DK142175B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolo- eller 1,3,4-thiadiazolo-(3,2-)-pyrimidin7-on-5-carboxylsyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolo- eller 1,3,4-thiadiazolo-(3,2-)-pyrimidin7-on-5-carboxylsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK142175B DK142175B DK247577AA DK247577A DK142175B DK 142175 B DK142175 B DK 142175B DK 247577A A DK247577A A DK 247577AA DK 247577 A DK247577 A DK 247577A DK 142175 B DK142175 B DK 142175B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- pyrimidin
- thiadiazolo
- thiazolo
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N diethyl but-2-ynedioate Chemical compound CCOC(=O)C#CC(=O)OCC STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- HTQJXQIMXXOYQT-UHFFFAOYSA-N 7-oxo-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(=O)N=C2SC=NN12 HTQJXQIMXXOYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 2
- HSTFNSVDVOLQQH-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NN=C1CCC1=CC=CC=C1 HSTFNSVDVOLQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- JQYYOGSADHPQNF-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-oxo-2-(2-phenylethyl)-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N=1N2C(C(=O)OCC)=CC(=O)N=C2SC=1CCC1=CC=CC=C1 JQYYOGSADHPQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 acetylene dicarboxylic acid ester Chemical class 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 3
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- WXEUGKDTXNDSEO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-methylphenyl)-7-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N12C(C(=O)OCC)=CC(=O)N=C2SC=C1C1=CC=C(C)C=C1 WXEUGKDTXNDSEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=CS1 QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJDHVXFATQSTFP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(S1)=NN2C1=NC(=O)C=C2C(O)=O NJDHVXFATQSTFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCAJYRVEBULFKS-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1CCCO1 FCAJYRVEBULFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNLNRENPKAQTMJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CSC(N)=N1 QNLNRENPKAQTMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSZADQFOHESKR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1C ULSZADQFOHESKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDFOGNLELPWXHU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-ethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C1=CSC(N)=N1 YDFOGNLELPWXHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARLHWYFAPHJCJT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CSC(N)=N1 ARLHWYFAPHJCJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- PYSJLPAOBIGQPK-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PYSJLPAOBIGQPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJBCFMCQLVRXBQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NN=C(N)S1 UJBCFMCQLVRXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKTCSEFOSVTSQV-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NN=C1CC1=CC=CC=C1 HKTCSEFOSVTSQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTXQOROHFFYFMC-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C HTXQOROHFFYFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZHEOAEJRHUBW-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NN=C1C1=CC=CC=C1 UHZHEOAEJRHUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228230 Aspergillus parasiticus Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- CGMIAOWSSURPBY-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=CC(=O)N=C2N1N=C(S2)C3=CC=C(C=C3)OC Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(=O)N=C2N1N=C(S2)C3=CC=C(C=C3)OC CGMIAOWSSURPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000893976 Nannizzia gypsea Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- YOQQIZVZVMTRKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dimethyl-7-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(=O)N=C2SC(C)=C(C)N12 YOQQIZVZVMTRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOWJATWTQYDPCT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzyl-7-oxo-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N=1N2C(C(=O)OCC)=CC(=O)N=C2SC=1CC1=CC=CC=C1 FOWJATWTQYDPCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHZHNSWTQDPNJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-7-oxo-3-phenyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N12C(C(=O)OCC)=CC(=O)N=C2SC(C)=C1C1=CC=CC=C1 ZHZHNSWTQDPNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NETGTJVDYBLCQO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-bromophenyl)-2-methyl-7-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N12C(C(=O)OCC)=CC(=O)N=C2SC(C)=C1C1=CC=C(Br)C=C1 NETGTJVDYBLCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHXNLDGDGUTCN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-ethylphenyl)-7-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N12C(C(=O)OCC)=CC(=O)N=C2SC=C1C1=CC=C(CC)C=C1 WPHXNLDGDGUTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMZFEYDQJOBCBU-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-oxo-2-phenyl-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N=1N2C(C(=O)OCC)=CC(=O)N=C2SC=1C1=CC=CC=C1 IMZFEYDQJOBCBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVOXHIIIDDAUIX-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-oxo-3-phenyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N12C(C(=O)OCC)=CC(=O)N=C2SC=C1C1=CC=CC=C1 HVOXHIIIDDAUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- NOELKNGUNBYEGF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-7-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(=O)N=C2SC=C(C)N12 NOELKNGUNBYEGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCBRGHYKOJBXKF-UHFFFAOYSA-N methyl 7-oxo-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(=O)N=C2SC=NN12 PCBRGHYKOJBXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical class CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
OD FREMLÆGGELSESSKRIFT 142175 få) \fia/ DANMARK (51) lnt CI·’ c 07 D B,3/0i §(21) Ansøgning nr. 2475/77 (22) Indleveret den 3· jUTl. 1977 (24) Lebedag 3· JUH· 1977 (44) Ansegningen fremlagt og 1 nQn
fremlæggeisesskifftet offentliggjort den P “ eP · * yOU
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra cten
4. jun. 1976, 2625117a DE
(71) GRUENENTHAL GMBH, Fostfach 129, 5190 Stolberg, DE.
(72) Opfinder: Siegfried Herr ling, Dohlenweg 33, D-5190 Stolberg, DE.
(74) Fuldmægtig under sagen« behandling:
Internationalt Patent-Bureau.
(54) Analogifremgangemåde til f rema tilling af thiazolo- eller 1,3,4-thi= adiazolo-(5,2-a)-pyrimi din-7-on-5-c ar boxyleyr e der i vat er.
Opfindelsen angår en analogifrangangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte thiazolo- eller l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-on-5-carboxyl- syrederivater med den i kravet angivne almene formel I, hvori X betyder 2 et nitrogenatom eller gruppen R —Cj, R er hydrogen, en farmaceutisk anvendelig kation eller en alkylgruppe med 1 til 5 carbonatomer,
12 1 R og R er ens eller forskellige og - med det forbehold, at R
2 ikke kan være hydrogen samtidig med, at R er hydrogen eller methyl, og at X ikke kan være nitrogen samtidig med, at R1 er methyl -står for hydrogen, alkylgrupper med 1 til 5 carbonatomer eller phenyl-, benzyl-, phenylethyl-, thienyl- eller pyridylgrupper, der eventuelt er substituerede med 1 til 3 halogenatomer, alkyl- eller alkoxygrupper med indtil 4 carbonatomer i alkylgruppen, eller 2 142176 eyeloalkylgrupper med 5 til 7 carbonatomer, eller farmaceutisk anvendelige salte af disse forbindelser.
Det har overraskende vist sig, at forbindelserne med formlen I
bevirker en udpræget stimulering af iiranunsystemet og på grund af denne egenskab er værdifulde terapeutika til sådanne sygdomme, ved hvilke en stigning af legemets egne forsvarskræf ter er ønskelig, især når den syge organismes immunforsvar er ødelagt eller utilstrækkeligt udviklet. Sådanne sygdomme, som kan behandles med de her omhandlede lægemidler, er f.eks. virusinfektioner, bakterieinfektioner, systemisk lupus erythematodes/ tumorer, også med henblik på en forhindring af metastase.
Den immunstimulerende virkning blev vist eksperimentelt som følger: a) Studium af fagosytose in vitro:
Grupper på hver 20 mus fik i 5 dage oralt indgivet henholdsvis 1, 5, 10 og 15 mg 3-phenyl-7H-thiazolo-[3,2a]-pyrimidin-7-on-5-car-boxylsyre-ethylester (i det følgende betegnet som "substans A") pr. kg legemsvægt. De blev sammen med 20 ubehandlede kontroldyr derpå aflivet, og ved hjælp af vævskulturmedier blev de peritonealmakrofage eller polymorfkernede leueocyter skyllet ud af bughulen. Cellerne blev vasket og i de enkelte prøver indstillet på det samme tal pr. volumen og enten inkuberet med latexpartikler eller med pathogene stafylokokker il, 2 og 3 timer. Cellerne vaskes derpå igen, overføres til objektglas og farves. Fagosytoseindekset bestemmes ved optælling af de med latexpartikler eller med stafylokokker bebyrdede celler i forhold til de frie celler.
Man kan også intraperitonealt injicere substans A i forsøgsdyrene 1 time før forsøgets begyndelse i de forskellige doser og derpå gå videre frem som beskrevet i det foregående.
Også på denne måde opnår man en bemærkelsesværdig stigning af fagosytosen ved indgift af substans A, idet der findes værdier på op til ca. 150% af de på celler af ubehandlede kontroldyr opnåede fago-sytoseindices.
b) Studium af fagosytose in vivo:
Som beskrevet under a) blev grupper på hver 20 mus forbehandlet med substans A. 3 dage efter afslutningen af substansindgivelsen blev forsøgsdyrene derpå injiceret intraperitonealt med latexpartikler eller stafylokokker. Dyrene blev derpå aflivet i passende delgrupper 3 142175 1, 2 og 3 timer efter injektion af disse fagosyterende partikler. Peritonealcellerne blev udtaget, vasket, påført objektglas ved hjælp af cytocentrifugen og derpå farvet. Ved bestemmelse af fagosytindi-ces blev den fagosytose-stimulerende indflydelse af substans A også bekræftet ved denne metode.
Tilsvarende resultater blev også opnået, når man i stedet for substans A anvendte andre forbindelser med formlen I, som f.eks. 2-methyl-3-phenyl-7H—thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-on-5-carboxylsyre-ethylester, 3-(p-tolyl)-7H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-on-5-carboxyl-syre-ethylester eller 2-methyl-3-(p-bromphenyl)-7H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-on-5-carboxylsvre-ethylester.
c) Stimulering af immun-glubolin-G-receptoraktivitet på makrofag-overfladerne.
Grupper på 18 til 20 g tunge hunmus blev subcutant indgivet enten 0,1 eller 1 eller 10 mg af det stof, der skulle afprøves, pr. kg legemsvægt på én gang. Efter 24 timers forløb blev dyrene aflivet og peritonealmakrofagerne skyllet ud af bughulen ved hjælp af et cellekulturmedium, der indeholdt 10% kalveserum, indstillet til en tæthed på 10® celler/ml, i volumina på hver 3 ml ført til petriskåle (diameter 5 cm) og inkuberet ved 27°C i 4 timer i udklækningsskab.
De ikke til glasset hæftende celler blev forsigtigt afvasket ved hjælp af cellekulturmedium. Derefter blev der til hver petriskål sat 3 ml af en 0,1%’s suspension af erythrocytter fra mennesker med blodtype A^.[Disse erythrocytter blev forud inkuberet 30 minutter (med cellekulturmedium fortyndet 1:50) med serum fra 80 dage gamle hunmus C 57 BL/10 ved stuetemperatur, hvorved de blev belastet med de specifikke "naturlige" antilegemer, som hunmusene C 57 BL/10 danner]. De til petriskålene hæftende makrofager binder, afhængigt af immun-glo-bulin-G-receptoraktiviteten, til deres overflade de således forud behandlede erythrocytter fra mennesker i forskellig grad.
Det viste sig, at makrofagerne fra med stofferne med formlen I forbehandlede dyr binder betydeligt flere (antilegemeladede) erythrocytter end makrofagerne fra ubehandlede dyr, idet forskellene ofte andrager flere hundrede procent.
Til eftervisning af virkningerne over for virusinfektioner blev mus inficeret med Hepatitis-vira (fra mus). Hvis de derpå 24 timer senere oralt fik indgivet en engangsdosis af prøvestoffet i den i den efterfølgende tabel angivne dosis, overlevede dyrene i den ligeledes i tabellen anførte procentdel, medens 80-100% af de ubehandlede, infi- 4 142175 cerede kontroldyr døde: I 2 r r X R Dosis % overlevende (mg/kg) dyr C* H E2-£- 0,5 60 - 70
CjH5 CH3 R2-C- 0,5 60 c2h5 h r2-c- οη3-<Τ^- 50 C2H5 H j E2-f(- C2H5-0>" 1,0 i 60 i ! : C0Hc CH-, I R2-C- Br-/V» 0,1 ' 50 2 5 3 I II I \=/ CH3 η I N j - 0,1 j 60 i O. N 0,5 50-60 —--1 -i._^^_I_
Disse forsøgsresultater viser den overraskende terapeutiske værdi af forbindelserne med formlen I, især også til terapi af virusinfektioner .
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man kondenserer en forbindelse med den i kravet angivne formel II, hvori R1 og X har den samme betydning som ovenfor, med en acetylen-dicarboxylsyreester afledt af en alkanol indeholdende 1 til 5 car-bonatomer i nærværelse af et opløsnings- eller suspensionsmiddel, eventuelt ved forhøjet temperatur, fortrinsvis under udelukkelse af lys og/eller luft, hvorefter man eventuelt ved hydrolyse omdanner gruppen R til et hydrogenatom og/eller overfører de opnåede forbindelser i. farmaceutisk anvendelige salte.
Såfremt gruppen -COOR i en forbindelse med formlen I skal stå for en carboxylgruppe eller et deraf afledt salt, men R betegner en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, er det let muligt at hydrolysere den da foreliggende estergruppe og eventuelt derpå overføre den dannede forbindelse med formlen I med fri carboxylsyregruppe i farmaceutisk anvendelige salte ved omsætning med egnede baser. Sådanne salte er især alkalimetal-, jordalkalimetal- og ammoniumsaltene af forbindelserne med formlen I.
5 142175
Især når R betegner en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, er forbindelserne med formlen I i stand til at danne salte med syrei. Sådanne farmaceutisk anvendelige salte er f.eks. formiaterne, acetaterne, propionateme, hydrochlorideme, hydrobrariderne, sulfaterne eller phosphaterne.
Omsætningen mellem forbindelsen med formlen II og acetylendi-carboxylsyreesteren sker i nærværelse af et opløsnings- eller suspensionsmiddel, eventuelt ved forhøjet temperatur. Egnede opløsningseller suspensionsmidler er f.eks. lavere alifatiske alkoholer, især methanol, ethanol og propanoler, eddikesyreethyl- eller -propyleste-re, acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan, chlorbenzen eller også di-methylformamid. Betegner mindst én af grupperne R og R en py-ridylgruppe, sker kondensationen hensigtsmæssigt i nærværelse af mindst 1 mol af en syre, fortrinsvis eddikesyre. Dannelsen af har-piksagtige og mørke biprodukter undgås i vidtgående grad derved, at man arbejder under udelukkelse af lys og luft. Man kan hensigtsmæssigt også gå således frem, at man først omsætter reaktionspartneren f.eks. i ethanol og derpå ved opvarmning i et højerekogende opløsningsmiddel, f.eks. chlorbenzen, fuldender ringslutningen.
Fra USA-patentskrift nr. 3.813.360 kendes i forvejen visse 7Ή-thiazolo [3, 2-a]pyrimidin-7-on-derivater, der blandt andet angives at have en anti-fungal virkning. En afprøvning af den anti-mycotiske virkning af den i patentskriftet omtalte 3-methyl-5-carbomethoxy-7H-thia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-on viste imidlertid, at denne forbindelse -selv i koncentrationer på 100 yg/ml - ikke havde nogen virkning over for Aspergillus parasiticus, Candida albicans, Sporotichon Beurmannii eller Trichophyton Gypseum. Der findes ikke i patentskriftet nogen som helst angivelse vedrørende immunstimulerende virkninger af de dér nævnte forbindelser, og det er således overraskende, at forbindelserne med formel I, der opnås ifølge opfindelsen, har de foran beskrevne værdifulde egenskaber.
I Journ. Heterocycl. Chem., bind 12 (1975) siderne 675-681 beskrives blaridt andet fremstillingen af 2-methyl-7H-l,3,4-thiazolo- [3,2-a]-pyrimidin-7-on-5-carboxylsyre og dennes methylester. Det vises også, at denne syre let kan decarboxyleres. Der findes imidlertid ikke i dette litteratursted nogen som helst angivelser vedrørende biologiske egenskaber eller virkninger af disse forbindelser.
De efterfølgende eksempler forklarer fremstillingen af forbindelserne nærmere. Ved udførelsen blev der ikke lagt værdi pa opnåelse af optimale udbytter. Alle temperaturangivelser er ukorrigerede.
6 142175
Eksempel 1 17,6 g 2-amino-4-phenylthiazol opløses i 100 ml tetrahydrofu-ran, afkøles til ca. 15°C og tilsættes ved denne temperatur under omrøring langsomt 17,5 g acetylendicarboxylsyre-diethylester. Man lader blandingen henstå 3 dage, frafiltrerer de dannede krystaller (hvis mængde forøges ved inddampning af moderluden til ca. det halve volumen) og omkrystalliserer af ethanol. Man opnår 3-phenyl-7H-thia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-on-carboxylsyre-ethylester i et udbytte på 16,9 g = 56,3% af det teoretiske. Smp.: 173-175°C.
C15H12H2°2S i300'34)
C Η N S
Beregnet: 60,0% 4,03% 9,34% 10,6%
Fundet : 59,7% 4,30% 9,60% 10,5%.
På analog måde opnår man under anvendelse af acetylendicarboxyl-syre-dimethylester 3-phenyl-7H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-on-5-car-boxylsyre-methylesteren, der smelter ved 195-199°C under dekompone-ring.
Eksempel 2
Man går frem som i eksempel 1, dog under anvendelse af 19 g 2-amino-4-phenyl-5-methylthiazol og opnår således den efter omkrystallisering af ethylacetat ved 161-163°C smeltende 2-methyl-3-phe-nyl-7H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-on-carboxylsyre-ethylester.
C16H14N2°3S (314'3?)
C Η N
Beregnet: 61,1% 4,49% 8,92%
Fundet : 60,7% 4,46% 8,61%.
Eksempel 3
Man går frem som i eksempel 1, men anvender i stedet for te-trahydrofuran ethanol som opløsningsmiddel, fortrænger luften fra reaktionsbeholderen med nitrogen og opbevarer reaktionsblandingen i mørke. På samme måde opnås produktet i vidtgående ren form i et udbytte på 86,4% af det teoretiske.
Eksempel 4 9,5 g 2-amino-4-(p-tolyl)-thiazol omsættes i 100 ml tetrahydro-furan med 8,7 g acetylendicarboxylsyre-diethylester på den i eksempel 7 142175 1 beskrevne måde. Reaktionsblandingen inddampes, resten opløses x ethylacetat og tilsættes ligroin. Man opnår 3-(p-tolyl)-7H—thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-on-5-carboxylsyre-ethylesteren med et smeltepunkt på 122-125°C (dekomponering).
C16H14N2°3S <314'37)
C Η N S
Beregnet: 61,1% 4,49% 8,92% 10,18%
Fundet : 60,7% 4,60% 8,67% 9,87%.
Eksempel 5
Man går frem som i eksempel 1, men anvender 9,4 g 2-amino-4-(p-bromphenyl)-5-methyl-thiazol og 5,95 g acetylendicarboxylsyre-di-ethylester og opnår således 3-(p-bromphenyl)-7H-thiazolo-[3,2-a]-pyri-midin-7-on-5-carboxylsyre-ethylesteren med smeltepunktet 217-220°C (dekomponering).
c16Hl3BrN2°3S (393'27)
C Η N S
Beregnet: 48,75% 3,33% 7,12% 8,13%
Fundet: 48,75% 3,30% 6,85% 8,02%.
Eksempel 6
Ved omsætning mellem 12,2 g 2-amino-4-(2',41-dichlorpheny1)-thiazol og 8,5 g acetylendicarboxylsyre-diethylester i nærværelse af 150 ml ethanol svarende til den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde opnår man den ved 189-192°C under dekomponering smeltende 3—(2 *,4 * — dichlorpheny1)-7H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-on-5-carboxylsyre-ethylester.
C Η N S
Beregnet: 48,78% 2,72% 7,57% 8,67%
Fundet : 48,82% 2,75% 7,56% 8,53%.
Eksempel 7 10 g 2-amino-4-(4'-ethylphenyl)-thiazol opløses i 50 ml ethanol og tilsættes 8,4 g acetylendicarboxylsyre-diethylester. Man lader henstå natten over og inddamper derpå til tørhed i vakuum ved en badtemperatur på 40-50°C. Resten tilsættes 50 ml chlorbenzen og opvarmes 1 time under tilbagesvaling. Efter inddampning i vakuum opløses resten i ether, behandles med kul og tilsættes derpå petroleumsether.
8 142175
Det udfældede produkt vaskes med lidt ether og tørres. Man opnår således den ved 142-144°C smeltende 3-(4'-ethylphenyl)-7H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-on-5-carboxylsyre-ethylester.
C Η N S
Beregnet: 62,17% 4,91% 8,53% 9,75%
Fundet : 62,04% 4,83% 8,26% 9,46%.
Eksempel 8 8,5 g 2-amino-4-(3',4'-dimethoxyphenyl)-thiazol og 6,1 g acety-lendicarboxylsyre-diethylester sættes til 100. ml ethanol. Efter fortrængning af luften i reaktionsbeholderen ved hjælp af nitrogen op-vamres blandingen til ca. 50°C, indtil der er dannet en klar opløsning. Denne inddampes til tørhed i vakuum efter 2 dages henstand ved stuetemperatur. Resten vaskes med eddikesyreethylester og derpå med ether, hvorefter den tørres. Den således opnåede 3-(3',4'-dimethoxyphenyl) -7H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-on-5-carboxylsyre-ethylester smelter ved 172-174°C under dekomponering.
C12H16N2°5S <360'4)
C Η N S
Beregnet: 56,65% 4,47% 7,78% 8,88%
Fundet : 55,93% 4,84% 7,51% 8,80%.
Eksempel 9
En blanding af 12,8 g 2-amino-5-dimethylthiazol, 150 ml ethanol og 17 g acetylendicarboxylsyre-diethylester opvarmes til ca. 30°C, hvorved der indtræder en svagt exoterm reaktion. Man lader blandingen henstå natten over, inddamper derpå til tørhed i vakuum og opvarmer resten med 100 ml chlorbenzen 1 time til kogning. Efter inddampning i vakuum rives resten med eddikesyreethylester, hvorved der sker en krystallisation. Produktet frasuges, vaskes med ether og tørres. Den således opnåede 2,3-dimethyl-7H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-on-5-car-boxylsyre-ethylester smelter ved 140-142°C.
C11H12N2°3S (252'3>
C Η N S
Beregnet: 52,35% 4,79% 11,09% 12,69%
Fundet : 52,43% 4,72% 10,97% 12,93%.
9 14217D
Eksempel 10 10,1 g 2-amino-l,3,4-thiadiazol tilsættes 100 ml tetrahydrofu-ran og derpå langsomt 14,2 g acetylendicarboxylsyre-dimethylester.
Man lader reaktionsblandingen henstå 3 dage, hvorved der dannes en klar, gul opløsning. Denne inddampes i vakuum til tørhed. Ved omkry-stillation af resten af eddikesyreethylester opnår man den ved 134°C under dekomponering smeltende 7H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin- 7-on-5-carboxylsyre-methylester.
C Η N S
Beregnet: 39,80% 2,39% 19,90% 15,18%
Fundet : 39,70% 2,44% 19,66% 15,11%.
Eksempel 11
En blanding af 10 g 2-amino-5-phenyl-l,3,4-thiadiazol, 100 ml ethanol og 9,6 g acetylendicarboxylsyre-diethylester opvarmes på vandbad, til der er dannet en klar opløsning. Ved henstand natten over udkrystalliserer 2-phenyl-7H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-7-on-5-carboxylsyre-ethylesteren , der frasuges og vaskes med lidt ethanol. Smp.: 169-172°C.
C Η N S
Beregnet: 55,80% 3,68% 13,95% 10,64%
Fundet : 55,65% 3,80% 14,00% 10,87%.
Eksempel 12 11,5 g 2-amino-5-(p-methoxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol omsættes i 100 ml ethanol analogt med den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde med 9,5 g acetylendicarboxylsyre-diethylester. 7 g af den således opnåede rå, ved 216-218°C smeltende 2-(p-methoxyphenyl)-7H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-on-5-carboxylsyre-ethylester sættes til en opløsning af 1,3 g kaliumhydroxid i 200 ml ethanol. Reaktionsblandingen opvarmes kort til kogning og henstår derpå natten over. Ved vandtilsætning bringes de udfældede krystaller i opløsning. Derpå syrnes der med saltsyre til ca. pH 2. Krystallerne frasuges, vaskes med vand og tørres. Man opnår således den ved 227-230°C under dekomponering smeltende 2-(p-methoxyphenyl)-7H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-py-rimidin-7-on-5-carboxylsyre.
10 142175
C H N S
Beregnet: 51,53% 2,99% 13,87% 10,58%
Fundet : 51,16% 3,04% 13,61% 10,57%.
Eksempel 13
Man går frem som i eksempel 12, men anvender 13,2 g 2-amino-5-(3',4,-dimethoxyphenyl)-l,3,4-thiadiazol i stedet for 2-amino-5-(p-methaxyphenyl)-1,3,4-thiadiazolen og opnår til sidst 2—(31,4'-dime-thoxyphenyl). -7H-1,3,4-thiadiazolo- [3,2-a] -pyrimidin-7-on-5-carboxyl-syre. Smp.: 150 C under dekomponering.
C Η N S
Beregnet: 50,40% 3,33% 12,62% 9,62%
Fundet : 49,95% 3,40% 12,74% 9,43%.
Eksempel 14
Ved omsætning mellem 9,7 g 2-amino-5-(3,,4,,5,-trimethoxyphe-nyl)-1,3,4-thiadiazol og 6,2 g acetylencarboxylsyre-diethylester i 200 ml ethanol på den i eksempel 12 beskrevne måde opnår man den som råprodukt ved 205-207°C under dekomponering smeltende 2—(3*,4’,5'-trimethoxyphenyl)-7H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-On-5-car-boxylsyre-ethylester, der som beskrevet i eksempel 12 overføres i den tilsvarende, ved 220-223°C under dekomponering smeltende frie syre.
C Η N S
Beregnet: 49,57% 3,61% 11,57% 8,83%
Fundet : 49,36% 4,00% 11,21% 9,09%.
Eksempel 15
En blanding af 4,5 g 2-amino-5-(thienyl-2')-1,3,4-thiadiazol, 100 ml 95%'s ethanol og 4,2 g acetylendicarboxylsyre-diethylester lader man henstå natten over, hvorpå man opvarmer i 30 minutter til kogning og lader afkøle. Produktet frasuges, omkrystalliseres af ethanol og vaskes til sidst med ether og tørres. Man opnår 2-(thienyl-2 *)-7H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-on-5-carboxylsyre-ethylesteren i form af monohydratet. Smp.: 184-186°C under dekompone-ring.
li 1421 7 D
C H N S
Beregnet: 44,30% 3,39% 12,92% 19,72%
Fundet : 43,87% 3,71% 12,87% 19,13%.
Eksempel 16
En blanding af 6,5 g 2-amino-5-(pyridyl-4')-1,3,4-thiadiazol, 100 ml iseddike og 6,3 g acetylendicarboxylsyre-diethylester opvarmes i kort tid til 60°C og får derpå lov at henstå 1 dag. Man inddamper til tørhed, river resten med lidt eddikesyreethylester, frasuger og omkrystalliserer af lidt ethanol. Man opnår således den ved 185-187°C under dekomponering smeltende 2-(pyridyl-4')-7H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimid in-7-on-5-carboxylsyre-ethyles ter.
C Η N S
Beregnet: 51,65% 3,31% 18,53% 10,60%
Fundet : 51,74% 3,27% 18,20% 10,64%.
Eksempel 17 8,9 g 2-amino-5-(pyridyl-3')-1,3,4-thiadiazol, 50 ml iseddike og 8,5 g acetylendicarboxylsyre-diethylester opvarmes i kogende vandbad, til der er dannet en klar opløsning, der filtreres over kul.
Man lader derpå henstå natten over, opvarmer 10-15 minutter ved kogning og inddamper derpå til tørhed. Resten behandles med eddikesyre-ethylester, hvorved den bliver krystallinsk. Den således opnåede 2-(pyridyl-3')-7H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-on-5-carboxyl-syreester smelter ved 185-187°C under dekomponering efter omkrystallisering af en blanding af eddikesyreethylester og ethanol (2:1).
C Η N S
Beregnet: 51,65% 3,31% 18,53% 10,60%
Fundet : 51,79% 3,64% 18,38% 10,83%.
Eksempel 18 2 g 2-amino-5-benzyl-l,3,4-thiadiazol sættes til 50 ml ethanol og tilsættes 1,6 g acetylen dicarbcoqfeyre-diethylester. Efter henstand natten over inddampes der til tørhed, tilsættes 50 ml chlorbenzen og opvarmes 1 time ved kogning. Efter inddampning opløses resten i ed-dikesyreethylester, der filtreres og ved tilsætning af ether og pe-troleumsether udfælder 2-benzyl-7H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-7-on-5-carboxylsyre-ethylesteren. Smp.: 116-118°C.
Claims (1)
12 14217B C H N S Beregnet: 57,11% 4,16% 13,32% 10,15% Fundet : 56,99% 4,13% 13,08% 9,98%. Eksempel 19 8,1 g 2-amino-5-(β-phenylethyl)-1,3,4-thiadiazol opvarmes i 100 ml ethanol med 6,8 g acetylendicarboxylsyre-diethylester, til der er dannet en klar opløsning. Efter henstand natten over inddampes til tørhed. Ved rivning med ether bliver resten krystallinsk. Man opnår således 2-(β-phenylethyl)-7H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-on-5-carboxylsyre-ethylesteren med smeltepunkt 95-98°C. C Η N S Beregnet: 58,33% 4,59% 12,75% 9,73% Fundet : 57,76% 4,58% 12,61% 9,67%. PATENTKRAV. Analogifremgangsmåde til fremstilling af thiazolo- eller 1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-on-5-carboxylsyrederivater . med den almene formel X COOR X_ N //vi R1/^- 2 hvori X betyder et nitrogenatom eller gruppen R -C-, R er hydrogen, en farmaceutisk anvendelig kation eller en alkylgruppe med 1' til 5 1 2 carbonatomer, R og R er ens eller forskellige og - med det forbe- 2 hold, at R ikke kan være hydrogen samtidig med at R er hydrogen eller methyl, og at X ikke kan være nitrogen samtidig med at R^ er methyl - står for hydrogen, alkylgrupper med 1 til 5 carbonatomer eller phenyl-, benzyl-, phenylethyl-, thienyl- eller pyridylgrupper, der eventuelt er substituerede med 1 til 3 halogenatomer, alkyl-eller alkoxygrupper med indtil 4 carbonatomer i alkylgruppen, eller cycloalkylgrupper med 5 til 7 carbonatomer, eller farmaceutisk anvendelige salte af disse forbindelser, kendetegnet ved, at man kondenserer en forbindelse med formlen II
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2625117 | 1976-06-04 | ||
| DE19762625117 DE2625117A1 (de) | 1976-06-04 | 1976-06-04 | Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK247577A DK247577A (da) | 1977-12-05 |
| DK142175B true DK142175B (da) | 1980-09-15 |
| DK142175C DK142175C (da) | 1981-02-09 |
Family
ID=5979809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK247577A DK142175C (da) | 1976-06-04 | 1977-06-03 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolo- eller 1,3,4-thiadiazolo-(3,2-a)-pyrimidin-7-on-5-carboxylsyrederivater |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT351038B (da) |
| BE (1) | BE855334A (da) |
| CA (1) | CA1088063A (da) |
| DE (1) | DE2625117A1 (da) |
| DK (1) | DK142175C (da) |
| SE (1) | SE7706349L (da) |
| ZA (1) | ZA772502B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2755615A1 (de) * | 1977-12-14 | 1979-06-21 | Gruenenthal Gmbh | Neue heterocyclische verbindungen, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1976
- 1976-06-04 DE DE19762625117 patent/DE2625117A1/de not_active Withdrawn
-
1977
- 1977-03-30 AT AT221377A patent/AT351038B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-26 ZA ZA00772502A patent/ZA772502B/xx unknown
- 1977-05-24 CA CA278,986A patent/CA1088063A/en not_active Expired
- 1977-05-31 SE SE7706349A patent/SE7706349L/xx unknown
- 1977-06-02 BE BE178149A patent/BE855334A/xx unknown
- 1977-06-03 DK DK247577A patent/DK142175C/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK142175C (da) | 1981-02-09 |
| AT351038B (de) | 1979-07-10 |
| SE7706349L (sv) | 1977-12-05 |
| ATA221377A (de) | 1978-12-15 |
| DK247577A (da) | 1977-12-05 |
| DE2625117A1 (de) | 1977-12-15 |
| ZA772502B (en) | 1978-04-26 |
| BE855334A (fr) | 1977-10-03 |
| CA1088063A (en) | 1980-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2003298693B2 (en) | Novel chemical compounds | |
| EP2462138B1 (en) | Antiviral compounds and methods of making | |
| FI66383C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva xantinderivat | |
| EP0513379A1 (en) | 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| SU893134A3 (ru) | Способ получени имидазо-2,1-8-тиазолин-или-тиазин-производных в виде смеси или отдельных изомеров или их кислотно-аддитивных солей | |
| SU828967A3 (ru) | Способ получени гуанидиновых производныхили иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй,или иХ КОМплЕКСОВ C НЕОРгАНичЕСКиМиСОл Ми МЕТАллОВ | |
| WO1996030350A1 (en) | Amidine derivatives | |
| WO2003000681A1 (en) | Antibacterial having quinolinecarboxamide skeleton | |
| US4237136A (en) | Pharmaceutical compositions and methods of using thiadiazolo pyrimidinone compounds | |
| JPS61212590A (ja) | 複素環式スルフィド | |
| DK142175B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolo- eller 1,3,4-thiadiazolo-(3,2-)-pyrimidin7-on-5-carboxylsyrederivater | |
| US3133912A (en) | Reaction product of amino carbohy-drates with therapeutically effective amino compounds | |
| JPS60126284A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩 | |
| JP2991806B2 (ja) | ３‐（メルカプトアルキル）‐キナゾリン‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ジオン、その製造方法および製薬調合物 | |
| US4281120A (en) | 7H-1,3,4-Thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-one-5-carboxylic compounds | |
| US3426017A (en) | Sulfonylurea compounds | |
| US3901901A (en) | 5(6)-benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| DK165181B (da) | Heterocycliske disulfider fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler, der indeholdr disse forbindelser. | |
| HU192826B (en) | Process for preparing new 2-guanidine-4- triazolyl-thiazole derivatives | |
| US4591595A (en) | 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazoles in the treatment of rheumatoid arthritis | |
| US3243442A (en) | 7-hydroxy coumarin deriv atives | |
| US3962437A (en) | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| US2524800A (en) | Hydroxybenzenesulfonamidoheterocycles and preparation of same | |
| DK142288B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1- og d1-(racem-)formerne af derivater af 6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)thiazol. | |
| CN121085942A (zh) | 3，5-位取代的咪唑并噻二唑杂环衍生物及其制备方法与应用 |