DK163238B - 3-(1h-tetrazol-5-yl)-2(1h)-quinolinon samt farmaceutisk acceptable salte deraf og fremgangsmaade til fremstilling af disse forbindelser - Google Patents

3-(1h-tetrazol-5-yl)-2(1h)-quinolinon samt farmaceutisk acceptable salte deraf og fremgangsmaade til fremstilling af disse forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK163238B
DK163238B DK165684A DK165684A DK163238B DK 163238 B DK163238 B DK 163238B DK 165684 A DK165684 A DK 165684A DK 165684 A DK165684 A DK 165684A DK 163238 B DK163238 B DK 163238B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
tetrazol
quinolinone
acceptable salts
cyano
Prior art date
Application number
DK165684A
Other languages
English (en)
Other versions
DK165684D0 (da
DK165684A (da
DK163238C (da
Inventor
Terry L Wright
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of DK165684D0 publication Critical patent/DK165684D0/da
Publication of DK165684A publication Critical patent/DK165684A/da
Publication of DK163238B publication Critical patent/DK163238B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163238C publication Critical patent/DK163238C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

DK 163238 B
Den foreliggende opfindelse angår den hidtil ukendte forbindelse 3-(lH-tetrazol-5-yl)-2(IH)-quinolinon samt farmaceutisk acceptable salte deraf, især natriumsaltet af 3-(lH-tetrazol-5-yl)-2(lH)-quinolinon, samt en 5 fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser.
De her omhandlede farmaceutisk acceptable salte omfatter ikke-toksiske kationiske salte såsom alkalimetalsaltene, f.eks. natrium- og kaliumsaltene, jordalkali-metalsaltene såsom calcium-, magnesium- og bariumsaltene, 10 salte med ammoniak og salte med organiske baser, f.eks. aminer såsom triethylamin, n-propylamin og tri-n-butyl-amin.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 3-cyano-2(IH)-quinolinon omsættes ved na-15 triumazid og ammoniumchlorid i et inaktivt opløsningsmiddel såsom dimethylformamid, hvilket giver den ønskede tetrazol, der herefter om ønsket behandles med en opløsning af en passende base, der giver de tilsvarende farmaceutisk acceptable salte. Ifølge opfindelsen er det 20 hensigtsmæssigt, at 3-cyano-2(IH)-quinolinon omsættes med natriumazidet og ammoniumchlorid under opvarmning.
Det nødvendige udgangsmateriale kan fås ud fra et passende substitueret acetanilid ved hjælp af to forskellige metoder. Ved den første fremgangsmåde opvarmes 25 acetanilidet med dimethylformamid og phosphoroxychlorid, hvilket giver et 2-chlor-3-quinolincarboxaldehyd. Denne særlige reaktion og variationer deraf er omtalt detaljeret af Meth-Cohn m.fl. i J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1981, 1520. Carboxaldehydet opvarmes derpå med hydroxy1-30 amin-hydrochlorid, myresyre og natriumformiat, hvilket giver den tilsvarende 3-cyano-2(IH)-quinolinon. Dette er en særegen og nem metode til almindelig syntese af sådanne 3-cyano-2(lH)-quinolinoner og lignende forbindelser. Den nye fremgangsmåde er særlig fordelagtig, fordi (1) den 35 giver det ønskede produkt i stort udbytte, (2) flere reaktioner kombineres let til en enkelt proces, og (3)
DK 163238 B
2 de nødvendige udgangsmaterialer er let tilgængelige. I modsætning hertil indebærer tidligere beskrevne fremgangsmåder mangetrinssynteser eller anvendelse af reaktanter såsom 2-aminobenzaldehyd, der er ustabile.
5 Alternativt kan acetanilidet opvarmes med di methyl formamid, phosphorylchlorid og hydroxylamin-hydro-chlorid, hvilket giver en 2-chlor-3-cyanoquinolin. Denne fremgangsmåde er en særlig egnet metode til at få chlor-cyanoquinolinen direkte fra et acetanilid. Den anførte 10 chlor-cyano-forbindelse kan derefter hydrolyseres enten under sure eller basiske betingelser, hvilket giver den ønskede 3-cyano-2(IH)-quinolinon. Især hvis 2-chlor-3--cyanoquinolinen koges i eddikesyre i 1 time eller tilbagesvales i 4 N saltsyre i 10-15 minutter, fås den til-15 svarende 3-cyano-2(IH)-quinolinon.
Tetrazolen ifølge opfindelsen kan omdannes til de tilsvarende farmaceutisk acceptable salte ved omsætning med en hovedsagelig ækvimolær mængde passende base i en vandig opløsning eller i et passende organisk opløsnings-20 middel såsom methanol eller ethanol. Saltene udvindes ved standardmetoder såsom filtrering, hvis de er uopløselige i det oprindelige medium, eller, hvis de er opløselige i mediet, fældes saltene ved afdampning af opløsningsmidlet eller ved tilsætning af et middel, hvori 25 saltene er uopløselige.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har antial-lergisk aktivitet. De er således anvendelige til behandling af tilstande, hvor antigen-antistof-reaktioner er skyld i sygdom, og især til behandling af allergiske 30 lidelser såsom (men ikke begrænset til) eksogen asthma, høfeber, urticaria, eksem eller atopisk dermatitis og lidelser i de øvre luftveje såsom allergisk rhinitis. Forbindelserne ifølge opfindelsen er overraskende mere aktive end en strukturelt særdeles nærtbeslægtet, kendt 35 forbindelse, jfr. den i det følgende givne omtale af det, der kendes fra J. Med. Chem. 22, 816-823 (1979) og
DK 163238 B
3 US patentskrift nr. 4.035.368.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives enten som individuelle terapeutiske midler eller som blandinger med andre terapeutiske midler. De kan indgives 5 alene, men indgives i reglen i form af farmaceutiske sammensætninger, dvs. blandinger af de aktive midler med egnede farmaceutisk bærestoffer eller fortyndingsmidler. Eksempler på sådanne sammensætninger omfatter tabletter, pastiller, kapsler, pulvere, aerosolsprays, vandige eller 10 olieagtige suspensioner, sirupper, eliksirer og vandige opløsninger til injektion. Forbindelserne indgives fortrinsvis i orale doseringsformer.
Arten af det farmaceutiske præparat og det farmaceutiske bærestof eller fortyndingsmiddel vil natur-15 ligvis afhænge af den valgte indgivelsesvej, dvs. oralt, parenteralt eller ved inhalering. Orale præparater kan foreligge i form af tabletter eller kapsler og kan indeholde gængse ekscipienter såsom bindemidler (f.eks. sirup, akacie, gelatine, sorbitol, traganth eller poly-20 vinylpyrrolidon), fyldstoffer (f.eks. lactose, sukker, majsstivelse, calciumphosphat, sorbitol eller glycin), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyethyl-englycol eller siliciumoxid), desintegreringsmidler (f.eks. stivelse) eller fugtemidler (f.eks. natriumlau-25 rylsulfat). Orale flydende præparater kan foreligge i form af suspensioner i vand eller olie, opløsninger, emulsioner, sirupper eller eliksirer eller kan være i form af et tørt produkt, der rekonstitueres med vand eller et andet bærestof før brug. Sådanne flydende præ-30 parater kan indeholde gængse additiver såsom suspenderingsmidler, smagsstoffer, fortyndingsmidler eller emulgeringsmidler. Til parenteral indgivelse eller inhalering kan der anvendes opløsninger eller suspensioner af en forbindelse ifølge opfindelsen med gængse farmaceutiske 35 bærestoffer, f.eks. som aerosolspray til inhalering, som en vandig opløsning til intravenøs injektion eller som
DK 163238 B
4 en suspension i olie til intramuskulær injektion. Forbindelserne kan også indgives ved hjælp af inhalatorer eller andre apparater, der tillader, at de aktive forbindelser i form af tørre pulvere kommer i direkte kontakt med 5 lungerne. Fremgangsmåder til fremstillingen af de ovenfor omtalte præparater er beskrevet i standardværker såsom Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Forbindelserne ifølge opfindelsen eller far-10 maceutiske præparater heraf kan indgives til asthmatiske mennesker i enkelte orale doser på ca. 1-1000 mg aktivt stof, og flere orale doser på i alt op til ca. 4000 mg aktivt stof pr. dag. Når de indgives ved inhalering, indgives i reglen lavere doser, dvs. af størrelsesordenen 15 ca. 0,1 af den normale dosering for den pågældende særlige forbindelse. Disse værdier er kun angivet som eksempler, og lægen vil naturligvis i sidste instans afgøre den dosis, der er bedst egnet til den individuelle patient på grundlag af sådanne faktorer som alder, vægt, diagnose, 20 symptomernes sværhedsgrad og det særlige middel, der skal indgives.
De foreliggende forbindelsers antiallergiske aktivitet påvises ved den med IgE-formidlede passive cutan anafylakse (PCA)-prøve på rotter. Denne prøve er 25 almindelig accepteret som en af de bedste dyremodeller til kvalitativ bestemmelse af antiallergisk aktivitet. Dinatriumcromoglycat er aktivt ved denne prøve, når det indgives i.p., men ikke oralt. Fremgangsmåden kan kort beskrives som følger: 30 PCÅ-forsøqsmetode 1. Antisera - Forskellige standardmetoder, der er beskrevet i litteraturen, anvendes til fremstilling 35 af reagine antisera over for ovalbumin i enten
DK 163238 B
5
O
voksne Hooded Lister eller voksne Brown Norway rotter.
2. Dyr - Der anvendes voksne Sprague-Dawley-hanrot-5 ter eller Wistar Kyoto hunrotter son antisera-recipienter til prøven. Dyrene får lov at akklimatisere sig i 5-14 dage med foder og vand ad libitum.
10 3. Sensibilisering - Recipientrotter sensibiliseres passivt ved hjælp af intradermal injektion på 100 yUl af to antiserumfortvndinger (en injektion på hver side af ryggen). Sensibiliseringen sker 48-72 timer før udsættelse for antigen.
15 4. Indgivelse af prøveforbindelse - 4-6 dyr anvendes til hver prøveforbindelse/fortvnding. Forbindelser homogeniseres i en passende bæreropløsning og indgives i.p. med 60 mg/kg 5 minutter før udsæt- 20 telse eller p.o. med 100 mg/kg 5-240 minutter før udsættelse.
5. Udsættelse for antigen og bedømmelse af reaktion -Ovalbumin (0,1-1,0 mg i en 0,5%'s opløsning af E- 25 van's blå farve) i saltvandsopløsning gives i.v.
til hver rotte. 30 minutter senere måles de fremkomne PCA-reaktioner med hensyn til gennemsnitlig diameter og farveintensitet fra den reflekterende hudoverflade. Prøveforbindelsesaktiviteten udtryk- 30 kes som % inhibering baseret på kontrolreaktioner.
Når forbindelserne ifølge opfindelsen afprøves ved hjælp af ovenstående metode, er de aktive både i.p. og oralt.
Foruden aktivitet ved den ovenfor beskrevne 35 PCA-prøve udviser forbindelserne ifølge opfindelsen også inhibering af frigivelsen af histamin hos rotter ved
DK 163238 B
6
O
passiv peritoneal anafylakse-(PPA)-prøven på rotter.
Denne metode kan kort beskrives som følger: PPA prøvemetode 5 1. Antisera - Reagin-antistof over for ovalbumin til denne prøve fremstilles på voksne Bg^F-^-hanmus.
2. Dyr - Voksne Sprague Dawley hanrotter eller Wi-star Kyoto hunrotter anvendes som antistofreci- 10 pienter. Dyrene får lov at akklimatisere sig i 5-14 dage på foder og vand ad libitum.
3. Sensibilisering - Recipientrotter sensibiliseres i.p. med 2 ml passende saltvandsfortynding af muse anti-ovalbumin-antiserum, bestemt ved tidligere 15 eksperimenter. Sensibilisering finder sted 2 ti mer før udsættelse for antigen.
4. Indgivelse af prøveforbindelse - der anvendes 5-10 dyr til hver prøveforbindelse/fortynding. Forbin- 20 delserne homogeniseres i saltvandsopløsning med 1 ækvivalent natriumbicarbonat for at bevirke oplø-seliggørelse, om ønsket, og indgives i.p. med 60^ug 30 sekunder før udsættelse for antigen eller p.o.
5-60 minutter før udsættelse for antigen.
25 5. Udsættelse for antigen og prøvebedømmelse - 2 mg ovalbumin i 5 ml modificeret Tvrode's opløsning indgives ved i.p. injektion, og dyrene aflives 5 minutter efter. Der opsamles peritoneale chokvæ- 30 sker, der klassificeres ved centrifugering. Pro tein fjernes fra prøverne ved hjælp af fældning med perchlorsyre og efterfølgende centrifugering.
Derpå analyseres prøverne for histaminindhold ved hjælp af en automatisk fluorometrisk analyse. Pe- 35 ritonealchokvæskernes histaminniveauer hos de be handlede dyr sammenlignes derpå med chokvæskernes
DK 163238 B
7 fra kontroldyrene. Præparatvirkningen udtrykkes som procent inhibering af histaminfrigørelsen.
I J. Med. Chem. 22, 816-823 (1979), jfr. også 5 US patehtskrift nr. 4.035.368, hvortil der er henvist i note (6) på side 823 i det nævnte litteratursted, er der beskrevet en forbindelse nr. 124, jfr. "Compound No.
124" i tabel III på side 819, som er nært beslægtet med forbindelserne ifølge opfindelsen. Det ses af tabel III, 10 at selvom forbindelse nr. 124 blev afprøvet til bestemmelse af den laveste dosis, der ville give mere end 50%’s inhibering ved rotte-PCA-forsøget, blev en bestemt dosis ikke fastlagt, men blot en dosis på mere end 20 mg pr. kg p.o.. I modsætning hertil gav afprøvning oralt ved 15 rotte-PCA-forsøget af 3-(lH-tetrazol-5-yl)-2(IH)-quino- linon en EDsø-værdi på 6,54 mg/kg (95%'s konfidensgrænser: 1,36-13,65 mg/kg), og forbindelsens natriumsalt gav en ED5ø-værdi på 1,98 mg/kg (95%'s konfidensgrænser: 1,21--2,94 mg/kg). Forbindelserne ifølge opfindelsen er således 20 overraskende væsentligt mere aktive end den kendte, strukturelt nærtbeslægtede forbindelse.
Eksempel 1 a) Til en blanding af 11880 ml phosphorylchlorid 25 og 2500 g acetanilid sættes under afkøling og omrøring i isbad 3380 g dimethyl formamid med en sådan hastighed, at temperaturen ikke overstiger 60"C. Tilsætningen tager ca. 45 minutter, hvorefter kølebadet fjernes, og blandingen opvarmes til 75°c i 22 timer. Derpå afkøles blandin-30 gen, og overskydende phosphorylchlorid fjernes ved roterende fordampning. Den mørkebrune olierest hældes derpå i ca. 32 liter vand under omrøring. Der tilsættes is til den vandige blanding for at holde temperaturen under 50eC. Det mørkegule faste stof, der dannes, fraskilles 35 ved filtrering og tørres i en ovn med kunstig luftcirku
DK 163238 B
8 lation ved 70°C, hvilket giver 2-chlor-3-quinolincarbox-aldehyd, der smelter ved ca. 145-147°C.
b) Der fremstilles en blanding af 6 liter 97%'s 5 myresyre, 300 g hydroxylamin-hydrochlorid, 500 g natrium-formiat og 700 g 2-chlor-3-quinolincarboxaldehyd, og denne blanding opvarmes ved tilbagesvaling (110°C). Den fremkomne opløsning holdes derpå ved 110°C i 18 timer.
Derpå afkøles opløsningen, og det faste stof, der udkry-10 stalliseres, fraskilles ved filtrering og vaskes derpå først to gange med vand, en gang med ethanol og en gang med methylenchlorid, hvilket giver 3-cyano-2(IH)-quinol-inon.
15 c) Til en opløsning af 250 g 3-cyano-2-(lH)- -quinolinon i 3000 ml dimethylformamid sættes 86,5 g ammoniumchlorid og 105 g natriumazid. Den omrørte heterogene blanding opvarmes ved 110°C i 17 timer. Derpå afkøles blandingen og hældes i 8 liter vand og syrnes 20 til pH 2 med koncentreret saltsyre under kraftig omrøring. Bundfaldet, der dannes, fraskilles ved filtrering, vaskes med vand og tørres i vakuum. Det rå produkt omkrystalliseres fra varmt dimethylformamid, hvor der er tilsat vand til den varme opløsning, indtil udfældningen begyn-25 der, og derpå afkøles blandingen til stuetemperatur. Det faste stof, der fås på denne måde, er 3-(lH-tetrazol-5-yl)-2(IH)-quinolinon.
Denne forbindelse har følgende strukturformel: 30 V /
/—N
Cu ” nN \\ • o
H
35 Smp. for hydratet af forbindelsen er ca. 301- -303°C under sønderdeling.
DK 163238 B
9
Eksempel 2
En suspension af 690 g af det i det foregående eksempel opnåede produkt i 8 liter 50%'s vandig ethanol 5 opvarmes til 70°C. En opløsning af 136 g natriumhydroxid i 500 ml vand sættes til den omrørte opløsning i løbet af et tidsrum på 10 minutter. Det oprindelige faste stof opløses næsten fuldstændigt, og efter flere minutter dannes et kraftigt bundfald. Blandingen får derpå lov at 10 køle af, og det faste stof fraskilles ved filtrering, hvilket giver natriumsaltet af 3-(lH-tetrazol-5-yl)-2(IH)--quinolinon. 1H-NMR (80 MHz, D2O) ppm 8,00 (s, IH), 7,40--7,08 (m, 4H), 4,78 (s, IH).

Claims (2)

  1. 2. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 3-cyano-2(IH)-quinolinon omsættes med natriumazid og 10 ammoniumchlorid i et inaktivt opløsningsmiddel, hvilket giver den ønskede tetrazol, der herefter om ønsket behandles med en opløsning af en passende base, der giver de tilsvarende farmaceutisk acceptable salte.
  2. 3. Fremgangsmåde ifølge krav 2 til fremstilling af 3-(lH-tetrazol-5-yl)-2(IH)-quinolinon, kendetegnet ved, at 3-cyano-2(IH)-quinolinon omsættes med natriumazid og ammoniumchlorid under opvarmning. 20 25 1 35
DK165684A 1983-03-25 1984-03-23 3-(1h-tetrazol-5-yl)-2(1h)-quinolinon samt farmaceutisk acceptable salte deraf og fremgangsmaade til fremstilling af disse forbindelser DK163238C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/478,965 US4735948A (en) 1983-03-25 1983-03-25 (1H-tetrazol-5-yl)-2(1H)-quinolinones and-naphthyridones and antiallergic use thereof
US47896583 1983-03-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK165684D0 DK165684D0 (da) 1984-03-23
DK165684A DK165684A (da) 1984-09-26
DK163238B true DK163238B (da) 1992-02-10
DK163238C DK163238C (da) 1992-06-29

Family

ID=23902120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK165684A DK163238C (da) 1983-03-25 1984-03-23 3-(1h-tetrazol-5-yl)-2(1h)-quinolinon samt farmaceutisk acceptable salte deraf og fremgangsmaade til fremstilling af disse forbindelser

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4735948A (da)
EP (1) EP0120483B1 (da)
JP (1) JPS59176276A (da)
KR (1) KR900003650B1 (da)
AT (1) ATE26276T1 (da)
AU (1) AU562115B2 (da)
CA (1) CA1241001A (da)
DE (1) DE3462895D1 (da)
DK (1) DK163238C (da)
ES (1) ES8601963A1 (da)
GR (1) GR81908B (da)
IE (1) IE57073B1 (da)
IL (1) IL71319A (da)
NO (1) NO841157L (da)
NZ (1) NZ207581A (da)
PT (1) PT78289B (da)
ZA (1) ZA842065B (da)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT79031B (en) * 1983-08-20 1986-08-22 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5358949A (en) * 1986-03-05 1994-10-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
US5037826A (en) * 1986-10-15 1991-08-06 Schering Corporation 1-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives
EP0267691A3 (en) * 1986-10-15 1989-08-23 Schering Corporation Use of 1-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives for the preparation of medicaments with immunosuppressor activity.
US4916131A (en) * 1986-10-15 1990-04-10 Schering Corporation Naphthyridine derivatives and method for treating allergic reactions
US5064837A (en) * 1989-11-13 1991-11-12 Schering Corporation 3-substituted-1-aryl-2(h)-quinolones and their pharmaceutical compositions
GB9026389D0 (en) * 1990-12-05 1991-01-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9125485D0 (en) * 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0670320A4 (en) * 1992-12-01 1997-05-02 Green Cross Corp DERIVATIVE OF 1,8-NAPHTHYRIDIN-2-ONE AND USE OF THIS DERIVATIVE.
DE19727410A1 (de) * 1997-06-27 1999-01-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 3-(5-Tetrazolylcarbonyl)-2-chinolone und diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1444369A (en) * 1973-04-05 1976-07-28 Allen & Hanburys Ltd 1,8-naphthyridines
US3993656A (en) * 1974-11-19 1976-11-23 Merck & Co., Inc. 1,8-Naphthyridine compounds
US4035368A (en) * 1975-04-02 1977-07-12 Riker Laboratories, Inc. Substituted 3-(1H-tetrazol-5-yl)-quinoline compounds
US4350817A (en) * 1980-02-28 1982-09-21 American Home Products Corporation 4-Cl, Br or I-3-Carboxy or cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine derivatives
NZ212209A (en) * 1984-05-29 1988-08-30 Pfizer Quinolone derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
KR900003650B1 (ko) 1990-05-28
EP0120483B1 (en) 1987-04-01
EP0120483A1 (en) 1984-10-03
ZA842065B (en) 1984-10-31
ES530877A0 (es) 1985-11-01
CA1241001A (en) 1988-08-23
NO841157L (no) 1984-09-26
DK165684D0 (da) 1984-03-23
KR840008153A (ko) 1984-12-13
JPS59176276A (ja) 1984-10-05
IE840720L (en) 1984-09-25
DK165684A (da) 1984-09-26
DK163238C (da) 1992-06-29
ATE26276T1 (de) 1987-04-15
AU562115B2 (en) 1987-05-28
JPH0452273B2 (da) 1992-08-21
IL71319A0 (en) 1984-06-29
DE3462895D1 (de) 1987-05-07
AU2595284A (en) 1984-09-27
PT78289A (en) 1984-04-01
PT78289B (en) 1986-04-22
IL71319A (en) 1988-03-31
ES8601963A1 (es) 1985-11-01
GR81908B (da) 1984-12-12
NZ207581A (en) 1987-01-23
IE57073B1 (en) 1992-04-22
US4735948A (en) 1988-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK163238B (da) 3-(1h-tetrazol-5-yl)-2(1h)-quinolinon samt farmaceutisk acceptable salte deraf og fremgangsmaade til fremstilling af disse forbindelser
US4419357A (en) 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinones
KR900003649B1 (ko) (1H-테트라졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]-퀴놀린의 제조방법
JPS6256874B2 (da)
US4650872A (en) 5-chloro-s-triazolo[4,3-a]-pyridine-7-carboxylic acids, useful as antiallergic agents
IE841254L (en) SUBSTITUTED 1,2,3 - TRIAZINO £4',5':4,5| THIENO £2,3-b|¹QUINOLIN -4(3H)- ONES
EP0132788B1 (en) 2-(formylamino)-n-(1h-tetrazol-5-yl)benzamide
CS195731B2 (en) Process for preparing n-/5-tetrazolyl/-1-oxo-1h-6-alkoxypyrimido/1,2-a/quinolin-2-carboxamides
US4593099A (en) (Tetrazolyl) thienopyridinones
JP2514812B2 (ja) ３−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５− イル） チエノ〔２，３−ｄ〕 ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類
JPS61112082A (ja) テトラゾロチエノピリジン類
NO832363L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrazin-bis(2-oxoglycin) forbindelser.

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed
PBP Patent lapsed