene administreres intravenøst eller per os (p.o.) enten 1-5 eller. 10 minutter før antigenangrepet.
4_. Antigenangrep og reaksjonsvurdering. Frembringelse av den passive kutane anafylaksireaksjon foregår ved intravenøs administrering av 1 mg DNPr-d EA i 0,5 ml 0,5 prosentig Evans' blå fargestoff i saltvann til hver prøverotte. Reaksjonene er. maksimale 20-30 minutter etter angrepet. Reaksjonene vurderes visuelt med hensyn til fargeintensitet, og flekkenes gjennom-, snittlige diameter måles på hvert injeksjonssted. Begge opera-sjoner bør foretas ved refleksjon av huden. Til sammenliknings-formål bør antallet i kontrollgruppen (ubehandlet) være minst 5% og vanligvis 10% av det totale antall dyr som er prøvet en bestemt dag'.
Den for en aktiv forbindelse iakttatte inhibering angis
som prosent reduksjon i effektiv antiserumtiter i behandlete grupper overfor kontrollgrupper.
Resultater .
Prøveresultater .for visse av de foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen ved.administréring intravenøst og per os er vist i tabell I nedenfor sammen med data for DSCG. Resultatene er anført som IDc.-verdier, dvs. den dose av for-
oU
bindelsen som inhiberer 50% av reaksjonen.
Oppfinnelsen vil bli nærmere belyst i de følgende utførelseseksempler. "Skellysolve B" er en petroleumseterfraksjon med kokepunkt 60-68°C, som hovedsakelig består av n-heksan.
Fremstilling av utgangsmaterialer
A. 2- aminopyridiner ( generell formel VII)
Forberedelse Al: 2- amino- 5- etylpyridin
a. Benzyl-(5-etyl-2 pyridyl)-karbamat.
4.04 g (14,7 mmol) difenylfosforylazid ble tilsatt til en oppløsning av 2,22 g (14,7 mmol) 5-etylpyridin-2-karboksylsyre, 1,485 g (14,7 mmol) trietylamin og 1,75 g (16,17 mmol) benzyl-alkohol i 23,5 ml 1,4-dioksan^ og blandingen ble oppvarmet med tilbakekjøling i 1 time. 1,4-dioksanen ble fjernet under senket trykk. En oppløsning av resten i toluen ble vasket i rekke-følge med vann, vandig natriumbikarbonat og saltvann, og deretter tørket over natriumsulfat. Toluenen ble fjernet og resten omkrystallisert fra 2-propanol, hvorved det ble oppnådd 1,9 g (50,5%) benzyl-(5-etyl-2-pyridyl)-karbamat, smeltepunkt 125-127UC. En analytisk prøve hadde smeltepunkt 127-130 C.
Analyse, beregnet for C15<H>16<N>2<0>2<:> Cj 70,29; H: 6,29» N: 10,93. Funnet: C: 70,01; H: 6,32; N: 10,72.
b. 2-amino-5-etylpyridin
En suspensjon av 1,9 g (7,43 mmol) benzyl-(5r-etyl-2-pyridyl)-karbamat og 0,4 g 10% palladium-på-karbon i 100 ml etanol ble rystet med hydrogen ved et trykk på 3,5 kg/cm 2 i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert hvorved det ble oppnådd 0,9 g (99,4%) 2-amino-5-etylpyridin som en fargeløs olje.
Forberedelse A2: 2- amino- 5- n- butylpyridin
a_ Benzyl-( 5- n- butyl- 2- pyridyl)- karbamat
1.5 g (5,58 mmol) difenylfosforylazid ble tilsatt til en oppløsning av 1,0 g (5,58 mmol) 5-n-butylpyridin-2-karboksylsyre, 0,565 g (5,58 mmol) trietylamin og 0,663 g (6,12 mmol) benzyl-alkohol i 9,0 ml 1,4-dioksan ved 25°C. Den omrørte oppløsning ble oppvarmet inntil en eksoterm reaksjon begynte. Etter at den eksoterme reaksjon var stilnet av, ble oppløsningen oppvarmet med tilbakekjøling i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og resten ble oppløst i toluen. Denne oppløsning ble vasket i rekkefølge med vann, 10 prosentig vandig natriumbikarbonat og saltvann og deretter tørket over natriumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert og resten omkrystallisert fra 2-propanol, hvorved det ble oppnådd 0,91 g (57%) av forbindelsen, smeltepunkt
142-143°C.
Analyse, beregnet for c17H2oN2°2 :' C: 71'80'" H: 7'09.! K; 9,85." Funnet: " ' ~ ' C: 71,72; H: .6,85; N. 9,87.
b. 2- amino- 5- n- butylpyridin'
En blanding av 6,5 g (22,86 mmol) .. benzyl-(5-n-butyl.-2-pyridyl)-karbamat og 2,7 g 10% pailadium-på-karbon i 400 ml etanol ble rystet ved romtemperatur i 2 timer i en hydrogen-atmosfære ved'et begynnelsestrykk. på 3,52 kg/cm <2>..Blandingen ble filtrert, og filtratet minsket til tørr tilstand, hvorved det ble etterlatt 3,42 g (99,7%j ,2-amino-5-n-butylpyridin, smeltepunkt 30-33°C (litteraturen angir smeltepunkt 35-36°C
i Heiv. Chim. Acta, 39, 505 (1956)).
Forberedelse A3- : 2- amino- 5-- fenylpyrjdin
En oppløsning av 4,0 g (0,021 mol) 2-klor-5-fenylpyridin
i 160 ml tørr dietyleter ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 3,39 g (0,15 g-atom), natrium i 160 ml flytende ammoniakk som'inneholdt 0,095 g jern-II-nitratheksahydrat. Den resulterende oppslemming ble tilbakekjølt i 4 timer. Ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk avdampe. Resten ble behandlet med 5 ml 5 prosentig vandig natriumhydroksyd. Blandingen ble filtrert. Det vandige sjikt ble ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De kombinerte etersjikt ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert, og resten ble omkrystallisert fra metylcykloheksan. Produktet ble fildelt med 100 ml kloroform. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inn-dampet, hvorved det ble oppnådd 1,3 g (3.6%) 2-amino-5-fenyl-pyridin, smeltepunkt 133-13'5°C (litteraturen angir smeltepunkt "" 133°C i Chem. Ber., 91, 247 (1958)).
Forberedelse A4 : 2- amin' o- 3 , 5- dimetylpyridin
60 mg jern-II-nitratheksahydrat etterfulgt av 4,5 g natrium (0,196 g-atom) ble tilsatt til flytende ammoniakk. Til denne blanding ble det tilsatt en oppløsning av 10,0 g (0,093 mol) 3,5-dimetylpyrid.in i .21 ml N ,N-dimetylanilin i løpet av et tids-rom på 5 minutter. Ammoniakken fikk ivdampe, og resten ble oppvarmet under nitrogen ved hjelp av et oliebad som ble holdt på 180°C i 18 timer. Den avkjølte rest ble behandlet med 50 g is, etterfulgt av 50 ml 2N natriumhydroksyd. Blandingen ble findelt i 2 timer og. deretter filtrert. Det oppsamlete faste stoff ble vasket med kokende toluen (2 x 100 ml). Toluensjiktet ble atskilt fra det kombinerte filtrat og vaskevæskene, konsentrert til ca. 50 ml og ekstrahert med 5 prosentig vandig eddiksyre (5 x 20 ml). De kombinerte ekstrakter ble filtrert og minsket til tørr tilstand. Resten ble omkrystallisert fra metylcykloheksan, hvorved det ble oppnådd 4,9 g (29%) 2-amino-3,5-dimetylpyridinacetat, smeltepunkt 85-95°C.
2,5 g Cl,37 mmol) av acetatet ble suspendert kortvarig i
50 ml IN natriumhydroksyd. Blandingen ble ekstrahert med metylen--klorid. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket og konsentrert hvorved 2-amino-3,5-dimetylpyridin ble oppnådd som en olje.
Forberedelse A5: 2- amino- 3- n- propylpyridin
Denne forbindelse ble fremstilt ved direkte aminering av 3-n-propylpyridin ved en fremgangsmåte som svarer til den som er beskrevet for fremstillingen av 2-amino-3-etylpyridin. Ut-gangsblandingen av 2-amino-3-n-propylpyridin og 2-amino-5-n-propylpyridin ble atskilt ved høytrykksvæskekromatografi. 2-amino-3-n-propylpyridin ble omkrystallisert fra n-heptan, og forbindelsen hadde et smeltepunkt på 25-27°C.
B. Karboksamidmellomprodukter ( generell formel III) Forberedelse Bl: 4- okso- 4H- pyrido- Ql, 2- aJ- pyrimidin- 3- karboksamid
En stålautoklav som inneholdt 14,0 g (0,064 mol) etyl-4-okso-4H-pyrido-[l, 2- a]-pyrimidin-3-karboksylat og ca 55 ml flytende ammoniakk ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer og deretter oppbevart ved 25°C i 18 timer. Ammoniakken ble fjernet, hvorved det ble etterlatt et fast stoff som ble omkrystallisert fra 2-metoksyetanol, hvorved det ble oppnådd 4,2 g (34,6%) av forbindelsen, smeltepunkt 266-268°C (litteraturen angir smeltepunkt 264-268°C i J. Chem. Soc. (C), 2735 (1971)).
Forberedelse B2: 7-klor-4-okso-4H-pyrido-(jL , 2-a]-pyrimidin-3- karboksamid
En suspensjon av 9,7 g (0,038 mol) etyl-7-klor-4-okso-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-3-karboksylat i 75 ml ammoniumhydroksyd (densitet 0,9) ble findelt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble filtrert, og det oppsamlete faste stoff ble findelt igjen ved romtemperatur i 100 ml ammoniumhydroksyd (densitet 0,9) i ytterligere 18 timer. Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kaldt vann og tørket, hvorved det ble oppnådd 7,7 g (90%) av forbindelsen, smeltepunkt 281-
285°C. En liten prøve ble omkrystallisert fra 2-metoksyetanol hvorved det ble oppnådd et analytisk materiale med smeltepunkt"~ 285-287°C. Analyse, beregnet for CgHgClN-^C^: C: 48,34; H: 2,70; Cl: 15,86; N: 18,79. Funnet: - C: 48;54; H: 2,73; Cl: 15,46; N: 19,17.
C.. Nitriler ( generell' formel II),
Forberedelse Gl: 4-okso-4H-pyrido- [ l,2-a]-pyrimidin-3-karbonitril
• En blanding" av 3,6 g (0, 019 mol) 4-okso-4H^pyrido-[l,2-a] - pyrimidin-3-karboksamid og 50 ml fosforoksyklorid bie oppvarmet med tilbakekjøling i 2 timer. Blandingen ble konsentrert, og den faste rest ble delt mellom metylenklorid'og vandig natfiumkarbonat. Metylenkloridsjiktét ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Resten ble-omkrystallisert frå toluen, hvorved det ble oppnådd
2,5 g (76,8%)- av forbindelsen, smeltepunkt 219-221°C. Omkrystallisasjon fra etanol ga analytisk materiale, smeltepunkt 2i9-220°C (litteraturen angir smeltepunkt 208°C i J. Amer. Chem. Soc., 80, 3066 (1958)) .
Forberedelse C2: 7-klor-4-okso-4H-pyrido-[~1, 2-a]-pyrimidin-3-■ karbonitril
En suspensjon av 7,55 g (33,8 mmol.) 7-klor-4-okso-4H-pyrido- [ l, 2-a] -pyrimidin-3-karboksamid i 20,0 ml fos f oroksy-
klorid ble oppvarmet med tilbakekjøling i 3 \ time. Oppløs-ningen ble konsentre.rt.. En oppløsning av det tilbakeblevne faste stoff,i, metylenklorid ble tilsatt til isvann. Metylen-klorids jiktet ble konsentrert, og-resten ble omkrystallisert fra 2-me.toksymetanol, hvorved det ble oppnådd 4 ,.0 g (57,6%)
av forbindelsen, smeltepunkt 239-241°C
Analyse, beregnet for CgH5Cl"N30: C: 52 , 57; H: 1,96;. Cl :-17 > 25 ;N: 20 , 4 4 . Funnet: C: 52 , 52 ; H: 2.08; Cl:16 . 60;N:20,32.
D* Akr ylat. er ( g.ener.ell formel VI);.... Forberedelse Dl: Etyl^2"-cyaho-3- (5-metyl-2-pyridylamirio) -akrylat
En blanding, av 5„0 g (46,.2' mmol) 2-ami-no-'5-metyl<p>yridin.
og 7,82 g.(46,""2 mmol:) etyletoksymetylericyanoacetat ble oppvarmet ved hjelp av .et oljebad, som -ble holdt, nå 100°C i 15 minutter.
Blandingen ble avkjølt, og det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra acetonitril, hvorved det ble oppnådd 5,4 g (50,5%) av forbindelsen, smeltepunkt 170-171,5°C.
Analyse, beregnet for C^2H^3N302:
C: 62,32; H: 5,67; N: 18,17,
Funnet: C: 62,44; H: 5,74"; N: 18,05.
Forberedelse D2: Etyl-2-cyano-3-(5-etyl-2-pyr idylamino)- akrylat Denne forbindelse (smeltepunkt 155-156°C, 25,4% utbytte)
ble fremstilt ut fra 2-amino-5-etylpyridin og etyletoksymetylencyanoacetat på en måte som svarer til den som er beskrevet for fremstillingen av etyl-2-cyano-3-(5-metyl-2-pyridylamino)-akrylat under forberedelse Dl.
Analyse, beregnet for c13Hi5<N>3°2<:> C: <6>3,66; H: 6,16; N: 17,13 Funnet: C; 63,54; H: 6,09; N: 17,02.
Forberedelse D3 : Etyl-2-cyano-3-(5-n-but<y>l-2'-pyrid<y>lamino) -
akrylat
En oppløsning av 3,72 g (23,43 mmol) ,2-amino-5-n-butylpyridin og 3,96 g (23,43 mmol) etyletoksymetylencyanoacetat i toluen ble oppvarmet i 10 minutter ved hjelp av et oljebad som ble holdt på 10 0°C. Oppløsningen ble avkjølt og behandlet med 200 ml "Skellysolve B". Blandingen ble fildelt i 18 timer ved romtemperatur og deretter filtrert. Den oppsamlete forbindelse (4,3 g, 67,2%) hadde smeltepunkt på 69-73°C.
Forberedelse D4: Etyl- 2- cyano- 3-(5-fenyl-2-pyridylamino)-akrylat
En blanding av 1,19 g (6,99 mmol) 2-amino-5-fenylpyridin
og 1,18 g (6,99 mmol) etyletoksymetylencyanoacetat ble smeltet ved en oljebadstemperatur på 100°C i 15 minutter. Produktet ble omkrystallisert fra toluen, hvorved det ble oppnådd 1,3 g av forbindelsen som hadde et smeltepunkt på 126-134°C. En ytterligere mengde av produktet (0,3 g) , smeltepunkt 119r-126°C, ble oppnådd fra moderlutene. Totalutbytte av produktet var 1,6 g (78%) .
Forberedelse D5: Etyl- 2- cyano- 3-( 3- metyl- 2- pyridylamino)- akrylat
En oppløsning av 5,0 g (0,0462 mol) 2-amino-3-metylpyridin
og 7,82 g (0,0462 mol) etyletoksymetylencyanoacetat i 4 ml toluen ble oppvarmet i 15 minutter ved hjelp av et oljebad som ble holdt på 100°C. Oppløsningen ble avkjølt, og 9,1 g (85%) av forbindelsen
ble oppsamlet ved filtrering. Produktet som hadde et smeltepunkt på 13 9-14 3°C, ble omkrystallisert fra 2-propanol, hvorved det ble oppnådd en analytisk prøve med smeltepunkt 144-146°C.
Analyse, beregnet "for c12Hi3N3°2: C: 62'32' H: 5'67J N: 13,17. Funnet: C: 61,87; H: 5,63; N: 18/42.
Forberedelse D6:' Etyl-2-cyano-3-(3,5-dimetyl-2-pyridylamino)-akrylat.
Denne forbindelse (79% utbytte), smeltepunkt 156-159°C
fra metylcykloheksan, ble fremstilt nå tilsvarende måte som den som;er beskrevet for fremstillingen av etyl-2-cyano-3-(3-metyl-2-pyridylamino)-akrylat under fremstilling D5. Analyse,. beregnet for c13Hi5N3°2: C: 63f66; H: 6,16! N: 1-7.13. Funnet: C: 63 ,94 ; H:' 6,-24; N: 16,'7B.
Forberedelse- D7: Etyl-2-cyano-3-(3-etyl-2--pyridylamino)-akrylat
En oppløsning av 13,0 g (0,1063 mol) 2-amino-3-etylpyridin og".18,0 g (0., 1063 mol) etyletoksymetylencyanoacetat i 50 ml toluen ble oppvarmet" på dampbad 1 20 minutter. Oppløsningen ble avkjølt og blandingen tynnet med "Skellysolve B". Blandingen ble filtrert hvorved det ble oppnådd 19,0 g av forbindelsen, smeltepunkt 122-125°C. Filtratet ble minsket til tørr tilstand, og resten ble omkrystallisert fra cykloheksan hvorved det ble oppnådd ytterligere 7,0 g av produktet, smeltepunkt 122-125°C (totalutbytte 99,6%) . En porsjon av den andre mengde ble omkrystallisert to ganger fra metanol, hvorved det ble oppnådd et analytisk materiale med smeltepunkt 123-125°C.
Analyse, beregnet for C]_3Hi5N302: C: 6,3,66; H: 6,16; N: 17,13. Tunnet: C: 63,49; H: 6,18; N: 17,13.
Forberedelse D8: Etyl-2-cyano-3-(3-n- propyl- 2- pyridylamino)- akrylat.
Denne forbindelse (smeltepunkt 99-100°C, 60% utbytte) ble fremstilt ut fra 2-amino-3-n-propylpyridin og etyletoksymetylencyanoacetat på en måte som svarer til den som er beskrevet for fremstillingen av etyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridylamino)-akrylat under forberedelse D3.
Analyse, beregnet for ci4H]_7N3°2: C: 64/84J H; 6,61; N: 16,21. Funnet: C: 64 ,83; H: 6,61; N: 16,07. Forberedelse D9: Etyl-2-cyano-3-(3- n- butyl- 2rpyridylamino)- akrylat. Denne forbindelse (smeltepunkt 98,5-99,5°C, 84% utbytte) ble fremstilt ut fra 2-amino-3-n-butylpyridin og etyletoksymetylencyanoacetat på en måte som svarer til den som er beskrevet for fremstillingen av etyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-pyridylamino)-akrylat under forberedelse D3.
Analyse, beregnet for C15H19N302 5 C: 65'91' H: 7,01;. N: 15,37. Funnet: CV 65,73; H: 6,95; N: 15,32.
Forberedelse Dl O: Etyl- 2- cyano- 3-( 3- klor- 2- pyridylamino)- akrylat.
Denne forbindelse (smeltepunkt 139,5-141,5°C, 44% utbytte) ble fremstilt ut fra 2-amino-3-klorpyridin og etyletoksymetylencyanoacetat på en måte som svarer til den som er beskrevet for fremstillingen av etyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridylamino)-akrylat under forberedelse D3. *
Analyse, beregnet for chh^qc1N3°2 :
C: 52,50; H: 4,01; Cl > 14,09; N: 16,7.
Funnet: C: 52,22; H: 3,98; Cl: 13,93; t}: 17,0.
Forberedelse Dll: Etyl-2-cyano-3-(3-metoksy-2-pyridyl-amino)- akrylat. Denne forbindelse (smeltepunkt 187-188°C, 43% utbytte) ble fremstilt ut fra 2-amino-3-metoksypyridin og etyletoksymetylencyanoacetat på en måte som svarer til den som er beskrevet for fremstillingen av etyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridylamino)-akrylat under forberedelse D3.
Analyse, beregnet for C12H13<N>3<0>3: C: 58,29; H: 5,30; N: 17,00, Funnet: Cs 58,01; H: 5,34; N: 17,14,
Eksempel 1
3- (lH-tetrazol-5-yl) -4H-pyrido-^ [1, 2-a]-pyrimidin-4-on (via nitril II) .
En omrørt blanding av 2,17 g (0,0127 mol) 4-okso-4H-pyrido- Q.,2-a]-pyrimidin-3-karbonitril, 0,911 g (0,014 mol) natriumazid og 0,75 g (0,014 mol) ammoniumklorid i 20 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet ved hjelp av et oljebad, som ble holdt på 120°C i 19 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, og resten ble behandlet med varmt, vandig natriumbikarbonat. Blandingen ble filtrert. Filtratet ble surgjort med eddiksyre. Bunnfallet ble oppsamlet og omkrystallisert fra eddiksyre, hvorved det ble oppnådd 0,52 g (19%) av forbindelsen, smeltepunkt 308-309°C
(und*er spalting) . Omkrystallisasjon fra eddiksyre med trekullbehandling, ga analytisk materiale, smeltepunkt 311-312°C (under spalting).
Analyse, beregnet for CgHgNgO: C: 50,46; H: 2,82; N: 39,24.
Funnet. C: 50,16; H: 2,81; N: 39,18.
Eksempel 2
3- (lH-tetra^ol-S-yl) -4H-pyrido- [ l ,'2-a]-pyrimidin-4-on (via ak rylat VI) . •
0,74-g (5,56 mmol f 'aluminiumklorid ble forsiktig tilsatt til 33 ml tetrahydrofurah ved<*->20°c: Deretter ble- det tilsatt 1,0 g (16,6 mmol) natriumazid, og blandingen ble oppvarmet med tilbakekjøling'i 30 minutter. Etter tilsetning av 1,0 g (4">6 mmol) etyli-2-cyano-3^-( ^-rpyridylamino) T-akrylat ble blandingen oppvarmet igjen med' tilbakekjøling i"18~ timer'. Blandingen- ble avkjølt på'
et isbad, behandlet med 170 ml vann og surgjort'til pH-verdi 2 med 6N saltsyre. Den resulterende oppsiemmihg•ble omrørt under avkjøling i 2 timer og. deretter filtrert. Det oppsamlete faste
stoff'ble" omkrystallisert fra N,N-dimetylformamid, hvorved det 'ble oppnådd 0,38 g (38,5%) av forbindelsen", smeltepunkt 308-•' 309°C (under spalting) .••
Eksempel. 3 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrid6- [1,2-aJ-pyrimidin-4-on (via 2-aminopyridin + etoksymetylencyånoacetat + Al(N^)_ uten isolering av mellomprodukter )... '
1,73' g (12,96 mmol) aluminiumklorid ble tilsatt til 45 ml tetrahydrofuran ved--20°C.: Deretter ble det tilsatt 2,52 g (38,
71 mmol) natriumazid, og blandingen ble oppvarmet med tilbake-kjøling i 40 minutter. Til denne blanding ble det tilsatt 1,0 g (10,62 mmol) 2-aminopyridin og 1,8 g (10,62 mmol) etyletoksymetylencyanoacetat. Blandingen ble.oppvarmet med tilbakekjøling i 18 timer Blandingen ble konsentrert, resten ble behandlet med 50 ml vann. 'Blandingen ble surgjort-til pH-verdi 3 med 6N saltsyre. Det' faste stoff- 'ble oppsamlet og oppslemmet i 3 prosentig, vandig natriumbikarbonat.- Blandingen ble oppvarmet med tilbake-' kjøling i- 5 minutter',' filtrert, •■og filtratet ble surgjort til ' pH-verdi- 4 med -6N saltsyre.' Bunnfallet ble- omkrystallisert fra .N',N-dimétylf ormamid,' hvorved det ble oppnådd 0,35' g (15/4%) -av ■ forbindelsen", smeltepunkt' 312-313°C ' (under spalting)'.
Eksempel 4
7- metyl- 3- ( lH- tetrazol- 5- yl) - 4H- pyrido- [ l, 2- aJ- pyrlmldln-___ion.
På tilsvarende måte som den som er beskrevet for fremstilling av 3- (lH-tetrazol-5-yl) -4H-pyrido- [l, 2-a] -pyrimidin-4r-on i eksempel 2 ble denne forbindelse fremstilt ut fra etyl-2-cyano-3-(5-metyl-2-pyridylamino)-akrylat. Forbindelsen (42,,8% utbytte) hadde smeltepunkt på 321-322°C (under spalting) etter omkrystallisasjon fra iseddik.
Analyse, beregnet for C^HgNgO: C: 52,63; H: 3,53; Nj 36,83, Funnet: C: 52,26; H: 3,40; N: 36,47.
Eksempel 5
8- metyl- 3- ( lH- tetrazol- 5- yl) - 4H- pyrido- _ 1, 2i- a_- pyrimidin- 4- on .
Denne forbindelse (16% utbytte, smeltepunkt 307°C under spalting) ble fremstilt ut fra etyl-2-cyano-3-C4-metyl-2-pyridyl-amino)-akrylat på en måte som svarer til den som er beskrevet for fremstillingen av 3- (lH-tetrazol-5t-yl) -4H-pyrido- [ l, 2-a] -pyrimidin-4-on i eksempel 2, Analyse, beregnet for C-^HgNgO: C: 52,63 ; H: 3,53; N: 36,83 . Funnet: C: 52,57: H: 3,27; N: 36,92 (korrigert for .2,7% H20) Fremstilling av utgangsmaterialeakrylatet er beskrevet i
J. Heterocycl. Chem. 8, 759 (1971).
Eksempel 6
7- etyl- 3-( lH- tetrazol- 5- yl)- 4H^ pyrido-[ l, 2- a] - pyrimidin- 4- on.
Denne forbindelse (28% utbytte, smeltepunkt 289-290,5°C under spalting) ble fremstilt ut fra etyl-2-cyano-3-(5-etyl-2-pyridylamino)-akrylat på en måte som svarer til den som er beskrevet for fremstillingen'av 3-(lH-tetrazol-5r-yl) r-4H-pyrido-Q.,2-a]-pyrimidin-4-on i eksempel 2.
Analyse, beregnet for c11H10<N>6Or C: 54'54* H: 4/!6; N: 34,70. Funnet: Ct 54,31; H: 4,09; N: 34,52.
Eksempel 7
7- n- butyl- 3-( lH- tetrazol- 5- yl)- 4H- pyrido- [ l , 2- a]- pyrimidin- 4- on.
0,89 g (6,67 mmol) aluminiumklorid ble forsiktig tilsatt
til 42 ml kald (-30°C) tetrahydrofuran. Deretter ble det til-
satt 1,3 g (20,0 mmol) natriumazid, og blandingen ble oppvarmet med tilbakekjøling i 40 minutter. 1,50 g (5,49 mmol) etyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridylamino)-akrylat ble tilsatt, og bland-
ingen ble oppvarmet med tilbakekjøling i 18 timer. Den avkjølte blanding ble konsentrert, og resten ble behandlet med 50 ml isvann Blandingen ble surgjort til pH-verdi 3 med 6N saltsyre. Blandingen ble filtrert, og det'oppsamlete faste stoff ble behandlet med kokende, 3 prosentig vandig natriumbikarbonat i 10 minutter. Blandingen' ble filtrert og filtratet surgjort til pH-verdi 4 med 6N saltsyre. Bunnfallet ble omkrystallisert fra N,N-dimetylformamid, hvorved det ble oppnådd 0,45 g (30,4%) av forbindelsen, smeltepunkt 284-285°C (under spalting). Analyse, béregnet for C13H14N60: C: 57,76; H: 5,22; N: 31,10. Funnet: C: 57,37/ H: 5,23; N: 31,21.
Eksempel 8 7- f enyl- 3- ( lH- tetrazol- 5- yl) - 4H- pyridd- {_ L, 2- aJ- pyrimidin- 4- on_.
På en måte som svarer tii den som ér beskrevet for fremstilling av 7-n-butyl-3-'(lH-tetrazol-5-yl) -4H-pyrido-[l, 2-a] - pyrimidin-4-on i eksempel 7 ble denne forbindelse fremstilt (smeltepunkt 308-309°C under spalting) med 31% utbytte ut fra. etyl-2-cyano-3-(5-fenyl-2-pyridylamino)-akrylat.
Analyse, béregnet for c_5H_0NgO: C: 62,06; H: 3,47; N: 28 ,95. Funnet: Cr 61, 93 ; H: 3 ,37 ; N : 28 , 67 .
Eksempel 9
7- klor- 3- ( lH- tetrazol- 5- yl) - 4H- pyrido- |_ 1, 2- a] - pyrimidin- 4- on.
0,72 g (5,45 mmol) aluminiumklorid ble forsiktig tilsatt
til 29 ml kald (-30°C) tetrahydrofuran. 1,06 g (16,27 mmol) natriumazid ble deretter tilsatt, og blandingen ble oppvarmet med tilbakekjøling i 30 minutter. Deretter ble det tilsatt 1,0 g
(4,47 mmol) 7-klqr-4-okso-4H-pyrido-[1,2-aj-pyrimidin-3-karbo-nitril, og blandingen ble oppvarmet med tilbakekjøling i 18 . timer'. Den avkjølte blanding ble helt i 500 ml isvann, og den resulterende blanding ble surgjort til pH-verdi 2 med 6N saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet-og omkrystallisert fra N,N-dimetylformamid, hvorved det ble oppnådd 0,55 g (49,5%) av forbindelsen, smeltepunkt 300-301°C (under spalting).
Analyse, beregnet for CgH,-ClNgO:
"'.._' ' C: 43 ,47 ; H: 2,03; Cl:.14,26; N: 33 ,80. Funnet:. C:.. 43 , 63 ; H: 2,19; Cl: 13,74; N: 33 ,62 .
Eksempel 10
9- metyl- 3-( lH^ tetrazol- 5- yl)- 4H- pyrido-[ l , 2- a] - pyrimidin- 4- on,
3,51 g (0,0263 mol) aluminiumklorid ble tilsatt til 180 ml kald (-30°C) tetrahydrofuran. Deretter ble det tilsatt 5,12 g (0,0788 mol)' natriumazid, og blandingen ble oppvarmet med til-bakekjøling i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til 5°C. 5,0 g (0,0216 mol) etyl-2-cyano-3-(3~metyl-2-pyridylamino)-akrylat ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet med tilbakekjøling i 18 timer_ Tetrahydrofuranet ble fjernet under senket trykk. Resten ble behandlet med 100 ml isvann og surgjort til pH-verdi 3 med 6N saltsyre. Blandingen ble filtrert, og det oppsamlete faste stoff ble omkrystallisert fra N,N-dimetylformamid, hvorved det ble oppnådd 2,5 g (50,7%) av forbindelsen, smeltepunkt 310-311°C (under spalting).
Analyse, beregnet for C^HgNgO: C< 52,63? H; 3,53; N: 36,83. Funnet: C: 52,03; H: 3,51; N: 37,08.
Eksempel 11 7,9-dimetyl-3-(lH-tetra zol- 5- yl)- 4H- pyrido- _., 2- a] - pyrimidin- 4- on.
Denne forbindelse (37,6% utbytte), smeltepunkt 308-309°C (under spalting), ble fremstilt.ut fra 2-metoksyetanol på en måte. som svarer til den som er beskrevet for fremstilling av 9-metyl-3- (lH-tetrazbl-5r-yl) -4H-pyrido- jl, 2r-a] -pyrimidin-4-on i eksempel 10.
Analyse, beregnet for c11H10N6O: C: 54'54; H: 4'16» N: 34,70. Funnet; C: 54,09; H: 4,10; N: 35,29.
Eksempel 12
9- etyl- 3- ( lH- tetrazol-5-yl) -4H-pyrido- {JL, 2-a_ -pyrimidin-4-on.
10,0 g (0,0408 mol) etyl-2r-Cyanor3r- (3r-etyl-2-pyridylamino) - akrylat ble tilsatt til en omrørt blanding av aluminiumazid i tetrahydrofuran ved 0°C. Aluminiumazidet var blitt fremstilt in situ på vanlig måte utfra aluminiumklorid (6,5 g, 0,0488 mol)
og natriumazid (9,5 g, 0,1464 mol) i tetrahydrofuran (100 ml). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter og deretter oppvarmet med tilbakekjøling i 19 timer. Blandingen ble avkjølt, tynnet med vann og surgjort med 20 ml konsentrert saltsyre. Blandingen ble filtrert, hvorved det ble oppnådd 2,7 g (27%) av forbindelsen, smeltepunkt 285-288°C. Produktet ble omkrystallisert fra N,N-dimetylformamid med trekullbehandling, noe som ga analytisk
materiale med smeltepunkt 288-290°C (under spalting).
Analyse, berecrnet for C,,H, nN,0: C: 54 ,54 ; H: 4,16; N: 3 4-, 70". Funnet:' <.><*> C: ' 54 ,70; II: 4,17; N: 35,27. '
Eksempel 13 9- n- pr6pyl- 3- ( lH- tetrazol- 5- yl) - 4H- pyrido- [ l, 2- a~] - pyrimido- 4- on
Denne forbindelse (smeltepunkt 269-272°c Under spalting, utbytte 27,6%) ble fremstilt ut fra étyl-2-cyano-3-(3-n-propyl-2-pyridylamino)-akrylat på en måte som svarer til "den som er beskrevet for fremstillingen av 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido-[1,2-a_'-pyrimidin-4-on i eksempel 2.
Analyse, beregnet for c12Hi2N60: C: 56'24' H: 4'72? N: 32,80. Funnet: C: 56,15; H: 4,64; N: 32.99.
Eksempel 14
9- n- butyl- 3- ( lH- tetrazol- 5- yl) - 4H- pyrido- Q. > 2- a"] - pyrimidin- 4- on.
Denne forbindelse (smeltepunkt 255,5-257,5°C under spalting, utbytte 30%) ble fremstilt ut fra etyl-2-cyano-3-(3-n-butyl-2- pyridylamino)-akrylat på en måte som svarer til den som er beskrevet for fremstillingen av 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-4-on i eksempel 2.
Analyse, beregnet for C^H^NgO: C: 57,76; H: 5,22; N: 31,10. Funnet: C: 57,71; H: 5,32; N: 31,07.
Eksempel 15
9- klor- 3- ( lH- tetrazol- 5- yl) - 4H- pyrido-[ l, 2r- a]-pyrimidin-4-on .
Denne forbindelse '(smeltepunkt 313-315°C under spalting, utbytte 44%) ble fremstilt ut fra etyl-2-cyano-3-(3-klor-2-pyridylamino)-akrylat på en måte som svarer til den som er beskrevet for fremstillingen av 3-(lK-tetrazol-5-yl)-4H-py-rido-_L , 2-a] -pyrimidin-4-on i eksempel 2.
Ekse mpel . 16
9- metoksy- 3- (. lH- tetrazol- 5- yl) - 4H- pyridp- 1_ 1, 2- a] - pyrimidin- 4- on.
0,79 g (5,94 mmol) .aluminiumklorid ble. tilsatt til .35 ml. avkjølt tetrahydrofuran. 1,16 g (17,82 mmol) natriumazid ble tilsatt,, og blandingen ble oppvarmet med. tilbakekjøling i 30 minutter. Etter tilsetning- av 1., 21 g (4,89 mmol) etyl-2-cyano-3- (3-metoksy-2-pyridyla.mino)-akrylat ble .blandingen oppvarmet igjen med tilbakekjøling i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og
behandlet med 6N saltsyre og vann (100 ml). Bunnfallet ble ekstrahert med 3 prosentig vandig natriumbikarbonat. Ekstrakten ble filtrert mens den var varm. Filtratet ble avkjølt og surgjort med saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet og tørket, hvorved det ble oppnådd 0,21 g av mellomproduktet ety1-2-(lH-tetrasol-5-yl)-3-(3-metoksy-2-pyridylamino)-akrylat, smeltepunkt 275-278°C under spalting. Omkrystallisasjon av dette mellomprodukt fra N,N-dimetylformamid ga 95 ml (8%) av forbindelsen, smeltepunkt 298-299°C under spalting.
Eksempel 17
6- metyl- 3-( lH- tetrazol- 5- yl)- 4H- pyrido-[ 1, 2- a]- pyrimidin- 4- on.
Denne forbindelse (smeltepunkt 295-296°C under spalting,
21% utbytte) ble fremstilt ut fra 6-metyl-4-okso-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-3-karbonitril 2 på o en måote som svarer til den som er beskrevet for fremstilling av 7-klor-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-on i eksempel 9.
Analyse, beregnet for C^HgNgO: C: 52, 63; H: 3,53; N: 36,83. Funnet: C: 52,62; H: 3,40; N: 36,63.
Referanse nr. 2.1. Hermecz er al., J. Chem. Soc, Perkin I, 789
(1977).
Eksempel 18
9- metyl- 3-( lH- tetrazol- 5- yl)- 4H- pyrido-[ 1, 2- a]- pyrimidin- 4- on natriumsalt
26,5 ml 1,0 N natriumhydroksyd ble dråpevis tilsatt til
6,0 g (0,02625 mol) 9-mety1-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-on i 150 ml vann. Blandingen ble tynnet med vann til et volum på ca. 300 ml og deretter oppvarmet til en temperatur på 50°C i løpet av 2 minutter. Blandingen ble filtrert, og vannet ble fjernet fra filtratet ved lyofilisering. Resten ble omkrystallisert fra vann:etanol, hvorved det ble oppnådd 5,4 g av forbindelsen, smeltepunkt 346°C-(under spalting). Elementæranalyser ble foretatt på produktet etter at dette hadde vært oppbevart ved 22°C i 66 timer ved en relativ fuktighet på 50-55% .
Analyse, beregnet for C10H7NaNgO: C: 48,01; H: 2,82. Funnet: C: 47,91; H: 2,78 (korrigert for 9,01% H20). Erstatning. av 9-metyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-onen i ovennevnte . fremgangsmåte ved en ekvimolar. mengde av andre 3-(lH-tetrazpl-5-y.l)-4H-pyrido-[ 1,.2-a ]-pyr.imidin-4-on-f orbindelser fremstilt ifølge eksemp-
lene 1-13 ovenfor gir de tilsvarende, natriumsalter for hver av de angitte forbindelser.
Erstatning av natriumhydroksyd i ovennevnte - fremgangsmåte
med andre baser, f.eks. KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2 eller NH4OH gir de tilsvarende baseaddisjonssalter.
Omsetning av 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-on-forbindelsene ifølge eksemplene 1-13 med en ekvivalent mengde etanolamin, etyldiamin, dietanolamin, trietanolamin eller tris-(hydroksymety1)-aminometan gir de -tilsvarende amin-
salter for hver av de angitte forbindelser., .. 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-on-forbindelsene ifølge eksemplene .1-13.kan omdannes til syreaddi-sjonssaltene ved tilsetning av en støkiometrisk ekvivalent av en passende organisk eller uorganisk syre, f.eks. HCl,HBr, Kl,
H-.PO. eller CH-.COOH..
3 4 3
Claims (2)
1. Analogifrémgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-(pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-on-derivater med den generelle formel: 12 3 4
hvor R , R , R og R , som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, halogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkoksy eller fenyl og farmasøytisk akseptable salter av disse, karakterisert ved a) at man omsetter et nitril som har formelen
■ ^12 3 4
hvor R , R , R og R har de ovenfor anførte betydninger,.med hydrazosyre eller et azidsalt «i form av alttmonium-, substituert ammonium-, natrium-, litium- eller aluminiumazid i et inert organisk løsningsmiddel," ell^r b)^at.man 'omsetter et 2-aminopyridin, som har formelen: ev
& .. , "1 2 3 4 "
hvor R > R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, med etyletoksymetylencyanoacetat med formelen:
i nærvær av aluminiumazid i tetrahydrofuran til dannelse av det ønskete produkt i ett trinn, eller om ønsket isolerer i fravær av aluminiumazid den resulterende forbindelse med formelen:
og behandler denne forbindelse med aluminiumazid i tetrahydrofuran, utvinner den ønskete forbindelse ved syretilsetning, og om ønsket omdanner på i og for seg kjent måte forbindelsen til et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av forbindelsen 9-metyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt åv denne, karakterisert ved at det anvendes et utgangs-13 4
materiale hvor R -R er hydrogen og R er metyl.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/800,264 US4122274A (en) | 1977-05-25 | 1977-05-25 | 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO781786L NO781786L (no) | 1978-11-28 |
NO150361B true NO150361B (no) | 1984-06-25 |
NO150361C NO150361C (no) | 1984-10-03 |
Family
ID=25177928
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO781786A NO150361C (no) | 1977-05-25 | 1978-05-23 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-(pyrido-(1,2-a)-pyrimidin-4-on-derivater |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4122274A (no) |
JP (1) | JPS6050197B2 (no) |
AT (1) | AT365187B (no) |
AU (1) | AU521211B2 (no) |
BE (1) | BE867295A (no) |
CA (1) | CA1098520A (no) |
CH (1) | CH642656A5 (no) |
CY (1) | CY1218A (no) |
DE (1) | DE2822544A1 (no) |
DK (1) | DK160279C (no) |
FI (1) | FI64594C (no) |
FR (1) | FR2401159A1 (no) |
GB (1) | GB1596476A (no) |
GR (1) | GR71887B (no) |
HK (1) | HK25884A (no) |
IE (1) | IE46849B1 (no) |
IT (1) | IT1105040B (no) |
KE (1) | KE3357A (no) |
LU (1) | LU79694A1 (no) |
MY (1) | MY8500305A (no) |
NL (1) | NL190702C (no) |
NO (1) | NO150361C (no) |
SE (1) | SE437830B (no) |
SG (1) | SG73383G (no) |
YU (2) | YU42163B (no) |
ZA (1) | ZA782816B (no) |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU173438B (hu) * | 1975-11-27 | 1979-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom |
US4495189A (en) * | 1975-11-27 | 1985-01-22 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | Condensed pyrimidines |
HU180439B (en) * | 1977-12-29 | 1983-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 9-amino-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives |
US4192944A (en) * | 1978-04-03 | 1980-03-11 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents |
US4491587A (en) * | 1978-05-05 | 1985-01-01 | Mead Johnson & Company | Tetrazole derivatives |
US4223031A (en) * | 1978-05-05 | 1980-09-16 | Mead Johnson & Company | Azolopyrimidinones |
US4282360A (en) * | 1979-10-12 | 1981-08-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Methylthio or methylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
US4419357A (en) * | 1982-01-18 | 1983-12-06 | The Dow Chemical Company | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinones |
US4474953A (en) * | 1982-09-09 | 1984-10-02 | Riker Laboratories, Inc. | Process and intermediates for the preparation of 3(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
US4476130A (en) * | 1982-09-09 | 1984-10-09 | Riker Laboratories, Inc. | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-b]benzoxazol-4-one compounds exhibiting anti-allergic activity |
US4507477A (en) * | 1982-09-09 | 1985-03-26 | Riker Laboratories, Inc. | Process for tetrazolyl-pyrimidinone derivatives |
US4457932A (en) * | 1983-07-22 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Anti-ulcer agents |
AU588917B2 (en) * | 1985-09-25 | 1989-09-28 | Shionogi & Co., Ltd. | 9-(substituted thio)-4h-pryido(1,2-a) pyrimidin-4-one derivatives |
JPS63183581A (ja) * | 1985-10-03 | 1988-07-28 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ピリド〔1,2−a〕ピリミジン誘導体、その製造法及びそれを有効成分とするアレルギ−疾患治療薬 |
JPS62242682A (ja) * | 1986-04-16 | 1987-10-23 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 新規なピリド[1,2―a]ピリミジン誘導体及びその製造法 |
JP2504788B2 (ja) * | 1987-11-10 | 1996-06-05 | 東京田辺製薬株式会社 | 9−メチル−3−(1H−テトラゾ―ル−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンカリウム塩の水性製剤 |
DE3882042T2 (de) * | 1987-12-25 | 1993-09-30 | Santen Pharma Co Ltd | Antiallergische augentropfen. |
CA2010336C (en) * | 1989-02-27 | 1996-11-19 | Atsunori Sano | Process for producing pyrido[1,2-a]pyrimidine derivative |
HU209793B (en) * | 1990-09-25 | 1994-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for the production of pyrido[1,2-a]pyrimidine-derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
US5525605A (en) | 1992-07-30 | 1996-06-11 | Tokyo Tanabe Company Limited | Remedy for inflammatory intestinal diseases |
US5527802A (en) * | 1992-10-01 | 1996-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | New uses of 3-tetrazolo -5,6,7,8- substituted-pyrido (1,2-a) pyrimidin-4-ones |
JPH0892093A (ja) * | 1994-11-10 | 1996-04-09 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 9−メチル−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの水性製剤 |
WO2002072580A1 (fr) * | 2001-02-26 | 2002-09-19 | Mitsubishi Pharma Corporation | Preventifs et/ou remedes contres des maladies renales et l'insuffisance renale |
ITMI20011764A1 (it) | 2001-08-10 | 2003-02-10 | Dinamite Dipharma Spa | Metodo per l'ottenimento del pemirolast ad elevata purezza |
GB0316546D0 (en) * | 2003-07-15 | 2003-08-20 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
NZ577467A (en) * | 2006-12-18 | 2012-04-27 | Cardoz Ab | Combination of pemirolast and a statin for use in the treatment of inflammatory disorders |
ES2395120T3 (es) * | 2006-12-20 | 2013-02-08 | Cardoz Ab | Combinación de pemirolast y ramotrobán para su uso en el tratamiento de transtornos inflamatorios |
WO2009007673A2 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Cardoz Ab | Combination for use in the treatment of atherosclerosis comprising a mast cell inhibitor and a ppar gamma agonist |
WO2009007679A2 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Cardoz Ab | Combination for use in the treatment of atherosclerosis comprising a mast cell inhibitor and a thromboxane a2 antagonist |
WO2009007675A2 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Cardoz Ab | Combination for use in the treatment of atherosclerosis comprising a mast cell inhibitor and a p2 gamma 12 antagonist |
ES2395002T3 (es) * | 2008-04-07 | 2013-02-07 | Cardoz Ab | Nueva combinación para uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios |
ES2613059T3 (es) * | 2009-06-16 | 2017-05-22 | Rspr Pharma Ab | Forma cristalina de pemirolast |
USD661900S1 (en) | 2010-02-22 | 2012-06-19 | Bajer Design & Marketing, Inc. | Collapsible structure |
ES2697174T3 (es) * | 2012-02-10 | 2019-01-22 | Ptc Therapeutics Inc | Compuestos para tratar atrofia muscular espinal |
WO2013130689A1 (en) | 2012-03-01 | 2013-09-06 | Ptc Therapeutics, Inc. | Compounds for treating spinal muscular atrophy |
BR112014023483B1 (pt) | 2012-03-23 | 2022-05-10 | Ptc Therapeutics, Inc | Composto e seu uso, composição farmacêutica e seu uso |
US10195202B2 (en) | 2013-12-19 | 2019-02-05 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for modulating the amount of RNA transcripts |
WO2016063085A1 (en) | 2014-10-23 | 2016-04-28 | Rspr Pharma Ab | Use of pemirolast in the treatment of acute asthma |
WO2016102941A1 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Rspr Pharma Ab | New combination of pemirolast and montelukast |
WO2016184832A1 (en) * | 2015-05-20 | 2016-11-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compounds for treating spinal muscular atrophy |
WO2016196386A1 (en) | 2015-05-30 | 2016-12-08 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for modulating rna splicing |
GB201518831D0 (en) | 2015-10-23 | 2015-12-09 | Rspr Pharma Ab | New use |
DK3386511T3 (da) | 2015-12-10 | 2021-07-05 | Ptc Therapeutics Inc | Fremgangsmåder til behandling af huntingtons sygdom |
GB201601138D0 (en) * | 2016-01-21 | 2016-03-09 | Rspr Pharma Ab | New use |
JP2019535789A (ja) | 2016-11-28 | 2019-12-12 | ピーティーシー セラピューティクス,インコーポレーテッド | Rnaスプライシングを調節する方法 |
EP3634953B1 (en) | 2017-06-05 | 2024-01-03 | PTC Therapeutics, Inc. | Compounds for treating huntington's disease |
EA202090034A1 (ru) | 2017-06-14 | 2020-04-16 | ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | Способы модификации сплайсинга рнк |
EP3645121A4 (en) | 2017-06-28 | 2021-03-17 | PTC Therapeutics, Inc. | HUNTINGTON'S DISEASE TREATMENT METHODS |
WO2019005980A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Ptc Therapeutics, Inc. | METHODS OF TREATING HUNTINGTON'S DISEASE |
BR112020019373A2 (pt) | 2018-03-27 | 2020-12-29 | Ptc Therapeutics, Inc. | Compostos para o tratamento da doença de hutington |
US11685746B2 (en) | 2018-06-27 | 2023-06-27 | Ptc Therapeutics, Inc. | Heteroaryl compounds for treating Huntington's disease |
AU2019294478B2 (en) | 2018-06-27 | 2023-03-23 | Ptc Therapeutics, Inc. | Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating Huntington's disease |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3072485A (en) * | 1960-08-24 | 1963-01-08 | Eastman Kodak Co | Optically sensitized azido polymers for photomechanical resist compositions |
DE1670480C2 (de) * | 1966-11-02 | 1983-06-01 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára R.T., 1045 Budapest | Pyrido[1,2-a]pyrimidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
US3960847A (en) * | 1972-04-17 | 1976-06-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 9-Substituted-4-oxopyrido(1,2-α)pyrimidine-3-carboxylic acids and derivatives thereof |
US3929787A (en) * | 1974-04-22 | 1975-12-30 | Squibb & Sons Inc | 6,7,8,9-Tetrahydro-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-ones |
US3960863A (en) * | 1974-06-25 | 1976-06-01 | Sankyo Company Limited | Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives |
US4017625A (en) * | 1975-08-01 | 1977-04-12 | Pfizer Inc. | Anti-allergic N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-alkoxypyrimido-[1,2-a]quinoline-2-carboxamides and intermediates therefor |
US4012387A (en) * | 1975-09-18 | 1977-03-15 | Warner-Lambert Company | Benzo-[g]pyrido[2,1-b]quinazolinones |
-
1977
- 1977-05-25 US US05/800,264 patent/US4122274A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-05-15 GR GR56238A patent/GR71887B/el unknown
- 1978-05-17 ZA ZA00782816A patent/ZA782816B/xx unknown
- 1978-05-19 CA CA303,794A patent/CA1098520A/en not_active Expired
- 1978-05-19 BE BE187888A patent/BE867295A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 NL NL7805534A patent/NL190702C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 FI FI781614A patent/FI64594C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 AU AU36319/78A patent/AU521211B2/en not_active Expired
- 1978-05-23 AT AT0373278A patent/AT365187B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-23 NO NO781786A patent/NO150361C/no unknown
- 1978-05-23 LU LU79694A patent/LU79694A1/xx unknown
- 1978-05-23 DK DK228878A patent/DK160279C/da active
- 1978-05-23 DE DE19782822544 patent/DE2822544A1/de active Granted
- 1978-05-24 GB GB22090/78A patent/GB1596476A/en not_active Expired
- 1978-05-24 IT IT49523/78A patent/IT1105040B/it active
- 1978-05-24 IE IE1036/78A patent/IE46849B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-24 SE SE7805954A patent/SE437830B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-05-24 CY CY1218A patent/CY1218A/xx unknown
- 1978-05-24 YU YU1236/78A patent/YU42163B/xx unknown
- 1978-05-24 FR FR7815398A patent/FR2401159A1/fr active Granted
- 1978-05-25 CH CH572378A patent/CH642656A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-25 JP JP53061768A patent/JPS6050197B2/ja not_active Expired
-
1982
- 1982-10-15 YU YU2330/82A patent/YU44212B/xx unknown
-
1983
- 1983-11-25 SG SG733/83A patent/SG73383G/en unknown
- 1983-12-15 KE KE3357A patent/KE3357A/xx unknown
-
1984
- 1984-03-22 HK HK258/84A patent/HK25884A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY305/85A patent/MY8500305A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO150361B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-(pyrido-(1,2-a)-pyrimidin-4-on-derivater | |
NO151137B (no) | Rengjoeringsredskap for stoevsuging | |
US4735948A (en) | (1H-tetrazol-5-yl)-2(1H)-quinolinones and-naphthyridones and antiallergic use thereof | |
US4082751A (en) | Therapeutic agents | |
CA1117112A (en) | Pyrido¬1,2-a|pyrimidine-3-n-(1h-tetrazol-5-yl| carboxamide derivatives | |
US4031093A (en) | 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(ortho-substituted phenyl)pyrimidine-5-carboxylic acid derivatives | |
NO300839B1 (no) | Nye 2-cyano-3-hydroksy-propenamider og farmasöytiske preparater inneholdende slike | |
KR900003649B1 (ko) | (1H-테트라졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]-퀴놀린의 제조방법 | |
EP0210648B1 (en) | 5-chloro-s-triazolo/4,3-a/pyridine-7-carboxylic acids | |
CS195731B2 (en) | Process for preparing n-/5-tetrazolyl/-1-oxo-1h-6-alkoxypyrimido/1,2-a/quinolin-2-carboxamides | |
KR900001201B1 (ko) | 피라진-비스(2-옥소글리신)화합물의 제조방법 | |
AT365190B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3-(1h-tetrazol5-yl)-4h-pyrimido(1,2-a)-pyrimidin-4-one und von deren salzen | |
US4581448A (en) | Thienotriazines | |
KR900001549B1 (ko) | 3-(1H-테트라졸-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 | |
US4593099A (en) | (Tetrazolyl) thienopyridinones | |
DK149044B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede-2-phenyl-pyrimidin-4(3h)on-derivater | |
NO743654L (no) | ||
NO810989L (no) | Imidazo(4,5-b)pyridin-derivater og fremstilling derav | |
EP0132788A1 (en) | 2-(Formylamino)-N-(1H-tetrazol-5-yl)benzamide | |
NO149503B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte tetrazoler. | |
MXPA00009566A (en) | Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino[2,3-b]indole and 5,6,7, 8-tetrahydro-9h-pyrimidino[4,5-b]indole derivatives:crf1 specific ligands |