PL105962B1

PL105962B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych tieno/2,3-c/pirydyny

Info

Publication number: PL105962B1
Application number: PL1976190741A
Authority: PL
Priority date: 1975-06-27
Filing date: 1976-06-26
Publication date: 1979-11-30
Also published as: JPS525793A; AT347950B; CH596169A5; NL183032B; ZA763270B; GR60042B; FR2315274A1; AU1537576A; BE843402A; FR2315274B1; US4075340A; PT65271B; GB1492239A; ATA461776A; IE43915L; JPS607633B2; AR211777A1; NL183032C; MX3565E; PT65271A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tieno [2,3-c] pirydyny o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, Z oznacza grupe X lub X Hal, w której X oznacza rodnik o wzorze (CHR2)mH, w którym m jest liczba calkowita 2—15 lub rodnik o wzorze (CHR2)nR3, w którym n jest liczba 1-15, przy czym R2 oznacza atom wodoru lub grupe wodorotlenowa, grupe acyloksy lub rodnik alkilowy, a w przypadku obecnosci wiekszej liczby rodników CHR2 symbole R2 moga miec rózne znaczenia, a R3 oznacza rodnik trójchlorometylowy, grupe acetylowa, karboksylowa lub alkoksykarbony- lowa lub rodnik fenylowy, fenoksylowy, benzoilowy, tienylowy lub pirydylowy, ewentualnie podstawiony co najmniej jednym atomem chlorowca lub grupe wodorotlenowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, karboksylowa, alkoksykarbonylowa, rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla lub grupa metylenodioksy, a linia przerywana oznacza podwójne wiazanie w przypadkach gdy Z oznacza X Hal oraz czwartorzedowych addycyjnych soli amoniowych tych zwiazków z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.

Zwiazki o wzorze 1 i ich sole znajduja zastosowanie w medycynie i w weterynarii.

W sposobie wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 otrzymuje sie przez kondensacje zwiazku o wzorze 2 w którym Ri ma wyzej podane znaczenie z halogenkiem o wzorze Hal-X, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a X ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie uwodornienie otrzymanej jako zwiazek przejsciowy soli pirydynio- wej o wzorze 3, w którym Ri, X i Hal maja wyzej podane znaczenia.

Sole pirydyniowe o wzorze 3 sa zwiazkami nowymi, które takze wykazuja interesujace wlasciwosci lecznicze.

Reakcje kondensacji korzystnie przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak przykladowo acetonitryl.

Uwodornienie korzystnie przeprowadza sie za pomoca borowodorku metalu alkalicznego, jak borowodorek sodu. Reakcje zwykle przeprowadza sie w temperaturze pokojowej.

Wyjsciowe tieno[2,3-c]pirydyny sa zwiazkami znanymi i opisanymi w literaturze.

Otrzymane wyzej podanymi sposobami produkty korzystnie oczyszcza sie przez ekstrakcje za pomoca organicznego rozpuszczalnika, jak eter, po dodaniu zasady (np. amoniaku), odparowanie rozpuszczalnika2 105 962 i potraktowanie pozostalosci kwasem (np. HC1), co powoduje wytracenie krysztalów, które odsacza sie i ewentualnie przekrystalizowuje z etanolu.

Czwartorzedowe sole amoniowe zwiazków o wzorze 1 mozna otrzymywac znanymi sposobami.

Nizej przedstawione badania toksykologiczne i farmakologiczne potwierdzaja dobra tolerancje i aktywnosc zwiazków o wzorze 1.

Badania toksykologiczne Badania toksykologiczne wykazuja niska toksycznosc zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku. Przykladowo, wartosc LD50 /24 h/kg wagi ciala, obliczona sposobem Millera i Taintera, przy wprowa¬ dzaniu dozylnym, wynosi 135 mg dla zwiazku 6, 120 mg dla zwiazku 9, 80 mg dla zwiazku 10, 160 mg dla zwiazku 11, 80 mg dla zwiazku, 17,60 mg dla zwiazku, 18,48 mg dla zwiazku 19, 63 mg dla zwiazku 20, 55 mg dla zwiazku 21, 67 mg dla zwiazku 23, 45 mg dla zwiazku 24, 90 mg dla zwiazku 25, 87 mg dla zwiazku 26, 45 mg dla zwiazku 27, 60 mg dla zwiazkku 29, 53 mg dla zwiazku 31, 84 mg dla zwiazku 34,19 mg dla zwiazku , 16 mg dla zwiazku 36, 18 mg dla zwiazku 37, 22 mg dla zwiazku 38, 35 mg dla zwiazku 39 i 51 mg dla zwiazku 44.

Zwiazki byly dobrze tolerowane w próbie toksycznosci ostrej i przewleklej, a autopsja uzytych w bada¬ niach zwierzat nie wykazala zadnych anomalii.

Badania farmakologiczne Czynnosc przeciwzapalna a/ Metoda obrzeku miejscowego, wywolanego karagenem W czasie O wstrzykuje sie szczurowi, wzginacz sródstopia prawej tylnej konczyny, 0,1 ml 1% roztworu karagenu. Traktowane zwierzeta otrzymuja w grupach, droga doustna 100 mg/kg badanego zwiazku, odpowied¬ nio przed, lacznie z iniekcja czynnika wywolujacego stan zapalny, w godzine i w 2,5 godziny po iniekcji.

Pomiary, które przeprowadza sie za pomoca mikrometru Rocha w czasie O, 1 godzina 2 godziny, 3 godziny i 5 godzin po iniekcji karagenu pozwalaja okreslic procent czynnosci przeciwzapalnej w funkcji czasu. Wyniki przedstawiono w tablicy 1.

Tablica 1 Procent czynnosci przeciwzapalnej Zwiazek 1 8 14 23 28 34 Po godzinie 38 44 40 43 40 37 39 43 38 37 Po 2 godzinach 46 52 49 50 46 42 51 52 44 48 Po 5 gods 54 60 59 56 52 49 58 61 51 58 b/ Metoda obrzeku ogólnego, wywolanego albumina bialka jaja. Szczurom wprowadza sie dootrzew- nowo równoczesnie po 1 ml albuminy bialka jaja i 0,5 ml 1% wodnego roztworu blekitu Evansa. Traktowanym zwierzetom podaje sie w grupach, doustnie, 100 mg/kg badanego zwiazku godzine przed i lacznie z albumina.

Intensywnosc tak wywolanych objawów ocenia sie wedlug pieciostopniowej skali. Oceny dokonuje sie w drugiej i trzeciej godzinie. Na podstawie uzyskanych danych oblicza sie intensywnosc obrzeku i procent zmniejszenia reakcji obrzekowej. Wyniki zestawiono w tablicy 2.

Tablica 2 Procent zmniejszenia obrzeku Zwiazek Druga godzina Trzecia godzina 1 36 51 42 61 8 45 58105 962 3 1 2 3 48 55 14 41 48 46 55 23 50 61 28 45 63 39 59 34 45 61 Dzialanie przeciw niemiarowosci a/ W stosunku do adrenaliny. Próby przeprowadza sie na chloralozowa- nym psie, któremu dozylnie wprowadza sie 5 /ig/kg adrenaliny, po uprzednim podaniu badanego V zwiazku w dawce 10 mg/kg. Podczas gdy u zwierzat kontrolnych wystepuje ostre migotanie przedsionków, psy które otrzymaly badany zwiazek sa skutecznie chronione na czynnosc niemarowoscia wywolana iniekcja duzych dawek adrenaliny. b/ W stosunku do ouabainy (strofantyny g). Chloralozowanemu psu wprowadza sie dozylnie ouabaine w dawce 80 Mg/kg. 15-20 minut po iniekcji pojawia sie u zwierzat bardzo ostra niemiarowosc. Po wystapieniu tego objawu droga dozylna wprowadza sie badany zwiazek w dawce 10 mg/kg. Stwierdza sie, ze zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku bardzo szybko przywracaja rytm zatokowy i likwiduja zaburzenia czynnosci elektromotorycznej serca. c/ Zaburzenia rytmu pojawiaja sie równiez u psa po przewiazaniu tetnicy wiencowej. Zwiazki wedlug wynalazku w takim przypadku szybko przywracaja normalna czynnosc serca.

Dzialanie przeciw niemiarowosci zwiazków o wzorze 3 jest przecietnie wyzsze od oddzialywania zwiazków o wzorze 1.

Dzialanie inhibitowania zlepiania plytek krwi Do serca szczura spreparowanego do zawartosci 600 000 ± 20000 plytek w mlr w normalnym stopniu rozproszonych, dodaje sie dwufosforanu adenozyny, powodujac zlepianie plytek, przejawiajace sie zwiekszeniem przepuszczalnosci swiatla, które to zjawisko latwo mozna mierzyc spektrofotometrycznie.

W przypadku przeprowadzania próby z osoczem zwierzecia któremu podano w ilosci 100 mg/kg zwiazek wykazujacy zdolnosc inhibitowania zlepiania plytek,zlepianie plytek nie wystepuje i pozostaja one normalnie rozproszone w osoczu. Spektrofotometryczny pomiar zmetnienia pozwala ocenic czynnosc inhibitujaca zwiazku.

Próby przeprowadzone z grupami po 5 szczurów (3 kontrolne, 2 poddane próbie) pozwolily stwierdzic, ze zwiazki wedlug wynalazku o znacznym procencie inhibituja zlepianie plytek krwi, odpowiednio zwiazek 3-91%, zwiazek 7-85%, zwiazek 9-89%, zwiazek 12-75%, zwiazek 18-78%, zwiazek 21-91%, zwiazek 24-78%, zwiazek 27-86%, zwiazek 29-89% i zwiazek 33-74%.

Wyzej przedstawione badania toksykologiczne i farmakologiczne wykazaly dobra tolerancje zwiazków o wzorach 1 i 3 oraz interesujace ich dzialanie przeciwzapalne, przeciwniemiarowosciowe i inhibitujace zlepianie plytek krwi.

Dla podawania doustnego mozna stosowac te zwiazki w postaci tabletek, tabletek drazetkowych, kapsulek, kropli lub syropów. Mozna je wprowadzac równiez doodbytniczo, w postaci czopków lub pozajelitowo, w postaci roztworów iniekcyjnych.

Jednorazowa dawka zawiera korzystnie 0,010—0,300 g skladnika czynnego przy dawce dobowej 0,010-0,900 g skladnika czynnego, w zaleznosci od wieku pacjenta i ciezkosci przypadku.

Zwiazki o wzorach 1 lub 3 z uwagi na ich wlasciwosci przeciwzapalne, przeciwniemiarowosciowe i inhibitu¬ jace zlepianie plytek krwi, moga byc z korzyscia stosowane w róznych stanach zapalnych. Stosowanie ich jest wskazane przy chronicznym reumatyzmie zapalnym, reumatyzmie degeneratywnym, schorzeniach pozastawo- wych, w zapaleniach uszu, nosa i gardla, w stomatologii, w chirurgii pooperacyjnej i w traumatologii.

Dzieki czynnosci przeciwniemiarowosciowej i inhibitujacej zlepianie plytek krwi, powyzsze zwiazki lecza zaburzenia rytmu serca, jak czestokurcz napadowy, migotanie i trzepotanie przedsionków czestokurcz nadkomo- rowy, przedwczesny skurcz serca oraz zaburzenia mózgowego i obwodowego ukladu krazenia.

Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi, nie ograniczajacymi jego zakresu przykladami.

Przyklad I.Otrzymywanie 6-n-dodecylo-4,5,6,7-czterowodorotieno [2,3-c]pirydyny (zwiazek 1) a/ Mieszanine 7g tieno [2,3-c]pirydyny (0,052 mola), 13g 1-bromododekanu (0,052 mola) i 100 ml acetonitrylu ogrzewa sie w ciagu 4 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Roztwór odparowuje sie pod4 105 962 zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc rozciera z eterem, odsacza i suszy, otrzymujac 12 g (wydajnosc 60%) bromku 6-dodecylotieno[2,3-c] pirydyniowego o temperaturze topnienia 95-100°C (zwiazek o wzorze 3). b/ Do roztworu 11,5 g soli otrzymanej w a/ (0,030 mola) w 50 ml wody i 200 ml etanolu dodaje sie porcjami 2,3 g borowodorku sodu. Calosc miesza sie wciagu nocy, w temperaturze pokojowej, po czym acetonem rozklada nadmiar borowodorku. Mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozosta¬ ly olej rozpuszcza w chlorku metylenu. Roztwór przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly olej (9,6 g) przeprowadza sie w maleinian, który przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru izopropylowego z izopropanolem (temperatura topnienia 146°C, wydajnosc redukcji 80,5%).

Przyklad II. Otrzymywanie jodku 6-dodecylo-6-metylo-4,5,6,7- czterowodorotieno[2,3-c]- pirydynio¬ wego (zwiazek 2) Mieszanine 2,4 g 6-dodecylo-4,5,6,7-czterowodorotieno [2,3-c]pirydyny (7,17 milimoli), 0,9 ml jodku metylenu i 30 ml acetonitrylu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozciera z eterem. Otrzymane krysztaly przemywa sie eterem, suszy pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z etanolu. Zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 120°C otrzymuje sie z wydajnoscia 95%.

Przyklad III. Otrzymywanie 7-metylo-6-(3,4,5-trójmetoksy)-benzylo-4,5,6,7- czterowodorotieno [2,3-c] pirydyny (zwiazek 3) a/ Mieszanine 3,90 g 7-metylotieno[2,3-c] pirydyny (26,2 mmola) 5,67 g chlorku 3,4,5-trójmetoksybenzylu (26,2 mmola) i 40 ml acetonitrylu ogrzewa sie w ciagu 5 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozciera z acetonem. Otrzymane kryszta¬ ly odsacza sie przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Temperatura topnienia 203—204°C, wydajnosc 37%. b/ Do roztworu 3,5 g produktu otrzymanego w a/ (9,58 mmoli) w 24 ml wody i 72 ml etanolu dodaje sie porcjami 3 g borowodorku sodu. Calosc miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, nastepnie zakwasza 2 N kwasem solnym, alkalizuje 2 N wodorotlenkiem sodu i ekstrahuje chlorkicm metylenu. Organiczne ekstrakty przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przeprowadza sie w chlorowodorek, który przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu z etanolem. Tempe¬ ratura topnienia 180-186°C, wydajnosc redukcji 54%.

Przyklad IV. Otrzymywanie 6-o-metoksykarbonylobenzylo-4,5,6-7- czterowodorotieno- [2,3-c] piry¬ dyny (zwiazek 4) a/ Mieszanine 15 g tieno[2,3-c] pirydyny (0,111 mola) 26,7 g 2-bromometylobenzoesanu metylu (0,116mola) i 150ml acetonitrylu ogrzewa sie wciagu 2,5 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu odsacza sie wytracone krysztaly, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Temperatu¬ ra topnienia 170°C, wydajnosc 93%. b/ Do roztworu 37,6 g zwiazku otrzymanego w a/ (0,103 mola) w 100 ml wody i 400 ml etanolu dodaje sie porcjami chlodzac lodem, 7,85 g borowodorku sodu. Calosc miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, nastepnie acetonem rozklada nadmiar borowodorku, pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje mieszanine i ekstrahuje eterem. Organiczne ekstrakty przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly olej (28,2 g) przeprowadza sie w maleinian. Temperatura topnienia 144°C, wydajnosc redukcji73,5%. - Przyklad V. Otrzymywanie 6-o-karboksybenzylo-4, 5,6,7-czterowodortieno[2,3-c] pirydyny (zwia¬ zek 5).

W sposób opisany w przykladzie I otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 151°C.

Przyklad VI. Otrzymywanie 6-[2-(5-chloro)tienylo]metylo-4,5,6,7- czterowodorotieno [2,3-c]pirydy- ny (zwiazek 6) a/ Mieszanine 10 g tieno[2,3-c]pirydyny (0,074 mola), 13,95 g) 5-chloro-2-chlorometylotiofenu (0,083 mola) i 80 ml acetonitrylu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Temperatura topnienia 158?C>wydajnosc 88,5%. b/ Do roztworu 19,8 g soli otrzymanej w a/ (0,066 mola), w 100 ml wody i 400 ml etanolu dodaje sie porcjami, chlodzac, 5g borowodorku sodu. Calosc miesza sie wciagu nocy w temperaturze pokojowej, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, zakwasza 3 N kwasem solnym, alkalizuje stezonym amoniakiem i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Organiczne ekstrakty przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly olej (16,3 g) przeprowadza sie w chlorowodorek, który przekrystalizowuje sie z 95% etanolu. Temperatura topnienia 220°C, wydajnosc 35%.

Przyklad VII. Otrzymywanie 6-( 2-hydroksy-2-fenylo)etylo-7-metylo- 4,5,6,7-czterowodorotieno [2,3-c]pirydyny (zwiazek 7)105962 5 * 6g 7-metylotieno[2,3-c]pirydyny (40,2 mmoli) 8,08 g bromku fenacylu (40,6 mmoli) i 30 ml acetonu miesza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnika, bromek 7-metylo-6-fenacylotieno [2,3-c] pirydyniowy zateza sie w eterze etylowym, odsacza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Temperatura topnienia 255-260°C, wydajnosc 71%.

Do roztworu 10 g powyzszego produktu (29 mmoli) w 35 ml wody i 140 ml etanolu dodaje sie porcjami 2,2 g borowodorku sodu. Calosc miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym acetonem rozklada nadmiar borowodorku. Roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Organiczne ekstrakty przemywa sie woda suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc przeprowadza sie w chlorowodorek;który przekrystalizowuje sie z acetonitrylu.

Temperatura topnienia 212°C, wydajnosc 41%.

Przyklad VIII. Otrzymywanie 6-(2-acetoksy-2-p-chlorofenylo)-4,5,6,7-czterowodorotieno[2,3-c] piry¬ dyny (zwiazek 8) Postepujac w sposób opisany w przykladzie I otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 92°C.

Sposobami analogicznymi do opisanych w powyzszych przykladach otrzymuje sie nastepujace zwiazki: zwiazek 9: chlorowodorek 6-(2-hydroksy)-propylo-4,5,6,7-czterowodorotieno [2,3-c] pirydyny; krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 212°C. zwiazek 10: 6-(2-acetoksy-2-m-metoksyfenylo)etylo4,5,6,7-czterowodoro [2,3-c]pirydyne; krysztaly bar¬ wy bialej o temperaturze topnienia 100°C (z rozkladem) zwiazek 11: chlorowodorek 6-o-nitrobenzylo-4,5,6,7-czterowodorotieno [2,3-c] pirydyny; krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 100°C (z rozkladem) zwiazek 12: 6-p-nitrobenzylo-4,5,6,7-czterowodorotieno[2,3-c] pirydyny krysztaly barwy brunatnej o tem¬ peraturze topnienia 116—118°C zwiazek 13: maleinian 6-o-cyjanobenzylo-4,5,6,7-czterowodorotieno[2,3-c] pirydyny; krysztaly barwy jasnozielonej o temperaturze topnienia 168°C zwiazek 14: chlorowodorek 6-(2-p-chlorofenylo-2-hydroksy)etylo-7-metylo-4,5,6,7-czterowodorotieno[2,3- -c] pirydyny; krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 201 —203°C zwiazek 15: szczawian 6-o-chlorobenzylo-7-metylo-4,5,6,7-czterowodorotieno[2,3-c] pirydyny; krysztaly barwy brudno bialej o temperaturze topnienia 142°C zwiazek 16: maleinian 6-(2-chloro(benzylo-4,5,6,7-czterowodorotieno [2,3-c] pirydyny; krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 187°C zwiazek 17: maleinian 6-(3,4,5-trójmetoksy)benzylo-4,5,6,7-czterowodorotieno [2,3-c] pirydyny; krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 168°C zwiazek 18: chlorowodorek 6-p-metoksybenzylo-4,5,6,7-czterowodorotieno [2,3-c]pirydyny; produkt bar¬ wy bialozóltawej o temperaturze topnienia 198-200°C zwiazek 19: chlorowodorek 6-0-fenetylo-4,5,6,7-czterowodorotieno [2,3-c]pirydyny; krysztaly barwy bia¬ lej o temperaturze topnienia 238°C zwiazek 20: chlorowodorek 6-m-metoksybenzylo-4,5,6,7-czterowodorotieno [2,3-c]pirydyny; krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 208°C zwiazek 21: chlorowodorek 6-p-chlorobenzylo-4,5,6,7-czterowodorotieno [2,3-t] pirydyny; krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 235°C (z rozkladem) zwiazek 22: chlorowodorek 6-m-chlorobenzylo-4,5,6,7-czterowodorotieno [2,3-c] pirydyny; krysztaly barwy bialo-zóltawej o temperaturze topnienia > 240°C zwiazek 23: chlorowodorek 6-(2-hydroksy-2-fenylo)etylo-4,5,6,7- czterowodorotieno[2,3-c] pirydyny; krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 210-212°C zwiazek 24: chlorowodorek 6-p-metylobenzylo-4,5,6,7-czterowodorotieno [2,3-c] pirydyny; krysztaly bar¬ wy bialej o temperaturze topnienia 240°C (z rozkladem) zwiazek 25: chlorowodorek 6-(3,4-dwumetoksy)benzylo4,5,6,7-czterowodorotieno [2,3-c] pirydyny, krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 216°C zwiazek 26: fumaran 6-o-fluorobenzylo-4,5,6,7-czterowodorotieno-(2,3-c] pirydyny; krysztaly barwy zóltej o temperaturze topnienia 173°C zwiazek 27: 6-(2-hydroksy-2-p-chlorofenylo)etylo4,5,6,7-czterowodorotieno[2,3-c] pirydyna; krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 122°C zwiazek 28: szczawian 6-(2,3,4-trójmetoksy)benzylo-4,5,6,7- czterowodorotieno[2,3-c] pirydyny; krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 175°C zwiazek 29: 6-(2-hydroksy-2-p-fluorofenylo)etylo-4,5,6,7-czterowodorotieno [2,3-c]pirydyna; krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 102°C6 105 962 zwiazek 30: 6-(2-hydroksy-2-p-metoksyfenylo)ctyio-4,5,6,7-czterowodortieno [2,3-c| pirydyna; krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 106°C zwiazek 31: maleinian 7-nietylo-6-]6-fenetylo-4,5,6,7-czterowodorotieno 12,3-c] pirydyny; krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 162°C zwiazek 32: 6-(2-hydroksy-2-p-metoksyfenylo)etylo-7-metylo-4,5,6,7-czterowodorotieno[2,3-c]pirydyna; krysztaly barwy brudnobialej o temperaturze topnienia 169-171 °C zwiazek 33: 6-(2-hydroksy-2-m-metoksyfenylo)etylo-7-metylo4,5,6,7,-czterowodorotieno [2,3-c] pirydyna; krysztaly barwy bialokremowej o temperaturze topnienia 143—145°C zwiazek 34: 6-(2-(2,5-dwumetoksy)fenylo-2-hydroksy)etylo-7-metylo -4,5,6,7-czterowodorotieno [2,3-c] pirydyna; krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 207-209°C zwiazek 35: chlorowodorek 6-(2-hydroksy-3-p-metoksyfenoksy)-propylo-4,5,6,7-czterowodorotieno[2,3-c] pirydyny/krysztaly, barwy bialej o temperaturze topnienia 152°C zwiazek 36: maleinian 6-(3-keto(butylo-4,5,6,7-czterowodorotieno[2,3-c] pirydyny, krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 131°C zwiazek 37: 6-(2-hydroksy-3,3-trójchloro)propylo-4,5,6,7- czterowodorotieno [2,3-c] pirydyna; krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 150°C zwiazek 38: 6-(3,4-dwumetoksy)benzylo-4,5,6,7-czterowodorotieno[2,3-c] pirydyna; krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 216°C zwiazek 39: bromek 7-metylo-6-fenacylotieno [2,3-c] pirydyniowy; temperatura topnienia 255—260°C.

Zwiazek przejsciowy, którego otrzymywanie jest opisane w punkcie a/ przykladu VII zwiazek 40: bromek 6-fenacylotieno[2,3-c]pirydyniowy; krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 248°C — przejsciowy w syntezie zwiazku 23 zwiazek 41: bromek 6-p-chlorofenacylotieno[2,3-c] pirydyniowy, pólwodzian; krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 243°C — przejsciowy w syntezie zwiazku 27 zwiazek 42: bromek 6-p-fluorofenacylotieno[2,3-c]pirydyniowy, pólwodzian, krysztaly barwy kremowej o temperaturze topnienia 210°C — przejsciowy w syntezie zwiazku 29 zwiazek 43: bromek 6-p-metoksyfenacylotieno [2,3-c]pirydyniowy; krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia > 260°C — przejsciowy w syntezie zwiazku 30 zwiazek 44: bromek 7-metylo-6-p-metoksyfenacylotieno[2,3-c] pirydyniowy; krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia > 260°C — przejsciowy w syntezie zwiazku 32 zwiazek 45: bromek 6-o-metoksyfenacylo-7-metylotieno[2,3-c]pirydyniowy; krysztaly barwy bialej o tem¬ peraturze topnienia 243°C zwiazek 46: jodek 6-(2,4-dwuchloro)fenacylo-7-metylotieno[2,3-c]pirydyniowy, krysztaly barwy zóltej o temperaturze topnienia 194°C zwiazek 47: bromek 6-p-chlorofenacylo-7-metylotieno[2,3-c] pirydyniowy; krysztaly barwy bialej o tem¬ peraturze topnienia > 260°C zwiazek 48: chlorek 6-(2-pilkolilo-N-tlenel)-tieno [2,3-c]pirydyniowy; krysztaly barwy bialej o temperatu¬ rze topnienia 230°C (z rozkladem) ' zwiazek 49: jodek 6-p-fluorofenacylo-7-metylotieno [2,3-c]pirydyniowy; krysztaly barwy jasnozóltej o temperaturze topnienia 220°C zwiazek 50: bromek 6-(2,5-dwumetoksy)fenacylo-7-metylotieno [2,3-c] pirydyniowy; krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 252°C - przejsciowy w syntezie zwiazku 34 zwiazek 51: bromek 6-m-metoksyfenacylo-7-metylotieno [2,3-c]pirydyniowy; krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 245°C — przejsciowy w syntezie zwiazku 33 zwiazek 52: jodek 6-(3,4-dwuhydroksy)fenacylo-7-metylotieno[2,3-c] pirydyniowy; krysztaly barwy bru¬ natnej o temperaturze topnienia > 260°C zwiazek 53: bromek 7-metylo-6-p-metylofenacylotieno [2,3-c] pirydyniowy; krysztaly barwy bialej o tem¬ peraturze topnienia > 260°C zwiazek 54: bromek 6-p-hydroksyfenacylo-7-metylotieno [2,3-c] pirydyniowy; krysztaly barwy brunatnej o temperaturze topnienia > 260°C zwiazek 55: bromek etoksykarbonylometylo-6-tieno [2,3-c] pirydyniowy; krysztaly barwy bialej o tempe¬ raturze topnienia > 260°C zwiazek 56: chlorek 6-acetonylotieno [2,3-c] pirydyniowy; krysztaly barwy bialej o temperaturze topnie¬ nia >260°C zwiazek 57: chlorek 6-(2-karboksy)etylotieno [2,3-c] pirydyniowy; krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 246-248°C105 962 7 zwiazek 58: chlorek 6-karboksymetylotieno [2,3-cl pirydyniowy; krysztaly barwy jasnorózowej o tempera¬ turze topnienia 170°C.

Claims

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tieno [2,3-c] pirydyny o wzorze l;w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, Z oznacza grupe Xlub X Hal, w której X oznacza rodnik o wzorze (CHR2)m H, w,którym m jest liczba calkowita 2-15 lub rodnik o wzorze (CHR2 )nR3, w którym n jest liczba calkowita 1—15, przy czym R2 oznacza atom wodoru lub grupe wodorotlenowa, grupe acyloksy lub rodnik alkilowy, a w przypadku obecnosci wiekszej liczby rodników CHR2 symbole R2 moga miec rózne znaczenia, a R3 oznacza rodnik trójchlorometylowy, grupe acetylowa, karboksylowa lub alkoksykarbonylowa lub rodnik fenylowy, fenoksylowy, benzoilowy, tienylowy lub pirydylowy, ewentualnie podstawiony co najmniej jednym atomem chlorowca lub grupa wodorotlenowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, karboksylowa, alkoksykar¬ bonylowa, rodnikiem alkilowym o 1-6 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla lub grupa metylenodioksy a linia przerywana oznacza podwójne wiazanie w przypadku gdy Z oznacza X Hal oraz czwarto¬ rzedowych addycyjnych soli amoniowych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2,w którym Ri ma wyzej podane znaczenie kondensuje sie z halogenkiem o wzorze Hal-X, w którym Hal oznacza atom chlorowcafa X ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie uwodornia otrzymana sól pirydynio- wa o wzorze 3, w którym Ri Hal i X maja wyzej podane znaczenia.

2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje kondensacji przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie w acetonitrylu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze uwodornienie przeprowadza sie za pomoca borowodorku metalu alkalicznego. z Wzór 1 2 X Hal0 cC R, Wzór c9». R. Wzór 3