JPS59181273A - 新規の4′−フラボンカルボン酸、製薬上許容し得るこれら酸の誘導体、その製法及び治療剤としての使用 - Google Patents
新規の4′−フラボンカルボン酸、製薬上許容し得るこれら酸の誘導体、その製法及び治療剤としての使用Info
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- JPS59181273A JPS59181273A JP59055962A JP5596284A JPS59181273A JP S59181273 A JPS59181273 A JP S59181273A JP 59055962 A JP59055962 A JP 59055962A JP 5596284 A JP5596284 A JP 5596284A JP S59181273 A JPS59181273 A JP S59181273A
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- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規の4′−7ラポンカルポン酸及び製薬上許
容し得るこれら酸の誘導体並びにこれら生成物の製法及
び治療剤としての使用に係る。
容し得るこれら酸の誘導体並びにこれら生成物の製法及
び治療剤としての使用に係る。
本発明の新規生成物は次の一般式
で示される。式中、R1はH、0H10COCHs 、
OS 02CHs、l乃至5個の炭素原子をもつ分校状
もしくは非分枝状アルキルを表わし、R2はNHCOR
3、NHCQにHzNR4Rs、NH302CH3、N
(5OiCHs)2.802 N(C[3)2.5O
2NHCH3,5OzNCHsC&CHzOH1S O
,+ NH2を表わす。前記のR3、R4及びR5は1
乃至4個の炭素原子をもつ低級アルキルであシ、NR4
Rsはピペリジン、ピロリジン、モルホリン等の如き複
素環も構成し得る。
OS 02CHs、l乃至5個の炭素原子をもつ分校状
もしくは非分枝状アルキルを表わし、R2はNHCOR
3、NHCQにHzNR4Rs、NH302CH3、N
(5OiCHs)2.802 N(C[3)2.5O
2NHCH3,5OzNCHsC&CHzOH1S O
,+ NH2を表わす。前記のR3、R4及びR5は1
乃至4個の炭素原子をもつ低級アルキルであシ、NR4
Rsはピペリジン、ピロリジン、モルホリン等の如き複
素環も構成し得る。
また、カルボン酸基C0OHはこの酸の製薬上許容し得
る誘導体、例えばエステル類、アミド類、アルカリ金属
塩もしくはアルカリ土類金属塩又は製薬上許容し得る有
機塩基の塩、のうちいずれかの形態で存在し得る。
る誘導体、例えばエステル類、アミド類、アルカリ金属
塩もしくはアルカリ土類金属塩又は製薬上許容し得る有
機塩基の塩、のうちいずれかの形態で存在し得る。
R2がアミン基を有している場合、本発明の生成物は製
薬上許容し得る無機酸又は有機酸の塩の形態を有し得る
。
薬上許容し得る無機酸又は有機酸の塩の形態を有し得る
。
4′−フラボンカルボン酸誘導体は以前から知られてお
り、例えばFi song社名義で1974年6月4日
に出願されたベルギー特許第815896号にはH、ハ
ロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アミノ、
ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアン、アルキル
アミノ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ
、又はニトロ等の基でベンゾピラン環の7の位置を置換
した4′−フラボンカルボン酸が主として記載されてい
る。これらの生成物は抗アナフイラキシー活性を有する
ものであった。
り、例えばFi song社名義で1974年6月4日
に出願されたベルギー特許第815896号にはH、ハ
ロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アミノ、
ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアン、アルキル
アミノ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ
、又はニトロ等の基でベンゾピラン環の7の位置を置換
した4′−フラボンカルボン酸が主として記載されてい
る。これらの生成物は抗アナフイラキシー活性を有する
ものであった。
本発明では4′−フラボンカルボン酸の位置7をNHC
O−フルキル、NHCOCH2N/; 、NH302
CH3、N(SOzCHs)z、5O2N(CH3)2
、SO2NHCH3、Sox NCHa CH2CHx
OH、又はS 02 NH2等の基で置換した新規の化
学物質がアルドース還元酵素を阻害する性質を有し、そ
のため糖尿病の特に眼及び神経に係る併発症の予防に使
用し得ることを発見した。これらの新規生成物は利尿剤
としても有用である。
O−フルキル、NHCOCH2N/; 、NH302
CH3、N(SOzCHs)z、5O2N(CH3)2
、SO2NHCH3、Sox NCHa CH2CHx
OH、又はS 02 NH2等の基で置換した新規の化
学物質がアルドース還元酵素を阻害する性質を有し、そ
のため糖尿病の特に眼及び神経に係る併発症の予防に使
用し得ることを発見した。これらの新規生成物は利尿剤
としても有用である。
前記の式(I)で示される誘導体は通常次の式〔式中、
R1=H,0H11乃至5個の炭素原子をもつ分枝状又
は卿岐状アルキル〕 で示される生成物から製造される。
R1=H,0H11乃至5個の炭素原子をもつ分枝状又
は卿岐状アルキル〕 で示される生成物から製造される。
R1=OHであるような式(II)の生成物は4−アセ
トアミド−2−ヒドロキシアセトフェノンとテレフタル
アルデヒド酸メチルエステルとを反応させて次式 で示されるカルコンを生成することによシ製造するのが
好ましい。
トアミド−2−ヒドロキシアセトフェノンとテレフタル
アルデヒド酸メチルエステルとを反応させて次式 で示されるカルコンを生成することによシ製造するのが
好ましい。
七;その結果得られる7−アミン−3〜ヒドロキシ−4
′−フラボンカルボン酸をエステル化すれば前記の式(
n)の生成物が得られる。
′−フラボンカルボン酸をエステル化すれば前記の式(
n)の生成物が得られる。
Rs = Hの如き式■)で示される生成物は4−アセ
トアミF−2−ヒドロキシアセトフェノンとノ?ラメト
キシカルボニル安息香酸塩化物とを反応させてジ仕トン
中間体を形成し、との中間体をメタンール媒質中塩酸の
存在下で環化することにより製造するのが好ましい。
トアミF−2−ヒドロキシアセトフェノンとノ?ラメト
キシカルボニル安息香酸塩化物とを反応させてジ仕トン
中間体を形成し、との中間体をメタンール媒質中塩酸の
存在下で環化することにより製造するのが好ましい。
R1が炭素原子を1乃至5個もつ分枝状又は非分枝状ア
ルキルであるような式(II)の生成物は次式1 で示される誘導体と、eラメトキシヵルボニル安息香酸
塩化物とを反応させて、R1が1乃至5個の炭素をもつ
分校状又は非分枝状アルキルを表わし且つR:がNHC
OCH3でおる場合の式(1)で示される生成物のメチ
ルエステルを直接生成することによシ製造するのが好ま
しい。このようにして得られる生成物のN−説アセチル
化は、好ましくは、メタノールの如き溶媒中気体塩酸の
存在下で行う。
ルキルであるような式(II)の生成物は次式1 で示される誘導体と、eラメトキシヵルボニル安息香酸
塩化物とを反応させて、R1が1乃至5個の炭素をもつ
分校状又は非分枝状アルキルを表わし且つR:がNHC
OCH3でおる場合の式(1)で示される生成物のメチ
ルエステルを直接生成することによシ製造するのが好ま
しい。このようにして得られる生成物のN−説アセチル
化は、好ましくは、メタノールの如き溶媒中気体塩酸の
存在下で行う。
よシ一般的には、R1が1乃至5個の炭素原子をもつ分
枝状又は非分枝(ルキルであシ、且っR2がNHCOR
s 、 NHCOCH2NR4R11、NH302CH
3、N(SOgCHs)zであって、R3、R4及びR
11が1乃至4個の炭素原子をもつ低級アルキルを表わ
し、NR4R,がピペリジン、ピロリジン、モルホリン
等の複素環をも構成し得るような式(1)の生成物のメ
チルエステルは、次式 で示される誘導体と/々ラメトキシヵルボニル安息香酸
塩化物とを反応させることにょシ直接製造し得る。
枝状又は非分枝(ルキルであシ、且っR2がNHCOR
s 、 NHCOCH2NR4R11、NH302CH
3、N(SOgCHs)zであって、R3、R4及びR
11が1乃至4個の炭素原子をもつ低級アルキルを表わ
し、NR4R,がピペリジン、ピロリジン、モルホリン
等の複素環をも構成し得るような式(1)の生成物のメ
チルエステルは、次式 で示される誘導体と/々ラメトキシヵルボニル安息香酸
塩化物とを反応させることにょシ直接製造し得る。
一般式叩で示される生成物の官能基NH2は次いで従来
技術によジカルボン酸アミド基又はスルホンアミド基に
変換し得る。この官能基は捷だクロロスルホニル基にも
変換し得、該クロロスルホニル基をアミン類と反応させ
ればR2= 5O2N(CH3)2.5O2NHCHs
l5O2NCH3CH2CH20H,SO2NH2で
あるような誘導体が得られる。誘導体(n)がR7部位
にOH基を有している場合は、カルボン酸又はスルホン
酸の誘導体との反応により 、 R+=OCOCHs又
は03OzCHsの如き式(I)で示される誘導体のメ
チルエステルを製造することができる。前述の酸は従来
の化学的技術によシこれらのメチルエステルよシ得られ
る。
技術によジカルボン酸アミド基又はスルホンアミド基に
変換し得る。この官能基は捷だクロロスルホニル基にも
変換し得、該クロロスルホニル基をアミン類と反応させ
ればR2= 5O2N(CH3)2.5O2NHCHs
l5O2NCH3CH2CH20H,SO2NH2で
あるような誘導体が得られる。誘導体(n)がR7部位
にOH基を有している場合は、カルボン酸又はスルホン
酸の誘導体との反応により 、 R+=OCOCHs又
は03OzCHsの如き式(I)で示される誘導体のメ
チルエステルを製造することができる。前述の酸は従来
の化学的技術によシこれらのメチルエステルよシ得られ
る。
以下実施例を列準して本発明をより詳細に説明する。
実施例1
a)7−アミノ−4′−フラボンカルボン酸メチル4−
アセトアミド−2−ヒドロキシアセトフェノン18I!
と、無水アセトン1.7tと、無水炭酸カリウム100
.li+と、塩化IQラメトキシカルボニル安息香酸、
44−1に−221との混合物をアセトン還流下で攪拌
し乍ら10時間加熱する。冷却及び濾過後ろ液を蒸発さ
せ、該蒸発処理の残留物に水を加える。酸性化処理後固
体をF遇し、水で洗浄してベンゼンを用いたアゼオドロ
ープによシ乾燥させる。収率は72チである。このよう
にして得られたジケトン10Ji’と、メタノールao
omzと、気体塩酸で飽和したメタノ−#300mJと
の混合物をメタノール還流下で1時間加熱する。アルコ
ールを蒸発させた後残留物に水を加え、この溶液をアル
カリ性化処理して沈殿物をP遇する。この沈殿物を水・
で洗・浄しベンゼンを用いてアゼオドロープによシ乾燥
させる。収率65%。融点は260℃を越える。
アセトアミド−2−ヒドロキシアセトフェノン18I!
と、無水アセトン1.7tと、無水炭酸カリウム100
.li+と、塩化IQラメトキシカルボニル安息香酸、
44−1に−221との混合物をアセトン還流下で攪拌
し乍ら10時間加熱する。冷却及び濾過後ろ液を蒸発さ
せ、該蒸発処理の残留物に水を加える。酸性化処理後固
体をF遇し、水で洗浄してベンゼンを用いたアゼオドロ
ープによシ乾燥させる。収率は72チである。このよう
にして得られたジケトン10Ji’と、メタノールao
omzと、気体塩酸で飽和したメタノ−#300mJと
の混合物をメタノール還流下で1時間加熱する。アルコ
ールを蒸発させた後残留物に水を加え、この溶液をアル
カリ性化処理して沈殿物をP遇する。この沈殿物を水・
で洗・浄しベンゼンを用いてアゼオドロープによシ乾燥
させる。収率65%。融点は260℃を越える。
メチルの製造
前述の如く製造した7−アミノ−4′−フラボンカルボ
ン酸メチルエステル2Iiと、ピリジン73Qc+n8
と、無水酢酸156m 3(!: )混合’ht攪拌下
押下時間40℃に加熱する。薄層クロマトグラフィによ
シ反応の完了を確認する(溶離溶媒ベンゼン(90)−
ジオキサン (25)−酢酸(4))。
ン酸メチルエステル2Iiと、ピリジン73Qc+n8
と、無水酢酸156m 3(!: )混合’ht攪拌下
押下時間40℃に加熱する。薄層クロマトグラフィによ
シ反応の完了を確認する(溶離溶媒ベンゼン(90)−
ジオキサン (25)−酢酸(4))。
この反応混合物k 500 ’cm3の氷水中に導入し
、形成された固体を濾過し水で洗浄した後ベンゼ/を用
いるアゼオドロープ形成により乾燥させる。収率56チ
。
、形成された固体を濾過し水で洗浄した後ベンゼ/を用
いるアゼオドロープ形成により乾燥させる。収率56チ
。
の製造
7−アセトアミF″−4’−フラボンカルボン酸メチル
エステル6gをジオキサン600 cm3中に溶解する
。水250ci”中に溶解した12Fの炭酸す) IJ
ウムをこれに加え、反応が完全に行われるまで約8時間
攪拌下で100℃に加熱する。この反応をプレートクロ
マトグラフィでチェックする(溶離溶媒ベンゼン(90
) −9オキサン (25)−酢酸(4))。
エステル6gをジオキサン600 cm3中に溶解する
。水250ci”中に溶解した12Fの炭酸す) IJ
ウムをこれに加え、反応が完全に行われるまで約8時間
攪拌下で100℃に加熱する。この反応をプレートクロ
マトグラフィでチェックする(溶離溶媒ベンゼン(90
) −9オキサン (25)−酢酸(4))。
前記反応混合物を冷却して1tの氷水中に導入し、不溶
解物を戸遇する。F液を酸性化して表題の酸を沈殿させ
、この沈殿物を濾過し、中性になるまで洗浄した後ベン
ゼンを用いてアゼオドロープによシ乾燥させる。収率5
3チ。融点は不確定(分解温度は240℃)。DMSO
D 6におけるNMR:内部標準としてのTMSに対す
る化学シフト: 2.2 ppm 、3H、シングレ
ット、CHs : 7.OPp”、IH、シングレッ
ト、10.5 ppm、 2H,大ピーク、C0OH
+NH。
解物を戸遇する。F液を酸性化して表題の酸を沈殿させ
、この沈殿物を濾過し、中性になるまで洗浄した後ベン
ゼンを用いてアゼオドロープによシ乾燥させる。収率5
3チ。融点は不確定(分解温度は240℃)。DMSO
D 6におけるNMR:内部標準としてのTMSに対す
る化学シフト: 2.2 ppm 、3H、シングレ
ット、CHs : 7.OPp”、IH、シングレッ
ト、10.5 ppm、 2H,大ピーク、C0OH
+NH。
D20と交換可。
実施例2
名COR3507
2−アセチル柘−アセトアミドフェノール38.6#を
無水エタノール6006m3中に溶解し、この混合物を
0℃に冷却してアルゴン下で攪拌する。25係アルコ一
ルカリ400Cm3とテレフタルアルデヒド酸メチルエ
ステル39.2 Fとを順次加える。得られた混合物を
室温、アルゴン下で15時間攪拌する。氷水を加え酢酸
で酸性化処理する。濾過後固体を水で洗浄し、このカル
コンをP2 ON によシ真空下で乾緻させる。収率
52チ、融点〉260℃。
無水エタノール6006m3中に溶解し、この混合物を
0℃に冷却してアルゴン下で攪拌する。25係アルコ一
ルカリ400Cm3とテレフタルアルデヒド酸メチルエ
ステル39.2 Fとを順次加える。得られた混合物を
室温、アルゴン下で15時間攪拌する。氷水を加え酢酸
で酸性化処理する。濾過後固体を水で洗浄し、このカル
コンをP2 ON によシ真空下で乾緻させる。収率
52チ、融点〉260℃。
前ffeカルコン8Iiを320祷のエタノール中に懸
濁させ、この混合物を攪拌し且つ40℃に1時間攪拌し
続けた後氷水500 cm”を加える。
濁させ、この混合物を攪拌し且つ40℃に1時間攪拌し
続けた後氷水500 cm”を加える。
この混合物を希硫酸によシ酸性化処理して中性にする。
固体(7−アミツヒ43−ヒドロキシ4′−フラボンカ
ルボン酸)を濾過し、水で洗浄した後ベンゼンを用いて
アゼオドロープによp乾燥させる。収率54チ、融点〉
260℃。
ルボン酸)を濾過し、水で洗浄した後ベンゼンを用いて
アゼオドロープによp乾燥させる。収率54チ、融点〉
260℃。
メチルの製造
ステップa)で製造した酸4gとメタノール320コト
メタンスルホン酸8ゴとの混合物をメタノール還流下で
攪拌しながら15時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残留
物を水で洗浄する。核酸のメチルエステルを濾過しベン
ゼンを用いてアゼオドロープによシ乾燥させる。収率7
5係。
メタンスルホン酸8ゴとの混合物をメタノール還流下で
攪拌しながら15時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残留
物を水で洗浄する。核酸のメチルエステルを濾過しベン
ゼンを用いてアゼオドロープによシ乾燥させる。収率7
5係。
c)7−メタンスルホンアミド−3−メタンスルホニル
第2.5gの7−アミノ13−ヒPロキ矛4′−フラボ
ンカルボン酸メチルを25側3の無水ベンゼン中に懸濁
させる。この混合物を0℃に冷却し、10cm3のメタ
ンスルホン酸塩化物を滴下する。反応が完全に行われる
まで該混合物を室温で攪拌する。この反応を薄層クロマ
トグラフィでチェックする(溶離溶媒ベンゼン(90)
−ジオキサン(25)−酢酸(4))。この混合物e
300cm3の氷水中に導入し、沈殿物を濾過し、水で
洗浄した後乾燥させる。得られた生成物を開放形シリカ
カラムクロマトグラフィで′N製する。融点250℃。
第2.5gの7−アミノ13−ヒPロキ矛4′−フラボ
ンカルボン酸メチルを25側3の無水ベンゼン中に懸濁
させる。この混合物を0℃に冷却し、10cm3のメタ
ンスルホン酸塩化物を滴下する。反応が完全に行われる
まで該混合物を室温で攪拌する。この反応を薄層クロマ
トグラフィでチェックする(溶離溶媒ベンゼン(90)
−ジオキサン(25)−酢酸(4))。この混合物e
300cm3の氷水中に導入し、沈殿物を濾過し、水で
洗浄した後乾燥させる。得られた生成物を開放形シリカ
カラムクロマトグラフィで′N製する。融点250℃。
DMSOD6におけるNMR:3.3ppm、3H、シ
ングレット、CHsメタンスルホンアミド13.6 p
pmx 3Hsシングレツト、CH,メタンスルホニル
オキシ;3.9ppm、3H,シングレット、CH3メ
チルエステル;7.1−8.4 ppm、 7H,マy
シブコ7プレクス、芳香族プロトy; 10.7 pp
m、 I H、ドーム、NH1D鵞Oと交換可。
ングレット、CHsメタンスルホンアミド13.6 p
pmx 3Hsシングレツト、CH,メタンスルホニル
オキシ;3.9ppm、3H,シングレット、CH3メ
チルエステル;7.1−8.4 ppm、 7H,マy
シブコ7プレクス、芳香族プロトy; 10.7 pp
m、 I H、ドーム、NH1D鵞Oと交換可。
実施例3
実施例2−C)の方法に従い7−アミノ−3−ヒドロキ
シ−4′−フラボンカルボン酸メチルと酢酸塩化物とを
反応させ、該メチルエステルを実施例1−C)に従い鹸
化することによって7−アセトアミド−3−アセトキシ
フラボンカルボン酸(R1=OCOCH3、迅:=:N
HCOCH3の如き式Iの生成物:コード名COR19
94)を製造する。
シ−4′−フラボンカルボン酸メチルと酢酸塩化物とを
反応させ、該メチルエステルを実施例1−C)に従い鹸
化することによって7−アセトアミド−3−アセトキシ
フラボンカルボン酸(R1=OCOCH3、迅:=:N
HCOCH3の如き式Iの生成物:コード名COR19
94)を製造する。
融点) 300℃。DMFD7 +5滴のDMSOD6
におけるNMR:2.2ppm、3H,シングレット、
CH!l;2.4 ppm、 3 H,シングレット、
CH3; 7.3−8.4ppm、 7H,マツシブコ
ンプレクス、芳香族フロトン; 10.6ppm、IH
,ピーク大、NH,D20と交換筒;12.5ppm、
IH,極めて長いピーク、C00H−D20と交換筒。
におけるNMR:2.2ppm、3H,シングレット、
CH!l;2.4 ppm、 3 H,シングレット、
CH3; 7.3−8.4ppm、 7H,マツシブコ
ンプレクス、芳香族フロトン; 10.6ppm、IH
,ピーク大、NH,D20と交換筒;12.5ppm、
IH,極めて長いピーク、C00H−D20と交換筒。
実施例4
49.5fのN−アセチル−m−アニンジンと 72.
3 cm3の吉草酸塩化物と200儂3の塩化メチレン
とからなる混合物を0℃に冷却し、1202の塩化アル
ミニウムを少量ずつ加える。この反応混合物を攪拌下で
2時間還流させ、冷却後氷水中に導入する。
3 cm3の吉草酸塩化物と200儂3の塩化メチレン
とからなる混合物を0℃に冷却し、1202の塩化アル
ミニウムを少量ずつ加える。この反応混合物を攪拌下で
2時間還流させ、冷却後氷水中に導入する。
得られた油性生成物をクロロホルムで抽出する。
次いでこのクロロホルム相を2Nソーダ溶液で抽出しそ
の後該溶液を酸性化処理すると242の5−アセトアミ
ド−2−バレリルフェノール(融点113℃)が得られ
る。
の後該溶液を酸性化処理すると242の5−アセトアミ
ド−2−バレリルフェノール(融点113℃)が得られ
る。
このようにして製造した前記フェノール23tとノぐラ
メトキシカルボニル安息香酸塩化物232と無水炭酸カ
リウム941と、無水アセトン1,71とを混合し攪拌
下で8時間還流させる。この反応混合物を冷却し、濾過
によって無機塩類を除去し、アセトン相を蒸発させて乾
燥状態にする。残留物を最少量のエタノール中に再晶出
させると7−アセトアミド−3−プロピル−4′−フラ
ボンカルボン酸メチルエステルが72得られる。融点=
244℃。
メトキシカルボニル安息香酸塩化物232と無水炭酸カ
リウム941と、無水アセトン1,71とを混合し攪拌
下で8時間還流させる。この反応混合物を冷却し、濾過
によって無機塩類を除去し、アセトン相を蒸発させて乾
燥状態にする。残留物を最少量のエタノール中に再晶出
させると7−アセトアミド−3−プロピル−4′−フラ
ボンカルボン酸メチルエステルが72得られる。融点=
244℃。
このエステルを実施例1−C)の方法で鹸イヒすれば酸
COR1991が得られる。融点〉300℃。
COR1991が得られる。融点〉300℃。
DMSOD6におけるNMR: 0.8 pI)m、3
H,)’ノブvット、CHs(プロピル) ; 1.1
−1.8 ppm、 2H。
H,)’ノブvット、CHs(プロピル) ; 1.1
−1.8 ppm、 2H。
難溶マルチフレット、CHsCHzCHs ; 2.0
−2.7 ppm、5H,マツシブコンプレクス、CH
s(アセトアミド) +CHtCH*CHs (このC
Hsは2.1 ppm ) ; 7.2−8.3 pp
m、 7 H,マツシブコンプレクス、芳香族プロト:
y ; 10.4 ppm、 I H,大ピーク、NH
。
−2.7 ppm、5H,マツシブコンプレクス、CH
s(アセトアミド) +CHtCH*CHs (このC
Hsは2.1 ppm ) ; 7.2−8.3 pp
m、 7 H,マツシブコンプレクス、芳香族プロト:
y ; 10.4 ppm、 I H,大ピーク、NH
。
D20と交換筒; 13.lppm、IH,ドーム、C
00K。
00K。
IhOと交換筒。
実施例5
この生成物は実施例4の方法で製造される。融点=29
2℃、DMSOD6におけるNMR: 1.1 ppm
。
2℃、DMSOD6におけるNMR: 1.1 ppm
。
3H,トリジレット、CH3(エチノし) ; 2.0
−2.7ppm、 5H,マツシブコ゛ンプレクス、C
H3(アセトアミド) 十〇H2(このCH3は2.1
ppm ) ; 7.3−3.3 pprn、 7
H、マツシプコンプレクス、 芳−i族プロトy;
10.6ppm、IH1大ピーク、NHlDzOと交換
筒; 13.lppm、IH、ドーム、C0OH。
−2.7ppm、 5H,マツシブコ゛ンプレクス、C
H3(アセトアミド) 十〇H2(このCH3は2.1
ppm ) ; 7.3−3.3 pprn、 7
H、マツシプコンプレクス、 芳−i族プロトy;
10.6ppm、IH1大ピーク、NHlDzOと交換
筒; 13.lppm、IH、ドーム、C0OH。
DxOと交換筒。
実施例6
実施例4に従い製造した7−アセトアミド−3−プロピ
ル−4′−フラボンカルボン酸ltを10祷のドライジ
クロロエタン中に導入し、これにQ、3crn3の5O
CIsと1滴のジメチルホルムアミドとを添加する。こ
の混合物を3時間30分還流させた後15時間静止状態
で放置する。得られた前記酸の塩イヒ物を濾過しジクロ
ロエタンで洗浄する。収率66チ。
ル−4′−フラボンカルボン酸ltを10祷のドライジ
クロロエタン中に導入し、これにQ、3crn3の5O
CIsと1滴のジメチルホルムアミドとを添加する。こ
の混合物を3時間30分還流させた後15時間静止状態
で放置する。得られた前記酸の塩イヒ物を濾過しジクロ
ロエタンで洗浄する。収率66チ。
前記塩化物0.7fに42のピペリジンを加え、該混合
物を攪拌下で2時間50−60℃に加熱した後氷水中に
導入する。クロロホルムによってアミドを抽出し、該ク
ロ四ホルム相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
た後蒸発させる。残留物を少量のエチルエーテル中に戻
し、2濾過後乾燥させる。収率38チ、融点238℃。
物を攪拌下で2時間50−60℃に加熱した後氷水中に
導入する。クロロホルムによってアミドを抽出し、該ク
ロ四ホルム相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
た後蒸発させる。残留物を少量のエチルエーテル中に戻
し、2濾過後乾燥させる。収率38チ、融点238℃。
CDCl5におけるNMR:0゜9pprn、 3H,
)リプレット、CHs(プロピk); 1.3−2.0
ppm、8H,’vッシブコンプレクス、CHaCHz
CHs+ピペリジンの3CH2C;2.2 ppm、
3 )i、シングレット、CHs(アセトアミド) ;
2.3−2.7 ppm、 2 H,r離4.イ
トリプレット、eH2cHtcHs ; 3.1−4.
1 ppm、 4Hq マツシブコンプレクス、CHx
N ; 7.1−8.3 ppm、 7 H、マツシブ
コンプレクス、芳香族プロトンs 9.8 ppm−I
H,大ピーク、NH,DxOと交換可。
)リプレット、CHs(プロピk); 1.3−2.0
ppm、8H,’vッシブコンプレクス、CHaCHz
CHs+ピペリジンの3CH2C;2.2 ppm、
3 )i、シングレット、CHs(アセトアミド) ;
2.3−2.7 ppm、 2 H,r離4.イ
トリプレット、eH2cHtcHs ; 3.1−4.
1 ppm、 4Hq マツシブコンプレクス、CHx
N ; 7.1−8.3 ppm、 7 H、マツシブ
コンプレクス、芳香族プロトンs 9.8 ppm−I
H,大ピーク、NH,DxOと交換可。
実施例7
メチルの製造
実施例4の方法で製造した7−アセトアミド−3−プロ
ピル−4′−フラボンカルボン酸メチル14tを700
cm3のメタノール中に懸濁させ、気体塩酸で飽和し
たメタノール300cm5を加えた後攪拌下で2時間1
00℃に加熱する。メタノールを蒸発させ、残留物に水
を加えると7一アミ人3−プロピルー4′−フラボンカ
ルボン酸メチルが沈殿する。この沈殿物を濾過し、洗浄
水が中性になるまで水で洗浄する。その結果12tのア
ミノ誘導体が得られる。
ピル−4′−フラボンカルボン酸メチル14tを700
cm3のメタノール中に懸濁させ、気体塩酸で飽和し
たメタノール300cm5を加えた後攪拌下で2時間1
00℃に加熱する。メタノールを蒸発させ、残留物に水
を加えると7一アミ人3−プロピルー4′−フラボンカ
ルボン酸メチルが沈殿する。この沈殿物を濾過し、洗浄
水が中性になるまで水で洗浄する。その結果12tのア
ミノ誘導体が得られる。
b)7−メタンスルホンアミド−3−プロピル−4′−
フラボ前述の如く得られたアミン31を15α3のピリ
ジン中に溶解し、これに5CIlL3の塩化メシチルを
滴下する。室温で12時間攪拌した後該反応混合物を氷
水中に導入する。沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥させる
と22の7−メタンスルホンアミド3−プロピル4′−
フラボンカルボン酸メチルが得られる。融点235℃。
フラボ前述の如く得られたアミン31を15α3のピリ
ジン中に溶解し、これに5CIlL3の塩化メシチルを
滴下する。室温で12時間攪拌した後該反応混合物を氷
水中に導入する。沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥させる
と22の7−メタンスルホンアミド3−プロピル4′−
フラボンカルボン酸メチルが得られる。融点235℃。
DMSOD6におけるNMR: 0.8ppm、3H,
)!jゾレット、CHs(プロピA ) ; 1.1−
1.8 pPm、2H,難溶ffルチプレット、CH2
CH2CHs ; 2.2−2.6 pI)m。
)!jゾレット、CHs(プロピA ) ; 1.1−
1.8 pPm、2H,難溶ffルチプレット、CH2
CH2CHs ; 2.2−2.6 pI)m。
2H,難溶トリプレット、CHa CHz CH3;3
.2ppm13H,シングレット、CHs (メタンス
ルホンアミド) ; 3.9ppm、 3H,シングレ
ット、CHsエステル; 7.0−8.2 ppm、
7 H,−rツシゾコンゾレクス、芳香族プロトン。
.2ppm13H,シングレット、CHs (メタンス
ルホンアミド) ; 3.9ppm、 3H,シングレ
ット、CHsエステル; 7.0−8.2 ppm、
7 H,−rツシゾコンゾレクス、芳香族プロトン。
実施例8
実施例7に従い製造したメチルエステル2.7tを30
0cIIL3のジオキサン中に溶解する。80crn3
の水に4tの炭酸ナトリウムを溶解した溶液を前記溶液
に加え、この混合物を攪拌下で6時間還流させ、次いで
冷却した後氷水を添加する。不溶解物を濾過し、f液を
濃mHcl!で酸性化する。沈殿物を濾過し水で洗浄し
た後乾燥させると表題の酸が22得られる。融点=27
2℃、DMSOD6におけるNMR:0.8ppm、3
H,)リプレット、CHs(プロピル) ; 1.1−
1.8 PPm、2H,4j溶マルチゾレツト、CH2
CH*CHs ; 2.1−2.7 PPm−2H,僻
糧堰、t) )リゾレット、CH2CH2CH3; 3
.2 ppm、3H,シングレット、CH3(メタンス
ルホンアミド) ; 7.1−8.3 ppm、 7
H、マツシブコンブレクス、芳香族プロトン; 10.
7 ppm、 I H,ドーム、NH,D20と交換筒
;13.2ppm、IH、ドーム、C0OH,D20と
交換筒。
0cIIL3のジオキサン中に溶解する。80crn3
の水に4tの炭酸ナトリウムを溶解した溶液を前記溶液
に加え、この混合物を攪拌下で6時間還流させ、次いで
冷却した後氷水を添加する。不溶解物を濾過し、f液を
濃mHcl!で酸性化する。沈殿物を濾過し水で洗浄し
た後乾燥させると表題の酸が22得られる。融点=27
2℃、DMSOD6におけるNMR:0.8ppm、3
H,)リプレット、CHs(プロピル) ; 1.1−
1.8 PPm、2H,4j溶マルチゾレツト、CH2
CH*CHs ; 2.1−2.7 PPm−2H,僻
糧堰、t) )リゾレット、CH2CH2CH3; 3
.2 ppm、3H,シングレット、CH3(メタンス
ルホンアミド) ; 7.1−8.3 ppm、 7
H、マツシブコンブレクス、芳香族プロトン; 10.
7 ppm、 I H,ドーム、NH,D20と交換筒
;13.2ppm、IH、ドーム、C0OH,D20と
交換筒。
実施例9
実施例7−a)に従い製造した7−アミノ3−プロピル
4′−フラボンカルボン酸メチル9.52と、ベンゼン
11と、無水KxCOs 9 ?とからなる混合物VC
8ca3 の塩化クロロアセチルを攪拌しながら加える
。この混合物をベンゼン還流下で2時間加熱し、次いで
冷却する。ベンゼン相を水で洗浄する。形成された沈殿
物を濾過し、クロロホルム中に溶解させ、仁のベンゼン
相及びクロロホルム相全体を蒸発させると7−(2−ク
ロロアセトアミド)3−プロピル4′−フラボンカルボ
ン酸メチルが80%の収率で得られる。融点=162℃
。
4′−フラボンカルボン酸メチル9.52と、ベンゼン
11と、無水KxCOs 9 ?とからなる混合物VC
8ca3 の塩化クロロアセチルを攪拌しながら加える
。この混合物をベンゼン還流下で2時間加熱し、次いで
冷却する。ベンゼン相を水で洗浄する。形成された沈殿
物を濾過し、クロロホルム中に溶解させ、仁のベンゼン
相及びクロロホルム相全体を蒸発させると7−(2−ク
ロロアセトアミド)3−プロピル4′−フラボンカルボ
ン酸メチルが80%の収率で得られる。融点=162℃
。
この誘導体9.22とベンゼン700 cm3 とモル
ホリン20α3 とを混合し、ベンゼン還流下で4時間
攪拌しながら加熱した後冷却する。ベンゼン相を水で数
回洗浄し、51L酸ナトリウムで乾燥させた後蒸発させ
る。残留物をエタノール中に再晶出させる。収率60%
、融点=196℃。
ホリン20α3 とを混合し、ベンゼン還流下で4時間
攪拌しながら加熱した後冷却する。ベンゼン相を水で数
回洗浄し、51L酸ナトリウムで乾燥させた後蒸発させ
る。残留物をエタノール中に再晶出させる。収率60%
、融点=196℃。
CDC4におけるNMR: Q、9 ppm、3H,ト
リプレット、CH,(プロピル) ; 1.2−1.9
ppm、 2H。
リプレット、CH,(プロピル) ; 1.2−1.9
ppm、 2H。
−4し
砂耕マルチゾレット、CH2CH2CH3; 2.3−
2.9ppm。
2.9ppm。
6H,マツシブコンプレクス、CH2CH2CHs 十
22CHgN(モルホリy ) ; 3.2ppm、
2H,シフブレット、C0CH2N ; 4.Oppm
、3H、シングレット、CH3!ステノL ; 7.0
−8.3 ppm、7H,マツシブコンプレクス、芳香
族1 t= )ン; 9.4 ppm。
22CHgN(モルホリy ) ; 3.2ppm、
2H,シフブレット、C0CH2N ; 4.Oppm
、3H、シングレット、CH3!ステノL ; 7.0
−8.3 ppm、7H,マツシブコンプレクス、芳香
族1 t= )ン; 9.4 ppm。
IH,大ピーク、NH,D20と交換筒。
実施例1O
実施例9に従い製造したメチルエステル22を250
cIL3のエタノールと125c@”のジオキサンとに
溶解した溶液に60cm”の水に溶解した2tの炭酸す
) IJウムを加える。鹸化反応が完全に行われるまで
前記混合物を激しく攪拌しながら還流させた後冷却し、
酢酸で中性化する。沈殿物を濾過しエタノール中に再晶
出させる。この生成物をメタノール中に溶解し、気体H
CJで飽和されたメタノール数−とエチルエーテルとを
順次添加してCOR3502を沈殿させる。この沈殿物
を1週し、エチルエーテルで洗浄する。収率40%。
cIL3のエタノールと125c@”のジオキサンとに
溶解した溶液に60cm”の水に溶解した2tの炭酸す
) IJウムを加える。鹸化反応が完全に行われるまで
前記混合物を激しく攪拌しながら還流させた後冷却し、
酢酸で中性化する。沈殿物を濾過しエタノール中に再晶
出させる。この生成物をメタノール中に溶解し、気体H
CJで飽和されたメタノール数−とエチルエーテルとを
順次添加してCOR3502を沈殿させる。この沈殿物
を1週し、エチルエーテルで洗浄する。収率40%。
DMSOD6におけるNMR: 0.8 ppm、3
H,41勿跡トリプレツト、CH3(プロピル): 1
.F−1,8ppm、2H,畦l力飴マルチプレット、
CH2CH2CH3; 2.1−2.7 ppm、 −
2H%O’f)@ )リプレット、CH2CH2CH3
;3.1−4.7ppm、IOH,マツシブコンプレク
ス、NCHm十〇CH2: 7.4−8.3ppm、7
H、マツシブコンプレクス、芳香族プロトン;99−1
3pp。
H,41勿跡トリプレツト、CH3(プロピル): 1
.F−1,8ppm、2H,畦l力飴マルチプレット、
CH2CH2CH3; 2.1−2.7 ppm、 −
2H%O’f)@ )リプレット、CH2CH2CH3
;3.1−4.7ppm、IOH,マツシブコンプレク
ス、NCHm十〇CH2: 7.4−8.3ppm、7
H、マツシブコンプレクス、芳香族プロトン;99−1
3pp。
3H,極めて長いピーク、NH十NH++C0OH。
D20と交換筒。
実施例11
このCOR1995は実施例9及び10の方法で製造さ
れる。融点=179℃。DMFD7におけるNMR:
0.8 ppm、 3 H、)リプレット、CHs(
プロピル) ; 1.2−2.7 ppm、IOH,マ
ツシブコンを加え、有機相を水で洗浄する。次いでこの
相を硫酸ナトリウムで乾燥させ且つ蒸発させる。
れる。融点=179℃。DMFD7におけるNMR:
0.8 ppm、 3 H、)リプレット、CHs(
プロピル) ; 1.2−2.7 ppm、IOH,マ
ツシブコンを加え、有機相を水で洗浄する。次いでこの
相を硫酸ナトリウムで乾燥させ且つ蒸発させる。
固体状残留物をエタノール中に再晶出させると0.7f
のCOR3508が得られる。融点に166℃。
のCOR3508が得られる。融点に166℃。
CDC/3におけるNMR: 0.9 ppm、3H、
トリプレット、CHsCプロピル) ; 1.2−1.
9 ppm、 2H%非拳ルチプレット、CH2CH2
CH3; 2.4 ” 2.7ppm、2 H、−6@
難)リプレット、CR2CHz CR3;2.8ppm
、6H,シングレット、NCHs ; 4.Oppm。
トリプレット、CHsCプロピル) ; 1.2−1.
9 ppm、 2H%非拳ルチプレット、CH2CH2
CH3; 2.4 ” 2.7ppm、2 H、−6@
難)リプレット、CR2CHz CR3;2.8ppm
、6H,シングレット、NCHs ; 4.Oppm。
3H,シングレット、CHsエステル; 7.6−8.
6ppm、7H,マツシブコンプレクス、芳香族プロト
ン。
6ppm、7H,マツシブコンプレクス、芳香族プロト
ン。
実施例13
COR3509
実施例12に従い製造したメチルエステル22をジオキ
サン100cma中に溶解し、次いで水40cIn3
に炭酸ナトリウム29を溶解した溶液を前記溶液に加え
る。この混合物を攪拌下で5時間還流させた後冷却して
300crIL3の氷水を加える。不溶解物をr過し、
f液を濃縮H(J’で酸性化した後沈殿物の濾過及び乾
燥を行う。その結果11のCOR3509が得られる。
サン100cma中に溶解し、次いで水40cIn3
に炭酸ナトリウム29を溶解した溶液を前記溶液に加え
る。この混合物を攪拌下で5時間還流させた後冷却して
300crIL3の氷水を加える。不溶解物をr過し、
f液を濃縮H(J’で酸性化した後沈殿物の濾過及び乾
燥を行う。その結果11のCOR3509が得られる。
融点=271℃。
DMSOD6におけるNMR: 0.8ppm、3H1
トリプレット、CH3(プロピル) : 1.1−1.
8ppm、2H、イP=)リプレット、CHz(Ji2
CH3; 2.2−2.6 ppm。
トリプレット、CH3(プロピル) : 1.1−1.
8ppm、2H、イP=)リプレット、CHz(Ji2
CH3; 2.2−2.6 ppm。
2 H−’I吻諏)リゾレット、CH2CH2CH3;
2.7ppm。
2.7ppm。
6H、シングレット、NCR3; 7.7−8.4 p
pm、7H、マツシゾコンプレクス、芳香族フロトン:
13.3 ppm、IH,ドーム、COOH、D20と
交換角。
pm、7H、マツシゾコンプレクス、芳香族フロトン:
13.3 ppm、IH,ドーム、COOH、D20と
交換角。
実施例14
この生成物は実施例12− b)に従い7−クロロスル
ホニル3−プロピル4′−フラボンカルボン酸メチルと
7−クロロスルホニル3−プロピル47−フ2ボンカル
ボン酸メチルアミンとから製造する。
ホニル3−プロピル4′−フラボンカルボン酸メチルと
7−クロロスルホニル3−プロピル47−フ2ボンカル
ボン酸メチルアミンとから製造する。
融点=134℃。CDChにおけるNMR: 0.9
ppm、3H1トリプレット、CH3(プロピル) ;
1.2−1.9ppm、2 H、−xNaNa外チプ
レット、CH2CHs Cus ;2.3−2.6 p
pm、 2 HJ、$$−vルチゾ、レット、CHz
CHzCHs ; 2.8 ppm、 3 H,ダブレ
ット=、NCHs ;4、Oppm、3H,シングレッ
ト、CH3エステA ; 5,5ppm。
ppm、3H1トリプレット、CH3(プロピル) ;
1.2−1.9ppm、2 H、−xNaNa外チプ
レット、CH2CHs Cus ;2.3−2.6 p
pm、 2 HJ、$$−vルチゾ、レット、CHz
CHzCHs ; 2.8 ppm、 3 H,ダブレ
ット=、NCHs ;4、Oppm、3H,シングレッ
ト、CH3エステA ; 5,5ppm。
IH%クリ−ζトΦ個ラット、NHlDeoと交換可;
7.7−8.5ppm、7H,マツシプコンプレクス、
芳香族i o ) ン。
7.7−8.5ppm、7H,マツシプコンプレクス、
芳香族i o ) ン。
7”N−メチルスルファモイル3−プロピル4′−フラ
この生成物は実施例14に従い製造したメチルエステル
を実施例13の方法で鹸化させることによシ製造される
。融点261C。
この生成物は実施例14に従い製造したメチルエステル
を実施例13の方法で鹸化させることによシ製造される
。融点261C。
DMFD7におけるNMR; 0.9 ppm、 3
H,)リプレット、CHs(プロピル);1.2−2、
Oppm、 2 H1=l−知々ルチゾレット、CL
CH2CHs ; 2.3−2.91)pm、 5
Hs マツシブコンプレクス、CHI (JbCHs+
NCHs ; 7.7−8.5 ppm、 7 H,マ
ツシブコンプレクス、芳香族プロトン;77−1Opp
、2H1極めて長いピーク、NH+C0OH,DtOと
交換可。
H,)リプレット、CHs(プロピル);1.2−2、
Oppm、 2 H1=l−知々ルチゾレット、CL
CH2CHs ; 2.3−2.91)pm、 5
Hs マツシブコンプレクス、CHI (JbCHs+
NCHs ; 7.7−8.5 ppm、 7 H,マ
ツシブコンプレクス、芳香族プロトン;77−1Opp
、2H1極めて長いピーク、NH+C0OH,DtOと
交換可。
実施例16
7−(N−ヒドロキシエチルN−メチルスルファモイル
)3−プロピル4′−72ボyカルボン酸即チR,=C
,H,、Rり=SO雰NCHsCH雪CH倉OHの如き
式実施flJ12− b )に従い7−クロロスルホニ
ル3−プロピル4′−7ラボンカルボン酸メチルと2−
(メチルアミン)エタノールとから表記の酸のメチルエ
ステルを製造する。M点=90−95C。
)3−プロピル4′−72ボyカルボン酸即チR,=C
,H,、Rり=SO雰NCHsCH雪CH倉OHの如き
式実施flJ12− b )に従い7−クロロスルホニ
ル3−プロピル4′−7ラボンカルボン酸メチルと2−
(メチルアミン)エタノールとから表記の酸のメチルエ
ステルを製造する。M点=90−95C。
前記の酸はこのエステルを実施例13の方法で鹸化する
ことにより得られる。
ことにより得られる。
融点=19I C,DMFD7におけるNMR; 0.
9 ppm。
9 ppm。
3H1トリプレット、CHs(プロピル) ; 1.2
−2.OPpm、 2 HJVi%w kチゾレット、
CHI CL CHs; 2.3−2.7 ppm、2
H,n吻%)リプレット、CHICHm CI(s ;
3.Oppm、 3 H、シングレット、NCHsp
3.3 ppm、 2 H5)リプレット、NCH倉
x 3.7 pPm。
−2.OPpm、 2 HJVi%w kチゾレット、
CHI CL CHs; 2.3−2.7 ppm、2
H,n吻%)リプレット、CHICHm CI(s ;
3.Oppm、 3 H、シングレット、NCHsp
3.3 ppm、 2 H5)リプレット、NCH倉
x 3.7 pPm。
2H,トリプレット、CL0 ; 7.7−8.4 p
pm。
pm。
7H,マツシコンゾレクメ、 芳香族フロトン:5−1
0 ppm、 2 H,極めて長いピーク、OH+ C
0OH。
0 ppm、 2 H,極めて長いピーク、OH+ C
0OH。
D倉Oと交換可。
実施例17
実施例12−a)に従い製造した7−クロロスルホニル
3−プロピル4′−フラボンカルボン酸メチル5gを3
00CI71のベンゼン中に溶解する。この溶液にアン
モニアを10分間流す。沈殿物を沢過しベンゼンで洗浄
する。収率68%。
3−プロピル4′−フラボンカルボン酸メチル5gを3
00CI71のベンゼン中に溶解する。この溶液にアン
モニアを10分間流す。沈殿物を沢過しベンゼンで洗浄
する。収率68%。
得うれた7−スルファモイル3−プロピル4′−フラボ
ンカルボン酸メチル3.2gを20Ocrlのジオキサ
ン中に溶解する。150dの水に3gの炭酸ナトリウム
を溶解した溶液を前記溶液に加え、この混合物をジオキ
サン還流下で4時間激しく攪拌する。薄層クロマトグラ
フィで反応の完了を確認する。沈殿物を濾過し次いで沸
騰したエタノール中に溶解する。この溶液をミリポ5.
(millipore )フィルタで濾過し、ろ液を
濃縮して表記の酸を沈殿させ、冷却後これを濾過する。
ンカルボン酸メチル3.2gを20Ocrlのジオキサ
ン中に溶解する。150dの水に3gの炭酸ナトリウム
を溶解した溶液を前記溶液に加え、この混合物をジオキ
サン還流下で4時間激しく攪拌する。薄層クロマトグラ
フィで反応の完了を確認する。沈殿物を濾過し次いで沸
騰したエタノール中に溶解する。この溶液をミリポ5.
(millipore )フィルタで濾過し、ろ液を
濃縮して表記の酸を沈殿させ、冷却後これを濾過する。
収率55%。融点287U、DMSOD6におけるNM
R; 0.8 ppm、3H,トリプレット、CHs(
プロピル);1.1−1、9 ppm、2H、Qa離−
qルチプレット、CHtC&CHs ; 2.2−2.
7 ppm、 2 H,I吻M)リプレット、CHs
CH鵞CHs ; 7.5−8..4 ppm、 9
H,マツシブコンプレクス、 NH黛+芳香族−Pロト
ン; 13.3 ppm5IH、ドーム、C0OH,D
冨Oと交換可。
R; 0.8 ppm、3H,トリプレット、CHs(
プロピル);1.1−1、9 ppm、2H、Qa離−
qルチプレット、CHtC&CHs ; 2.2−2.
7 ppm、 2 H,I吻M)リプレット、CHs
CH鵞CHs ; 7.5−8..4 ppm、 9
H,マツシブコンプレクス、 NH黛+芳香族−Pロト
ン; 13.3 ppm5IH、ドーム、C0OH,D
冨Oと交換可。
実施例18
COR3503
この酸のメチルエステルを実施例9に従い7−アミノ4
′−フラボンカルボン酸メチルから製造し、次いで実施
例10に従い鹸化して塩酸塩に変換させる。融点−29
9C。
′−フラボンカルボン酸メチルから製造し、次いで実施
例10に従い鹸化して塩酸塩に変換させる。融点−29
9C。
次に本発明の生成物の薬理学的性質を説明する。
糖尿病併発症の治療及び予防における本発明生成物の有
効性はアルドースレダクターゼ抑制活性の測定により
1nvitroで証明され、且つストレプトシトシンに
よって誘発されたニューロ/Qシーのモデルとガラクト
ースによって誘発された白内障のモデルとにより in
vivoでも証明された。
効性はアルドースレダクターゼ抑制活性の測定により
1nvitroで証明され、且つストレプトシトシンに
よって誘発されたニューロ/Qシーのモデルとガラクト
ースによって誘発された白内障のモデルとにより in
vivoでも証明された。
in vitroでのアルドースレダクターゼの抑制H
a3rman S、及びKinoshita J、 H
,の方法(Biol、 chem、誌、1965年、2
40.2.877)によシ牛の服の水晶体から該酵素を
抽出する。
a3rman S、及びKinoshita J、 H
,の方法(Biol、 chem、誌、1965年、2
40.2.877)によシ牛の服の水晶体から該酵素を
抽出する。
グリセロール中でグリセルアルデヒドを還元する該酵素
の能力がテストすべき生成物の作用下で抑制される割合
をHayITlan及びKinoshitaの方法に従
い反応NADpn量の分光測光的定量によって測定する
。以下、各生成物毎にlogl/Cl50の値を括弧内
に示す。このCl50は前記酵素活性を50チ抑制せし
める濃度(単位モル/))である。
の能力がテストすべき生成物の作用下で抑制される割合
をHayITlan及びKinoshitaの方法に従
い反応NADpn量の分光測光的定量によって測定する
。以下、各生成物毎にlogl/Cl50の値を括弧内
に示す。このCl50は前記酵素活性を50チ抑制せし
める濃度(単位モル/))である。
COR1985(4,9);COR1991(5,5)
;COR1993(5,1) ; COR1994(5
,2) ;COR1999(5,4);COR3501
(6,9);COR3502(5,15) ; COR
3507(6,3) ;COR3509(5,7);C
OR3511(5,9);COR3519(5,8);
COR3522(5,2)ストレフトシトシンによるニ
ューロパシー約200.9のネズミ10匹からなるパッ
チ4組にテストすべき生成物のゴム質芳香水剤をJ−2
からJ+3−iで投与する。クエン酸緩衝液に100キ
/ユのストレプトシトシンを溶解したip注射をJOで
これらの動物に施す。
;COR1993(5,1) ; COR1994(5
,2) ;COR1999(5,4);COR3501
(6,9);COR3502(5,15) ; COR
3507(6,3) ;COR3509(5,7);C
OR3511(5,9);COR3519(5,8);
COR3522(5,2)ストレフトシトシンによるニ
ューロパシー約200.9のネズミ10匹からなるパッ
チ4組にテストすべき生成物のゴム質芳香水剤をJ−2
からJ+3−iで投与する。クエン酸緩衝液に100キ
/ユのストレプトシトシンを溶解したip注射をJOで
これらの動物に施す。
この糖尿発生剤を注射してから24時間後と3日後とに
ジットの血糖値を測定する。前記ストレプトシトシン注
射後3臼目にネズミの坐骨神経を取シ出してソルビトー
ルとイノシトールの含有率を測定する。
ジットの血糖値を測定する。前記ストレプトシトシン注
射後3臼目にネズミの坐骨神経を取シ出してソルビトー
ルとイノシトールの含有率を測定する。
このような条件下でテストすると、COR3501はx
00T4/に9/日の割合で坐骨神経内のンルビト操作
した動物で0.426±0.171り/kg;イノシト
ール含量は非操作動物で1.6555±0.372rq
/に!9、操作動物で1.184±0.340 tr’
l、Q& ) 、 COR3501はこれらの動物の血
糖値には作用1〜ない。この血(Jl)及び6.30±
0.97(J2)である。
00T4/に9/日の割合で坐骨神経内のンルビト操作
した動物で0.426±0.171り/kg;イノシト
ール含量は非操作動物で1.6555±0.372rq
/に!9、操作動物で1.184±0.340 tr’
l、Q& ) 、 COR3501はこれらの動物の血
糖値には作用1〜ない。この血(Jl)及び6.30±
0.97(J2)である。
ガラクトースによる白内障
生後14日のネズミを1つの檻毎に11匹ずつ母親1匹
と共に3日間飼育する。4日目から9日目までこれらネ
ズミにテストすべき生成物又は参照生成物を与える。こ
のような予処理が終了したら母親、を全て取り除く。パ
ッチの重慕が均等であるよう考慮しながら11匹中2匹
を取り除く。
と共に3日間飼育する。4日目から9日目までこれらネ
ズミにテストすべき生成物又は参照生成物を与える。こ
のような予処理が終了したら母親、を全て取り除く。パ
ッチの重慕が均等であるよう考慮しながら11匹中2匹
を取り除く。
選択さ五たネズミを無作為に3匹ずつに分けて檻に入れ
、20%のガラクトースを含ませた食事療法を行う。水
晶体を検眼鏡で14日間観察する。
、20%のガラクトースを含ませた食事療法を行う。水
晶体を検眼鏡で14日間観察する。
白内障の程度を0乃至3の評価値に分けて記録する。
操作した動物と非操作動物との間の前記評価値をMan
n及びWhitre7のUテスト(S ehwartz
D。
n及びWhitre7のUテスト(S ehwartz
D。
”M6thodea atatlstiquea a
luaage den m6decinaat dos
blologiitea”、1963年パリFla皿
arion出版)で比較する。
luaage den m6decinaat dos
blologiitea”、1963年パリFla皿
arion出版)で比較する。
ネズミにおける本発明生成物の毒性を測定する。
例えばCOR1991%COR1994及びCOR35
01のDLOは経口投与の場合zooo1ai/kgを
越える。
01のDLOは経口投与の場合zooo1ai/kgを
越える。
COR3517は1000キ/kgの割合で経口投与す
ると10チの死亡率を招く。
ると10チの死亡率を招く。
腹腔内投与の場合、COR3501は250キ/kgの
割合では致死的ではないが、500v/kgでは20係
の死亡率につながる。
割合では致死的ではないが、500v/kgでは20係
の死亡率につながる。
本発明の生成物は糖尿病併発症の治療及び予防に効果が
ある一方、利尿剤としても有用である。
ある一方、利尿剤としても有用である。
例えばCOR3507をLipschitz他による方
法(Pharm、 Exp、 Therap誌、194
3年、79.97−110)でネズミに対しテストする
とナトリウム尿排出量が増加する( 20 yw/に&
で経口投与した後のナトリウム排出量は2.6倍)。
法(Pharm、 Exp、 Therap誌、194
3年、79.97−110)でネズミに対しテストする
とナトリウム尿排出量が増加する( 20 yw/に&
で経口投与した後のナトリウム排出量は2.6倍)。
本発明の生成物は毒性が低い上に前述の如き性質を有し
ているため、ヒト及び動物の治療、例えば新陳代謝に起
因する白内障、特に糖尿病による白内障の治療及び予防
:糖尿病性ニューロノ♀シーの治療及び予防;水腫及び
尿閉(retentions hVdr−oaod4e
s )の治療;動脈高血圧症の治療等に有効である。本
発明の生成物は単独で、又は抗高血圧剤もしくは抗糖尿
病薬と結合させて使用し得る。
ているため、ヒト及び動物の治療、例えば新陳代謝に起
因する白内障、特に糖尿病による白内障の治療及び予防
:糖尿病性ニューロノ♀シーの治療及び予防;水腫及び
尿閉(retentions hVdr−oaod4e
s )の治療;動脈高血圧症の治療等に有効である。本
発明の生成物は単独で、又は抗高血圧剤もしくは抗糖尿
病薬と結合させて使用し得る。
これらの生成物は適切なベヒクルと賦形剤とに結合させ
て糖衣錠、錠剤、シロップ、アンプル入シトリンクの形
状で経口投与され、生薬の形状で直腸投与され、皮下注
射、筋肉内注射、静脈内注射によシ腸管外投与され、軟
膏もしくはゲルの形状で局所投与される。これらの生成
物はまた、点眼薬もしくは軟膏の形状で眼科的に使用さ
れる組成物に混入することもできる。
て糖衣錠、錠剤、シロップ、アンプル入シトリンクの形
状で経口投与され、生薬の形状で直腸投与され、皮下注
射、筋肉内注射、静脈内注射によシ腸管外投与され、軟
膏もしくはゲルの形状で局所投与される。これらの生成
物はまた、点眼薬もしくは軟膏の形状で眼科的に使用さ
れる組成物に混入することもできる。
投与量は適応症と患者とに応じて異なシ、経口投与の場
合は5乃至500v/日を2乃至6回で投与し、直腸投
与の場合は5乃至500〜/日を1乃至2回で投与し、
腸管外投与の場合は0.5乃至50キずつ注射する。
合は5乃至500v/日を2乃至6回で投与し、直腸投
与の場合は5乃至500〜/日を1乃至2回で投与し、
腸管外投与の場合は0.5乃至50キずつ注射する。
第1頁の続き
0発 明 者 ジゼル・ブラ
フランス国33400タランス・ヴ
イラ18アモー・ドウ・ノアイユ
(番地なし)
0発 明 者 ジャクリーヌ・千セールフランス国33
160サンーメダー ルーアン−ジャル・リュ・ドユ ・コロネル・ロザノフ13 0発 明 者 アンリ・ポンタニエ フランス国33600ペサツク・リ ュ・エドウアール・ヴアイヤン
160サンーメダー ルーアン−ジャル・リュ・ドユ ・コロネル・ロザノフ13 0発 明 者 アンリ・ポンタニエ フランス国33600ペサツク・リ ュ・エドウアール・ヴアイヤン
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 〔式中、R,= H,0H1OCOCHs 、 08O
2CH3,1乃至5個の炭素原子をもつ分枝状もしくは
非分枝状アルキル、R2= NHCORs 。 NHCOCH2NR4R5、NH302CH3、N (
BO2CHs )2.5OzN(CHs)z 、5OJ
HCHs %5O2NcHscHscH20H。 SO2NH2であシ、前記R3、R4及びR6は1乃至
4個の炭素原子をもつ低級アルキルを表わし、NR4R
5はピペリジン、ピロリジン、モルホリン等の複素環も
椙成し得る〕 で示される新規な生成物と、前記カルボン酸基の製薬上
許容し得る誘導体例えばエステル、アミP、アルカリも
しくはアルカリ土類金属の塩又は有機塩基の塩と、製薬
上許容し得る無機酸もしくは有機酸/)熱シ誘導体。 (2)R1=1乃至5個の炭素原子をもつ分枝状もしく
は非分枝状アルキル、R2= NHCORs、NHCO
CH2NR4Rs 、 NH302CH3、N(So□
CH3)2であシ、R3、R4及びR6が1乃至4個の
炭素原子をもつ低級アルキルを表わし、且つNR4R5
がピペリジン、ピロリジン、モルホリンの如き複素環を
も形成し得るような特許請求の範囲第1項に記載の生成
物のX4チルエステルを、式で示される誘導体とパラメ
トキシカルボニル安息香酸塩化物とを反応させることに
より製造する方法。 (3)R1=1乃至5個の炭素をもつ分枝状もしくは非
分枝状アルキル、Rz = NHCOCH3の如き特許
請求の範囲第1項に記載の生成物のメチルエステルを、
式 で示される誘導体と/qラメトキシカルポニル安息香酸
塩化物とを反応させることによシ製造する特許請求の範
囲第2項に記載の製法。 (4)次式(II) 〔式中、RI=H,0H11乃至5個の炭素原子をもつ
分枝状又は非分枝415アルキル〕で示される誘導体か
ら特許請求の範囲第1項に記載の生成物を製造する方法
。 (5) 4−アセトアミド−2−ヒドロキシアセトフ
ェノンとテレフクルアルデヒド酸メチルエステルとを反
応させてカルコンを形成し、該カルコンをエタノール中
苛性カリ及び過酸化水素−11軸存在下で4化反応させ
て酸を形成し、該酸をエステル化することによってR1
=OHの如き特許請求の範囲第4項に記載の式(11)
で示される生成物を製造する方法。 (6) 4−アセトアミド−2−ヒドロキシアセトフ
ェノンとパラメトキシカルボニル安息香酸塩化物とを反
応させてジケトン誘導体を形成し、該誘導体をメタノ七
−質中塩酸の存在下で環化反応させることによ、りR,
=Hの如き特許請求の範囲第4項に記載の式(n)で示
される生成物を製造する方法。 (力 次式 セ示される誘導体と・9ラメトキシカルポニル安息香酸
塩化物とを反応させ、その結果得られる生成物をメタノ
ールの如き溶媒中で気体塩酸の存在下でN−説アセチル
化することによ’) 、R1が1乃至5個の炭素原子を
もつ分枝状もしくは非分校状アルキルを表わす場合の特
許請求の範囲第4項に記載の式(II)で示される生成
物を製造す3方法。 (8)有効成分が特許請求の範囲第1項に記載の少なく
とも1種類の生成物で構成されていることを特徴とする
新規の薬剤。 (9)糖尿病の併発症の予防及び治療に有効な特許請求
の範囲第8項に記載の新規薬剤。 0.0) 利尿剤として有効な特許請求の範囲第8項
に記載の新規薬剤。 剤と県に)昧九船0を有効域分妻半く含んでいることを
特徴とする製薬又は獣医学分野の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8305013A FR2543140B1 (fr) | 1983-03-24 | 1983-03-24 | Nouveaux acides flavone-carboxyliques-4', leur methode de preparation et leur application en therapeutique |
FR8305013 | 1983-03-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59181273A true JPS59181273A (ja) | 1984-10-15 |
Family
ID=9287281
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59055962A Pending JPS59181273A (ja) | 1983-03-24 | 1984-03-23 | 新規の4′−フラボンカルボン酸、製薬上許容し得るこれら酸の誘導体、その製法及び治療剤としての使用 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4600788A (ja) |
EP (1) | EP0125195B1 (ja) |
JP (1) | JPS59181273A (ja) |
CA (1) | CA1250840A (ja) |
DE (1) | DE3466539D1 (ja) |
ES (1) | ES8501385A1 (ja) |
FR (1) | FR2543140B1 (ja) |
MA (1) | MA20068A1 (ja) |
OA (1) | OA07684A (ja) |
PT (1) | PT78275B (ja) |
ZA (1) | ZA842208B (ja) |
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---|---|---|---|---|
JPWO2014046224A1 (ja) * | 2012-09-21 | 2016-08-18 | 日本臓器製薬株式会社 | クマリン誘導体 |
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JPH0753725B2 (ja) * | 1987-10-08 | 1995-06-07 | 富山化学工業株式会社 | 4h―1―ベンゾピラン―4―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤 |
GB8804016D0 (en) * | 1988-02-22 | 1988-03-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
GB9604709D0 (en) * | 1996-03-05 | 1996-05-01 | Imperial College | A compound |
GB9603325D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Imperial College | A compound |
US6506792B1 (en) | 1997-03-04 | 2003-01-14 | Sterix Limited | Compounds that inhibit oestrone sulphatase and/or aromatase and methods for making and using |
US20060241173A1 (en) * | 1996-02-16 | 2006-10-26 | Sterix Ltd. | Compound |
US6921776B1 (en) | 1996-02-16 | 2005-07-26 | Sterix Limited | Compound |
JP2000506161A (ja) * | 1996-03-05 | 2000-05-23 | インペリアル カレッジ オブ サイエンス テクノロジー アンド メディシン | スルファメート基を有する化合物 |
GB9807779D0 (en) | 1998-04-09 | 1998-06-10 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
FR2815033B1 (fr) | 2000-10-06 | 2003-09-05 | Negma Lab | Derives de 7-carboxy-flavones, porcede pour leur preparation et leur application en therapeutique |
CN102391258B (zh) * | 2011-09-13 | 2014-09-24 | 中山大学 | 氨基取代的黄酮类化合物及其制备方法和应用 |
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GB1461777A (en) * | 1973-06-08 | 1977-01-19 | Fisons Ltd | 2-phenyl-4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives |
NZ193316A (en) * | 1979-04-10 | 1984-07-31 | Hoffmann La Roche | 3-alkoxyflavone derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1983
- 1983-03-24 FR FR8305013A patent/FR2543140B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-03-07 EP EP84450006A patent/EP0125195B1/fr not_active Expired
- 1984-03-07 DE DE8484450006T patent/DE3466539D1/de not_active Expired
- 1984-03-19 PT PT78275A patent/PT78275B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-03-22 ES ES530889A patent/ES8501385A1/es not_active Expired
- 1984-03-22 US US06/592,272 patent/US4600788A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-03-22 OA OA58258A patent/OA07684A/xx unknown
- 1984-03-23 JP JP59055962A patent/JPS59181273A/ja active Pending
- 1984-03-23 MA MA20290A patent/MA20068A1/fr unknown
- 1984-03-23 CA CA000450354A patent/CA1250840A/en not_active Expired
- 1984-03-26 ZA ZA842208A patent/ZA842208B/xx unknown
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---|---|---|---|---|
JPWO2014046224A1 (ja) * | 2012-09-21 | 2016-08-18 | 日本臓器製薬株式会社 | クマリン誘導体 |
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PT78275A (fr) | 1984-04-01 |
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