KR900001201B1 - 피라진-비스(2-옥소글리신)화합물의 제조방법 - Google Patents

피라진-비스(2-옥소글리신)화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

피라진-비스(2-옥소글리신)화합물의 제조방법
본 발명은 경구 투여용 항 앨러지 용제로 유용한 다음 일반식(I)의 신규 피라진-비스(2-옥소글리신)화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, X는 H, Br 또는 Cl이며, 각각은 서로 같고; R은 H, C1내지 C4알킬 또는 약학적으로 허용되는 금속 또는 암모늄 양이온이다.
본 발명의 화합물은 히스타민과 같이 앨러지 반응에 중요한 역할을 하는 매개물질(mediator)의 방출을 억제하는 화합물군이다.
비만세포로부터의 매개물질의 방출에 영향을 미치는 항원/항체반응의 역할은, 매개물질 방출 억제(mediator release inhibiting : MRI)활성을 갖는 항 앨러지성 벤젠 옥삼산 화합물 군에 관한 미합중국 특허 제4,191,840호에 기술되어 있다. 앨러지의 치료에 유용한 피리딘 디옥삼산 화합물은 미합중국 특허 제3,963,660호에 기술되어 있다. 이러한 2가지 형태의 특허된 화합물은 경구 투여할 수 있다고 기술되어 있다.
본 발명의 1차적인 목적은 경구 투여할 수 있는 신규 항 앨러지 용제를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또다른 목적은 전술한 특허 제3,963,660호 및 제4,191,840호에 기술된 것과는 다른 형태의 MRI 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 낮은 ED50값을 가지며 높은 수준의 억제와 함께 빠른 작용 발현을 나타내는 경구 투여용 MRI 화합물을 제공하는 것이다.
이에 따른 본 발명의 궁극적인 목적은, 3- 및 5-위치에서 치환되거나 비치환된 2,6-피라진디일 디옥삼산 화합물의 신규 제조방법을 제공하는 것이다.
이러한 목적 이외에 본 발명의 추가 목적은 본 명세서 및 특허청구 범위에 의해 분야의 전문가에게 명백한 것이다.
피라진 옥삼산 화합물이 경구 투여할 수 있으며, 항 앨러지 활성을 갖는다는 사실을 최근에 알게 되었다.
이러한 화합물은 다음 일반식(I)의 화합물이다 :
Figure kpo00002
상기식에서, X는 H, Br 또는 Cl이며, 각각은 서로 같고; R은 H, C1내지 C4알킬 또는 약제학적으로 허용되는 금속 또는 암모늄 양이온이다.
상기 일반식(I)의 화합물중에서, X가 H인 화합물이 바람직하며, 이들중 특히 바람직한 것들은 R이 둘다 Na+인 화합물이다.
본 발명 화합물은 더 정식으로는 N,N'-(2,6-피라진디일)-비스(2-옥소글리신)으로 칭하며, 마찬가지로 그들의 염 또는 그의 디알킬 에스테르로써도 불리운다.
본 명세서에 사용된 용어 ＂약제학적으로 허용되는 금속 또는 암모늄 양이온＂은 알칼리 금속염(예, 나트륨 및 칼륨염) 및 알칼리 토금속염(예, 칼슘, 마그네슘 또는 바륨염)과 같은 비독성 금속 양이온성 염 및 암모니아와 트리에틸아민, n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 트리스-(하이드록시메틸)아미노메탄(THAM), N,N-비스(하이드록시에틸)-피페라진, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 및 트리에탄올아민과 같은 아민과의 염을 포함하는 것을 나타낸다. 알칼리 금속염, 특히 나트륨염이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 항 앨러지 활성을 갖고 있다. 그러므로, 이들은 항원-항체 반응이 일어나는 질병의 상태를 치료하는 데 유용하며, 특히 천식, 고초열, 담마진, 습진 또는 과민성 피부염과 같은 앨러지성 질환(상기 예로 제한하는 것은 아니다) 및 앨러지성 비염과 같은 상기도 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 개개 치료 약제로 투여하거나 다른 치료 약제와의 혼합물로 투여할 수 있다. 이들은 단독으로 투여할 수 있지만 일반적으로는 약제학적 조성물, 즉 활성성분과 적합한 약제학적 담체 또는 희석제와의 혼합물 형태로 투여한다. 이러한 조성물의 예에는 정제, 로젠지, 캅셀제, 좌제, 산제, 에어로졸 분무제, 수성 또는 유성 현탁제, 시럽제, 엘릭서 및 주사용 수용액이 포함된다. 화합물은 경구 용량형으로 투여하는 것이 가장 바람직하다.
약제학적 조성물의 성질 및 약제학적 담체 또는 희석제는 몰론, 목적하는 투여 경로, 즉 경구, 비경구 또는 흡입 투여 방법에 따라 결정된다. 경구용 조성물은 정제 또는 캅셀제 형태일 수 있으며, 결합제(예, 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐 피롤리돈), 충진제(예, 락토즈, 당, 옥수수-전분, 인산칼슘, 솔비톨 또는 글리신), 활탁제(예, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 실리카), 붕해제(예, 전분) 또는 습윤제(예, 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다.
경구용 액제는 수성 또는 유성 현탁제, 용액, 유제 시럽제 엘럭서 등의 형태이며, 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 부형제를 사용하여 재조제 할 수 있는 건조된 생성물로 제공될 수 있다. 이러한 액제는 현탁화제, 향미제, 희석제 또는 유화제 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다. 비경구 투여 또는 흡입을 위해서는, 일반식(I)의 화합물과 통상적인 약제학적 부형제와의 용액 또는 현탁제를 사용할 수 있는데, 예를 들면 흡입용 에어로졸 분무제 정맥 주사용 수용액 또는 근육 주사용 유성 현탁제가 있다. 화합물은 또한 흡입기 또는 건조 분말 형태의 화합물을 폐와 직접 접촉시킬 수 있는 다른 장치를 사용하여 투여할 수도 있다. 이들 조성물은 미합중국 특허 제3,963,660호에 기술된 표준 공정을 사용하여 제조한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물은 활성성분 약 1 내지 1000mg의 단일 경구 용량으로 또는 총용량이 활성성분 약 400mg/일 까지의 수회 경구 용량으로 천식 환자에게 투여할 수 있다. 흡입 투여하는 경우, 일반적으로는 투여되는 특정 화합물의 일반적 용량의 약 1/10정도로 낮은 용량이 투여된다. 이러한 값은 단지 설명을 위한 것이며, 궁극적으로 특정 환자에 대해 가장 적합한 용량은 연령, 체중, 진단, 증상의 중증도 및 투여하는 특정 약제와 같은 여러 인자들을 기준으로 하여 담당 전문의가 결정한다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위해서는, 다음 일반식(II)의 다아미노피라진을 출발물질로 사용한다.
Figure kpo00003
상기식에서, X는 H, Br 또는 Cl이다.
[출발물질이 3,5-디할로-2,6-디아미노피라진인 경우, 이것은 미합중국 특허 제3,987,044호에 기술된 방법으로 즉, 테트라할로피라진을 가압하에서 NH4OH와 반응시키고 생성된 이성체 혼합물(1 : 1 희합생성물)로부터 케톤을 사용하여 2,3-디아미노 이성체를 분리함으로서 수득할 수 있다.] 상기 디아미노 출발물질을 다음 일반식(III)의 [C1내지 C3알킬]-옥살릴 할라이드와 반응시켜 본 발명의 에스테르를 수득한다.
Figure kpo00004
상기식에서, Y는 염소 또는 브롬이다.
X가 H인 경우에, 이것은 계속해서 적절히 할로겐화하여 X가 Br 또는 Cl인 에스테르를 수득한다. 생성된 에스테르중의 어떤 것을 적절한 급속 수산화물로 처리하면 상응하는 금속염이 생성된다. 이러한 가수분해에는 알칼리 금속 수산화물, 특히 수산화나트륨이 바람직하다. 또한 생성된 금속염을 강무기산으로 임의 처리하면 상응하는 유리 카복실산이 생성된다. 이러한 목적에는 염산과 같은 산이 바람직하다. 다음에 유리 카복실산과 암모니아 또는 약제학적으로 허용되는 아민과의 반응에 의해 상응하는 암모늄을 수득한다.
본 발명의 할로겐-치환된 화합물을 제조하는 2가지 다른 방법이 상술한 공정에 실제로 포함되어 있지만, 바람직한 방법은 아미노그룹을 알킬 옥살릴 할라이드, 바람직하게는 클로라이드와 반응시키기 전에, 3,5-디할로-2,6-디아미노 중간체를 2,6-디아미노-피라진으로 전환시키는 것이다. 이렇게 하여, 알킬옥살릴 할라이드 할로겐-치환된 디아미노피라진의 제1아미노그룹과 쉽게 반응하지만, 제2아미노그룹과의 반응은 힘들게 일어난다. 이 공정에 의해 디옥사메이트와 상당히 높은 비율의 모노옥사메이트와의 혼합물이 생성되며, 이 혼합물은 필수적으로 분리해야 한다. 그러나, 2,6-디아미노피라진의 디옥사메이트로 쉽게 전환되며, 이것은 완전히 할로겐화 되어 3,5-디할로 화합물을 수득할 수 있다.
상술한 반응 순서, 즉 다른 식으로 비치환된 피라진의 2-및 6-아미노그룹의 더 큰 반응성이 3- 및 5-위치에 할로겐을 함유하는 최종 생성물을 제조에 사용될 수 있다는 것이 본 발명 공정의 주가적 관점이다. 3,5-디할로-2,6-디옥삼산 유도체를 수득하는 이러한 방법은 다음과 같은 3단계로 요약할 수 있다 : (1) 2,6-디아미노-3,5-디할로피라진을 가수분해하여 3,5-할로겐을 수소로 치환하고; (2) 생성된 2,6-디아미노피라진을 알킬 옥살릴 할라이드(바람직하게는, 에틸옥살릴클로라이드)와 반응시켜 디옥사메이트를 생성하여; (3) 생성된 2,6-디옥사메이트를 할로겐화하여 상응하는 3,5-디할로 화합물을 수득한다. 이러한 단계는 새로운 반응 순서를 구성하며, 상기 반응 순서는 본 발명 공정의 한 관점이 된다(여러가지 2,6-디할로피라진을 제조하는 다른 방법이 알려졌지만, 상술한 공정에 의해 본 발명의 특정 옥사마이드-치환된 피라진을 제조하는 방법은 본 출원인이 아는 한에서는 알려지지 않았다.) 그러므로, 본 발명의 공정은 테트라할로피라진이 출발물질로 쉽게 사용 될 수 있을 때 본 발명 화합물의 편리한 합성법으로 제공되며, 또한 이 공정은 할로겐을 함유하지 않는 디옥사메이트를 수득하는데 사용할 수도 있다.
본 발명 화합물의 항 앨러지 활성은 IgE-매개된 랫트 수동 피부 아나필락시스(Passive Cutaneous Anaphy laxis : PCA) 시험에 입증된다. 이 시험은 일반적으로 항 앨러지 활성의 정성적 측정을 위한 최상의 동물 모델로 사용된다. 디 나트륨 크로모글리케이트는 이 시험에서 복강내 투여하였을 때 활성이 있었으나, 경구 투여로는 활성이 없었다. 이 시험 방법을 간단히 기술하면 다음과 같다.
[PCA 시험 방법]
1. 항 혈청-문헌에 기술된 여러 가지 표준 방법을 사용하여 성숙한 후디드 리스터(Hooded Lister 또는 브라운 노르웨이(Brown Norway) 랫트에서 오브알부민에 대한 시약성 항 혈청을 제조한다.
2. 동물-이 시험에서는, 항 혈청 수용체로 성숙한 숫컷 스프라그- 도울리(Sprague -Dawley) 또는 암컷 위스타 교또(Wistar Kyoto) 랫트를 사용한다. 동물을 임의로 먹이와 물로 5 내지 14일 동안 길들인다.
3. 감작-수용체 랫트는, 항 혈청 희석액 100μl를 2번에 걸쳐 피내 주사하여 수동적으로 감작시킨다(등의 양쪽에 한번씩 주사). 감작은 항원 투여 48 내지 72시간 전에 나타난다.
4. 시험 화합물의 투여- 각 시험 화합물/ 희석액에 대해 4마리 내지 6마리의 동물을 사용한다. 화합물은 적절한 담체 용액중에 균질화시키고 항원 투여 5분전에 복강내 투여하거나 항원 투여 5 내지 240분 전에 경구투여한다. 이러한 두가지 경우에, 적절한 범위의 용량을 사용한다.
5. 항원 투여 및 반응 평가-식염수중의 오브알부민[에반스 블루 색소(Evan's Blue dye) 0.5% 용액중에 0.1 내지 1.0mg]을 각 랫트에 정맥내 투여한다. 30분후, 생성된 PCA 반응은 반응을 나타낸 피부 표면으로부터 평균 직경과 색도로 측정한다. 시험 화합물의 활성은 대조군의 반응을 기준으로한 억제 퍼센트로 표시한다.
상기 방법에 의해 시험하면, 본 발명의 화합물은 복강내 및 경구로 모두 활성을 나타낸다.
상술한 PCA 시험에서의 활성 이외에, 화합물은 또한 랫트 수동 복막 아나필락시스(Passive Peritoneal Anaphylaxis : PPA) 시험에서 히스타민의 방출을 억제한다. 이 방법을 간단하게 다음과 같이 기술할 수 있다.
[PPA 시험 방법]
1. 항 혈청-본 시험에 사용하는 오브알부민에 대한 시약성 항체는 성숙한 숫컷 B6D2F1마우스에서 제조한다.
2. 동물-항체 수용체로 성숙한 숫컷 스프라그 도울리 또는 암컷 위스타 교또 랫트를 사용한다. 동물은 임의로 먹이와 물로 5 내지 14일 동안 길들인다.
3. 감작-수용체 랫트는, 전실험으로부터 결정된 마우스 항-오브알부민 항 혈청의 적절한 식염수 희석액 2ml를 복강내 투여하여 감작시킨다. 감작은 항원 투여 2시간 전에 나타난다.
4. 시험 화합물의 투여-각 시험 화합물/희석액에 대해 5마리 내지 10마리의 동물을 사용한다. 화합물은 경우에 따라 가용화를 일으키도록 동량의 염기와 함께 식염수중에 균질화시키고, 적절한 범위의 용량을 사용하여 항원 투여 30초 전에 복강내 투여하거나 항원 투여 5 내지 60분 전에 경구 투여한다.
5. 항원 투여 및 시험 평가-변형된 티로드 용액(modified Tyrode's Solution) 5ml중의 오브알부민 2mg을 복강내 주사하여 투여하고, 5분후에 동물을 죽인다. 복강내 충격액(Peritoneal shock fluid)을 채취하여 원심분리해서 정화한다. 과염소산을 가하여 샘플로부터 단백질을 침전시켜 분리하고 이어서 원심분리 한다. 다음에 샘플을 자동 형광 분석 시험(automated fluorometric assay)에 의해 히스타민 함량에 대해 분석한다. 처리된 동물로부터의 복강내 충격액의 히스타민 농도를 대조군 동물로부터의 충격액의 히스타민 농도와 비교한다. 약물 효과는 히스타민 방출의 억제 퍼센트로 표시한다.
다음 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명할 목적으로 제공된 것이며, 명세서에 첨부된 특허청구 범위와 일치하지 않는 방식으로 본 발명을 제한하도록 해석하는 것은 아니다.
[실시예 1]
N,N'-(2,6-피라진디일)비스(2-옥소글리신), 디에틸에스테르
2,6-디아미노피라진 4.25g(0.04몰)을 THF 75ml에 용해시키고 에틸옥살릴클로라이드 8.7ml(0.08몰)를 교반된 혼합물에 가한다. 반응이 중지되면, 반응물에 트리에틸아민 11ml(0.08몰)을 가하고 온도를 상승시켜 2시간 동안 환류시킨다. 그 후에, 회전 증발기상에서 THF를 제거하고 잔사를 물로 잘 세척한 다음 포화 NaHCO3용액으로 세척한다. 생성된 물질을 여과하고 다공성 플레이트상에서 건조시킨다. 조물질을 속실렛(Soxhlet) 추출 장치에 넣고 THF로 추출한다. THF를 회전 증발기상에서 제거하여 융점 187 내지 189℃의 백색 고체인 N,N'-(2,6-피라진디일)비스(2-옥소글리신), 디에틸에스테르 7.1g(이론치의 60%)을 수득한다.
원소분석 : C12H14N4O6
계산치 : C; 46.45, H; 4.55, N; 18.06
실측치 : C; 46.47, H; 4.55, N; 17.92
상기 화합물은 다음과 같은 구조식을 갖는다.
Figure kpo00005
[실시예 2]
N,N'-(3,5-디클로로-2,6-피라진디일)비스-(2-옥소글리신), 디에틸에스테르
2,6-디아미노-3,5-디클로로피라진 15g(0.08몰)을 THF 75ml에 넣고 이 교반 용액에 트리에틸아민 25ml(0.17몰)을 가한다. 다음에, 에틸옥살릴클로라이드 25g(0.17몰)을 용액에 조금씩 가한다. 반응물을 2시간동안 환류시키고, 냉각하여 용매를 회전 증발에 상에서 제거한다. 잔사를 물로 세척하고 디클로로메탄에 녹인다. 용매를 건조시키고, 여과하여 제거한다. 생성된 오일은 부분적으로 서서히 고화한다. 고체를 여과하여 분리하고, 여액을 이소프로필알콜/헥산으로 처리하여 처음에 수득한 고체의 추가량을 수득한다. 2차 여액을 에테르로 처리하여 2차로 고체로 고체를 수득한다. 1차 생성된 고체를 에탄올로부터 재결정하여 융점 156 내지 157℃의 백색 침상 결정 11.8g을 수득한다. 이것은 N-(6-아미노-3,5-디클로로피라지닐)-2-옥소글리신, 에틸에스테르로 확인된다.
원소분석 C8H8Cl2N4O3
계산치 : C; 34.43, H; 2.88, N; 20.08
실측치 : C; 34.62, H; 3.00, N; 19.89
2차로 생성된 고체는 N,N'-(3,5-디클로로-2,6-피라진디일)비스(2-옥소글리신), 디에틸에스테르로 확인되다. 이것을 1,1,1-트리클로로에탄 및 핵산으로부터 재결정시켜 융점 115 내지 117℃의 백색 결정 4.9g을 수득한다.
원소분석 C12H12Cl2N4D6
계산치 : C; 38.01, H; 3.19, N; 14.78
실측치 : C; 37.99, H; 3.22, N; 14.76
[실시예 3]
N,N'-(2,6-피라진다일)비스(2-옥소글리신), 1 나트륨염
디에스테르(실시예 1) 3.1g(10밀리몰)을 1N NaOH(40미리그람 당량) 40ml중에서 교반하고 빙수로 냉각시킨다. 다음에 염기성 용액을 3N HCl(30미리그람 당량) 10ml로 중화시킨다. 생성된 고체 침전을 여과하여 모으고, 묽은 HCl로 세척한 다음 물로 세척하여 감압하에서 건조한다. 생성물[N,N'-(2,6-피라진디일)-비스(2-옥소글리신), 1 나트륨염] 2.5g이 수득되며, 다음과 같이 분석된다.
원소분석 C8H5N4NaO6·H2O
계산치 : C; 32.66, H; 2.40, N; 19.05
실측치 : C; 32.64, H; 2.52, N; 20.13
[실시예 4]
N,N'-(2,6-피라진디일)비스(2-옥소글리신), 2 나트륨염
디에스테르 9.3g(30밀리몰)을 물 30ml중의 1N NaOH 40ml(40밀리몰) 및 Na2CO33.18g(30밀리몰)과 혼합하고 실온에서 교반한다. 생성된 호상(pasty) 침전을 여과하여 물, 알콜 및 아세톤으로 세척하고 진공에서 건조시킨다. 생성물[N,N'-(2,6-피라진다일)비스(2-옥소글리신), 2 나트륨염] 9.2g을 수득하며, 다음과 같이 분석된다.
원소분석 C8H4N4Na2O6·2H2O
계산치 : C; 28.75, H; 2.41, N; 16.77
실측치 : C; 28.14, H; 2.63, N; 16.94
[실시예 5]
N,N'-(2,6-피라진디일)비스(2-옥소글리신)(유리비스-카복실산)
디에스테르 4.65g(15밀리몰)을 1N NaOH(60미리그람 당량)60ml와 함께 교반하여 빙수로 냉각시킨다. 염기성 용액을 3N HCl(60밀리그람 당량) 20ml로 중화된다. 생성된 고체침전을 여과하여 진공에서 건조시킨다 (흡습성) 생성물[N,N'-(2,6-피리진디일)비스-(2-옥소글리신)(유리비스-카복실산)] 3.6g을 수득하며, 다음과 같이 분석된다.
원소분석 C8H6N4O6
계산치 : C; 37.80, H; 2.38, N; 22.05
실측치 : C; 36.37, H; 2.87, N; 22.57
[실시예 6]
N,N'-(2,6-피라진디일)비스(2-옥소글리신), 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(THAM)2분자량과의 염
디에스테르 4.65g(15밀리몰)을 실시예 5에 따라 디산으로 전환시킨다. 다음에 이것을 물에 현탁시키고 THAM 3.37g(28밀리몰)과 혼합한다. 용액을 동결건조시키고, 생성된 잔사를 무수 알콜 중에서 교반하여, 혼합물을 무수 디에틸에티르로 희석하고 여과한다. 수득된 고체를 진공에서 밤새 건조한다.(흡습성) 생성물[N,N'-(2,6-피라진디일)비스(2-옥소글리신), 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(THAM) 2분자량과의 염] 6.44g을 수득하며, 다음과 같이 분석된다.
원소분석 C16H28N6O12·2H2O
계산치 : C; 36.09, H; 6.06, N; 15.78
실측치 : C; 36.05, H; 5.81, N; 15.72
[실시예 7]
N,N'-(3,5-디클로로-2,6-피라진디일)비스(2-옥소글리신), 디에틸에스테르의 변형 제조방법
[단계 1]
에탄올 200ml에 용해된 2,6-디아미노-3,5-디클로로피라진 26.8g(0.15몰)과 85% KOH 19.8g(0.30밀리몰)의 용액을 파르(Parr)수소화병에 넣는다. 5%목탄상 팔라듐 촉매 3g을 가하고 병을 수소가스로 가압화하여 수소소비가 중지될 때까지 실온에서 진탕한다. 촉매와 염의 고체를 여과 제거하고 여액을 증발 건고시킨다. 잔사는 결정성 고체로써 2,6-디아미노-피라진 16.1g이다.
[단계 2]
단계 1의 생성물을 실시예 1의 방법으로 에틸옥살릴 클로라이드와 반응시킨다.
[단계 3]
단계 2의 생성물[N,N'-(2,6-피라진디일)비스(2-옥소글리신)] 10g을 아세토니트릴 150ml와 혼합하고 60℃로 가온한다. 교반하면서 염소가스로 혼합물에 거품을 일으킨다. 온화한 발열반응이 일어나며 출발물질이 용해된다. 이 이후에 40분간 염소화를 계속한 다음, 염소도입을 중지한다. 반응 혼합물의 샘플을 TLC(박층크로마토그라피)분석하여 반응의 완결을 확인한다. 아세토니트릴을 제거(회전 증발기상에서)하여 수득한 고체를 재결정화시켜 생성물[N,N'-(3,5-디클로로-2,6-피라진디일)비스(2-옥소글리신), 디에틸에테르; 핵자기 공명 및 적외선 분석에 의해 확인] 약 7g(단지 1회의 수득물)을 수득한다. 원소분석을 다음의 결과를 얻는다.
원소분석 C12H12Cl2N4O6
계산치 : C; 38.01, H; 3.19, N; 14.78
실측치 : C; 38.05, H; 3.05, N; 14.97
[실시예 8]
실시예 1내지 7에 기술된 공정에 따라, 적절한 반응물을 사용하여 다음과 같이 추가의 화합물을 수득할 수 있다.
N,N'-(2,6-피라진디일)비스(2-옥소글리신), 디메틸에스테르
N,N'-(2,6-피라진디일)비스(2-옥소글리신), 디부틸에스테트
N,N'-(3,5-디브로모-2,6-피라진디일)비스(2-옥소글리신), 디에틸에스테르.
N,N'-(2,6-피라진디일)비스(2-옥소글리신), 2칼륨염
N,N'-(2,6-피라진디일)비스(2-옥소글리신), 2암모늄염

Claims (12)

  1. 다음 일반식(II)의 디아노피라진을 일반식(III)의 [C1내지 C4알킬]옥살릴할라이드와 반응시켜 일반식(I)의 에스테르를 수득하고, 이어서 임의로 X가 H인 경우에는 적절하게 할로겐화하여 X가 Br 또는 Cl인 에스테르를 생성시키며, 임의로 이 에스테르를 적절한 금속 수산화물로 처리하여 상응하는 금속염을 생성시키고, 임의로 생성된 금속염을 강무기산으로 더 처리하여 상응하는 유리 카복실산을 생성하고, 또한 임의로 생성된 유리 카복실산을 암모니아 또는 약제학적으로 허용되는 아민과 반응시켜 상응하는 암모늄염을 생성시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    Figure kpo00007
    Figure kpo00008
    상기식에서, X는 H, Br 또는 Cl이며; R은 H, C1내지 C4알킬 또는 약제학적으로 허용되는 금속 또는 암모늄 양이온이고; Y는 염소 또는 브롬이다.
  2. 제1항에 있어서, 2,6-디아미노피라진을 다음 일반식(III)의 [C1내지 C4알킬]옥살릴할라이드와 반응시켜 일반식(Ia)의 에스테르를 수득하고, 이어서 임의로 이 에스테르를 적절한 금속 수산화물로 처리하여 상응하는 금속염을 형성하고, 임의로 생성된 금속염을 강무기산으로 더 처리하여 상응하는 유리 카복실산을 생성하고, 또한 임의로 생성된 유리 카복실산을 암모니아 또는 약제학적으로 허용되는 아민과 반응시켜 상응하는 암모늄염을 생성시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ia)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    Figure kpo00010
    상기식에서, R은 H,C1내지 C4알킬 또는 약제학적으로 허용되는 금속 또는 암모늄 양이온이며, Y는 염소 또는 브롬이다.
  3. 제1항에 있어서, 2,6-디아미노피라진을 다음 일반식(III)의 [C1내지 C4알킬]옥살릴할라이드와 반응 시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ib)의 에스테르를 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    Figure kpo00012
    상기식에서, Y는 염소 또는 브롬이다.
  4. 제1항에 있어서, 2,6-디아미노피라진을 에틸옥살릴 클로라이드와 반응시킴을 특징으로 하여, N,N'-(2,6-피라진디일)비스(2-옥소글리신), 디에틸에스테르를 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 2,6-디아미노피라진을 다음 일반식(III)의 [C1내지 C4알킬]옥살릴할라이드와 반응시켜 상응하는 에스테르를 수득하고, 이어서 이 에스테르를 적절한 금속 수산화물로 처리하여 상응하는 금속염을 생성시키고, 이어서 임의로 생성된 금속염을 강무기산으로 처리하여 상응하는 유리 카복실산을 생성하고, 이어서 유리 카복실산을 암모니아 또는 약제학적으로 허용되는 아민과 반응시켜 상응하는 암모늄을 생성시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ia)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    Figure kpo00014
    상기식에서, R은 약제학적으로 허용되는 금속 또는 암모늄 양이온이며; Y는 염소 또는 브롬이다.
  6. 제1항에 있어서, 2,6-디아미노피라진을 에틸옥살릴 클로라이드와 반응시켜 N,N'-(2,6-피라진디일)비스(2-옥소글리신), 디에틸에스테르를 수득하고, 이어서 수성 수산화 나트륨과 반응시킴을 특징으로 하여 N,N'-(2,6-피라진디일)비스(2-옥소글리신) 2나트륨염을 제조하는 방법.
  7. 일반식(I)의 화합물
    Figure kpo00015
    상기식에서, X는 H, Br 또는 Cl이며, R은 H, C1내지 C4알킬 또는 약제학적으로 허용오되는 금속 또는 암모늄 양이온이다.
  8. 제7항에 있어서, 일반식(Ia)의 화합물
    Figure kpo00016
    상기식에서, R은 수소, C1-C4알킬 또는 약제학적으로 허용되는 금속 또는 암모늄 양이온이다.
  9. 제7항에 있어서, 구조식(Ib)의 화합물.
    Figure kpo00017
  10. 제7항에 있어서, N,N'-(2,6-피라진디일)비스(2-옥소글리신), 디에틸에스테르인 화합물.
  11. 제7항에 있어서, 하기 일반식을 갖는 화합물
    Figure kpo00018
    상기식에서, R'는 수소 또는 약제학적으로 허용되는 금속 또는 암모늄 양이온이다.
  12. 제7항에 있어서, N,N'-(2,6-피라진디일)비스(2-옥소글리신), 2나트륨염인 화합물.
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