NO832363L - Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrazin-bis(2-oxoglycin) forbindelser. - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrazin-bis(2-oxoglycin) forbindelser.

Info

Publication number
NO832363L
NO832363L NO832363A NO832363A NO832363L NO 832363 L NO832363 L NO 832363L NO 832363 A NO832363 A NO 832363A NO 832363 A NO832363 A NO 832363A NO 832363 L NO832363 L NO 832363L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
bis
optionally followed
diaminopyrazine
oxoglycine
Prior art date
Application number
NO832363A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven Glen Wood
Original Assignee
Dow Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow Chemical Co filed Critical Dow Chemical Co
Publication of NO832363L publication Critical patent/NO832363L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av en gruppe forbindelser som inhiberer frigivelse av mediatorer slik som histamin, som spiller en nøkkelrolle i allergiske responser.
Antigen/antistoff-reaksjoners rolle når det gjelder å bevirke frigivelse av mediatorer fra mastceller, er diskutert i US patentskrift 4 191 840, som angår en gruppe av antiallergiske benzenoxaminsyreforbindelser med inhiberende aktivitet når det gjelder mediatorfrigivelse (MRI). Pyridin-dioxaminsyreforbindelser som er anvendbare ved behandling av allergi, er beskrevet i US patentskrift 3 963 660. Begge typer av de beskrevne forbindelser er angitt å være oralt administrerbare.
Hovedmålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye, oralt administrerbare antiallergimidler.
Et annet mål er å tilveiebringe MRI-forbindelser av en annen type enn de som er beskrevet i de foregående US patent-skrifter .
Et ytterligere mål er å tilveiebringe en oralt adminis-trerbar MRI-forbindelse med en lav ED5q°9som utviser en hurtig aktivitetsstart med en høy grad av inhibering.
Et ytterligere mål er å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for fremstilling av 2,6-pyrazindiyldioxaminsyre-forbindelser substituert eller usubstituert i 3- og 5-stilling.
Ytterligere mål vil fremkomme fra den etterfølgende be-skrivelse .
Det er overraskende funnet at visse pyrazinoxaminsyre-forbindelser er oralt administrerbare og har antiallergisk aktivitet. Disse forbindelser har følgende formel:
hvori X er H, Br eller Cl, det samme i begge forekomster for X, og R er H, C^-C^-alkyl eller et farmasøytisk akseptabelt metall- eller ammonium-kation.
De av de foregående forbindelser hvori X er H, er foretrukne, og spesielt foretrukne blant de sistnevnte forbindelser er de hvori R er Na<+>i begge forekomster for R. Fore-Foreliggende forbindelser kan mer formelt angies som N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglyciner) som sådanne, som deres salter eller deres dialkylestere.
Som anvendt her, menes med uttrykket "farmasøytisk akseptabelt metall- eller ammoniumkation" å innbefatte ikke-toksiske metallkationiske salter slik som alkalimetallsaltene, f.eks. natrium og kalium, jordalkalimetallsalter slik som calcium, magnesium eller barium, og salter med ammoniakk og aminer, f.eks. aminer slik som triethylamin, n-propylamin, tri-n-butylamin, tris-(hydroxymethyl)-aminomethan (THAM), N,N-bis-(hydroxyethyl)-piperazin, 2-amino-2-methyl-l-propanol, 2-amino-2-methyl-l,3-propandiol og triethanolamin. Alkalimetallsaltene og spesielt natriumsaltet er foretrukket.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser antiallergisk aktivitet. Således er de anvendbare ved behandling av tilstander hvori antigen-antistoffreaksjoner er ansvarlige for sykdom, og spesielt ved behandling av allergiske sykdommer slik som astma, høyfeber, urticaria, eksem eller atopisk dermatitis og tilstander i øvre respirasjons-traktus slik som allergisk rhinitis.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres enten som individuelle terapeutiske midler eller som blandinger med andre terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres generelt i form av farmasøytiske preparater, dvs. blandinger av aktive midler med egnede farma-søytiske bærere eller fortynningsmidler. Eksempler på slike preparater innbefatter tabletter, pastiller, kapsler, stikk-piller, pulvere, aerosolspray, vandige og oljeaktige suspensjoner, siruper, eliksirer og vandige løsninger for injeksjon. Forbindelsene administreres fortrinnsvis i orale doserings-former.
Arten av det farmasøytiske preparat og den farmasøytiske bærer eller fortynningsmiddel vil selvsagt avhenge av den ønskede administreringsmåte, dvs. oralt, parenteralt eller ved inhalasjon. Orale preparater kan være i form av tabletter eller kapsler og kan inneholde konvensjonelle eksi-pienter slik som bindemidler (f.eks. sirup, acacia, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrrolidon), fyllstoffer (f.eks. lactose, sukker, maisstivelse, calciumfosfat, sorbitol eller glycin), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyethylenglycol eller siliciumdioxyd), oppløsende midler (f.eks. stivelse) eller fuktemidler (f.eks. natriumlau-rylsulfat). Orale væskepreparater kan være i form av vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper, eliksirer, etc, eller kan presenteres som et tørrprodukt for rekonstituering med vann eller annen egnet bærer før bruk. Slike væskepreparater kan inneholde konvensjonelle additiver slik som suspenderingsmidler, smaksgivende midler, fortynningsmidler eller emulgeringsmidler. For parenteral administrering eller inhalasjon kan det anvendes løsninger eller suspensjoner av en forbindelse av formel 1 med konvensjonelle farmasøytiske bærere, f.eks. som en aerosolspray for inhalasjon, som en vandig løsning for intravenøs injeksjon eller som en oljeaktig suspensjon for intramuskulær injeksjon. Forbindelsene kan også administreres ved hjelp av inhaler-ingsanordninger eller andre anordninger som muliggjør at de aktive forbindelser i form av tørre pulvere kommer i direkte kontakt med lungene. Standard prosedyrer anvendes for fremstilling av disse preparater som beskrevet i US patentskrift 3 963 660.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller farmasøytiske preparater derav kan administreres til humane astmatiske pasienter i enkle orale doser på 1-1000 mg aktiv bestanddel, og multiple orale doser totalt opptil 4000 mg/dag av aktiv bestanddel. Når de administreres ved inhalasjon, gies generelt lavere doser, dvs. i størrelsesorden rundt 0,1 av den normale dose for den bestemte forbindelse. Disse verdier er bare illustrative, og legen vil til sist bestemme den dose som er mest egnet for en bestemt pasient på basis av faktorer slik som alder, vekt, diagnose, alvorlighet av symptomer og det bestemte middel som skal administreres.
For fremstilling av de nye forbindelser anvendes et diaminopyrazin av formel:
hvori X er H, Br eller Cl som utgangsmateriale. (Hvor utgangsmaterialet er et 3,5-dihalo-2,6-diaminopyrazin, kan dette erholdes ved den metode som er beskrevet i US patentskrift 3 987 044 - omsetning av et tetrahalopyrazin med NH^OH under trykk og separering av 2,3-diaminoisomeren fra den resulterende isomerblanding som et 1:1 assosiasjonsprodukt med et keton). Det angitte diamino-utgangsmateriale omsettes med et (C-^-C^-alkyl)-oxalylhalogenid av formel:
hvori Y er klor eller brom, under dannelse av esterne ifølge oppfinnelsen. Når X er H, kan denne reaksjon etterfølges av egnet halogenering under dannelse av esterne hvor X er
Br eller Cl. Behandling av en hvilken som helst av de resulterende estere med et egnet metallhydroxyd gir det tilsvarende metallsalt. Alkalimetallhydroxyder og i særdeleshet natriumhydroxyd foretrekkes for denne hydrolyse. Ytterligere valg-fri behandling av metallsaltet med en sterk uorganisk syre gir den tilsvarende frie carboxylsyre. Syrer slik som salt-syre er foretrukket for dette formål. Omsetning av den frie carboxylsyre med ammoniakk eller et farmasøytisk akseptabelt amin gir deretter det tilsvarende ammoniumsalt.
Selv om to forskjellige metoder for fremstilling av de halogen-substituerte forbindelser ifølge oppfinnelsen er inn-befattet i den ovenfor beskrevne prosedyre, er den foretrukne metode å omdanne 3,5-dihalo-2,6-diamino-mellomproduktet til 2,6-diaminopyrazin før omsetning av aminogruppene med et alkyloxalylhalogenid, fortrinnsvis kloridet. Således rea-gerer et alkyloxalylhalogenid lett med den første aminogruppe i halogen-substituerte diaminopyraziner, men omsetning med den andre aminogruppe skjer vanskeligere. Fremgangsmåten gir en blanding av dioxamatet med en relativt høy andel av mono-oxamat, og det er nødvendig å separere blandingen. Imidler-tid omdannes lett 2,6-diaminopyrazinet til dioxamatet, som kan halogeneres rent under dannelse av 3,5-dihaloforbindelsen.
De ovenfor angitte reaksjonssekvenser hvori den større reaktivitet av 2- og 6-aminogruppene i et ellers usubstituert pyrazin kan anvendes for fremstilling av et sluttprodukt med halogenatomer i 3- og 5-stilling, er et ytterligere fremgangsmåtetrekk ved oppfinnelsen. Denne metode for oppnåelse av 3,5-dihalo-2,6-dioxaminsyre-derivatene kan oppsummeres ved følgende tre trinn: (1) hydrogenolyse av et 2,6-diamino-3,5-dihalopyrazin for å erstatte 3,5-halogenene med hydrogen; (2) omsetning av det resulterende 2,6-diaminopyrazin med et alkyloxalylhalogenid (fortrinnsvis ethyloxalylklorid) under dannelse av dioxamatet, og (3) halogenering av det resulterende 2,6-dioxamat under dannelse av den tilsvarende 3,5-dihalo-forbindelse. Disse tre trinn utgjør en ny reaksjons-sekvens, hvilken sekvens utgjør et fremgangsmåtetrekk ved oppfinnelsen. Selv om andre metoder for fremstilling av forskjellige 2,6-dihalopyraziner er kjent, er fremstilling av de bestemte oxamid-substituerte pyraziner ifølge oppfinnelsen ved den angitte fremgangsmåte tidligere ikke kjent. Således tilveiebringer foreliggende fremgangsmåte en hensiktsmessig syntese av de angitte forbindelser når tetrahalopyrazinet er lett tilgjengelig som utgangsmateriale og kan også anvendes under dannelse av dioxamatene uten halogenene.
Metode for bestemmelse av aktivitet
Den antiallergiske aktivitet av foreliggende forbindelser ble demonstrert ved den IgE-formidlede passive cutane anafylakse (PCA) rottetest. Denne test er generelt akseptert som en av de beste dyremodeller for kvalitativ bestemmelse av antiallergisk aktivitet. Dinatriumkromoglycat er aktivt i denne test når det administreres intraperitonealt, men ikke oralt. Metoden kan kort beskrives som følger:
PCA testmetode
1. Antisera - Forskjellige standardmetoder beskrevet i litteraturen ble anvendt for fremstilling av reaginisk antisera til ovalbumin i enten Hooded Lister eller Brown Norway voksne rotter. 2. Dyr - Voksne Sprague-Dawley hannrotter eller Wistar Kyoto hunnrotter ble anvendt som antisera-resipi-enter i testen. Dyrene fikk akklimatiseres i 5-14 dager med mat og vann ad lib. 3. Sensibilisering - Resipientrotter ble passivt sensibilisert ved intradermal injeksjon av 100 mikro-liter av to fortynninger av antiserium (en injeksjon på hver side av ryggen). Sensibiliseringen fant sted 48-72 timer før antigenutfordring. 4. Administrering av testforbindelse - 4 til 6 dyr ble anvendt for hver testforbindelse/fortynning. Forbindelsene ble homogenisert i en egnet bærerløs-ning og administrert intraperitonealt 5 minutter før utfordring eller per os 5 til 240 minutter før utfordring. I begge tilfeller ble et egnet område av doser anvendt. 5. Antigenutfordring og reaksjonsvurdering - Ovalbumin (0,1-1,0 mg i en 0,5%-ig løsning av Evan's Blue farvestoff) i saltvann ble gitt til hver rotte ved intravenøs administrering. 30 minutter senere ble de resulterende PCA-reaksjoner målt når det gjelder midlere diameter og farveintensitet fra den angjeld-ende overflate av huden. Testforbindelsens aktivitet er uttrykt som den prosentvise inhibering basert på kontrollreaksjoner.
Da forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble testet ved den ovenfor angitte prosedyre, var de aktive både intraperitonealt og oralt.
I tillegg til aktivitet i PCA-testen som ovenfor beskrevet, inhiberer forbindelsene også frigivelsen av histamin i den passive peritoneale anafylakse (PPA) rottetest. Denne metode kan beskrives kort som følger:
PPA testmetode
1. Antisera - Reaginisk antistoff til ovalbumin for denne test ble fremstilt i voksne BgD2F^hannmus. 2. Dyr - Voksne Sprague-Dawley hannrotter eller Wistar Kyoto hunnrotter ble anvendt som antistoff-resipienter. Dyrene fikk akklimatiseres i 5-14 dager med mat og vann ad lib. 3. Sensibilisering - Resipientrotter ble sensibilisert intraperitonealt med 2 ml av en egnet saltvannfor-tynning av anti-ovalbumin museantiserum bestemt fra tidligere forsøk. Sensibiliseringen fant sted 2 timer før antigenutfordring. 4. Administrering av testforbindelse - 5 til 10 dyr ble anvendt for hver testforbindelse/fortynning. Forbindelsene ble homogenisert i saltvann med en ekvivalent base for å bevirke løseliggjørelse om dette var hensiktsmessig, og ble administrert intraperitonealt
30 sekunder før antigenutfordring eller peroralt
5 til 60 minutter før antigenutfordring under anvendelse av et egnet område av doser. 5. Antigenutfordring og forsøksvurdering - To (2) mg ovalbumin i 5 ml modifisert Tyrode's løsning ble administrert ved intraperitoneal injeksjon, og dyrene ble avlivet 5 minutter senere. Peritoneale sjokkvæsker ble oppsamlet og klaret ved sentrifugering.
Protein ble fjernet fra prøvene med perklorsyre-utfelling og etterfølgende sentrifugering. Prøvene ble analysert med hensyn til histamininnhold ved en automatisk fluorometrisk bestemmelse. Histamin-nivåer i peritoneale sjokkvæsker fra behandlede dyr ble deretter sammenlignet med de i sjokkvæsker fra kontrolldyr. Legemiddeletfekten ble uttrykt som den prosentvise inhibering av histaminfrigivelse.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
N/ N-( 2, 6- pyrazindiyl)- bis-( 2- oxoglycin)— diethylester
4,25 g (0,04 mol) 2,6-diaminopyrazin ble oppløst i 75 ml THF, og 8,7 ml (0,08 mol) ethyloxalylklorid ble tilsatt til den omrørte blanding. Da reaksjonen hadde avtatt, ble 11 ml (0,08 mol) triethylamin langsomt tilsatt til reaksjonsblandingen, og temperaturen ble hevet til tilbakeløpstemperaturen i 2 timer. Etter dette tidsrom ble THF fjernet på en rotasjonsfordamper, og residuet ble vasket grundig med vann etterfulgt av mettet NaHCO^-løsning. Det resulterende materiale ble filtrert og tørket på en porøs plate. Det urene materiale ble anbrakt i en Soxhlet ekstraksjonsapparatur og ekstrahert med THF. THF ble fjernet på en rotasjonsfordamper under dannelse av 7,1 g (60% av teoretisk) av N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)—diethylester som et hvitt, fast materiale med smp. 187-189°C.
Beregnet for C12H14<N>4°6<:>C 46'45'H 4'55'N 18,06
Funnet: C 46,47; H 4,55; N 17,92
Den ovenfor erholdte forbindelse har følgende struktur-formel:
Eksempel 2 N, N'-( d, 5- diklor- 2, 6- pyrazindiyl)- bis-( 2- oxoglycin)- diethylester 15 g (0,08 mol) 2,6-diamino-3,5-diklorpyrazin ble anbrakt i 75 ml THF, og 25 ml (0,17 mol) triethylamin ble tilsatt til den omrørte løsning. 25 g (0,17 mol) ethyloxalylklorid ble deretter tilsatt til løsningen porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 2 timer,
ble avkjølt, og løsningsmidlet ble fjernet på en rotasjonsfordamper. Residuet ble vasket med vann og tatt opp i diklormethan. Løsningsmidlet ble tørket, filtrert og fjernet. Den resulterende olje stivnet delvis og langsomt. Det faste materiale ble fjernet ved filtrering. Behandling av filtratet med isopropylalkohol/hexan resulterte i mer av det opprinnelig erholdte faste materiale. Behandling av det andre filtrat med ether resulterte i et andre fast materiale. Det første faste materiale ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av hvite nåler, 11,8 g med smp. 156-157°C.
Det ble funnet å være N-(6-amino-3,5-diklorpyrazinyl)-2-oxoglycin-ethylester.
Beregnet for CgHgCl^O^ C 34,43; H 2,88; N 20,08
Funnet: C 34,62; H 3,00; N 19,89
Det andre faste materiale ble bestemt til å være N,N1 -
(3,5-diklor-2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-diethylester. Det ble omkrystallisert fra 1,1,1-triklorethan og hexan. Det ble erholdt 4,9 g hvite krystaller med smp. 115-117°C.
Beregnet for<c>12Hi2C12N4°6: C 38'01'H 3'19* N 14/78 ;Funnet: C 37,99; H 3,22; N 14,76 ;Eksempel 3 ;N, N'-( 2, 6- pyrazindiyl)- bis-( 2- oxoglycin)- mononatriumsalt ;3,1 g (10 mmol) av diesteren (eksempel 1) ble omrørt i 40 ml IN NaOH (40 milliekvivalenter) og ble avkjølt i isvann. Den basiske løsning ble deretter nøytralisert med 10 ml 3N HC1 (30 milliekvivalenter). Det resulterende faste bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med fortynnet HCl, deretter med vann og tørket under redusert trykk. Produktet, [N,N'-(2 , 6-pyrazindiyl) -bis- (2-oxoglycin) -mononatriumsalt}, 2,5 g, ;ble analysert som følger: ;Beregnet for CgH N NaOg .H20: C 32,66; H 2,40; N 19,05 ;Funnet: C 32,64; H 2,52; N 20,13 ;Eksempel 4 ;N, N'-( 2, 6- pyrazindiyl)- bis-( 2- oxoglycin)- dinatriumsalt ;9,3 g (30 mmol) av diesteren ble blandet med 40 ml IN NaOH (40 mmol) og 3,18 g (30 mmol) Na2C03i 30 ml vann og ble omrørt ved romtemperatur. Det resulterende pastaaktige bunnfall ble filtrert, vasket med vann, alkohol og aceton og ble tørket i vakuum. Produktet [N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-dinatriumsalt], 9,2 g, ble analysert som følger: ;Beregnet for CgH^Na^.^O: C 28,75; H 2,41; N 16,77 ;Funnet: C 28,14; H 2,63; N 16,94 ;Eksempel 5 ;N, N'-( 2, 6- pyrazindiyl)- bis-( 2- oxoglycin) ( fri bis- carboxylsyre) ;4,65 g (15 mmol) av diesteren ble omrørt med 60 ml IN NaOH (60 milliekv.) og ble avkjølt på et isbad. Den basiske løsning ble nøytralisert med 20 ml 3N HC1 (60 milliekv.). ;Det resulterende faste bunnfall ble filtrert og tørket i vakuum. Det hygroskopiske produkt [N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin) (fri bis-carboxylsyre)], 3,6 g, ble analysert som følger: ;Beregnet for CgH^Og: C 37,80; H 2,38; N 22,05 ;Funnet: C 36,37; H 2,87; N 22,57 ;Eksempel 6 ;N, N'-( 2, 6- pyrazindiyl)- bis-( 2- oxoglycin), salt med to molekylærandeler av tris-( hydroxymethyl)- amiriomethan ( THAM) ;4,65 g (15 mmol) av diesteren ble omdannet til disyren som angitt i eksempel 5. Den ble deretter suspendert i vann og blandet grundig med 3,37 g (28 mmol) THAM. Løsningen ble frysetørket, og det resulterende residuum ble omrørt i absolutt alkohol, blandingen ble fortynnet med vannfri diethylether og filtrert. Det erholdte faste materiale ble tørket i vakuum over natten. Det hygroskopiske produkt [N,N'-(2,6-pyrazin- ;diyl)-bis-(2-oxoglycin), salt med to molekylærandeler av tris-(hydroxymethyl)-aminomethan (THAM)], 6,44 g, ble analysert som følger: Beregnet for<C>16<H>28<N>6°12<*2>H2°: C 36'09'H 6/06; N 15,78 Funnet: C 36,05; H 5,81; N 15,72
Eksempel 7
Alternativ fremstilling av N, N'-( 3, 5- diklor- 2, 6- pyrazindiyl)-bis-( 2- oxoglycin)— diethylester
Trinn 1
En løsning av 26,8 g (0,15 mol) 2,6-diamino-3,5-diklorpyrazin og 19,8 g 85%-ig KOH (0,30 mol) i 200 ml ethanol ble innført i en Parr hydrogeneringskolbe. 3 g 5% palladium-på-carbon-katalysator ble tilsatt, og kolben ble satt under hydrogengasstrykk og ristet ved romtemperatur inntil hydrogenforbruket stoppet. Katalysatoren og de faste salter ble filtrert fra, og filtratet ble fordampet til tørr-het. Residuet var 16,1 g av et krystallinsk fast materiale, 2,6-diaminopyrazin.
Trinn 2
Produktet fra trinn 1 ble omsatt med ethyloxalylklorid på samme måte som beskrevet i eksempel 1.
Trinn 3
Produktet fra trinn 2 [(N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)], i en mengde på 10 g, ble blandet med 150 ml acetonitril og oppvarmet til 60°C. Klorgass ble boblet i blandingen under omrøring. En mild eksoterm reaksjon startet, og utgangsmaterialet ble oppløst. Etter at kloreringen hadde fortsatt utover dette punkt i 40 minutter, ble klortil-førselen stoppet. Analyse av en prøve av reaksjonsblandingen med TLC viste at reaksjonen var fullført. Det faste materiale erholdt ved acetonitrilfjerning (i en rotasjonsfordamper) ble omkrystallisert under dannelse av 7 g (bare én masse ble tatt opp) av produktet [N,N'-(3,5-diklor-2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-diethylester ved kjernemagnetisk resonans-spekter og ved infrarød analyse)]. Elementæranalyse ga følg-
ende resultater:
Beregnet for C12H12C12N406: C 38'01'H 3'19?N 14,78 Funnet: C 38,05; H 3,05; N 14,97
Eksempel 8
Ved å følge prosedyrene som beskrevet i eksempel 1-7 og under anvendelse av egnede reaktanter, ble følgende forbindelser erholdt: N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-dimethylester, N,N1 -(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-dibutylester, N,N'-(3,5-dibrom-2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-diethylester, N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-dikaliumsalt, N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-diammoniumsalt.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel:
hvori X er H-, Br eller Cl, og R er H, C^C^alkyl eller et farmasøytisk akseptabelt metall eller ammoniumkation,karakterisert vedat: (a) et diaminopyrazin av formel:
hvor X er som ovenfor definert, omsettes med et [C-^-C^-alkyl] - oxalylhalogenid av formel:
hvori Y er klor eller brom, under dannelse av estrene ifølge oppfinnelsen; (b) eventuelt etterfulgt, når X er H, av egnet halogenering under dannelse av estrene hvor X er Br eller Cl; (c) eventuelt etterfulgt av behandling av esteren med et egnet metallhydroxyd under dannelse av det tilsvarende metallsalt; (d) eventuelt etterfulgt av behandling av metallsaltet med en sterk uorganisk syre under dannelse av den tilsvarende frie carboxylsyre; (e) eventuelt etterfulgt av omsetning av den frie carboxylsyre med ammoniakk eller et farmasøytisk akseptabelt amin under dannelse av det tilsvarende ammoniumsalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel:
hvor R er H, C^-C^-alkyl eller et farmsøytisk akseptabelt metall eller ammoniumkation, karakterisert vedat: (a) 2,6-diaminopyrazin omsettes med [C^-C^-alkyl]-oxalylhalogenid av formel:
hvor Y er klor eller brom, under dannelse av estrene ifølge oppfinnelsen; (b) eventuelt etterfulgt av behandling av esteren med et egnet metallhydroxyd under dannelse av det tilsvarende metallsalt; (c) eventuelt etterfulgt av behandling av metallsaltet med en sterk uorganisk syre under dannelse av den tilsvarende frie carboxylsyre; (d) eventuelt etterfulgt av omsetning av den frie carboxylsyre med ammoniakk eller et farmasøytisk akseptabelt amin under dannelse av det tilsvarende ammoniumsalt.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel:
karakterisert vedat 2,6-diaminopyrazin om settes med [C^-C^-alkyl] -oxalylhalogenid av formel:
hvori Y er klor eller brom.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-diethylester,karakterisert vedat 2,6-diaminopyrazin omsettes med ethyloxalylklorid.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel:
hvori R er et farmasøytisk akseptabelt metall eller ammonium-kation,karakterisert vedat: (a) 2,6-diaminopyrazin omsettes med [C^-C^-alkyl]-oxalylhalogenid av formel:
hvori Y er klor eller brom, under dannelse av de tilsvarende estere, etterfulgt av behandling av esteren med et egnet metallhydroxyd under dannelse av det tilsvarende metallsalt; (b) eventuelt etterfulgt av behandling av metallsaltet med en sterk uorganisk syre under dannelse av den tilsvarende frie carboxylsyre, og eventuelt etterfulgt av omsetning av den frie carboxylsyre med ammoniakk eller et farmasøytisk akseptabelt amin under dannelse av det tilsvarende ammoniumsalt.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-dinatriumsalt,karakterisert vedat 2,6-diaminopyrazin omsettes med ethyloxalylklorid under dannelse av N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-diethylester etterfulgt av omsetning med vandig natriumhydroxyd.
NO832363A 1982-06-30 1983-06-29 Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrazin-bis(2-oxoglycin) forbindelser. NO832363L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39395882A 1982-06-30 1982-06-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO832363L true NO832363L (no) 1984-01-02

Family

ID=23556946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832363A NO832363L (no) 1982-06-30 1983-06-29 Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrazin-bis(2-oxoglycin) forbindelser.

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0097942B1 (no)
JP (1) JPS597176A (no)
KR (1) KR900001201B1 (no)
AT (1) ATE28454T1 (no)
AU (1) AU554357B2 (no)
CA (1) CA1249588A (no)
DE (1) DE3372614D1 (no)
DK (1) DK160822C (no)
ES (2) ES8600749A1 (no)
GR (1) GR78588B (no)
IE (1) IE55520B1 (no)
IL (1) IL69103A0 (no)
NO (1) NO832363L (no)
NZ (1) NZ204721A (no)
PH (1) PH19319A (no)
ZA (1) ZA834644B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4788198A (en) * 1983-09-01 1988-11-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diazine-ethyenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4191840A (en) * 1973-03-23 1980-03-04 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives
US3963660A (en) * 1973-10-04 1976-06-15 The Upjohn Company Pyridine dioxamic acids and esters
US4017538A (en) * 1975-10-01 1977-04-12 The Upjohn Company Alkyl thio sulfinyl and sulfonyl oxamic compounds, compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
JPS597176A (ja) 1984-01-14
KR840005110A (ko) 1984-11-03
IL69103A0 (en) 1983-10-31
NZ204721A (en) 1987-05-29
IE55520B1 (en) 1990-10-10
DK300183D0 (da) 1983-06-29
ES8601154A1 (es) 1985-11-16
DK300183A (da) 1983-12-31
ES523659A0 (es) 1985-11-01
ES8600749A1 (es) 1985-11-01
AU554357B2 (en) 1986-08-21
EP0097942B1 (en) 1987-07-22
DE3372614D1 (en) 1987-08-27
PH19319A (en) 1986-03-18
EP0097942A1 (en) 1984-01-11
CA1249588A (en) 1989-01-31
IE831522L (en) 1983-12-30
KR900001201B1 (ko) 1990-02-28
DK160822B (da) 1991-04-22
ES539117A0 (es) 1985-11-16
ZA834644B (en) 1984-03-28
DK160822C (da) 1991-10-14
GR78588B (no) 1984-09-27
ATE28454T1 (de) 1987-08-15
AU1629083A (en) 1984-01-05
JPH0551586B2 (no) 1993-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO150361B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-(pyrido-(1,2-a)-pyrimidin-4-on-derivater
DE602004013405T2 (de) Polymorphe formen von valsartan
DE2362409C3 (de) N,N&#39;-(m-Phenylen)-dioxamidsäuren und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
CZ295618B6 (cs) Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
IE47884B1 (en) Xanthine derivatives having antiallergic activity and pharmacological preparations containing them
JP7502997B6 (ja) フェノキシジアミノピリミジン化合物の新規な合成方法
DK163238B (da) 3-(1h-tetrazol-5-yl)-2(1h)-quinolinon samt farmaceutisk acceptable salte deraf og fremgangsmaade til fremstilling af disse forbindelser
KR900001194B1 (ko) N-아미노피리디늄 베타인 유도체의 제조방법
NO832363L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrazin-bis(2-oxoglycin) forbindelser.
KR900003649B1 (ko) (1H-테트라졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]-퀴놀린의 제조방법
DK159271B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinoner samt 2-aminobenzamider til brug som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden
DE2418498A1 (de) Verschmolzene pyrimidine und deren herstellung
JPS6256874B2 (no)
DE2461670A1 (de) 5,6-benzo-gamma-pyronderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen
DE2253914B2 (de) Chromon-3-acrylsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel
US4650872A (en) 5-chloro-s-triazolo[4,3-a]-pyridine-7-carboxylic acids, useful as antiallergic agents
JPS6191172A (ja) ２‐ピリジン‐チオール誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
CS195731B2 (en) Process for preparing n-/5-tetrazolyl/-1-oxo-1h-6-alkoxypyrimido/1,2-a/quinolin-2-carboxamides
NO178066B (no) Substituert sulfonamidderivat og farmasöytisk formulering inneholdende det samme
KR100188902B1 (ko) [(1-아릴피롤리딘-2-일)메틸]피페라진 유도체, 그들의 제법 및 치료학적 용도
JPH05500362A (ja) キヌレン酸誘導体、該誘導体の製法および該誘導体を含有する医薬組成物
KR100420663B1 (ko) 퀴놀린 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적조성물
AT300798B (de) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Salze des neuen Benzodipyrons
AT365190B (de) Verfahren zur herstellung neuer 3-(1h-tetrazol5-yl)-4h-pyrimido(1,2-a)-pyrimidin-4-one und von deren salzen
NO168642B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(formylamino)-n-(1h-tetrazol-5-yl)benzamid.