NO832363L - Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrazin-bis(2-oxoglycin) forbindelser. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrazin-bis(2-oxoglycin) forbindelser.Info
- Publication number
- NO832363L NO832363L NO832363A NO832363A NO832363L NO 832363 L NO832363 L NO 832363L NO 832363 A NO832363 A NO 832363A NO 832363 A NO832363 A NO 832363A NO 832363 L NO832363 L NO 832363L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- bis
- optionally followed
- diaminopyrazine
- oxoglycine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- XNNJXHYFJGVIQI-UHFFFAOYSA-N oxamic acid;pyrazine Chemical class C1=CN=CC=N1.NC(=O)C(O)=O.NC(=O)C(O)=O XNNJXHYFJGVIQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- -1 alkyl oxalyl halide Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- GYRUCENCQMAGLO-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=CN=CC(N)=N1 GYRUCENCQMAGLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- CAFSXVAFGILCCI-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,3-diamine Chemical compound NC1=NC=CN=C1N CAFSXVAFGILCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- DTIDFODGTRYYTJ-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].N1=C(C=NC=C1NC(C(=O)[O-])=O)NC(C(=O)[O-])=O Chemical compound [Na+].[Na+].N1=C(C=NC=C1NC(C(=O)[O-])=O)NC(C(=O)[O-])=O DTIDFODGTRYYTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 abstract description 2
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical class NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 229950001656 dioxamate Drugs 0.000 description 4
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- OWCAKKIRPJUQFO-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-2-nonyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl carbamate Chemical compound CCCCCCCCCC1(C)OCC(COC(N)=O)O1 OWCAKKIRPJUQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- TWENVILIVOEKDA-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(oxaloamino)pyrazin-2-yl]amino]-2-oxoacetic acid Chemical group OC(=O)C(=O)NC1=CN=CC(NC(=O)C(O)=O)=N1 TWENVILIVOEKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYFPGCDOFQWYRW-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloropyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C(Cl)N=C1Cl YYFPGCDOFQWYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011706 wistar kyoto rat Methods 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Natural products C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 238000000944 Soxhlet extraction Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- ATNOAWAQFYGAOY-GPTZEZBUSA-J [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cc(ccc1\N=N\c1ccc2c(cc(c(N)c2c1O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)-c1ccc(\N=N\c2ccc3c(cc(c(N)c3c2O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)c(C)c1 Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cc(ccc1\N=N\c1ccc2c(cc(c(N)c2c1O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)-c1ccc(\N=N\c2ccc3c(cc(c(N)c3c2O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)c(C)c1 ATNOAWAQFYGAOY-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 238000003916 acid precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OLAUGEBVHQTUPS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(6-amino-3,5-dichloropyrazin-2-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NC1=NC(N)=C(Cl)N=C1Cl OLAUGEBVHQTUPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N isopropylhexane Natural products CCCCCCC(C)C ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av en gruppe forbindelser som inhiberer frigivelse av mediatorer slik som histamin, som spiller en nøkkelrolle i allergiske responser.
Antigen/antistoff-reaksjoners rolle når det gjelder å bevirke frigivelse av mediatorer fra mastceller, er diskutert i US patentskrift 4 191 840, som angår en gruppe av antiallergiske benzenoxaminsyreforbindelser med inhiberende aktivitet når det gjelder mediatorfrigivelse (MRI). Pyridin-dioxaminsyreforbindelser som er anvendbare ved behandling av allergi, er beskrevet i US patentskrift 3 963 660. Begge typer av de beskrevne forbindelser er angitt å være oralt administrerbare.
Hovedmålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye, oralt administrerbare antiallergimidler.
Et annet mål er å tilveiebringe MRI-forbindelser av en annen type enn de som er beskrevet i de foregående US patent-skrifter .
Et ytterligere mål er å tilveiebringe en oralt adminis-trerbar MRI-forbindelse med en lav ED5q°9som utviser en hurtig aktivitetsstart med en høy grad av inhibering.
Et ytterligere mål er å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for fremstilling av 2,6-pyrazindiyldioxaminsyre-forbindelser substituert eller usubstituert i 3- og 5-stilling.
Ytterligere mål vil fremkomme fra den etterfølgende be-skrivelse .
Det er overraskende funnet at visse pyrazinoxaminsyre-forbindelser er oralt administrerbare og har antiallergisk aktivitet. Disse forbindelser har følgende formel:
hvori X er H, Br eller Cl, det samme i begge forekomster for X, og R er H, C^-C^-alkyl eller et farmasøytisk akseptabelt metall- eller ammonium-kation.
De av de foregående forbindelser hvori X er H, er foretrukne, og spesielt foretrukne blant de sistnevnte forbindelser er de hvori R er Na<+>i begge forekomster for R. Fore-Foreliggende forbindelser kan mer formelt angies som N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglyciner) som sådanne, som deres salter eller deres dialkylestere.
Som anvendt her, menes med uttrykket "farmasøytisk akseptabelt metall- eller ammoniumkation" å innbefatte ikke-toksiske metallkationiske salter slik som alkalimetallsaltene, f.eks. natrium og kalium, jordalkalimetallsalter slik som calcium, magnesium eller barium, og salter med ammoniakk og aminer, f.eks. aminer slik som triethylamin, n-propylamin, tri-n-butylamin, tris-(hydroxymethyl)-aminomethan (THAM), N,N-bis-(hydroxyethyl)-piperazin, 2-amino-2-methyl-l-propanol, 2-amino-2-methyl-l,3-propandiol og triethanolamin. Alkalimetallsaltene og spesielt natriumsaltet er foretrukket.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser antiallergisk aktivitet. Således er de anvendbare ved behandling av tilstander hvori antigen-antistoffreaksjoner er ansvarlige for sykdom, og spesielt ved behandling av allergiske sykdommer slik som astma, høyfeber, urticaria, eksem eller atopisk dermatitis og tilstander i øvre respirasjons-traktus slik som allergisk rhinitis.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres enten som individuelle terapeutiske midler eller som blandinger med andre terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres generelt i form av farmasøytiske preparater, dvs. blandinger av aktive midler med egnede farma-søytiske bærere eller fortynningsmidler. Eksempler på slike preparater innbefatter tabletter, pastiller, kapsler, stikk-piller, pulvere, aerosolspray, vandige og oljeaktige suspensjoner, siruper, eliksirer og vandige løsninger for injeksjon. Forbindelsene administreres fortrinnsvis i orale doserings-former.
Arten av det farmasøytiske preparat og den farmasøytiske bærer eller fortynningsmiddel vil selvsagt avhenge av den ønskede administreringsmåte, dvs. oralt, parenteralt eller ved inhalasjon. Orale preparater kan være i form av tabletter eller kapsler og kan inneholde konvensjonelle eksi-pienter slik som bindemidler (f.eks. sirup, acacia, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrrolidon), fyllstoffer (f.eks. lactose, sukker, maisstivelse, calciumfosfat, sorbitol eller glycin), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyethylenglycol eller siliciumdioxyd), oppløsende midler (f.eks. stivelse) eller fuktemidler (f.eks. natriumlau-rylsulfat). Orale væskepreparater kan være i form av vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper, eliksirer, etc, eller kan presenteres som et tørrprodukt for rekonstituering med vann eller annen egnet bærer før bruk. Slike væskepreparater kan inneholde konvensjonelle additiver slik som suspenderingsmidler, smaksgivende midler, fortynningsmidler eller emulgeringsmidler. For parenteral administrering eller inhalasjon kan det anvendes løsninger eller suspensjoner av en forbindelse av formel 1 med konvensjonelle farmasøytiske bærere, f.eks. som en aerosolspray for inhalasjon, som en vandig løsning for intravenøs injeksjon eller som en oljeaktig suspensjon for intramuskulær injeksjon. Forbindelsene kan også administreres ved hjelp av inhaler-ingsanordninger eller andre anordninger som muliggjør at de aktive forbindelser i form av tørre pulvere kommer i direkte kontakt med lungene. Standard prosedyrer anvendes for fremstilling av disse preparater som beskrevet i US patentskrift 3 963 660.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller farmasøytiske preparater derav kan administreres til humane astmatiske pasienter i enkle orale doser på 1-1000 mg aktiv bestanddel, og multiple orale doser totalt opptil 4000 mg/dag av aktiv bestanddel. Når de administreres ved inhalasjon, gies generelt lavere doser, dvs. i størrelsesorden rundt 0,1 av den normale dose for den bestemte forbindelse. Disse verdier er bare illustrative, og legen vil til sist bestemme den dose som er mest egnet for en bestemt pasient på basis av faktorer slik som alder, vekt, diagnose, alvorlighet av symptomer og det bestemte middel som skal administreres.
For fremstilling av de nye forbindelser anvendes et diaminopyrazin av formel:
hvori X er H, Br eller Cl som utgangsmateriale. (Hvor utgangsmaterialet er et 3,5-dihalo-2,6-diaminopyrazin, kan dette erholdes ved den metode som er beskrevet i US patentskrift 3 987 044 - omsetning av et tetrahalopyrazin med NH^OH under trykk og separering av 2,3-diaminoisomeren fra den resulterende isomerblanding som et 1:1 assosiasjonsprodukt med et keton). Det angitte diamino-utgangsmateriale omsettes med et (C-^-C^-alkyl)-oxalylhalogenid av formel:
hvori Y er klor eller brom, under dannelse av esterne ifølge oppfinnelsen. Når X er H, kan denne reaksjon etterfølges av egnet halogenering under dannelse av esterne hvor X er
Br eller Cl. Behandling av en hvilken som helst av de resulterende estere med et egnet metallhydroxyd gir det tilsvarende metallsalt. Alkalimetallhydroxyder og i særdeleshet natriumhydroxyd foretrekkes for denne hydrolyse. Ytterligere valg-fri behandling av metallsaltet med en sterk uorganisk syre gir den tilsvarende frie carboxylsyre. Syrer slik som salt-syre er foretrukket for dette formål. Omsetning av den frie carboxylsyre med ammoniakk eller et farmasøytisk akseptabelt amin gir deretter det tilsvarende ammoniumsalt.
Selv om to forskjellige metoder for fremstilling av de halogen-substituerte forbindelser ifølge oppfinnelsen er inn-befattet i den ovenfor beskrevne prosedyre, er den foretrukne metode å omdanne 3,5-dihalo-2,6-diamino-mellomproduktet til 2,6-diaminopyrazin før omsetning av aminogruppene med et alkyloxalylhalogenid, fortrinnsvis kloridet. Således rea-gerer et alkyloxalylhalogenid lett med den første aminogruppe i halogen-substituerte diaminopyraziner, men omsetning med den andre aminogruppe skjer vanskeligere. Fremgangsmåten gir en blanding av dioxamatet med en relativt høy andel av mono-oxamat, og det er nødvendig å separere blandingen. Imidler-tid omdannes lett 2,6-diaminopyrazinet til dioxamatet, som kan halogeneres rent under dannelse av 3,5-dihaloforbindelsen.
De ovenfor angitte reaksjonssekvenser hvori den større reaktivitet av 2- og 6-aminogruppene i et ellers usubstituert pyrazin kan anvendes for fremstilling av et sluttprodukt med halogenatomer i 3- og 5-stilling, er et ytterligere fremgangsmåtetrekk ved oppfinnelsen. Denne metode for oppnåelse av 3,5-dihalo-2,6-dioxaminsyre-derivatene kan oppsummeres ved følgende tre trinn: (1) hydrogenolyse av et 2,6-diamino-3,5-dihalopyrazin for å erstatte 3,5-halogenene med hydrogen; (2) omsetning av det resulterende 2,6-diaminopyrazin med et alkyloxalylhalogenid (fortrinnsvis ethyloxalylklorid) under dannelse av dioxamatet, og (3) halogenering av det resulterende 2,6-dioxamat under dannelse av den tilsvarende 3,5-dihalo-forbindelse. Disse tre trinn utgjør en ny reaksjons-sekvens, hvilken sekvens utgjør et fremgangsmåtetrekk ved oppfinnelsen. Selv om andre metoder for fremstilling av forskjellige 2,6-dihalopyraziner er kjent, er fremstilling av de bestemte oxamid-substituerte pyraziner ifølge oppfinnelsen ved den angitte fremgangsmåte tidligere ikke kjent. Således tilveiebringer foreliggende fremgangsmåte en hensiktsmessig syntese av de angitte forbindelser når tetrahalopyrazinet er lett tilgjengelig som utgangsmateriale og kan også anvendes under dannelse av dioxamatene uten halogenene.
Metode for bestemmelse av aktivitet
Den antiallergiske aktivitet av foreliggende forbindelser ble demonstrert ved den IgE-formidlede passive cutane anafylakse (PCA) rottetest. Denne test er generelt akseptert som en av de beste dyremodeller for kvalitativ bestemmelse av antiallergisk aktivitet. Dinatriumkromoglycat er aktivt i denne test når det administreres intraperitonealt, men ikke oralt. Metoden kan kort beskrives som følger:
PCA testmetode
1. Antisera - Forskjellige standardmetoder beskrevet i litteraturen ble anvendt for fremstilling av reaginisk antisera til ovalbumin i enten Hooded Lister eller Brown Norway voksne rotter. 2. Dyr - Voksne Sprague-Dawley hannrotter eller Wistar Kyoto hunnrotter ble anvendt som antisera-resipi-enter i testen. Dyrene fikk akklimatiseres i 5-14 dager med mat og vann ad lib. 3. Sensibilisering - Resipientrotter ble passivt sensibilisert ved intradermal injeksjon av 100 mikro-liter av to fortynninger av antiserium (en injeksjon på hver side av ryggen). Sensibiliseringen fant sted 48-72 timer før antigenutfordring. 4. Administrering av testforbindelse - 4 til 6 dyr ble anvendt for hver testforbindelse/fortynning. Forbindelsene ble homogenisert i en egnet bærerløs-ning og administrert intraperitonealt 5 minutter før utfordring eller per os 5 til 240 minutter før utfordring. I begge tilfeller ble et egnet område av doser anvendt. 5. Antigenutfordring og reaksjonsvurdering - Ovalbumin (0,1-1,0 mg i en 0,5%-ig løsning av Evan's Blue farvestoff) i saltvann ble gitt til hver rotte ved intravenøs administrering. 30 minutter senere ble de resulterende PCA-reaksjoner målt når det gjelder midlere diameter og farveintensitet fra den angjeld-ende overflate av huden. Testforbindelsens aktivitet er uttrykt som den prosentvise inhibering basert på kontrollreaksjoner.
Da forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble testet ved den ovenfor angitte prosedyre, var de aktive både intraperitonealt og oralt.
I tillegg til aktivitet i PCA-testen som ovenfor beskrevet, inhiberer forbindelsene også frigivelsen av histamin i den passive peritoneale anafylakse (PPA) rottetest. Denne metode kan beskrives kort som følger:
PPA testmetode
1. Antisera - Reaginisk antistoff til ovalbumin for denne test ble fremstilt i voksne BgD2F^hannmus. 2. Dyr - Voksne Sprague-Dawley hannrotter eller Wistar Kyoto hunnrotter ble anvendt som antistoff-resipienter. Dyrene fikk akklimatiseres i 5-14 dager med mat og vann ad lib. 3. Sensibilisering - Resipientrotter ble sensibilisert intraperitonealt med 2 ml av en egnet saltvannfor-tynning av anti-ovalbumin museantiserum bestemt fra tidligere forsøk. Sensibiliseringen fant sted 2 timer før antigenutfordring. 4. Administrering av testforbindelse - 5 til 10 dyr ble anvendt for hver testforbindelse/fortynning. Forbindelsene ble homogenisert i saltvann med en ekvivalent base for å bevirke løseliggjørelse om dette var hensiktsmessig, og ble administrert intraperitonealt
30 sekunder før antigenutfordring eller peroralt
5 til 60 minutter før antigenutfordring under anvendelse av et egnet område av doser. 5. Antigenutfordring og forsøksvurdering - To (2) mg ovalbumin i 5 ml modifisert Tyrode's løsning ble administrert ved intraperitoneal injeksjon, og dyrene ble avlivet 5 minutter senere. Peritoneale sjokkvæsker ble oppsamlet og klaret ved sentrifugering.
Protein ble fjernet fra prøvene med perklorsyre-utfelling og etterfølgende sentrifugering. Prøvene ble analysert med hensyn til histamininnhold ved en automatisk fluorometrisk bestemmelse. Histamin-nivåer i peritoneale sjokkvæsker fra behandlede dyr ble deretter sammenlignet med de i sjokkvæsker fra kontrolldyr. Legemiddeletfekten ble uttrykt som den prosentvise inhibering av histaminfrigivelse.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
N/ N-( 2, 6- pyrazindiyl)- bis-( 2- oxoglycin)— diethylester
4,25 g (0,04 mol) 2,6-diaminopyrazin ble oppløst i 75 ml THF, og 8,7 ml (0,08 mol) ethyloxalylklorid ble tilsatt til den omrørte blanding. Da reaksjonen hadde avtatt, ble 11 ml (0,08 mol) triethylamin langsomt tilsatt til reaksjonsblandingen, og temperaturen ble hevet til tilbakeløpstemperaturen i 2 timer. Etter dette tidsrom ble THF fjernet på en rotasjonsfordamper, og residuet ble vasket grundig med vann etterfulgt av mettet NaHCO^-løsning. Det resulterende materiale ble filtrert og tørket på en porøs plate. Det urene materiale ble anbrakt i en Soxhlet ekstraksjonsapparatur og ekstrahert med THF. THF ble fjernet på en rotasjonsfordamper under dannelse av 7,1 g (60% av teoretisk) av N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)—diethylester som et hvitt, fast materiale med smp. 187-189°C.
Beregnet for C12H14<N>4°6<:>C 46'45'H 4'55'N 18,06
Funnet: C 46,47; H 4,55; N 17,92
Den ovenfor erholdte forbindelse har følgende struktur-formel:
Eksempel 2 N, N'-( d, 5- diklor- 2, 6- pyrazindiyl)- bis-( 2- oxoglycin)- diethylester 15 g (0,08 mol) 2,6-diamino-3,5-diklorpyrazin ble anbrakt i 75 ml THF, og 25 ml (0,17 mol) triethylamin ble tilsatt til den omrørte løsning. 25 g (0,17 mol) ethyloxalylklorid ble deretter tilsatt til løsningen porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 2 timer,
ble avkjølt, og løsningsmidlet ble fjernet på en rotasjonsfordamper. Residuet ble vasket med vann og tatt opp i diklormethan. Løsningsmidlet ble tørket, filtrert og fjernet. Den resulterende olje stivnet delvis og langsomt. Det faste materiale ble fjernet ved filtrering. Behandling av filtratet med isopropylalkohol/hexan resulterte i mer av det opprinnelig erholdte faste materiale. Behandling av det andre filtrat med ether resulterte i et andre fast materiale. Det første faste materiale ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av hvite nåler, 11,8 g med smp. 156-157°C.
Det ble funnet å være N-(6-amino-3,5-diklorpyrazinyl)-2-oxoglycin-ethylester.
Beregnet for CgHgCl^O^ C 34,43; H 2,88; N 20,08
Funnet: C 34,62; H 3,00; N 19,89
Det andre faste materiale ble bestemt til å være N,N1 -
(3,5-diklor-2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-diethylester. Det ble omkrystallisert fra 1,1,1-triklorethan og hexan. Det ble erholdt 4,9 g hvite krystaller med smp. 115-117°C.
Beregnet for<c>12Hi2C12N4°6: C 38'01'H 3'19* N 14/78 ;Funnet: C 37,99; H 3,22; N 14,76 ;Eksempel 3 ;N, N'-( 2, 6- pyrazindiyl)- bis-( 2- oxoglycin)- mononatriumsalt ;3,1 g (10 mmol) av diesteren (eksempel 1) ble omrørt i 40 ml IN NaOH (40 milliekvivalenter) og ble avkjølt i isvann. Den basiske løsning ble deretter nøytralisert med 10 ml 3N HC1 (30 milliekvivalenter). Det resulterende faste bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med fortynnet HCl, deretter med vann og tørket under redusert trykk. Produktet, [N,N'-(2 , 6-pyrazindiyl) -bis- (2-oxoglycin) -mononatriumsalt}, 2,5 g, ;ble analysert som følger: ;Beregnet for CgH N NaOg .H20: C 32,66; H 2,40; N 19,05 ;Funnet: C 32,64; H 2,52; N 20,13 ;Eksempel 4 ;N, N'-( 2, 6- pyrazindiyl)- bis-( 2- oxoglycin)- dinatriumsalt ;9,3 g (30 mmol) av diesteren ble blandet med 40 ml IN NaOH (40 mmol) og 3,18 g (30 mmol) Na2C03i 30 ml vann og ble omrørt ved romtemperatur. Det resulterende pastaaktige bunnfall ble filtrert, vasket med vann, alkohol og aceton og ble tørket i vakuum. Produktet [N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-dinatriumsalt], 9,2 g, ble analysert som følger: ;Beregnet for CgH^Na^.^O: C 28,75; H 2,41; N 16,77 ;Funnet: C 28,14; H 2,63; N 16,94 ;Eksempel 5 ;N, N'-( 2, 6- pyrazindiyl)- bis-( 2- oxoglycin) ( fri bis- carboxylsyre) ;4,65 g (15 mmol) av diesteren ble omrørt med 60 ml IN NaOH (60 milliekv.) og ble avkjølt på et isbad. Den basiske løsning ble nøytralisert med 20 ml 3N HC1 (60 milliekv.). ;Det resulterende faste bunnfall ble filtrert og tørket i vakuum. Det hygroskopiske produkt [N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin) (fri bis-carboxylsyre)], 3,6 g, ble analysert som følger: ;Beregnet for CgH^Og: C 37,80; H 2,38; N 22,05 ;Funnet: C 36,37; H 2,87; N 22,57 ;Eksempel 6 ;N, N'-( 2, 6- pyrazindiyl)- bis-( 2- oxoglycin), salt med to molekylærandeler av tris-( hydroxymethyl)- amiriomethan ( THAM) ;4,65 g (15 mmol) av diesteren ble omdannet til disyren som angitt i eksempel 5. Den ble deretter suspendert i vann og blandet grundig med 3,37 g (28 mmol) THAM. Løsningen ble frysetørket, og det resulterende residuum ble omrørt i absolutt alkohol, blandingen ble fortynnet med vannfri diethylether og filtrert. Det erholdte faste materiale ble tørket i vakuum over natten. Det hygroskopiske produkt [N,N'-(2,6-pyrazin- ;diyl)-bis-(2-oxoglycin), salt med to molekylærandeler av tris-(hydroxymethyl)-aminomethan (THAM)], 6,44 g, ble analysert som følger: Beregnet for<C>16<H>28<N>6°12<*2>H2°: C 36'09'H 6/06; N 15,78 Funnet: C 36,05; H 5,81; N 15,72
Eksempel 7
Alternativ fremstilling av N, N'-( 3, 5- diklor- 2, 6- pyrazindiyl)-bis-( 2- oxoglycin)— diethylester
Trinn 1
En løsning av 26,8 g (0,15 mol) 2,6-diamino-3,5-diklorpyrazin og 19,8 g 85%-ig KOH (0,30 mol) i 200 ml ethanol ble innført i en Parr hydrogeneringskolbe. 3 g 5% palladium-på-carbon-katalysator ble tilsatt, og kolben ble satt under hydrogengasstrykk og ristet ved romtemperatur inntil hydrogenforbruket stoppet. Katalysatoren og de faste salter ble filtrert fra, og filtratet ble fordampet til tørr-het. Residuet var 16,1 g av et krystallinsk fast materiale, 2,6-diaminopyrazin.
Trinn 2
Produktet fra trinn 1 ble omsatt med ethyloxalylklorid på samme måte som beskrevet i eksempel 1.
Trinn 3
Produktet fra trinn 2 [(N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)], i en mengde på 10 g, ble blandet med 150 ml acetonitril og oppvarmet til 60°C. Klorgass ble boblet i blandingen under omrøring. En mild eksoterm reaksjon startet, og utgangsmaterialet ble oppløst. Etter at kloreringen hadde fortsatt utover dette punkt i 40 minutter, ble klortil-førselen stoppet. Analyse av en prøve av reaksjonsblandingen med TLC viste at reaksjonen var fullført. Det faste materiale erholdt ved acetonitrilfjerning (i en rotasjonsfordamper) ble omkrystallisert under dannelse av 7 g (bare én masse ble tatt opp) av produktet [N,N'-(3,5-diklor-2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-diethylester ved kjernemagnetisk resonans-spekter og ved infrarød analyse)]. Elementæranalyse ga følg-
ende resultater:
Beregnet for C12H12C12N406: C 38'01'H 3'19?N 14,78 Funnet: C 38,05; H 3,05; N 14,97
Eksempel 8
Ved å følge prosedyrene som beskrevet i eksempel 1-7 og under anvendelse av egnede reaktanter, ble følgende forbindelser erholdt: N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-dimethylester, N,N1 -(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-dibutylester, N,N'-(3,5-dibrom-2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-diethylester, N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-dikaliumsalt, N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-diammoniumsalt.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel:
hvori X er H-, Br eller Cl, og R er H, C^C^alkyl eller et farmasøytisk akseptabelt metall eller ammoniumkation,karakterisert vedat: (a) et diaminopyrazin av formel:
hvor X er som ovenfor definert, omsettes med et [C-^-C^-alkyl] - oxalylhalogenid av formel:
hvori Y er klor eller brom, under dannelse av estrene ifølge oppfinnelsen; (b) eventuelt etterfulgt, når X er H, av egnet halogenering under dannelse av estrene hvor X er Br eller Cl; (c) eventuelt etterfulgt av behandling av esteren med et egnet metallhydroxyd under dannelse av det tilsvarende metallsalt; (d) eventuelt etterfulgt av behandling av metallsaltet med en sterk uorganisk syre under dannelse av den tilsvarende frie carboxylsyre; (e) eventuelt etterfulgt av omsetning av den frie carboxylsyre med ammoniakk eller et farmasøytisk akseptabelt amin under dannelse av det tilsvarende ammoniumsalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel:
hvor R er H, C^-C^-alkyl eller et farmsøytisk akseptabelt metall eller ammoniumkation,
karakterisert vedat: (a) 2,6-diaminopyrazin omsettes med [C^-C^-alkyl]-oxalylhalogenid av formel:
hvor Y er klor eller brom, under dannelse av estrene ifølge oppfinnelsen; (b) eventuelt etterfulgt av behandling av esteren med et egnet metallhydroxyd under dannelse av det tilsvarende metallsalt; (c) eventuelt etterfulgt av behandling av metallsaltet med en sterk uorganisk syre under dannelse av den tilsvarende frie carboxylsyre; (d) eventuelt etterfulgt av omsetning av den frie carboxylsyre med ammoniakk eller et farmasøytisk akseptabelt amin under dannelse av det tilsvarende ammoniumsalt.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel:
karakterisert vedat 2,6-diaminopyrazin om settes med [C^-C^-alkyl] -oxalylhalogenid av formel:
hvori Y er klor eller brom.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-diethylester,karakterisert vedat 2,6-diaminopyrazin omsettes med ethyloxalylklorid.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel:
hvori R er et farmasøytisk akseptabelt metall eller ammonium-kation,karakterisert vedat: (a) 2,6-diaminopyrazin omsettes med [C^-C^-alkyl]-oxalylhalogenid av formel:
hvori Y er klor eller brom, under dannelse av de tilsvarende estere, etterfulgt av behandling av esteren med et egnet metallhydroxyd under dannelse av det tilsvarende metallsalt; (b) eventuelt etterfulgt av behandling av metallsaltet med en sterk uorganisk syre under dannelse av den tilsvarende frie carboxylsyre, og eventuelt etterfulgt av omsetning av den frie carboxylsyre med ammoniakk eller et farmasøytisk akseptabelt amin under dannelse av det tilsvarende ammoniumsalt.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-dinatriumsalt,karakterisert vedat 2,6-diaminopyrazin omsettes med ethyloxalylklorid under dannelse av N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-diethylester etterfulgt av omsetning med vandig natriumhydroxyd.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US39395882A | 1982-06-30 | 1982-06-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO832363L true NO832363L (no) | 1984-01-02 |
Family
ID=23556946
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO832363A NO832363L (no) | 1982-06-30 | 1983-06-29 | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrazin-bis(2-oxoglycin) forbindelser. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0097942B1 (no) |
JP (1) | JPS597176A (no) |
KR (1) | KR900001201B1 (no) |
AT (1) | ATE28454T1 (no) |
AU (1) | AU554357B2 (no) |
CA (1) | CA1249588A (no) |
DE (1) | DE3372614D1 (no) |
DK (1) | DK160822C (no) |
ES (2) | ES8600749A1 (no) |
GR (1) | GR78588B (no) |
IE (1) | IE55520B1 (no) |
IL (1) | IL69103A0 (no) |
NO (1) | NO832363L (no) |
NZ (1) | NZ204721A (no) |
PH (1) | PH19319A (no) |
ZA (1) | ZA834644B (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4788198A (en) * | 1983-09-01 | 1988-11-29 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Diazine-ethyenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4191840A (en) * | 1973-03-23 | 1980-03-04 | American Home Products Corporation | Oxamic acid derivatives |
US3963660A (en) * | 1973-10-04 | 1976-06-15 | The Upjohn Company | Pyridine dioxamic acids and esters |
US4017538A (en) * | 1975-10-01 | 1977-04-12 | The Upjohn Company | Alkyl thio sulfinyl and sulfonyl oxamic compounds, compositions and methods of use |
-
1983
- 1983-06-24 ZA ZA834644A patent/ZA834644B/xx unknown
- 1983-06-27 DE DE8383106229T patent/DE3372614D1/de not_active Expired
- 1983-06-27 NZ NZ204721A patent/NZ204721A/en unknown
- 1983-06-27 EP EP83106229A patent/EP0097942B1/en not_active Expired
- 1983-06-27 AU AU16290/83A patent/AU554357B2/en not_active Ceased
- 1983-06-27 JP JP58114455A patent/JPS597176A/ja active Granted
- 1983-06-27 CA CA000431281A patent/CA1249588A/en not_active Expired
- 1983-06-27 AT AT83106229T patent/ATE28454T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 PH PH29126A patent/PH19319A/en unknown
- 1983-06-28 IL IL69103A patent/IL69103A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 ES ES523659A patent/ES8600749A1/es not_active Expired
- 1983-06-28 KR KR1019830002929A patent/KR900001201B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-06-29 NO NO832363A patent/NO832363L/no unknown
- 1983-06-29 IE IE1522/83A patent/IE55520B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-29 GR GR71799A patent/GR78588B/el unknown
- 1983-06-29 DK DK300183A patent/DK160822C/da not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-27 ES ES539117A patent/ES539117A0/es active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS597176A (ja) | 1984-01-14 |
KR840005110A (ko) | 1984-11-03 |
IL69103A0 (en) | 1983-10-31 |
NZ204721A (en) | 1987-05-29 |
IE55520B1 (en) | 1990-10-10 |
DK300183D0 (da) | 1983-06-29 |
ES8601154A1 (es) | 1985-11-16 |
DK300183A (da) | 1983-12-31 |
ES523659A0 (es) | 1985-11-01 |
ES8600749A1 (es) | 1985-11-01 |
AU554357B2 (en) | 1986-08-21 |
EP0097942B1 (en) | 1987-07-22 |
DE3372614D1 (en) | 1987-08-27 |
PH19319A (en) | 1986-03-18 |
EP0097942A1 (en) | 1984-01-11 |
CA1249588A (en) | 1989-01-31 |
IE831522L (en) | 1983-12-30 |
KR900001201B1 (ko) | 1990-02-28 |
DK160822B (da) | 1991-04-22 |
ES539117A0 (es) | 1985-11-16 |
ZA834644B (en) | 1984-03-28 |
DK160822C (da) | 1991-10-14 |
GR78588B (no) | 1984-09-27 |
ATE28454T1 (de) | 1987-08-15 |
AU1629083A (en) | 1984-01-05 |
JPH0551586B2 (no) | 1993-08-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO150361B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-(pyrido-(1,2-a)-pyrimidin-4-on-derivater | |
DE602004013405T2 (de) | Polymorphe formen von valsartan | |
DE2362409C3 (de) | N,N'-(m-Phenylen)-dioxamidsäuren und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
CZ295618B6 (cs) | Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
IE47884B1 (en) | Xanthine derivatives having antiallergic activity and pharmacological preparations containing them | |
JP7502997B6 (ja) | フェノキシジアミノピリミジン化合物の新規な合成方法 | |
DK163238B (da) | 3-(1h-tetrazol-5-yl)-2(1h)-quinolinon samt farmaceutisk acceptable salte deraf og fremgangsmaade til fremstilling af disse forbindelser | |
KR900001194B1 (ko) | N-아미노피리디늄 베타인 유도체의 제조방법 | |
NO832363L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrazin-bis(2-oxoglycin) forbindelser. | |
KR900003649B1 (ko) | (1H-테트라졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]-퀴놀린의 제조방법 | |
DK159271B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinoner samt 2-aminobenzamider til brug som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden | |
DE2418498A1 (de) | Verschmolzene pyrimidine und deren herstellung | |
JPS6256874B2 (no) | ||
DE2461670A1 (de) | 5,6-benzo-gamma-pyronderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen | |
DE2253914B2 (de) | Chromon-3-acrylsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel | |
US4650872A (en) | 5-chloro-s-triazolo[4,3-a]-pyridine-7-carboxylic acids, useful as antiallergic agents | |
JPS6191172A (ja) | 2‐ピリジン‐チオール誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
CS195731B2 (en) | Process for preparing n-/5-tetrazolyl/-1-oxo-1h-6-alkoxypyrimido/1,2-a/quinolin-2-carboxamides | |
NO178066B (no) | Substituert sulfonamidderivat og farmasöytisk formulering inneholdende det samme | |
KR100188902B1 (ko) | [(1-아릴피롤리딘-2-일)메틸]피페라진 유도체, 그들의 제법 및 치료학적 용도 | |
JPH05500362A (ja) | キヌレン酸誘導体、該誘導体の製法および該誘導体を含有する医薬組成物 | |
KR100420663B1 (ko) | 퀴놀린 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적조성물 | |
AT300798B (de) | Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Salze des neuen Benzodipyrons | |
AT365190B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3-(1h-tetrazol5-yl)-4h-pyrimido(1,2-a)-pyrimidin-4-one und von deren salzen | |
NO168642B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(formylamino)-n-(1h-tetrazol-5-yl)benzamid. |