SU828967A3

SU828967A3 - Способ получени гуанидиновых производныхили иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй,или иХ КОМплЕКСОВ C НЕОРгАНичЕСКиМиСОл Ми МЕТАллОВ

Info

Publication number: SU828967A3
Application number: SU782685598A
Authority: SU
Inventors: Раклин Шноер; Арригони-Мартелли Эдоардо
Original assignee: Лео Фармасьютикал Продактс Лтд,A/C (Левенс Кемиске Фабрик Продук-Ционсактиесельскаб) (Фирма)
Priority date: 1977-11-07
Filing date: 1978-11-04
Publication date: 1981-05-07
Also published as: NL7811035A; FI69463B; FI783327A; YU257578A; FR2407930A1; FI69463C; PH16296A; US4293549A; ATA773278A; AT366368B; BE871807A; IT1100075B; DK493378A; CH645354A5; SE446267B; AU4137678A; YU41129B; ZA786175B; PT68750A; CA1120929A

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГУАНИДИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ .КОМПЛЕКСОВ С НЕОРГАНИЧЕСКИМИ - СОЛЯМИ МЕТАЛЛОВ Koiropbifl заключаетс в том, что ацето ни 4-(2-л-глицерилоксикарбонилфенил амйно)-8-хлорхинолина подвергают гид ролизу сол ной кислотой . Это соединение обладает биологически активными свойствами. Цель изобретени - получение новых соединений, расшир ющих арсенал средств воздействи на живой организм. Эта цель достигаетс способом получени соединений формулы Т или их кислотно-аддитивных солей,или их крмплейсов с неорганическими бол ми металлов, который заключаетс в том, карбодиимид общей формулы in) подвергают взаимодействию с амином общей формулы Rg-NHj где R,, R-J и Rg различны и один из них означает радикал общей формулы где R и Rj имеют вьпиеуказанные зна чени , другой - R, третий - R, пр температуре от комнатной до 120 С, в случае необходимости в присутстви инертного растворител , в течение времени от 30 мин до 24 ч и выдел ю целевой продукт в свободном виде ил в виде кислотно-аддитивной соли , ил в виде комплекса с неорганической солью металла или-целевой продукт, где Ry - атом водорода, перевод т в целевой продукт, где R - ацетил, ацилированием. Реакцию провод т предпочтительно в присутствии инертного растворител например диэтилового эфира. Кроме того, реакцию можно проводить без растворител ; в этом случа полученное соединение формулы I выдел ют растиранием в порошок реакционной смеси, например, с диэтиловым или петролейным эфиром. Соединени , формулы Т предпочтительно очищают перекристаллизацией из соответствующих растворителей, например циклогексана, диэтилового эфира; циклогексанола, петролейного эфира, изопропанола,или смеси раст ворителей , например ацеТон-вода или этанол-вода, однако могут быть использованы и другие способы очистки Соли соединений формулы | могут быть пблучены нейтрализацией соедин НИИ кислотой в реакционной среде, способствующей протеканию реакции, из которой соль либо может осаждать ф , либо в случае необходимости может быть осаждена добавлением соответствующего компонента дл понижени ее растворимости, либо может бы выделена упариванием реакционной дмесн. Кроме того, в некоторых случа х оли могут быть получены непосредтвенно путем взаимодействи соотетствующей соли амина с карбодимидом или соль соединени формулы J олученна ранее, может быть введеа в реакцию с кислотой, или целеа соль соединени формулы j может ыть получена путем двойного обмена предварительно полученной соли оединени формулы i с другой солью, содержащей желаемый анион, или с кислотой. Моно- или двойные соли получают в зависимости от соотношени между реагентами, образующими соль. Пример. М-Циклогексил-к -4-{2-метилхинолил )-М-2-тиазолилгуанидин (5R 1368). А. М-Циклогексил-М -4-(2-метилхиНОЛил )-карбодиимид. Смесь, состо щую из N-циклогекСИЛ-N -4-(2-метилхинолил)-мочевины (283,0 г), триэтиламина (75 мл), четыреххлористого углерода (50 мл), трифенилфосфина (150 г) в растворе сухого хлористого метилена (1,0 л), кип т т с обратным холодильником в течение 2ч при пере1 ешивании. Затем смесь концентрируют в вакууме I остаток экстрагируют четырьм порци ми кип щего петролейного эфира (т.кип. ниже 50с)(2,0 л). Объединенные экстракты упаривают в вакууме, получа сырой карбодиимид с высоким выходом. ИК-спектр (в ) : полоса сильного поглощени при 2140 см (N ). Б. М-Циклогексил-н -4-(2гметилхинолил ) -2-тиаизолилгуанидин. 2-Аминотиазол (73,0 г) добавл ют к неочищенному М-циклогексил-н-4- (2-метилхинолил)-карбодиимиду (209,0 г), смесь нагревают на паровой бане в течение 1 ч и оставл ют охлаждатьс до комнатной температуры . Затем смесь растирают в порошок с 400 мл этилацетата. Кристаллический осадок собирают и перекристаллизовывают из 1-пропанола; т.пл. его 194-195°С. Свободное основание в виде раствора этанола превращают в гидрохлорид путем обработки его эквивалентным количеством раствора 1 моль хлористого водорода в этаноле; т.пл. моногидрохлорида 236-237с. При использовании избытка хлористого водорода в этаноле получают дигидрохлорйд , т.пл. 234-235 С. Цинковый комплекс получают при добавлении раствора безводного ZnCl2 ( г) в 10,0 мл абсолютного этанола к раствору 2,0 г гидрохлорида SR 1368 в 20 мл абсолютного этанола . Выпавший в осадок комплекс отфильтровывают и получают аналитически чистое соединение, т. пл.

247-249°С; CJQ Hjj НС 1 ZnC Ig (белые кристаллы).

Аналогично ползл1екы следующие комплексы: СоС 23 % S« НС I , т.пл. 152-154°С (синие кристаллы); СиСЦ-CjoH -jNffS-HCl , т. пл. 174IVe C (коричневые кристаллы); 1/2 МпСЦН О-Сго H2iNj-S , т.пл. 215-217с {белые кристаллы),

ЯМР-спектр указанного в заголовк соединени { 10%-ный (по весу) раствор в -(

н мультиплег 0,9-2

-CHj-CHf

м

10

15

1Н

4Н

7,18

7,2-8,2 30

При м е р ы 2-16. Следу методике , описанной в примере 1 но замен 2-аминотиазол другими аминами формулы RgNH, где причем 35 Кд имеет значени , приведенные в табл. 1, получают соответствующие производные гуанидина общей формулы

40

K C -TJH-/ N

которые представлены в этой таблице.

Таблица

III

180-182

Н,

к

HJ

180-182 н.

liT

5(J200(

170-172

45

.11

Пример 17. М-трет.-Бутил-М -4- (-метилхинолил)-N -2-тиазолилгуанидин .

2-Аминотиазол (1,0 г) добавл ют к неочищенному N-трет.-бутил-м-4- (2-метилхинолил)-карбодиим - ду (2,8 г). Смесь нагревают на паровой бане в течение 15 ми и оставл ют

охлаждатьс до комнатной температуры . Через 12 ч смесь расгжрают в порощок с 25 мл диэтилового эфира. Образовавшийс кристаллический осадок собирают; он аналитически чистый,

т.пл.. его 194-19бс,

ЯМР-спектр 10%-ный раствор в U синглет Примеры 18-28. Следу ме дике, описанной в примере 17, но з мен 2-аминотиазол другими аминам формулы RgNH, где причем R имеет значени , приведенные в табл получают соответствующие производные гуанидина общей формулы w(i-wH-c-CH, 1 i HR4 ЙНз Таблица

Продолжение табл.2. Пример 29. Н-Этил-М -Л- (2-метилхинолил) -N -2-тиазолил гуанид{1Н. Следу методике примера 1, но замен М-циклогексил-к-4-(2-мётилхинолил )--карбодиимид на М-этил-м-4- (2-метилхинолил.) -карбодиимид, получают указанное в заголовке соединение , т.пл. 183-185-с (после кристаллизации из этилацетата, . ЯМР-спектр (10%-ный раствор в СОСЦ) 5 ЗН триплет 1 7 1,25 СН din ( i 2Нm CH -CHj .чУ-ЙН,

Jf-vCH,

oj

3 H 7,0-8,2 П p И M e ры 33-56. Следу методике примера 1, но замен N-цикло- 60 rej:cHn-N -4- (2-метилхинолил)-карбодиимид на соответствующий карбодиимид, где R - 2-метил, Rji. значени , приведенные в табл. 3, получают соответствующие производные : 65

82896710

гуанидина общей формулы

2,75

183-185 пентил 131-132 45 Циклогексилметил ( динитрат) 170-171 464-Метилциклогексил 166-167 472,3-Диметилцикло (гидрохлорид) гексил 167-169 48Циклогептил

Продолжение табл. 3

Продолжение табл.4.

Примеры 64-73. Следу методике примера 1, но замен N-циклогексил-М -4- (2-метилхинолил) -кар 5 бодиимид на соответствующие карболиимиды , где R и Rj имеют значени , указанные в табл. 5, получают соответствующие производные гуанидина общей формулы . Пример 57. N-Циклогексил-N -4- {2-метилхинолил)-ы -2- (Л -тиазолил )-гуанидин. Следу методике примера 1, но замен 2-аминотиазол на 2-амино-д- иазолин , получают указанное в заголовке соединение, т.пл. 129-131 С (после перекристаллизации из диэтилового эфира). Примеры 58-63. Следу методике примера 57, но замен N-циклогексил-м -4-(2-метилхинолил)-карбодиимид на соответствующие карбиими ды, где R - 2-метил, R 2 Н и R имеет приведенные в табл. 4 значени получают соответствующие производные гуанидина общей формулы -T(H-/ в табл. 5. аблица 5

45

50

которые представлены в табл. 4,

Та б лица 4

60

Примеры 74-77. Следу ме .тодике примера 31, но замен 4-амино-2-метилхйнолин на амины, в которых R и Rg имеют указанные в табл.б 65 значени , получают соответствующие 138289 производные гуанидина общей формулы , Jf р. K 4J-Hli- i- Hj КНСН, которые представлены в табл. 6. Т а б п -и ц а 6

2-се

75

79

Пример 88. N-Циклогексил- -4- (2-метилхинолил)(1,2,4-триазинил )-гуанидин.

Следу методике, описанной в примере 1, но замен 2-аминотиазол на 3-амино-1,2,4-триазин, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 89. N-Циклогексил-N -4- (2-метилхинолил)-м -2-(1,3,5-т иазинил )-гуанидин.

Следу методике, описанной в примере 1, но замен 2-аминотиазрл на 2-амино-1,3,5-триазин, получают указанное в заголовке соединение.. 10

(;H5- J-CH- 108-110

Пример 90. М-Ацетил-М -циклогексил-М -4- (2-метилхинолил)-М-2-тиазолилгуанидин .

А. 2-Ацетамидотиазол (1,4 г) перемешивают в сухом диметилформамиде (10 мл)и добавл ют 0,5 г NaH (50%-на дисперси в минеральном масле) и затем М-циклогексил-к-4-(2-метилхинолил )-карбодиимид (2,7 г). Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и упаоивают в вакууме . После растирани остатка в порошок в среде петроле ного эфира

добавл ют 15 мл воды, довод т 7 14 Продолжение табл.6. П р.и меры 78-87. Следу методике примера 17, но замен N-трет.-бутил-М-4- (2-метилхинолил)-карбодиимид на соответствукицие карбодиимиды , в которых R, Rj и R имеют значени , указанные в табл. 7, получают соответствующие производные гуанидина общей формулы рН до ,7,0 добавлением КН2РО4 (1,5г в 10 мл воды и разбавл ют 2 н. раствором гидроокиси аммони . Осадок отфильтровывают и высушивают; т пл. его ISl-lSS C.Б . Указанное в заголовке соединение также получают при перемешиззании Н циклогексил-н -4-(2-метилхинолил )-Н-2-тиазолилгуанидина (32 г) с уксусным ангидридом {220 1мл После перемешивани в течение 10 ми получают прозрачный раствор, который после перемешивани при комнатной температуре в течение 20 ч постепенно затвердевает. Неочищенный продукт собирают, промывают этилацетатом , водой, ацетоном и эфиром; Т..ПЛ. его 158-1бО°С. Пример 91. N-Циклогексил-N -4- ( 2-метилхинолил) -N -пропионил -N-2-тиазолилгуанидин, дигидрат. Следу методике примера 90А, но замен 2-ацетамидотиазол на 2-пропионамидотиазол , получают указанное в заголовке соединение,- т.пл. 140142 ° С. Пример 92, Н-Ацетил-Ы-трет ,-бутил-N-4-(2-метилхинолил)-N-2-тиазолилгуанидин . Следу методике примера 90Б,. но замен М-циклогексил-м -4-(2-метил хинолил)-М -2-тиазолилгуанидин на N-трет.-бутил-н -4-(2-метилхинолил) -N-2-тиазолилгуанидин получают указанное в заголовке соединение, т. пл. 150-152°С. Соединени формулы Т вл ютс потенциальными противовоспалительными , обезболивающими и антипи)ретич ными средствами с низкой острой токсичностью и низкой изъ вл ющей желудок способностью. Эти соединени вл ютс основани ми и образуют моно- или двойные сол с кислотами, среди которых могут быть отмечены нетоксичные, фармацевтически приемлемые соли хлористо водородной и бромистоводородной кис лот, фосфорной, серной, азотной, угольной кислот, п-толуолсульфокисл ты, метансульфокислоты, муравьиной, уксусной, пропионовой, лимонной, ща велевой и малеиновой кислот. Соединени формулы jf и их соли, кроме того, образуют комплексы с некоторыми сол ми металлов, .например с сол ми меди в цинка, марганца магни , железа и золота. Соли и комплексы также биологически активн Предложенные соединени могут быть использованы в терапии ревматоидных артритов, остеоартритов и родственных заболеваний людей и домашних животных путем энтерального парэнтерального или локального применени , В экспериментах с животными соединени формулы ( показали высокое терапевтическое действие. Например оединение примера 1 (SR 1368) моет быть сопоставлено с индометаином , одним из наиболее широко спользуемых и наиболее активным з противовоспалительных средств. ри этом получены следующие результаты; 1с Остра токсичность. .Острую токсичность определ ли на мышах после орального применени , Смертность мышей оценивали через восемь дней после введени и вычисл ли величину 10,5д(летальную дозу, вызывающую 50%-ную смертность испытуемых животных) согласно статистиче&кому методу Литчифильда и Уилкоксона . Полученные результаты приведены в табл, 8. Т а б л и ц а { SR 1368, Индометацин 23 (16-32) 2. Ингибирование карагениновой эдемы. Ингибирующа активность по отношению к индуцируемой карегенином эдеме оценивали на крысах, использу методику Уинтера К,А. и др. Соединени вводили орально, в виде суспензии в 0,5%-ной карбоксиметилцеллюлозе голодающим в течение 18 ч животным за 1 ч до инъекции карагенина . Полученные результаты, выраженные в виде процента ингибировани развити эдемы у испытуемых животных по сравнению с контрольными, приведены в табл. 9. Таблица 9

3. Ингибирование артрита, вызванного стимул тором.

Стимулированный артрит вызывали у крыс согласно методу Уальца д. т, и др. Соединени , суспендированные в О,5%-ной карбоксиметилцеллюлозе, вводили орально ежедневно со дн

результаты показывают увеличение 6олевого порога, которое наблюдаетс через.2 ч после орального введени соединений.

Таблица 12

инъекции стимул тора в течение 28 дней. Приведенные в табл. 10 результаты показывают процент ингибировани первичного, а также вторичного опухани , что оценивали в сравнении с контролем через 18 и 28 сут после инъекции стимул тора.

Таблица 10

7. Инзъ звл юща желудок активность.

Claims

Формула изобретения

Способ получения гуанидиновых производных общей формулы где - атом водорода, Cf-C^-алкил, С^-С^-алкоксигруппа, оксигруппа, атом галогена, трифторметил или фенил;

Rg “ атом водорода, С^-С^-алкил, е С.4-С^-алкоксигруппа, атом галогена, трифторметил или оксигруппа;

- C^~C_fg-алкил или Cj-Cg-циклоалкил, который может быть ₅ дополнительно моно- или дизамещен метилом или этилом, фенил или С^-Сд-’алкилфенил, который может быть дополнительно замещен метилом, метоксигруппой, атомом

15 галогена или трифторметилом;

- тиазолил, изотиазолил, бензотиазолил, тиадиазолил, изоксазолил, триазолил, бензимидазолил, пиридил, тйе2Q нил, пиразинил или тиазолинил, причем радикал R^ дополнительно может быть замещен одним или двумя метилами или карбокси-, карбэтоксиили меркаптогруппой;

' R 5 -- атом водорода или ацетил, или их кислотно-аддитивных солей, или их комплексов с неорганическими солями металлов, отличающийся тем, что карбодиимид общей формулы

B₆W=C-NR₇ (ϊ) подвергают взаимодействию с амином общей формулы ^r8~^nh2 где R^, R₇ и Rg различны и один из них означает радикал общей формулы i

где R и Rg имеют вышеуказанные значения, другой - Rтретий — R^, при

45 температуре от комнатной до 120°С, в случае необходимости в присутствии инертного растворителя, в течение времени от 30 мин до 24 ч и выделяют целевой продукт в свобод50 ном виде или в виде кислотно-аддитивной. соли, или в виде комплекса с неорганической солью металла или целевой продукт, где R_? - атом водорода, переводят в целевой продукт,

55 где - ацетил, ацилированием.