PT78289B - (1h-tetrazol-5-yl)2(1h)-quinolines and related compounds - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO DO INVENTO
O invento refere-se a processo de preparação doe compostos (1H-tetrazol-5-il)-2(lH)-quinolonas que são Ateis como agentes anti-alórgicos. Os compostos preparam-se por reacção de azida de sódio e oloreto de amónio com uma 3-ciano-2(lH)-quinolinona apropriada.
Esta invenção refere-se ao processo de preparação de um grupo de 2(lH-quinolinonas que têm um substituto tetrazol na posição 3- ou 4Mais particularmente, refere-se aos compostos com a fórmula geral seguia
em que A é -CH» ou -R-; R ó H ou alquilo n ó 0, 1 ou 2; X ó H,al
quilo alcoxi ^^-4’ halogónio, metilmercapto, metilsulfonilo, ou
dois X podem-se combinar como metilenodioxi; sempre que, quando X seja metilmereapto ou metilsulfonilo, n seja 1; com os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
0 substituto cora a valência livre que entra no anel entre as po siçães marcadas como 3 e 4 somente pode estar unido a uma qualquer das duas posições. 0 substituto X somente pode estar unido às posições exe quíveis 6, 7 e/ou 8 do anel da parte esquerda da estrutura indicada anteriormente. 0 halogónio ó fluor, cloro ou bromo. Exemplos ds grupos al quilo são metilo, etilo, propilo ou isopropilo; exemplos ds grupos alcoxi, são metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi ou butoxi.
Os compostos preferidos são aqueles em que o substituto tetrazol estó unido na posição 3 da quinolinona.
Para os propósitos desta invenção são equivalentes não só os sais farmacêuticamente aceitáveis como tambóm os hidratos dos compostos e seus respectivos sais. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" aqui utilizado inclui os sais oatiónicos não tóxicos tais como os sais de metais alcalinos, p. ex,, sódio e potássio; os sais de metais alcalino-terrosos tais como cálcio, magnósio ou bário; sais com amoníaco; e sais Gom bases orgânicas, p.ex., aminas tais como trietilamina, nRef: 384023
-5- n|WU4
-propilamina e tri-n-butilamina.
< Oe oompostos desta invençSo preparam-se por reacçSo de azida de
sódio e oloreto de amónio com uma cianoquinolina com a fórmula:
S
em que η, 1, K β X se definem como anteriormente. A reacçSo efeotua-se aquecendo num dissolvente inerte como bi-metilformamida. A azida preferida na reacçSo é a azida de sódio embora se possam utilizar outras azidas de metais alcalinos·
0 produto de partida necessário obtem-se a partir de uma acetanilida substituída apropriada por dois mótodos diferentes. Eo primeiro mótodo, aqueoe-se a acetanilida com bi-metilformamida e oxicloreto de fósforo para dar 2-eloro-5-quinolincarboxaldeído. Esta reacçSo particular com as suas respectivas variações estSo descritas detalhadamente par MethCohn e col., J. Chem. Soo.. Perkin Trans. 1 . 1981. 1520. 0 carboxaL deído aqueoe-se depois com hidrocloreto de hidroxilamina, ácido fórmico e formiato de sódio para dar a 3~ciano-2(lH)-quinolina correspondente. Isto proporciona um novo e conveniente método para a síntese geral destas 3-ciano-2(lH)-quinolinonas e os compostos similares. 0 novo procedimento Ó particularmente vantajoso devido a que (l) proporciona o produto desejado com um grande rendimento, (2) várias reacções se combinam oonvenientemente num procedimento ónico e (3) os produtos de partida ne cessários podem-se obter facilmente. Pelo contrário, os procedimentos descritos previamente para a preparação de 3-ciano-2(lH)-quinolinonas implicam síntese de móltiplas etapas ou o emprego de reagentes tais como 2-amino-benzaldeído que são instáveis.
Alternativamente, a acetanilida pode-se aquecer com bi-metilfor mamida, cloreto de fosforilo e hidrocloreto de hidroxilamina, para dar uma 2-oloro«3-cianoquinolina. Este procedimento é um método particularmente conveniente para obter a clorocianoquinolina directamente a partir de uma acetanilida. 0 composto de clorociano indicado pode-se hidro lizar depois em condições ácidas ou básicas para dar o correspondente 3-oiano-2(lS)-quinolinona desejada. Específicamente, se se ferve a 2-cloro-3cianoquinolina em ácido acético durante 1 hora ou se aquece em
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refluxo oom ácido clorídrico 4N durante 10-15 minutos, obtem-se a 5-ciano-2(lH)-quinolinona correspondente.
A reacção das 5-ciano~2(lH)-quinolinonas com uma base forte tal como t-butéxido de potássio e um haleto de alquilo com a férmula R-halo génio, em que R se define como anteriormente e o halogénio & cloro,bromo ou iodo, num dissolvente adequado tal como bi-metilsulféxido proporcio na o composto correspondente que tem um substituto R sobre o nitrogénio da quinolinona. Obviamente, estes compostos servem como produtos de par tida para os compostos desta invenção em que R é alquilo.
Os tetrazéis desta invenção convertem-se nos sais farmacêutioa mente aceitáveis correspondentes por reacção com uma quantidade substanoialmente equimolar da base apropriada numa solução aquosa ou num dissolvente orgânico adequado tal como metanol ou etanol. Os sais recuperam-se por métodos padrão como filtração, se são insolúveis no meio original, ou se são soláveis neste meio, o sal precipita-se por evaporação do dissolvente ou por adição de um não-dissolvente para o sal.
Os compostos desta invenção possuem actividade anti-alérgica. Portanto, são áteis no tratamento de estados em que as reacções antigeno-anticorpo são as responsáveis da doença e particularmente no tratamento de doenças alérgioas tais como rinite alérgica.
Os compostos desta invenção podem-se administrar oomo agentes terapêuticos individuais ou como misturas com outros agentes terapêuticos. Podem-se administrar sés mas geralmente administram-se em forma de composições farmacêuticas, ou seja, misturas de agentes activos com veículos ou diluentes farmacêuticos adequados. Entre os exemplos destas composições incluem-se pastilhas, comprimidos, cápsulas, pés, pulverizadores de aerosol, suspensões, xaropes, elixires aquosos ou oleosos e soluções aquosas para injecção. Os compostos administram-se preferivelmente em forma de dosificação oral.
For certo, a natureza da composição farmacêutica e do veículo ou diluente farmacêutico dependerá da via de administração desejada,ou seja, oralmente, parenteralmente ou por inalação. As composições orais podem estar em forma de pastilhas ou cápsulas e podem conter excipientes convencionais tais como agentes ligantes (p. ex., xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona), cargas (p. ex., lactose, açúcar, fécula de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina), lubrificaAtes (p.ex,, estearato de magnésio, talco, polietilenogliool ou sílica), desagregadores (p. ex., amido) ou agentes humectantes
(p.ex., laurilsulfato de sédio). Os preparados orais líquidos podem e_s tar em forma de suspensões, soluções, emulsões, xaropes, elixires,etc., ou podem-se apresentar como produto seco para reconstituição com égua ou outro veículo adequado antes de utilizado. Estes preparados líquidos podem Gonter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, agentes saborizantes, agentes diluentes ou emulgentes. Para a administra ção parenteral ou por inalação, podem-se empregar soluções ou suspensões de um composto desta invenção com veículos farmacêuticos convencionais, p. ex., oomo um pulverizador de aerosol para inalação, como uma solução aquosa para injecção intravenosa ou como uma suspensão oleosa para injecção intramuscular. Os compostos podem-se administrar também por meio de inaladores ou outros dispositivos que permitem aos compostos activos em forma de pés secos põr-se em contacto directo com os pulmões. Os procedimentos para a preparação de composições como as anteriormonte mencionadas doscrevem-se nos textos-padrão, tais como Remington*s Pharmaceutioal Sciences. Maek Publishing Company, Easton,Pen silvania.
Os oompostos desta invenção ou as suas composições farmacêuticas podem-se administrar a pacientes humanos asmáticos em doses orais simples de aproximadamente 1-1.000 mg. de ingrediente activo e em doses orais méltiplas que totalizam até uns 4·θθθ mg/dia de ingrediente activo, Quando se administram por inalação, geralmente dão-se doses inferiores, ou seja, da ordem de, aproximadamente, 0,1 da dosagem normal para o composto em questão. Não obstante, estes valores são sòmente ilustrativos e o médico determinará em éltima análise a dosagem mais adequada para um determinado paciente com base em factores tais como, idade, peso, diagnose, gravidade dos sintomas e o agente que se vai ad minitrar.
A actividade anti-alérgica destes compostos demonstra-se pelo ensaio de Anafilaxia Cutânea Passiva (ACP) em ratos mediado por IgE. Geralmente este ensaio é aceite como um dos melhores modelos em animais para a determinação qualitativa de actividade anti-alérgica, 0 cromoglicato de disédio é activo neste ensaio quando se administra i.p, mas não oralmente. 0 método pode descrever-se brevemente come segue:
Método de Ensaio ACP
1. Antisoros - Utilizaram-se vários métodos padrão descritos na bibliografia para a preparação de antisoros reagentes à ovalbumina em ratos adultos Hooded Lister ou Brown Norway.
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9|HHm
«
2. Animais - Utilizaram-se ratos adultos Sprague Dawley (machos)
* ou Wistar Kyoto (fémeas) como receptores antisoro no ensaio. Deixou-se
que os animais se aclimatassem durante 5-14 dias com alimento e água ad lib.
3. Sensibilização - Os ratos receptores sensibilizaram-se passi vamente por injecção intradérmica de 100 microlitros de duas diluições de antisoro (uma injecção em cada lado da parte posterior). A sensibilização aparecia 48-72 horas antes da provocação de antigeno.
4. Administração do composto de ensaio - Utilizaram-se de quatro a seis animais por cada composto/diluição de ensaio. Os compostos homogeneizaram-se numa solução portadora apropriada, e administraram-se i.p. 60 mg/kg 5 minutos antes da provocação ou p.o. 100 mg/kg de 5 a 240 minutos antes da provocação.
5. Provocação de antigeno e avaliação da reacção - Administmou-se ovalbumina (θ,Ι-l^mg numa solução a 0,5% de tintura azul de Evan) em soro salino a cada um dos ratos por administração intravenosa. Trinta minutos mais tarde, mediu-se 0 diâmetro médio e a intensidade de cér das reacções de ACP resultantes de superfície reflectida da pele. A acti vidade do composto de ensaio expressa-se pela inibição percentual com base nas reacções de controle.
Quando se ensaiam pelos procedimentos anteriores, os compostos desta invenção sâo activos i.p. e oralmente.
Além da actividade no ensaio de ACP anteriormente descritos, os compostos desta invenção inibem também a libertação de histamina no ensaio de Anafilaxia Peritoneal Passiva (APP) em ratos. Este método pode-se descrever brevemente como segue»
Método de Ensaio APP
1. Antisoro - 0 anticorpo reagente à ovalbumina paraveste ensaio preparou-se em ratos adultos (machos) BgDgF-p
2. Utilizaram-se ratos adultos Sprague Dawley (machos) ou Wistar Kyoto (fémeas) oomo receptores de anticorpos. Deixou-se que os animais se aclimatassem durante 5-14 dias com alimento e égua ad lib.
3. Sensibilização - Sensibilizaram-se ratos receptores i.p.com 2 ml de uma diluição salina apropriada de antisoro anti-ovalhumina de rato determinado nas experiências anteriores. A sensibilização teve lugar duas horas antes da provocação de antigeno.
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4. Administração do composto de ensaio - Utilizaram-se de 5 a 10 animais para cada composto/diluição de ensaio. Os compostos homoge neizaram-se em soro salino com um equivalente de bicarbonato de sédio para efectuar a solubilização, se apropriada, e administraram-se i.p·
60yig, 30 segundos antes da provocação de antigeno.
5. Provocação de antigeno e avaliação do ensaio - Administraram-se 2 mg de ovalbumina em 5 ml de Solução de Tirode modificada por injecção i.p. e os animais sacrificaram-se 5 minutos depois. Os fluidos peritoneais de choque recolheram-se e classificaram-se por centrifugação. A proteína separou-se das amostras por precipitação com ácido perclérioo e subseguinte centrifugação. Depois analizou-se o conteúdo de histamina das amostras mediante um ensaio fluoromútrico automático. Os níveis de histamina dos fluidos peritoneais de choque dos animais em tratamento compararam-se depois com os fluidos de choque dos animais de oontrole. 0 efeito do fármaco expressou-se pela inibição percentual da libertação, de histamina.
Os exemplos seguintes apresentam-se para ilustrar esta invenção mas não a limitam de nenhuma maneira.
Exemple 1
A uma miâtura de 11880 ml de cloreto de fosforilo e 2500 gr de acetaniliâa juntam-se, arrefecendo e agitando num banho de gelo, 35θΟ gr de bi-metilformamida a uma velocidade tal que a temperatura não exceda os 6QSC. A adição dura uns 45 minutos. Terminado este tempo separa-se o banho de refrigeração e a mistura aquece-se a 75®C durante 22 horas. Pósteriormente, a mistura arrefece-se e o cloreto de fosforilo em excesso separa-se por evaporação rotatéria. 0 éleo castanho escuro residual deita-se depois nuns 32 litros de água oom agitação. Junta-se gelo á mistura aquosa para manter a temperatura debaixe dos 5OÕC.O sélido amarelo escuro que se forma separa-se por filtração e seca-se numa estufa de ar forçado a 70®C para dar 2-cloro-3-quinolincarboxaldeído que funde a 145-1475C aproximadamente.
Exemplo 2
1 mistura obtida pela adição de 210 gr. de 4-(metiltio) acetanilida sobre 1246 gr. de cloreto de fosforilo juntam-se 254 gr. de bi-metilformamida durante um periodo de 30 minutos com agitação. A reacção á exotérmica e a velocidade de adição controla-se para que a temperatura não exceda os 75δθ· Apés terminada a adição, a reaoção aquece-se
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Ref: 384023
·<a 75®C durante 2,5 horas, A mistura apaga-se em água e o precipitado amarelo que se forma separa-se por filtração e seca-se para dar 2-cloro6-metiltio-3-quinolincarboxaldeído.
Quando se repete o procedimento anterior utilizando a acetanili da substituída apropriada, obtem-se os produtos seguintes:
2-cloro-6,7-dimetoxi~3-quinolincarboxaldeído.
2,6~dicloro-3-quinolincarboxaldeído.
2-cloro-7-metiltioquinolincarboxaldefdo,
Exemplo 3
Prepara-se uma mistura a partir de 6 litros de ácido férmico a 97%, 500 gr. de hidrocloreto de hidroxilamina, 500 gr. de formiato de sédio e 700 gr. de 2-cloro-3-quinolincarboxaldefdo e esta mistura aque ce-se em refluxo (ÍIOOC). A solução resultante mantem-se depois a 110fi C durante 18 horas. A solução arrefece-se depois e o sélido que cristã liza separa-se por filtração lavando-se depois sucessivamente duas vezes oom água, uma vez com etanol e uma vez com cloreto de metileno para dar 3-ciano-2(lH)-quinolinona.
Exemplo 4
Prepara-se uma mistura a partir de 15 gr. de 2-cloro-6,7-dimetil-3-quinolincarboxaldeído, 5,4 gx· de hidrocloreto de hidroxilamina,
8,5 gr. de formiato de sédio e 155 ml de ácido férmico a 97% ® aquece-se em refluxo durante 3 horas. Inicialmente, a mistura converte-se numa pasta amarela densa mas depois forma-se uma solução castanha homogénea. Não obstante, ao fim de cada período de refluxo de 3 horas, a mistura volta de novo a ser heterogénea, arrefece-se e deita-se em 3θ0 ml de água. 0 sélido que se forma separa-se por filtração e seca-se para dar 3-ciano-6,7~dimetil-2(lH)-quinolinona que funde a 3θθδ0, aproximadamente. 0 produto indicado contem l/4 de molécula de água de hidratação ·
Quando se repete 0 procedimento anterior utilizando os produtos de partida apropriados, obtem-se os compostos seguintes:
3-ciano-6,7-dimetoxi-2(lH)-quinolinona (l/4H20) que funde acima dos 300®C,
3-cÍano-6-metittio-2(lH)-quinolinona (l/6 HgO) que funde a 287*· -289fiC aproximadamente,
6-cloro-3-ciano-2(lH)-quinolinona.
3-ciano-7~metiltio-2(lH)-quinolinona.
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Ref; 384023
211
BSbbBBI — 9—
Exemplo 5
A uma solução de 10 ml de peróxido de hidrogénio a 30% e 100 ml de ácido acético juntam-se 4,0 gr. de 3~ciano-6-metiltio-2(lH)-quinolinona e a mistura aquece-se em refluxo durante 1,5 horas. Inicialmente forma-se uma solução homogénea, mas no decurso da reacção, aparece um precipitado amarelo claro. A mistura arrefece-se e o sólido separa-se por filtração para dar 3-ciano-6-metilsulfonil-2(lH)-quinolinona que f«n de acima dos 310®C,
Quando se repete o procedimento anteriormente descrito utilizan do 3-ciano-7-metiltio-2(lH)-quinolinona, o produto que se obtem é 3-cia no-7-metilsulfonil-2(lH)-quinolinona.
Exemplo 6
A uma mistura de 118 ml de cloreto de fosforilo e 25 gr.de acetanilida juntam-se, arrefecendo e agitando num banho de gelo, 41 gr.de bi-metilformamida a uma velocidade tal que a temperatura não exceda os 75®C. Após terminada a adição, aplica-se uma lâmpada térmica β a temperatura mantem-se a 75®θ durante 20 horas. Detém-se o aquecimento e deixa-se arrefecer a mistura durante uns poucos minutos baixando a temperatura a 62®C, Juntam-se 14 gr.de hidrocloreto de hidroxilamina de uma só vez à mistura agitada. Depois de 2-3 minutos, começa uma lenta reacção exotórmica e a mistura começa a ferver com um desprendimento considerável de gás. A temperatura sobe lentamente de 62flC a 77eC durante um período de 15 minutos, aproximadamente. Passado este tempo, quase se de. tem o desprendimento de gás. Deixa-se arrefecer a mistura à temperatura ambiente precipitando um sólido amarelo pesado. Apaga-se a mistura ouidadosamente pela adição de 1000 ml de água agitando vigorosamente. Depois separa-se o sólido por filtração e dissolve-se em oloreto da metileno e a solução de cloreto de metileno trata-se com carvão, filtra-se, concentra-se e arrefece-se. A filtração proporciona depois cristais amarelo-olaro de 2-cloro-5-ciano-quinolina.
Exemplo 7
Prepara-se uma mistura por adição de 5,0 gr. de 3~ciano-2(lH)-quinolinona, 10 gr. de t-butóxido de potássio e 4,6 gr. de iodeto de metileno a 50 ml de bi-metilsulfóxido e a mistura aquece-se a 80fiC durante 3 horas, dando lugar a uma solução homogénea escura. Esta arrefece-se, deita-se em água e a mistura aquosa extrai-se com cloreto de me62 451
Ref: 384023
-10tileno. 0 extracto orgânico trata-se depois com gel de sílica, filtra-se e o filtrado concentra-se até que se produza a cristalização.Esta proporciona 3wciano-l-matil-2-(lH)-quinolinona que funde a 202-205® C, aproximadamente.
Exemplo 8
A uma solução de 250 gr. de 3-ciano-2(lH)-quinolinona em 3000 ml de bi-metilformamida juntam-se 86,5 gx· de cloreto de amónio e 105 gr. de azida de sódio. A solução heterogénea agitada aquece-se a 110®
C durante 17 horas. A mistura arrefece-se depois, deita-se em 8 litros de água e acidula-se a pH2 com ácido clorídrico concentrado com agitação vigorosa. 0 precipitado que se forma separa-se por filtração, lava-se com água e seca-se no vazio. 0 produto bruto recristaliza-se em bi-metilformamida quente juntando-se água á solução quente até começar a precipitação e a mistura arrefece-se depois à temperatura ambiente.
0 sólido obtido desta forma é 3-(lH-tetrazol-5-il)-2(lH)-quinolinona.
Este composto tem a fórmula estrutural seguinte:
H
Exemplo 9
Aquece-se a 70sC uma suspensão de 69O gr. do produto obtido no exemplo precedente em 8 litros de etanol aquoso a 50%· Junta-se uma solução de 136 gr. de hidróxido de sÓdio em 500 ml de água á solução agitada durante um periodo de 10 minutos. 0 sólido original dissolve-se qua se completamente e, após vários minutos, forma-se um precipitado pesado. Deixa-se arrefecer a mistura e o sólido separa-se por filtração para dar 0 sal de éódio da 3~(lH~tetrazol-5~il)“2(lH)-quinolinona.
Exemplo 10
Uma mistura de 5,0 gr. de 3-ciano-2(lH)-quinolinona, 1,9 gr.de cloreto de amónio e 2,4 gr. de azida de sódio em 50 ml de bi-metilforma mida aquece-se a 120®C durante 16 horas, deita-se depois em 250 ml de
Ref: 384023
água e a mistura resultante acidula-se a pH2 com ácido clorídrico concantrado. 0 sélido que se forma separa-se por filtração e seca-se. Depois dissolve-se em hidréxido de sédio aquoso e a solução aquosa lava— se com oloreto de metileno, filtra-se e o filtrado acidula-se com ácido clorídrico. 0 sélido de c8r castanho-claro que se forma separa-se par filtração e seca-se para dar 3-(lH-tetrazol-5-il)-2(lH)-quinolinona l/9 hidratada que funde a 301-303aC’aproximadamente com decomposição.
Exemplo 11
Quando se repete o procedimento do exemplo precedente utilizando a 3-ciane~2-(lH)-quinolinona substituída apropriada, obtém-se os compos tos seguintes:
Hemihidrato de 6,7-dimetil»3-(lH-tetrazol-5-il)-2(lH)-quinolino na que funde a 3l6-318®C aproximadamente com decomposição.
6- cloro-3-(lH-tetrazol-5-il)-2(lH)-quinolinona, aliviada com bi -metlsulféxido, que funde acima dos 300fiC.
tetartohidrato de 6-metilsulfonil-3"(lH-tetrazol-5-il)-2(lH)quinolinona que funde acima dos 300®C.
l«metil-3-’(lH-tetrazol-5-il)-2(lH)-quinolinona que funde a 302-3O3fiC com decomposição.
7- metiltio-3-(lH-tetrazol-5-il)-2(lH)-quinolinona que funde aci ma dos 3θ0®0.
7-metilsulfonil-5-(lH-tetrazol-5"il)-2(lH)-quinolina que funde acima dos 300®C,
6,7-dimetoxi-3-(lH«tetrazol-5-il)-2(lH)-quinolinona que se obtem também a partir do composto de ciano apropriado.
Exemplo 12
Prepara-se uma solução aquecendo 6,0 partes de 3-ciano-2(lH)naf tiridinona em 150 ml de bi-metilformamida. A esta juntam-se depois 1,9 gr. de cloreto de aménio e 2,3 g?· de azida de sédio e a solução resultante aquece-se a 120®C durante 64 horas. A mistura deita-se depois em 500 ml de água e acidula-se a pH2 com ácido clorídrico concentrado. 0 precipitado amarelo claro que se forma separa-se por filtração, lava-se com água e seca-se para dar (l/3 de hidrocloreto) de 3-(lH-tetrazol-5-il)-2(lH)-naftiridinona que funde acima dos 500®C.
Refí 584023
-1221.
-
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES 1. Processo para preparar um composto com a fórmulasem que A é -CH» ou -N»; R é H ou alquilo C^^^j n é 0, 1 ou 2; X é H,alquilo C^^, alcoxi C·^» halogénio, metilmercapto, metilsulf onilo, ou dois X podem-se combinar como metilendioxi; sempre que, quando X for mer capto ou metilsulfonilo, n seja 1; com os seus sais farmacêuticamente a ceitáveis, que consiste em submeter a reacção uma ciano-2(lH)-quinolino na com a fórmula:em que n, A, R, e X se definem como anteriormente, oom azida de sódio e cloreto de amónio num dissolvente inerte, para dar o tetrazol desejado, seguido opcionalmente do tratamento com uma solução de uma base apropriada para dar os sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1 para preparar um composto oom a fórmula:em que A é -CH» ou -N«; R é H ou alquilo Cn Ó 0, 1 ou 2} X é H,alquilo alcoxi C^_^, halogénio, metilmercapto, metilsulf onilo, oudois X podem-se combinar como metilendioxi; sempre que quando X for mer t capto ou metilsulfonilo, n seja 1; oom os seus sais farmaceutioamenteaceitáveis; que consiste em submeter a reacção uma ciano-2(lH)-quinoli nona com a fórmula:em que n, Ã, R e X se definem como anteriormente, com azida de sódio e cloreto de amónio num dissolvente inerte, para dar o tretazol desejado, seguido opcionalmente por tratamento com uma solução de uma base apropriada para dar os sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes.
- 3. Processo para preparar um composto com a fórmula:me t Llrae r<cap t oem que n e 0, 1, ou 2; X á H, alquilo alcoxi halogánio ^netilsulfonilo, ou dois X podem-se combinar como metilendioxi; sempre que, quando X for metilmercapto ou metilsulfonilo, n seja 1; com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; que consiste em submeter a reacção uma ci ano-2(lH)-quinolinona com a fórmula:em que n e X se definem como anteriormente, com azida de sódio e cloreto de amónio num dissolvente inerte, para dar o tetrazol desejado, seguido opoionalmente por tratamento com uma solução de uma base apropria62 451 Eef: 384023-14da para dar os sais farmacSuticamente aceitáveis correspondentes»
- 4. Processo de acordo com a reivindicaçSo 1 para preparar 3“(1H -tetrazol-5-il)“2(lH)-quinolinona com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis que consiste em submeter a reacçSo 3“Ciano-2(lH)-quinolinona com azida de sódio e cloreto de amónio num dissolvente inerte para dar 3“(lH“tetrazol-5“il)-2(lH)-quinolinona, seguido opcionalmente por tratamento com uma soluçSo de uma base apropriada para dar o sal farma câuticamente aceitável correspondente»
- 5. Processo de acordo com a reivindicaçSo 1 para preparar 3-(lH -tetrazol-5~il)-2(lH)-quinolinona que consiste em submeter a reacçSo 3-ciano-2(lH)-quinolinona com azida de sódio e cloreto de amónio num dissolvente inerte*
- 6. Processo de acordo com a reivindicaçSo 1 para preparar o salde sódio de 5-(lH-tetrazol-5-il)-2(lH)«quinolinona,que consiste em submeter a reacçSo 5-ciano-2(lE)« quinolinona com θ cloreto de amónio num dissolvente inerte para dar 3“(lH-tetrazol~5-il)-2(lH)-quinoli nona que se faz reagir posteriormente com uma soluçSo aquosa de hidróxido de sódio·
- 7. Processo de acordo com a reivindicaçSo 1 para preparar 1-metil-3-(lH-tetrazol-5-il)-2(lH)«quinolinona que consiste em submeter a reacçSo 3“Ciano-l-metil«2(lH)-quinolinona com azida de sódio e cloret· de amónio num dissolvente inerte*
- 8. Processo de acordo com a reivindicaçSo 1 para preparar 3-(lH tetrazol-5-il)-2(lH)-naftiridinona que consiste em submeter a reacçSo 3-eiano-2(lH)-naftiridinona com azida de sódio e cloreto de amónio num dissolvente inerte.Ressalvo as entpelinhas das fls. 13 e 14 as palavras "metilmercapto" e ” de sodio".
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