JPS58177997A - チアジアゾロピリミジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（１ン （式中Ｒ１はｌ又は２Ｈ−テトラゾール−５−イル基、
カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基を　Ｂ
２はアルキル基、アルコキシ基。

ハイドロキシ基又はハｐゲンが置換することもあるアリ
ル基又はヘテロアリル基を、Ｘはアルキレン基、アルケ
ニレン基、アルキニレン基又はこれ等の置換基のいずれ
かの末端が酸素原子。

硫黄原子或はｓｏ２基と結合した置換基を意味し。

Ｘで表わされる各々の置換基には、−又は二級上の鎖状
又は環状アルキル基又は置換基ビが置換してもよい。）
で表わされる新規なチアジアゾロピリミジノン誘導体及
びその生体許容塩に関する。

従来本発明化合物と化学構造上類似するチアジアゾロピ
リミジノン誘導体は数種知られている。しかしながら、
これ等公知のチアジアゾロヒリミジノン誘導体は農薬に
関するものであるか（Ａｇｒ、Ｂｔｏｌ、Ｃｈｅｍ、、
　３７．１１９７〜１２０１（１９７８）Ｌ抗腫瘍剤に
関するものであり［：　ｈｇ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ
、、　４１．２０４７〜２０５８（１９７７八チアジア
ゾυピリミジノン誘導体と抗アレルギー作用との関係に
ついて言及するものは皆無である。

本発明者等は抗アレルギー作用を有する化合物について
鋭意検討した結果９式（１）で示される新規チアジアゾ
ルピリミジノン誘導体が優れた抗アレルギー作用を有す
ること及びこれ等抗アレルギー作用を有する合成中間体
として有用であることを見出し本発明を完成した。

特に本発明化合物は抗原抗体反応により惹起されるケミ
カルメディエータ−の遊離を抑制する抗アレルギー剤で
あること及びその作用発現が経口投与で有効に認められ
る点に特徴を有するものである。

従来上記作用メカニズムを有する代表的薬物としては、
クロモグリク酸ナトリウムが知られているが、この薬物
は経口投与では有効性が認められず粉末吸入投与法にて
使用されている。

しかしながら、粉末吸入投与法は、乳幼児への適切な投
与が困難なこと、或いは粉末刺戟に敏感な患者には適用
しがたい等の欠点を有する為経口投与が可能な優れた薬
剤の開発が要望されて来た。

従って本発明は新しいタイプの抗アレルギー作用を呈す
る化合物の提供にも関するものであり、その優れた抗ア
レルギー作用により気管支喘息、枯草熱、＊麻疹、アレ
ルギー性胃腸障害。

アレルギー性鼻炎の治療又は予防に有効なものである。

式（Ｉ）で示される本発明化合物は下記反応式に従って
製造される。

（■ン 上記式中Ｒ１，ｐ？、　ｘは前記に同じであり　１４は
２−第三級ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル基又
は低級アルコキシカルボニル基を意味し、虻は低級アル
キル基を意味する。

即ち本発明化合物は上記Ａ　−Ｃのいずれかの方法によ
って製造し得る。各製法につき以下に詳述する。

製法Ａ： 置換基かが２−第三級ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル基である場合（製法Ａ−１）と、低級アルコキシ
カルボニル基である場合（製法Ａ−２）とに分けて説明
する。

製法＾−１に従い目的化合物を製造するには。

式（ＩＩ）の化合物を溶媒の存在下又は非存在下酸と約
７０〜１８０’Ｃに約８０分から約１０時間加熱すれば
良い。使用し得る溶媒としては水又はダウサムＡ、スル
ホラン、トルエン等の高沸点有機溶媒が例示出来、又酸
としては硫酸等の無機酸、パラトルエンスルホン酸、ト
リフルオロ酢酸等の有機酸が使用し得る。

製法Ａ−２に従い目的化合物を製造するには。

式（１）の化合物を酸又はアルカリの存在下、室温ない
し約１３０℃に約１〜２４時間加水分解反応に付せば良
い。使用し得る醗としては塩酸。

硫酸等の無機酸、酢酸等の有機酸あるいはこれ等の混合
物が例示出来、又アルカリとしては。

水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が代表的なものと
して使用し得る。又式（ＩＩ）の化合物を溶媒の存在下
又は非存在下ハロゲン化アルミニウムージアルキルスル
フィ、ドと処理しても式（１）の化合物は得られる。溶
媒としてはクロロホルム、ジクロジメタン等、ハロゲン
化アルミニウムとしては塩化アルミニウム、臭化アルミ
ニウムを、又ジアルキルスルフイツトとしては、ジメチ
ルスルフィ、ド、ジエチルスルフィ、ト等を使用し得る
。

製法Ｂ： この製法に従い目的化合物を製造するには。

式（１）の化合物を溶媒の存在下又は非存在下１００〜
２６０℃に加熱するか、溶媒中三７．化ホウ素エーテラ
ートと１００〜２５０°Ｃに約１０分〜約２時間加熱す
れば良い。反応に使用し得る溶媒としては、ダウサムＡ
、スルホラン、その他トルエン、キシレン等の高沸点溶
媒が例示出来る。

製法Ｃ： この製法に従い目的化合物を製造するには。

式（ＲＱの化合物を溶媒の存在下又は非存右下、低級ア
ルフキジメチレンマロン酸ジ低級アルキルエステルと約
７０〜２００℃に約１〜２時間加温し、引き続き溶媒の
存在下又は非存在下約１２０〜２６０°Ｃに加熱するか
、溶媒中玉７゜化ホウ素エーテラートと約１００〜２０
０℃に約ＩＯ分〜約２時間加熱すれば良い。溶媒は製法
Ｂのものと同じものが使用し得る。

なお製法Ａ　−Ｃに使用される原料化合物のうち式（１
）、及び儂）の化合物は新規化合物であり。

式（ト）の一部も新規化合物を含んでいる。これ等新規
化合物は以下に述べる方法で製造することが出来、簡略
に原料化合物の製造法を説明する。

アゾール誘導体の製法に準じて製造することが出来る。

式（１）の化合物は式（酌の化合物と低級アルコキシメ
チレンマロン酸ジ低級アルキルエステルとを溶媒の存在
下又は非存在下約７０〜２００″Ｃ０約１〜２時間加熱
すれば良い。式（１）の化合物は式（Ｐ／）の化合物と
２−（２−第三級ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−８−ジメチルアミノアクリル酸エチルエステルと
を酢酸又はプロピオン酸中約８〜２５時間還流させるか
２式（ト）の化合物と低級アルコキシメチレンマロン酸
ジ低級アルキルエステルとを製法Ｃの反応条件に準じて
反応させれば良い。

なお式（Ｉ）の化合物中Ｒ１が１又は２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル基又はカルボキシル基である場合は、ナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム等のア
ルカリ土類金属又はアンモニア、トリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタン、Ｎ−メチルグルカミン等のアミン
類との付加塩を形成させ得る。

かくして製造された本発明化合物の優れた抗アレルギー
活性は卵アルブミンに対するレアギン様抗体を有するラ
ット血清を用いた同種う。

トの受身皮膚過敏症反応（ＰＣＡ反応）の抑制率を測定
することにより確認した。その結果本発明化合物が静脈
内投与のみならず経口投与においてもＰＣＡ反応を有意
に抑制し９強力な抗アレルギー作用を有すことを知見し
た。なおケミカルメディエータ−遊離抑制剤（抗アレル
ギー薬）として周知のクロモグリク酸ナトリウムは、経
口投与においては上記ＰＣＡ反応を殆んど抑制しない。

本発明を以下の参考例及び実施例により説明する。

参考例１：２−（２−第三級プチル−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−３−ジメチルアミノアクリル酸エチル
エステル （２−第三級ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
酢酸エチルエステル５８．７９とジメチルホルムアミド
ジエチルアセタール５９．７りの混合物をｉｏｏｏＣで
８時間加熱攪拌する。冷却後エーテル−石油エーテルを
加え結晶化させて濾取し、エーテル−石油エーテルより
再結晶し融点７３〜７５°Ｃの標記原料化合物５０．７
９オロフエニル）エチル）−１，８，４−チアジアゾー
ル ８−（４−フルｆロフェニル）フロビオニトリル６．０
９．チオセミカルバジド４．１１をトリフルオロ酢酸１
５−に加え４時間加熱攪拌する。

冷却後水−アンモニア水に注ぎ込み析出物を濾取する。

エタノールに加熱溶解しアンモニア水を加えアルカリ性
としエタノールを減圧留去する。析出物を濾取し、水−
エタノールより再結晶し融点２１２〜２１４℃の標記原
料化合物７．５９を得る。

参考例２と同様にして対応するニトリル体より下記の式
（酌で示される化合物を得る。

参考例２ｓ　：　２−アミ７−５−フェニルエチニル−
１，８，４−チアジアゾール チオセミカルバジド６．０ｇを酢酸１８−一水２００−
に熱時溶かし、フェニルエチニルアルデヒド８．０９を
エタノール５００−に溶かした溶液に加え１時間加熱す
る。冷却後析出するフェニルエチニルアルデヒドチオセ
ミ力ルハソン１０．２９を濾取する。

得られたチオセミカルバゾン体１０．０９をピリジン０
．５−を含む無水酢酸２０−に熱時加え１００℃で２時
間加熱する。冷却後エーテルを加え析出物を濾取し、融
点２４８〜２４５°Ｃの２−アセラミノー４−ア七チル
ー５−フェニルエチニル−４，５−ジヒドロ−１，３，
４−チアジアゾール１１．９５９を得る。このジヒドロ
体１１．９１ｉ’を酢酸１２０１Ｌｔに懸濁させ、攪拌
下１８〜２０°Ｃで過マンガン酸カリウム７．０ｇを１
．５時間を要して加える。同温度で１時間攪拌後氷水を
加え、更に３０％過酸化水素水で処理する。析出物を濾
取、水洗、乾燥し融点２フ０〜２７４℃の２−ア七タミ
ノー５−フェ二ＡＬエチニル−１，３，４−チアジアゾ
ール８．６ｇを得る。

得られたアセタミノ体８．６ｇを８５％ヒドラジンヒト
ラード１５０−に懸濁し、８０〜９０°Ｃで１時間加熱
攪拌する。冷却後水を加え析出物を濾取。水洗、乾燥し
融点２５３〜２５８℃の標記原料化合物６．１９を得る
。

参考例２４：２−スチリル−６−（２−第三級ブチル−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５Ｈ−（１，３，４
）チアジアゾロ（３，２−ａ）ピリミジン−５−オン ２−アミノ−５−スチリル−１，３，４−チアジアゾー
ル２．０３９及び２−（２−第三級ブチル−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−３−ジメチルアミノアクリル酸
エチルエステル８．５９を酢酸２０−に加え、２０時間
加熱還流する。冷却後エタノールを加え析出物を濾取し
、融点２５２〜２５５°Ｃの標記原料化合物８．８９を
得る。

参考例２４と同様にして、対応する２−アミノ−１，８
，４−チアジアゾール誘導体より下記の式（Ｉ）（但し
がは２−第三級ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
基を示す）で示される化合物を得る。

参考例５０：（５−（２−フェニルエチル）−１，３，
４−チアジアゾール−２−イルコアミノメチレンマロン
酸ジメチルエステル ２−アミノ−５−（２−フェニルエチル）−１、３，４
−チアジアゾール１．８９及びメトキシメチレンマロン
酸ジメチルエステル１．８９ｔｔ１１０〜１２０℃で１
．５時間加温する。冷却後〜１２８°Ｃの標記原料化合
物２．６９を得る。

実施例１：２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル
）−ｅ−（を又は２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５
８−（１，８，４）チアジアゾロ（８，２−ａ）ピリミ
ジン−５−オン ２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル〕−６−（
２−第三級ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
ｓＨ−（ｘ、ａ、４）チアジアゾロ（８，２−ａ）ピリ
ミジン−５−オン３．５２をスルホラン１０−に加え１
６０〜１７０”Ｃに加熱攪拌し、パラトルエンスルホン
醗０．１９を８０分毎に８回加える。引き続き同温で２
時間加熱する。冷却後水を加え析出物を濾取し、ジメチ
ルホルムアミドより再結晶し、融点２５２〜２５８℃（
分解）の標記目的化合物２．８２を得る。

実施例１と同様にして下記の式（Ｉ）（但しＲ１は１又
は２Ｈ−テトラゾール−５−イル基を示す）で示される
化合物を得る。

実施例ｔａ：ｚ−（４−クロロベンジル）−６−（１又
は２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５Ｈ−（１，３，
４）チアジアゾロ（３，２−ａ）ピリミジン−５−オン ２−（４−クロロベンジル）−６−（２−第三級ブチル
−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）、５Ｍ−（１，３，
４）チアジアゾロ（８，２−ａ）ピリミジン−５−オン
２．５３９を轡硫酸７．５　＠／と１２０°Ｃに２時間
加熱する。冷却後氷水を加え析出物を濾取し、ジメチル
ホルムアミドより再結晶し融点２８６〜２８９℃（分解
）の標記目的化合物１．８２９を得る。

実施例１’７：２−（２−（２−ピリジニル）エチル）
−６−（１又は２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５Ｈ
−（１，８，４）チアジアゾロ〔８，２−ａ）ピリミジ
ン−５−オン 実施例１６と同様にして標記目的化合物を得る。融点２
７０〜２７５℃。

実施例１８：２−ペンツヒドリル−６−（１又は２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−５Ｈ−〔いい〕チアジアゾ
ロ（８，２−ａ）ピリミジン−５−オン ２−ペンツヒドリル−６−（２−第三級ブチルー２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−５Ｈ−（１，３，４）チア
ジアゾｏ（３，２−ａ）ピリミジン−５−オン１００Ｉ
１１９を６６％トリフルオロ酢酸３ｄと３時間加熱還流
する。トリフルオロ酢酸を減圧留去し、残留物に水を加
え不溶物を濾去する。エタノールを加え結晶化させ、エ
タノールより再結晶し融点２２５〜２２６°Ｃの標記目
的化合物４８■を得る。

実施例１８と同様にして下記の式（Ｉ）（但しＲ１は１
又は２Ｈ−テトラゾール−５−イル基を示す）で示され
る化合物を得る。

実施例２６：２−（２−フェニルエチル）−５−オキソ
−５Ｍ−（１，３，４）チアジアゾロ〔３，２−ａ）ピ
リミジン−６−カルボン酸 ２−（２−フェニルエチル）−５−オキソ−５Ｈ−（１
，３，４）チアジアゾロ（８，２−ａ）ピリミジン−６
−カルボン酸エチルエステル１．４りを０．２規定水酸
化ナトリウム液２５１Ｒｔに加え室温で４時間攪拌する
。不溶物を濾失し濾液に希塩酸を加え酸性とする。析出
物を濾取し、エタノールより再結晶し融点１６５〜１６
６°Ｃの標記目的化合物８５（１９を得る０ 実施例ｚ７：ｚ−（ｚ−（８，４，５−トリメトキシフ
ェニル）エチル〕−５−オキソ−５Ｈ−（１，８，４）
チアジアゾロ（８，２−ａ）ピリミジン−６−カルボン
酸 実施例２６と同様にして標記目的化合物を得る。融点１
８７〜１８９°Ｃ０ 実施例２８１−（４−クロロベンジル）−５−オキソ−
５Ｈ−（１，３，４）チアジアゾロ（８，２−ａ）ピリ
ミジン−６−カルボン酸２−（４−クロロベンジル）−
５−オキソ−５Ｈ−（１，３，４）チアジアゾロ（８，
２−ａ）ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル１
．０２を濃塩酸、酢酸１：９の混合液８−に加え５時間
加熱還流する。冷却後析出物を濾取し、ジメチルホルム
アミドより再結晶し融点２０５〜２１３℃（分解）の標
記目的化合物０．５０９を得る。

実施例２９　：　２−フェノキシメチル−５−オキソ−
５Ｈ−（１，８，４）チアジアゾロ（８，２−ａ）ピリ
ミジン−６−カルボン酸 ２−フェノキシメチル−５−オキソ−５Ｈ−（１，２１
，４）チアジアゾロ（ａ、２−ａ）ピリミジン−６−カ
ルボン酸エチルエステル１．０９を１規定塩酸、酢６！
１：１１の混合液に加え１００〜１１０℃に８時間加温
する。エタノールを加え析出物を濾取し、クロロホルム
−エタノールより再結晶し融点２１７〜２１９℃の標記
目的化合物２８０１１１９を得る。

実施例８０：２−（２−（４−フルオロ７エ二ル〕ビニ
ル〕−５−オキソ−５Ｈ−（１，８，４）チアジアゾロ
（３，２−ａ）ピリミジン−６−カルボン酸２−（２−
（４−フルオロフェニル）ビニル〕−５−オキソ−５）
！−（１１８１４）チアジアゾロ〔δ、２−　ａ　）ピ
リミジン−６−カルボン酸エチルエステル１．４９を濃
硫酸２−と１００℃に１．５時間加熱する。冷却後氷水
にあけ析出物を濾取し水洗後、ジメチルホルムアミドよ
り再結晶し融点２８４〜２８８℃の標記目的化合物８０
０■を得る。

実ｊｌ［Ｆｌａｔ：２−（ｔ−フェニルシクロプロピル
）−５−オキソ−５Ｈ−（１，δ、４〕チアジアゾａ（
ａ、２−ａ）ピリミジン−６−カルボ＞ｍ実施例８０と
同様にして標記目的化合物を得る。融点１６１〜１６２
℃。

実施例８２：ｌ！−（１−フェニルエチル）−５−オキ
ソ−５Ｈ−（１，ａ、４）チアジアゾロ（８，２−ａ）
ピリミジン−６−カルボン酸実施例８θと同様にして標
記目的化合物を得る。融点１５５〜１５７℃。

ン酸ジメチルエステル２．３９を１８０〜１９０”Ｃに
２時間加熱攪拌する。冷却後メタノールより再結晶し融
点１６５〜１６６°Ｃの標記目的化合物１．７９を得る
。

実施例５０：２−（２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル〕−５−オキソ−５Ｈ−（１，ｓ、４　）チアジアゾ
ロ（３，２−ａ）ピリミジン−６−カルボン酸メチルエ
ステル ５−（２−（４−フルオロフェニル）エチルクー２−ア
ミノ−１，３，４−チアジアゾール１．０９とメトキシ
メチレンマロン酸ジメチルエステル０．８７９を１２０
℃で１時間加熱攪拌後。

１７０〜１８０°Ｃに２．５時間加熱する。冷却後メタ
ノールより再結晶し融点１８４〜１８５°Ｃの標記目的
化合物０．８０９を得る。

実施例５０と同様にして、下記の式（Ｉ）（但しＲ１は
メトキシカルボニル基を示す）で示される化合物を得る
。

又、同様にして下記の式（す（但しＲ１はエトキシカル
ボニル基を示す）で示される化合物を得る。

実施例５ｒ：ｚ−＜４−ｙルオロフェノキシメチル）−
５−オキソ−５Ｈ−（１，３，４）チアジアゾロ（８，
ｊ！−ａ）ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル ２−アミノ−５−（４−フルオーロフェノキシ）メチル
−１，３，４−チアジアゾール２．２５９及びメトキシ
メチレンマロン酸ジメチルエステル２．６９をダウサム
Ａ５１！Ｌ／に加え１３０℃に８時間加熱−１，１１０
℃に冷却抜工７ツ化ホウ素ニーテラー）２．２ｇＬｔを
加え同温度で８０分加熱後、エタノールを加え３０分加
熱還流する。冷却後、析出物を濾取し、融点２１５〜２
１７°Ｃの標記目的化合物２．６３９を得る。

実施例５７と同様にして下記の式（Ｉ）（但しＲ１はメ
トキシカルボニル基を示す）で示される化合物を得る。

又、同様にして下記の式（１）（但しＲ１はエトキシカ
ルボニル基を示す）で示される化合物を得る。

実施例８９：２−（２−フェニルチオエチル）−５−オ
キソ−５Ｈ−（１，３，４）チアジアゾロ（８，２−ａ
）ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル 実施例８１のダウサムＡの代わりにトルエンを用い、以
下同様にして標記目的化合物を得る。

融点１９５〜１９７℃。

実施例９０：２−（４−フルオロベンジル）−６−（１
又は２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５Ｈ−（１，３
，４）チアジアゾロ（１３，２−ａ）ピリミジン−５−
オンナトリウム塩 ２−（４−フルオロベンジル）−６−（１又は２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−５Ｈ−（１，３，４）チアジ
アゾロ（３，２−ａ）ピリミジン−５−オン１６５”９
を０．８規定水酸化ナトリウム５ｇＲ１に冷却攪拌下加
える。水冷下１０分間室温で十分攪拌後イソプロパツー
ルを加える。

析出物を濾取し、インプロパツールで洗浄後。

室温で減圧下乾燥し融点３００”Ｃ以上の標記目的化合
物１４５１１１９を得る。

実施例９に２−（２−フェニルエチル）−６−（１又は
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５１（−（１，８，
４）チアジアゾロ（３，２−ａ）ピリミジン−５−オン
ナトリウム塩 実施例９０と同様にして標記目的化合物を得る。融点２
４０℃（分解）（不鮮明）。

実施例９２：２−＜２−フェニルエチル）−５゛−オキ
ソー５Ｈ−（１，３，４）チアジアゾロ（８，２−ａ）
ピリミジン−６−カルボン酸ナトリウム塩 実施例９０と同様にして標記目的化合物を得る。融点２
３０℃（分解）（不鮮明）。

実施例９ｓ　：　２−　（２，５−ジメトキシベンジル
）−６−（１又は２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５
Ｈ−（１，δ、４〕チアジアゾロ（３，２−ａ）ピリミ
ジン−５−オンナトリウム塩８／２　水和物 実施例９０と同様にして標記目的化合物を得る。融点２
１６〜２２２°Ｃ（分解）。

実施例９４：２−（４−フルオロベンジル）−６−（１
又は２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５Ｈ−（Ｌδ、
４〕チアジアゾロ（８，２−ａ）ピリミジン−５−オン
　トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩 ２−（４−フルオロベンジル）−６−（１又は２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−５Ｈ−（ＬＬ４）チアジアゾ
ロ（３，２−ＩＬ）ピリミジン−５−オン１４８”９１
）リス（ヒドロキシメチル）アミノメタン５５１１９を
メタノール２〇−に加え加熱溶解させる。不溶物を濾別
後濾液にエーテルを加え析出物を濾取。エーテル洗浄後
室温で減圧乾燥し融点１７５〜１７８°Ｃの標記目的化
合物１８０■を得る。

実施例９５：２−（４−フルオロフェニルチオメチル）
−６−（１又は２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５Ｈ
−（１，３，４）チアジアゾロ（３，２−ａ）ピリミジ
ン−５−オン　トリス（ヒドロキシメチル）アミンメタ
ン塩−水和物実施例９４と同様にして標記目的化合物を
得る。融点１８０〜１８２℃。

実施例９６：ＰＣＡ試験 ＰＣＡ試験は次の様に行った。

体重１７０〜２２０ｇのスプラグドーレー系雄性ラット
（ＣＤ−８Ｄ系９日本チャールスリバー）の背部皮内に
生理的食塩水で稀釈した抗血清Ｑ、Ｑ５ｇｔｔを注射し
、その４８時間後卵アルブミン５■を含む０．５％エバ
ンスブルー生理的食塩水溶液１−を静脈内投与すること
によりＰＧＡ反応を惹起した。惹起後８０分にう、トを
断頭放血死させ、背部皮膚を剥離し、前条スボ、ト（色
素漏出法）の面積を測定した。但し上記惹起注射前８０
分に被験化合物を０．５％ＣＶＣ液に懸濁し各ラットに
５０１１１９／体重〜づつを経口投与した（薬物投与群
）。又対照群には０．５％ＣＭＣ液のみを投与した。

薬物投与群のＰＣＡ反応抑制率は下式により求めた。

ＰＣＡ反応の抑制率（％）　−−□　Ｘ　１００Ａ Ａ：対照群の前条スポット面積の平均値Ｂ：薬物投与群
の前条スポット面積の平均値なお１本試験に於いて用い
た卵アルブミンに対するレアギン様抗体を有する抗血清
は次の方法により得た。即ち体重３００〜３５０ｇのＣ
Ｄ−８Ｄ系雄性ラツトに一匹当り１１１９の卵アルブミ
ンを生理的食塩水に溶解し筋肉内へ投与し、かつ２Ｘ１
０１θ個のボルデテラ　ベル、シス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌ
ｌａ　ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ　）死菌を生理的食塩水に懸
濁し腹腔内へ投与した。その１４日後援血分離して抗血
清を得た。こ＼に得た抗血清を上記対照群における前条
スポットが直径７〜８！Ｉ１ｍを示す様に生理的食塩水
で稀釈して用いた。

本試験により得られた被験化合物、即ち本発明化合物及
びクロモグリク酸ナトリウムのＰＣＡ反応抑制率を次表
に示す。

なお、実施例１〜９５に記した化合物の元素分析値を次
表に示す（但し、実施例６ｏ及び７３を除く。）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中Ｒ１は１又は２Ｈ−テトラゾール−５−イル基、
   カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基を、Ｒ
   ２はアルキル基、アルコキシ基。 ハイドロキシ基又はハロゲンが置換することもあるアリ
   ル基又はヘテロアリル基を、Ｘはアルキレン基、アルケ
   ニレン基、アルキニレン基又はこれ等の置換基のいずれ
   かの末端が酸素原子。 硫黄原子或はＳ０２基と結合した置換基を意味し。 Ｘで表わされる各々の置換基には、−又は工具−ｈの鎖
   状又は環状アルキル基又は置換基Ｂ２が置換してもよい
   。）で表わされるチアジアゾロピＩＪ　ミジノン誘導体
   及びその生体許容塩。