JPS59181273A - 新規の４′−フラボンカルボン酸、製薬上許容し得るこれら酸の誘導体、その製法及び治療剤としての使用 - Google Patents

新規の４′−フラボンカルボン酸、製薬上許容し得るこれら酸の誘導体、その製法及び治療剤としての使用

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JPS59181273A
JPS59181273A JP59055962A JP5596284A JPS59181273A JP S59181273 A JPS59181273 A JP S59181273A JP 59055962 A JP59055962 A JP 59055962A JP 5596284 A JP5596284 A JP 5596284A JP S59181273 A JPS59181273 A JP S59181273A
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ppm
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carbon atoms
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マリ−−エレ−ヌ・クリユゼ
クロ−ド・フニウ
フランソワ−ズ・ギシヤ−ル
ジゼル・プラ
ジヤクリ−ヌ・モセ−ル
アンリ・ポンタニエ
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    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規の４′−７ラポンカルポン酸及び製薬上許
容し得るこれら酸の誘導体並びにこれら生成物の製法及
び治療剤としての使用に係る。
本発明の新規生成物は次の一般式 で示される。式中、Ｒ１はＨ、０Ｈ１０ＣＯＣＨｓ　、
ＯＳ　０２ＣＨｓ、ｌ乃至５個の炭素原子をもつ分校状
もしくは非分枝状アルキルを表わし、Ｒ２はＮＨＣＯＲ
３、ＮＨＣＱにＨｚＮＲ４Ｒｓ、ＮＨ３０２ＣＨ３、Ｎ
　（５ＯｉＣＨｓ）２．８０２　Ｎ（Ｃ［３）２．５Ｏ
２ＮＨＣＨ３，５ＯｚＮＣＨｓＣ＆ＣＨｚＯＨ１Ｓ　Ｏ
，＋　ＮＨ２を表わす。前記のＲ３、Ｒ４及びＲ５は１
乃至４個の炭素原子をもつ低級アルキルであシ、ＮＲ４
Ｒｓはピペリジン、ピロリジン、モルホリン等の如き複
素環も構成し得る。
また、カルボン酸基Ｃ０ＯＨはこの酸の製薬上許容し得
る誘導体、例えばエステル類、アミド類、アルカリ金属
塩もしくはアルカリ土類金属塩又は製薬上許容し得る有
機塩基の塩、のうちいずれかの形態で存在し得る。
Ｒ２がアミン基を有している場合、本発明の生成物は製
薬上許容し得る無機酸又は有機酸の塩の形態を有し得る
。
４′−フラボンカルボン酸誘導体は以前から知られてお
り、例えばＦｉ　ｓｏｎｇ社名義で１９７４年６月４日
に出願されたベルギー特許第８１５８９６号にはＨ、ハ
ロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アミノ、
ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアン、アルキル
アミノ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ
、又はニトロ等の基でベンゾピラン環の７の位置を置換
した４′−フラボンカルボン酸が主として記載されてい
る。これらの生成物は抗アナフイラキシー活性を有する
ものであった。
本発明では４′−フラボンカルボン酸の位置７をＮＨＣ
Ｏ−フルキル、ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ／；　　、ＮＨ３０２
ＣＨ３、Ｎ（ＳＯｚＣＨｓ）ｚ、５Ｏ２Ｎ（ＣＨ３）２
、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、Ｓｏｘ　ＮＣＨａ　ＣＨ２ＣＨｘ
ＯＨ、又はＳ　０２　ＮＨ２等の基で置換した新規の化
学物質がアルドース還元酵素を阻害する性質を有し、そ
のため糖尿病の特に眼及び神経に係る併発症の予防に使
用し得ることを発見した。これらの新規生成物は利尿剤
としても有用である。
前記の式（Ｉ）で示される誘導体は通常次の式〔式中、
Ｒ１＝Ｈ，０Ｈ１１乃至５個の炭素原子をもつ分枝状又
は卿岐状アルキル〕 で示される生成物から製造される。
Ｒ１＝ＯＨであるような式（ＩＩ）の生成物は４−アセ
トアミド−２−ヒドロキシアセトフェノンとテレフタル
アルデヒド酸メチルエステルとを反応させて次式 で示されるカルコンを生成することによシ製造するのが
好ましい。
七；その結果得られる７−アミン−３〜ヒドロキシ−４
′−フラボンカルボン酸をエステル化すれば前記の式（
ｎ）の生成物が得られる。
Ｒｓ　＝　Ｈの如き式■）で示される生成物は４−アセ
トアミＦ−２−ヒドロキシアセトフェノンとノ？ラメト
キシカルボニル安息香酸塩化物とを反応させてジ仕トン
中間体を形成し、との中間体をメタンール媒質中塩酸の
存在下で環化することにより製造するのが好ましい。
Ｒ１が炭素原子を１乃至５個もつ分枝状又は非分枝状ア
ルキルであるような式（ＩＩ）の生成物は次式１ で示される誘導体と、ｅラメトキシヵルボニル安息香酸
塩化物とを反応させて、Ｒ１が１乃至５個の炭素をもつ
分校状又は非分枝状アルキルを表わし且つＲ：がＮＨＣ
ＯＣＨ３でおる場合の式（１）で示される生成物のメチ
ルエステルを直接生成することによシ製造するのが好ま
しい。このようにして得られる生成物のＮ−説アセチル
化は、好ましくは、メタノールの如き溶媒中気体塩酸の
存在下で行う。
よシ一般的には、Ｒ１が１乃至５個の炭素原子をもつ分
枝状又は非分枝（ルキルであシ、且っＲ２がＮＨＣＯＲ
ｓ　、　ＮＨＣＯＣＨ２ＮＲ４Ｒ１１、ＮＨ３０２ＣＨ
３、Ｎ（ＳＯｇＣＨｓ）ｚであって、Ｒ３、Ｒ４及びＲ
１１が１乃至４個の炭素原子をもつ低級アルキルを表わ
し、ＮＲ４Ｒ，がピペリジン、ピロリジン、モルホリン
等の複素環をも構成し得るような式（１）の生成物のメ
チルエステルは、次式 で示される誘導体と／々ラメトキシヵルボニル安息香酸
塩化物とを反応させることにょシ直接製造し得る。
一般式叩で示される生成物の官能基ＮＨ２は次いで従来
技術によジカルボン酸アミド基又はスルホンアミド基に
変換し得る。この官能基は捷だクロロスルホニル基にも
変換し得、該クロロスルホニル基をアミン類と反応させ
ればＲ２＝　５Ｏ２Ｎ（ＣＨ３）２．５Ｏ２ＮＨＣＨｓ
　ｌ５Ｏ２ＮＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ，ＳＯ２ＮＨ２で
あるような誘導体が得られる。誘導体（ｎ）がＲ７部位
にＯＨ基を有している場合は、カルボン酸又はスルホン
酸の誘導体との反応により　、　Ｒ＋＝ＯＣＯＣＨｓ又
は０３ＯｚＣＨｓの如き式（Ｉ）で示される誘導体のメ
チルエステルを製造することができる。前述の酸は従来
の化学的技術によシこれらのメチルエステルよシ得られ
る。
以下実施例を列準して本発明をより詳細に説明する。
実施例１ ａ）７−アミノ−４′−フラボンカルボン酸メチル４−
アセトアミド−２−ヒドロキシアセトフェノン１８Ｉ！
と、無水アセトン１．７ｔと、無水炭酸カリウム１００
．ｌｉ＋と、塩化ＩＱラメトキシカルボニル安息香酸、
４４−１に−２２１との混合物をアセトン還流下で攪拌
し乍ら１０時間加熱する。冷却及び濾過後ろ液を蒸発さ
せ、該蒸発処理の残留物に水を加える。酸性化処理後固
体をＦ遇し、水で洗浄してベンゼンを用いたアゼオドロ
ープによシ乾燥させる。収率は７２チである。このよう
にして得られたジケトン１０Ｊｉ’と、メタノールａｏ
ｏｍｚと、気体塩酸で飽和したメタノ−＃３００ｍＪと
の混合物をメタノール還流下で１時間加熱する。アルコ
ールを蒸発させた後残留物に水を加え、この溶液をアル
カリ性化処理して沈殿物をＰ遇する。この沈殿物を水・
で洗・浄しベンゼンを用いてアゼオドロープによシ乾燥
させる。収率６５％。融点は２６０℃を越える。
メチルの製造 前述の如く製造した７−アミノ−４′−フラボンカルボ
ン酸メチルエステル２Ｉｉと、ピリジン７３Ｑｃ＋ｎ８
と、無水酢酸１５６ｍ　３（！：　）混合’ｈｔ攪拌下
押下時間４０℃に加熱する。薄層クロマトグラフィによ
シ反応の完了を確認する（溶離溶媒ベンゼン（９０）−
ジオキサン　（２５）−酢酸（４））。
この反応混合物ｋ　５００　’ｃｍ３の氷水中に導入し
、形成された固体を濾過し水で洗浄した後ベンゼ／を用
いるアゼオドロープ形成により乾燥させる。収率５６チ
。
の製造 ７−アセトアミＦ″−４’−フラボンカルボン酸メチル
エステル６ｇをジオキサン６００　ｃｍ３中に溶解する
。水２５０ｃｉ”中に溶解した１２Ｆの炭酸す）　ＩＪ
ウムをこれに加え、反応が完全に行われるまで約８時間
攪拌下で１００℃に加熱する。この反応をプレートクロ
マトグラフィでチェックする（溶離溶媒ベンゼン（９０
）　−９オキサン　（２５）−酢酸（４））。
前記反応混合物を冷却して１ｔの氷水中に導入し、不溶
解物を戸遇する。Ｆ液を酸性化して表題の酸を沈殿させ
、この沈殿物を濾過し、中性になるまで洗浄した後ベン
ゼンを用いてアゼオドロープによシ乾燥させる。収率５
３チ。融点は不確定（分解温度は２４０℃）。ＤＭＳＯ
Ｄ　６におけるＮＭＲ：内部標準としてのＴＭＳに対す
る化学シフト：　２．２　　ｐｐｍ　、３Ｈ、シングレ
ット、ＣＨｓ　：　　７．ＯＰｐ”、ＩＨ、シングレッ
ト、１０．５　ｐｐｍ、　　２Ｈ，大ピーク、Ｃ０ＯＨ
＋ＮＨ。
Ｄ２０と交換可。
実施例２ 名ＣＯＲ３５０７ ２−アセチル柘−アセトアミドフェノール３８．６＃を
無水エタノール６００６ｍ３中に溶解し、この混合物を
０℃に冷却してアルゴン下で攪拌する。２５係アルコ一
ルカリ４００Ｃｍ３とテレフタルアルデヒド酸メチルエ
ステル３９．２　Ｆとを順次加える。得られた混合物を
室温、アルゴン下で１５時間攪拌する。氷水を加え酢酸
で酸性化処理する。濾過後固体を水で洗浄し、このカル
コンをＰ２　ＯＮ　　によシ真空下で乾緻させる。収率
５２チ、融点〉２６０℃。
前ｆｆｅカルコン８Ｉｉを３２０祷のエタノール中に懸
濁させ、この混合物を攪拌し且つ４０℃に１時間攪拌し
続けた後氷水５００　ｃｍ”を加える。
この混合物を希硫酸によシ酸性化処理して中性にする。
固体（７−アミツヒ４３−ヒドロキシ４′−フラボンカ
ルボン酸）を濾過し、水で洗浄した後ベンゼンを用いて
アゼオドロープによｐ乾燥させる。収率５４チ、融点〉
２６０℃。
メチルの製造 ステップａ）で製造した酸４ｇとメタノール３２０コト
メタンスルホン酸８ゴとの混合物をメタノール還流下で
攪拌しながら１５時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残留
物を水で洗浄する。核酸のメチルエステルを濾過しベン
ゼンを用いてアゼオドロープによシ乾燥させる。収率７
５係。
ｃ）７−メタンスルホンアミド−３−メタンスルホニル
第２．５ｇの７−アミノ１３−ヒＰロキ矛４′−フラボ
ンカルボン酸メチルを２５側３の無水ベンゼン中に懸濁
させる。この混合物を０℃に冷却し、１０ｃｍ３のメタ
ンスルホン酸塩化物を滴下する。反応が完全に行われる
まで該混合物を室温で攪拌する。この反応を薄層クロマ
トグラフィでチェックする（溶離溶媒ベンゼン（９０）
−ジオキサン（２５）−酢酸（４））。この混合物ｅ　
３００ｃｍ３の氷水中に導入し、沈殿物を濾過し、水で
洗浄した後乾燥させる。得られた生成物を開放形シリカ
カラムクロマトグラフィで′Ｎ製する。融点２５０℃。
ＤＭＳＯＤ６におけるＮＭＲ：３．３ｐｐｍ、３Ｈ、シ
ングレット、ＣＨｓメタンスルホンアミド１３．６　ｐ
ｐｍｘ　３Ｈｓシングレツト、ＣＨ，メタンスルホニル
オキシ；３．９ｐｐｍ、３Ｈ，シングレット、ＣＨ３メ
チルエステル；７．１−８．４　ｐｐｍ、　７Ｈ，マｙ
シブコ７プレクス、芳香族プロトｙ；　１０．７　ｐｐ
ｍ、　　Ｉ　Ｈ、ドーム、ＮＨ１Ｄ鵞Ｏと交換可。
実施例３ 実施例２−Ｃ）の方法に従い７−アミノ−３−ヒドロキ
シ−４′−フラボンカルボン酸メチルと酢酸塩化物とを
反応させ、該メチルエステルを実施例１−Ｃ）に従い鹸
化することによって７−アセトアミド−３−アセトキシ
フラボンカルボン酸（Ｒ１＝ＯＣＯＣＨ３、迅：＝：Ｎ
ＨＣＯＣＨ３の如き式Ｉの生成物：コード名ＣＯＲ１９
９４）を製造する。
融点）　３００℃。ＤＭＦＤ７　＋５滴のＤＭＳＯＤ６
におけるＮＭＲ：２．２ｐｐｍ、３Ｈ，シングレット、
ＣＨ！ｌ；２．４　ｐｐｍ、　３　Ｈ，シングレット、
ＣＨ３；　７．３−８．４ｐｐｍ、　７Ｈ，マツシブコ
ンプレクス、芳香族フロトン；　１０．６ｐｐｍ、ＩＨ
，ピーク大、ＮＨ，Ｄ２０と交換筒；１２．５ｐｐｍ、
ＩＨ，極めて長いピーク、Ｃ００Ｈ−Ｄ２０と交換筒。
実施例４ ４９．５ｆのＮ−アセチル−ｍ−アニンジンと　７２．
３　ｃｍ３の吉草酸塩化物と２００儂３の塩化メチレン
とからなる混合物を０℃に冷却し、１２０２の塩化アル
ミニウムを少量ずつ加える。この反応混合物を攪拌下で
２時間還流させ、冷却後氷水中に導入する。
得られた油性生成物をクロロホルムで抽出する。
次いでこのクロロホルム相を２Ｎソーダ溶液で抽出しそ
の後該溶液を酸性化処理すると２４２の５−アセトアミ
ド−２−バレリルフェノール（融点１１３℃）が得られ
る。
このようにして製造した前記フェノール２３ｔとノぐラ
メトキシカルボニル安息香酸塩化物２３２と無水炭酸カ
リウム９４１と、無水アセトン１，７１とを混合し攪拌
下で８時間還流させる。この反応混合物を冷却し、濾過
によって無機塩類を除去し、アセトン相を蒸発させて乾
燥状態にする。残留物を最少量のエタノール中に再晶出
させると７−アセトアミド−３−プロピル−４′−フラ
ボンカルボン酸メチルエステルが７２得られる。融点＝
２４４℃。
このエステルを実施例１−Ｃ）の方法で鹸イヒすれば酸
ＣＯＲ１９９１が得られる。融点〉３００℃。
ＤＭＳＯＤ６におけるＮＭＲ：　０．８　ｐＩ）ｍ、３
Ｈ，）’ノブｖット、ＣＨｓ（プロピル）　；　１．１
−１．８　ｐｐｍ、　２Ｈ。
難溶マルチフレット、ＣＨｓＣＨｚＣＨｓ　；　２．０
−２．７　ｐｐｍ、５Ｈ，マツシブコンプレクス、ＣＨ
ｓ（アセトアミド）　＋ＣＨｔＣＨ＊ＣＨｓ　（このＣ
Ｈｓは２．１　ｐｐｍ　）　；　７．２−８．３　ｐｐ
ｍ、　７　Ｈ，マツシブコンプレクス、芳香族プロト：
ｙ　；　１０．４　ｐｐｍ、　Ｉ　Ｈ，大ピーク、ＮＨ
。
Ｄ２０と交換筒；　１３．ｌｐｐｍ、ＩＨ，ドーム、Ｃ
００Ｋ。
ＩｈＯと交換筒。
実施例５ この生成物は実施例４の方法で製造される。融点＝２９
２℃、ＤＭＳＯＤ６におけるＮＭＲ：　１．１　ｐｐｍ
。
３Ｈ，トリジレット、ＣＨ３（エチノし）　；　２．０
−２．７ｐｐｍ、　５Ｈ，マツシブコ゛ンプレクス、Ｃ
Ｈ３（アセトアミド）　十〇Ｈ２（このＣＨ３は２．１
　ｐｐｍ　）　；　７．３−３．３　ｐｐｒｎ、　７　
Ｈ、マツシプコンプレクス、　　芳−ｉ族プロトｙ；　
１０．６ｐｐｍ、ＩＨ１大ピーク、ＮＨｌＤｚＯと交換
筒；　１３．ｌｐｐｍ、ＩＨ、ドーム、Ｃ０ＯＨ。
ＤｘＯと交換筒。
実施例６ 実施例４に従い製造した７−アセトアミド−３−プロピ
ル−４′−フラボンカルボン酸ｌｔを１０祷のドライジ
クロロエタン中に導入し、これにＱ、３ｃｒｎ３の５Ｏ
ＣＩｓと１滴のジメチルホルムアミドとを添加する。こ
の混合物を３時間３０分還流させた後１５時間静止状態
で放置する。得られた前記酸の塩イヒ物を濾過しジクロ
ロエタンで洗浄する。収率６６チ。
前記塩化物０．７ｆに４２のピペリジンを加え、該混合
物を攪拌下で２時間５０−６０℃に加熱した後氷水中に
導入する。クロロホルムによってアミドを抽出し、該ク
ロ四ホルム相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
た後蒸発させる。残留物を少量のエチルエーテル中に戻
し、２濾過後乾燥させる。収率３８チ、融点２３８℃。
ＣＤＣｌ５におけるＮＭＲ：０゜９ｐｐｒｎ、　３Ｈ，
）リプレット、ＣＨｓ（プロピｋ）；　１．３−２．０
ｐｐｍ、８Ｈ，’ｖッシブコンプレクス、ＣＨａＣＨｚ
ＣＨｓ＋ピペリジンの３ＣＨ２Ｃ；２．２　ｐｐｍ、　
３　）ｉ、シングレット、ＣＨｓ（アセトアミド）　；
　　２．３−２．７　ｐｐｍ、　　２　Ｈ，ｒ離４．イ
トリプレット、ｅＨ２ｃＨｔｃＨｓ　；　３．１−４．
１　ｐｐｍ、　４Ｈｑ　マツシブコンプレクス、ＣＨｘ
Ｎ　；　７．１−８．３　ｐｐｍ、　７　Ｈ、マツシブ
コンプレクス、芳香族プロトンｓ　９．８　ｐｐｍ−Ｉ
Ｈ，大ピーク、ＮＨ，ＤｘＯと交換可。
実施例７ メチルの製造 実施例４の方法で製造した７−アセトアミド−３−プロ
ピル−４′−フラボンカルボン酸メチル１４ｔを７００
　ｃｍ３のメタノール中に懸濁させ、気体塩酸で飽和し
たメタノール３００ｃｍ５を加えた後攪拌下で２時間１
００℃に加熱する。メタノールを蒸発させ、残留物に水
を加えると７一アミ人３−プロピルー４′−フラボンカ
ルボン酸メチルが沈殿する。この沈殿物を濾過し、洗浄
水が中性になるまで水で洗浄する。その結果１２ｔのア
ミノ誘導体が得られる。
ｂ）７−メタンスルホンアミド−３−プロピル−４′−
フラボ前述の如く得られたアミン３１を１５α３のピリ
ジン中に溶解し、これに５ＣＩｌＬ３の塩化メシチルを
滴下する。室温で１２時間攪拌した後該反応混合物を氷
水中に導入する。沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥させる
と２２の７−メタンスルホンアミド３−プロピル４′−
フラボンカルボン酸メチルが得られる。融点２３５℃。
ＤＭＳＯＤ６におけるＮＭＲ：　０．８ｐｐｍ、３Ｈ，
）！ｊゾレット、ＣＨｓ（プロピＡ　）　；　１．１−
１．８　ｐＰｍ、２Ｈ，難溶ｆｆルチプレット、ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨｓ　；　２．２−２．６　ｐＩ）ｍ。
２Ｈ，難溶トリプレット、ＣＨａ　ＣＨｚ　ＣＨ３；３
．２ｐｐｍ１３Ｈ，シングレット、ＣＨｓ　（メタンス
ルホンアミド）　；　３．９ｐｐｍ、　３Ｈ，シングレ
ット、ＣＨｓエステル；　７．０−８．２　ｐｐｍ、　
７　Ｈ，−ｒツシゾコンゾレクス、芳香族プロトン。
実施例８ 実施例７に従い製造したメチルエステル２．７ｔを３０
０ｃＩＩＬ３のジオキサン中に溶解する。８０ｃｒｎ３
の水に４ｔの炭酸ナトリウムを溶解した溶液を前記溶液
に加え、この混合物を攪拌下で６時間還流させ、次いで
冷却した後氷水を添加する。不溶解物を濾過し、ｆ液を
濃ｍＨｃｌ！で酸性化する。沈殿物を濾過し水で洗浄し
た後乾燥させると表題の酸が２２得られる。融点＝２７
２℃、ＤＭＳＯＤ６におけるＮＭＲ：０．８ｐｐｍ、３
Ｈ，）リプレット、ＣＨｓ（プロピル）　；　１．１−
１．８　ＰＰｍ、２Ｈ，４ｊ溶マルチゾレツト、ＣＨ２
ＣＨ＊ＣＨｓ　；　２．１−２．７　ＰＰｍ−２Ｈ，僻
糧堰、ｔ）　）リゾレット、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；　３
．２　ｐｐｍ、３Ｈ，シングレット、ＣＨ３（メタンス
ルホンアミド）　；　７．１−８．３　ｐｐｍ、　７　
Ｈ、マツシブコンブレクス、芳香族プロトン；　１０．
７　ｐｐｍ、　Ｉ　Ｈ，ドーム、ＮＨ，Ｄ２０と交換筒
；１３．２ｐｐｍ、ＩＨ、ドーム、Ｃ０ＯＨ，Ｄ２０と
交換筒。
実施例９ 実施例７−ａ）に従い製造した７−アミノ３−プロピル
４′−フラボンカルボン酸メチル９．５２と、ベンゼン
１１と、無水ＫｘＣＯｓ　９　？とからなる混合物ＶＣ
８ｃａ３　の塩化クロロアセチルを攪拌しながら加える
。この混合物をベンゼン還流下で２時間加熱し、次いで
冷却する。ベンゼン相を水で洗浄する。形成された沈殿
物を濾過し、クロロホルム中に溶解させ、仁のベンゼン
相及びクロロホルム相全体を蒸発させると７−（２−ク
ロロアセトアミド）３−プロピル４′−フラボンカルボ
ン酸メチルが８０％の収率で得られる。融点＝１６２℃
。
この誘導体９．２２とベンゼン７００　ｃｍ３　とモル
ホリン２０α３　とを混合し、ベンゼン還流下で４時間
攪拌しながら加熱した後冷却する。ベンゼン相を水で数
回洗浄し、５１Ｌ酸ナトリウムで乾燥させた後蒸発させ
る。残留物をエタノール中に再晶出させる。収率６０％
、融点＝１９６℃。
ＣＤＣ４におけるＮＭＲ：　Ｑ、９　ｐｐｍ、３Ｈ，ト
リプレット、ＣＨ，（プロピル）　；　１．２−１．９
　ｐｐｍ、　２Ｈ。
−４し 砂耕マルチゾレット、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；　２．３−
２．９ｐｐｍ。
６Ｈ，マツシブコンプレクス、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨｓ　十
２２ＣＨｇＮ（モルホリｙ　）　；　３．２ｐｐｍ、　
２Ｈ，シフブレット、Ｃ０ＣＨ２Ｎ　；　４．Ｏｐｐｍ
、３Ｈ、シングレット、ＣＨ３！ステノＬ　；　７．０
−８．３　ｐｐｍ、７Ｈ，マツシブコンプレクス、芳香
族１　ｔ＝　）ン；　９．４　ｐｐｍ。
ＩＨ，大ピーク、ＮＨ，Ｄ２０と交換筒。
実施例１Ｏ 実施例９に従い製造したメチルエステル２２を２５０　
ｃＩＬ３のエタノールと１２５ｃ＠”のジオキサンとに
溶解した溶液に６０ｃｍ”の水に溶解した２ｔの炭酸す
）　ＩＪウムを加える。鹸化反応が完全に行われるまで
前記混合物を激しく攪拌しながら還流させた後冷却し、
酢酸で中性化する。沈殿物を濾過しエタノール中に再晶
出させる。この生成物をメタノール中に溶解し、気体Ｈ
ＣＪで飽和されたメタノール数−とエチルエーテルとを
順次添加してＣＯＲ３５０２を沈殿させる。この沈殿物
を１週し、エチルエーテルで洗浄する。収率４０％。
ＤＭＳＯＤ６におけるＮＭＲ：　０．８　ｐｐｍ、３　
Ｈ，４１勿跡トリプレツト、ＣＨ３（プロピル）：　１
．Ｆ−１，８ｐｐｍ、２Ｈ，畦ｌ力飴マルチプレット、
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；　２．１−２．７　ｐｐｍ、　−
２Ｈ％Ｏ’ｆ）＠　）リプレット、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
；３．１−４．７ｐｐｍ、ＩＯＨ，マツシブコンプレク
ス、ＮＣＨｍ十〇ＣＨ２：　７．４−８．３ｐｐｍ、７
Ｈ、マツシブコンプレクス、芳香族プロトン；９９−１
３ｐｐ。
３Ｈ，極めて長いピーク、ＮＨ十ＮＨ＋＋Ｃ０ＯＨ。
Ｄ２０と交換筒。
実施例１１ このＣＯＲ１９９５は実施例９及び１０の方法で製造さ
れる。融点＝１７９℃。ＤＭＦＤ７におけるＮＭＲ：　
０．８　ｐｐｍ、　　３　Ｈ、）リプレット、ＣＨｓ（
プロピル）　；　１．２−２．７　ｐｐｍ、ＩＯＨ，マ
ツシブコンを加え、有機相を水で洗浄する。次いでこの
相を硫酸ナトリウムで乾燥させ且つ蒸発させる。
固体状残留物をエタノール中に再晶出させると０．７ｆ
のＣＯＲ３５０８が得られる。融点に１６６℃。
ＣＤＣ／３におけるＮＭＲ：　０．９　ｐｐｍ、３Ｈ、
トリプレット、ＣＨｓＣプロピル）　；　１．２−１．
９　ｐｐｍ、　２Ｈ％非拳ルチプレット、ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ３；　２．４　”　２．７ｐｐｍ、２　Ｈ、−６＠
難）リプレット、ＣＲ２ＣＨｚ　ＣＲ３；２．８ｐｐｍ
、６Ｈ，シングレット、ＮＣＨｓ　；　４．Ｏｐｐｍ。
３Ｈ，シングレット、ＣＨｓエステル；　７．６−８．
６ｐｐｍ、７Ｈ，マツシブコンプレクス、芳香族プロト
ン。
実施例１３ ＣＯＲ３５０９ 実施例１２に従い製造したメチルエステル２２をジオキ
サン１００ｃｍａ中に溶解し、次いで水４０ｃＩｎ３　
に炭酸ナトリウム２９を溶解した溶液を前記溶液に加え
る。この混合物を攪拌下で５時間還流させた後冷却して
３００ｃｒＩＬ３の氷水を加える。不溶解物をｒ過し、
ｆ液を濃縮Ｈ（Ｊ’で酸性化した後沈殿物の濾過及び乾
燥を行う。その結果１１のＣＯＲ３５０９が得られる。
融点＝２７１℃。
ＤＭＳＯＤ６におけるＮＭＲ：　０．８ｐｐｍ、３Ｈ１
トリプレット、ＣＨ３（プロピル）　：　１．１−１．
８ｐｐｍ、２Ｈ、イＰ＝）リプレット、ＣＨｚ（Ｊｉ２
ＣＨ３；　２．２−２．６　ｐｐｍ。
２　Ｈ−’Ｉ吻諏）リゾレット、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
　２．７ｐｐｍ。
６Ｈ、シングレット、ＮＣＲ３；　７．７−８．４　ｐ
ｐｍ、７Ｈ、マツシゾコンプレクス、芳香族フロトン：
１３．３　ｐｐｍ、ＩＨ，ドーム、ＣＯＯＨ、Ｄ２０と
交換角。
実施例１４ この生成物は実施例１２−　ｂ）に従い７−クロロスル
ホニル３−プロピル４′−フラボンカルボン酸メチルと
７−クロロスルホニル３−プロピル４７−フ２ボンカル
ボン酸メチルアミンとから製造する。
融点＝１３４℃。ＣＤＣｈにおけるＮＭＲ：　０．９　
ｐｐｍ、３Ｈ１トリプレット、ＣＨ３（プロピル）　；
　１．２−１．９ｐｐｍ、２　Ｈ、−ｘＮａＮａ外チプ
レット、ＣＨ２ＣＨｓ　Ｃｕｓ　；２．３−２．６　ｐ
ｐｍ、　　２　ＨＪ、＄＄−ｖルチゾ、レット、ＣＨｚ
ＣＨｚＣＨｓ　；　２．８　ｐｐｍ、　３　Ｈ，ダブレ
ット＝、ＮＣＨｓ　；４、Ｏｐｐｍ、３Ｈ，シングレッ
ト、ＣＨ３エステＡ　；　５，５ｐｐｍ。
ＩＨ％クリ−ζトΦ個ラット、ＮＨｌＤｅｏと交換可；
７．７−８．５ｐｐｍ、７Ｈ，マツシプコンプレクス、
芳香族ｉ　ｏ　）　ン。
７”Ｎ−メチルスルファモイル３−プロピル４′−フラ
この生成物は実施例１４に従い製造したメチルエステル
を実施例１３の方法で鹸化させることによシ製造される
。融点２６１Ｃ。
ＤＭＦＤ７におけるＮＭＲ；　０．９　ｐｐｍ、　３　
Ｈ，）リプレット、ＣＨｓ（プロピル）；１．２−２、
Ｏｐｐｍ、　２　Ｈ１＝ｌ−知々ルチゾレット、ＣＬ　
　ＣＨ２ＣＨｓ　；　２．３−２．９１）ｐｍ、　５　
Ｈｓ　マツシブコンプレクス、ＣＨＩ　（ＪｂＣＨｓ＋
ＮＣＨｓ　；　７．７−８．５　ｐｐｍ、　７　Ｈ，マ
ツシブコンプレクス、芳香族プロトン；７７−１Ｏｐｐ
、２Ｈ１極めて長いピーク、ＮＨ＋Ｃ０ＯＨ，ＤｔＯと
交換可。
実施例１６ ７−（Ｎ−ヒドロキシエチルＮ−メチルスルファモイル
）３−プロピル４′−７２ボｙカルボン酸即チＲ，＝Ｃ
，Ｈ，、Ｒり＝ＳＯ雰ＮＣＨｓＣＨ雪ＣＨ倉ＯＨの如き
式実施ｆｌＪ１２−　ｂ　）に従い７−クロロスルホニ
ル３−プロピル４′−７ラボンカルボン酸メチルと２−
（メチルアミン）エタノールとから表記の酸のメチルエ
ステルを製造する。Ｍ点＝９０−９５Ｃ。
前記の酸はこのエステルを実施例１３の方法で鹸化する
ことにより得られる。
融点＝１９Ｉ　Ｃ，ＤＭＦＤ７におけるＮＭＲ；　０．
９　ｐｐｍ。
３Ｈ１トリプレット、ＣＨｓ（プロピル）　；　１．２
−２．ＯＰｐｍ、　２　ＨＪＶｉ％ｗ　ｋチゾレット、
ＣＨＩ　ＣＬ　ＣＨｓ；　２．３−２．７　ｐｐｍ、２
Ｈ，ｎ吻％）リプレット、ＣＨＩＣＨｍ　ＣＩ（ｓ　；
　３．Ｏｐｐｍ、　３　Ｈ、シングレット、ＮＣＨｓｐ
　３．３　ｐｐｍ、　２　Ｈ５）リプレット、ＮＣＨ倉
ｘ　３．７　ｐＰｍ。
２Ｈ，トリプレット、ＣＬ０　；　７．７−８．４　ｐ
ｐｍ。
７Ｈ，マツシコンゾレクメ、　芳香族フロトン：５−１
０　ｐｐｍ、　２　Ｈ，極めて長いピーク、ＯＨ＋　Ｃ
０ＯＨ。
Ｄ倉Ｏと交換可。
実施例１７ 実施例１２−ａ）に従い製造した７−クロロスルホニル
３−プロピル４′−フラボンカルボン酸メチル５ｇを３
００ＣＩ７１のベンゼン中に溶解する。この溶液にアン
モニアを１０分間流す。沈殿物を沢過しベンゼンで洗浄
する。収率６８％。
得うれた７−スルファモイル３−プロピル４′−フラボ
ンカルボン酸メチル３．２ｇを２０Ｏｃｒｌのジオキサ
ン中に溶解する。１５０ｄの水に３ｇの炭酸ナトリウム
を溶解した溶液を前記溶液に加え、この混合物をジオキ
サン還流下で４時間激しく攪拌する。薄層クロマトグラ
フィで反応の完了を確認する。沈殿物を濾過し次いで沸
騰したエタノール中に溶解する。この溶液をミリポ５．
　（ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　）フィルタで濾過し、ろ液を
濃縮して表記の酸を沈殿させ、冷却後これを濾過する。
収率５５％。融点２８７Ｕ、ＤＭＳＯＤ６におけるＮＭ
Ｒ；　０．８　ｐｐｍ、３Ｈ，トリプレット、ＣＨｓ（
プロピル）；１．１−１、９　ｐｐｍ、２Ｈ、Ｑａ離−
ｑルチプレット、ＣＨｔＣ＆ＣＨｓ　；　２．２−２．
７　ｐｐｍ、　２　Ｈ，Ｉ吻Ｍ）リプレット、ＣＨｓ　
ＣＨ鵞ＣＨｓ　；　７．５−８．．４　ｐｐｍ、　９　
Ｈ，マツシブコンプレクス、　ＮＨ黛＋芳香族−Ｐロト
ン；　１３．３　ｐｐｍ５ＩＨ、ドーム、Ｃ０ＯＨ，Ｄ
冨Ｏと交換可。
実施例１８ ＣＯＲ３５０３ この酸のメチルエステルを実施例９に従い７−アミノ４
′−フラボンカルボン酸メチルから製造し、次いで実施
例１０に従い鹸化して塩酸塩に変換させる。融点−２９
９Ｃ。
次に本発明の生成物の薬理学的性質を説明する。
糖尿病併発症の治療及び予防における本発明生成物の有
効性はアルドースレダクターゼ抑制活性の測定により　
１ｎｖｉｔｒｏで証明され、且つストレプトシトシンに
よって誘発されたニューロ／Ｑシーのモデルとガラクト
ースによって誘発された白内障のモデルとにより　ｉｎ
　ｖｉｖｏでも証明された。
ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのアルドースレダクターゼの抑制Ｈ
ａ３ｒｍａｎ　Ｓ、及びＫｉｎｏｓｈｉｔａ　Ｊ、　Ｈ
，の方法（Ｂｉｏｌ、　ｃｈｅｍ、誌、１９６５年、２
４０．２．８７７）によシ牛の服の水晶体から該酵素を
抽出する。
グリセロール中でグリセルアルデヒドを還元する該酵素
の能力がテストすべき生成物の作用下で抑制される割合
をＨａｙＩＴｌａｎ及びＫｉｎｏｓｈｉｔａの方法に従
い反応ＮＡＤｐｎ量の分光測光的定量によって測定する
。以下、各生成物毎にｌｏｇｌ／Ｃｌ５０の値を括弧内
に示す。このＣｌ５０は前記酵素活性を５０チ抑制せし
める濃度（単位モル／））である。
ＣＯＲ１９８５（４，９）；ＣＯＲ１９９１（５，５）
；ＣＯＲ１９９３（５，１）　；　ＣＯＲ１９９４（５
，２）　；ＣＯＲ１９９９（５，４）；ＣＯＲ３５０１
（６，９）；ＣＯＲ３５０２（５，１５）　；　ＣＯＲ
３５０７（６，３）　；ＣＯＲ３５０９（５，７）；Ｃ
ＯＲ３５１１（５，９）；ＣＯＲ３５１９（５，８）；
ＣＯＲ３５２２（５，２）ストレフトシトシンによるニ
ューロパシー約２００．９のネズミ１０匹からなるパッ
チ４組にテストすべき生成物のゴム質芳香水剤をＪ−２
からＪ＋３−ｉで投与する。クエン酸緩衝液に１００キ
／ユのストレプトシトシンを溶解したｉｐ注射をＪＯで
これらの動物に施す。
この糖尿発生剤を注射してから２４時間後と３日後とに
ジットの血糖値を測定する。前記ストレプトシトシン注
射後３臼目にネズミの坐骨神経を取シ出してソルビトー
ルとイノシトールの含有率を測定する。
このような条件下でテストすると、ＣＯＲ３５０１はｘ
００Ｔ４／に９／日の割合で坐骨神経内のンルビト操作
した動物で０．４２６±０．１７１り／ｋｇ；イノシト
ール含量は非操作動物で１．６５５５±０．３７２ｒｑ
／に！９、操作動物で１．１８４±０．３４０　ｔｒ’
ｌ、Ｑ＆　）　、　ＣＯＲ３５０１はこれらの動物の血
糖値には作用１〜ない。この血（Ｊｌ）及び６．３０±
０．９７（Ｊ２）である。
ガラクトースによる白内障 生後１４日のネズミを１つの檻毎に１１匹ずつ母親１匹
と共に３日間飼育する。４日目から９日目までこれらネ
ズミにテストすべき生成物又は参照生成物を与える。こ
のような予処理が終了したら母親、を全て取り除く。パ
ッチの重慕が均等であるよう考慮しながら１１匹中２匹
を取り除く。
選択さ五たネズミを無作為に３匹ずつに分けて檻に入れ
、２０％のガラクトースを含ませた食事療法を行う。水
晶体を検眼鏡で１４日間観察する。
白内障の程度を０乃至３の評価値に分けて記録する。
操作した動物と非操作動物との間の前記評価値をＭａｎ
ｎ及びＷｈｉｔｒｅ７のＵテスト（Ｓ　ｅｈｗａｒｔｚ
　Ｄ。
”Ｍ６ｔｈｏｄｅａ　ａｔａｔｌｓｔｉｑｕｅａ　ａ　
ｌｕａａｇｅ　ｄｅｎ　ｍ６ｄｅｃｉｎａａｔ　ｄｏｓ
　ｂｌｏｌｏｇｉｉｔｅａ”、１９６３年パリＦｌａ皿
ａｒｉｏｎ出版）で比較する。
ネズミにおける本発明生成物の毒性を測定する。
例えばＣＯＲ１９９１％ＣＯＲ１９９４及びＣＯＲ３５
０１のＤＬＯは経口投与の場合ｚｏｏｏ１ａｉ／ｋｇを
越える。
ＣＯＲ３５１７は１０００キ／ｋｇの割合で経口投与す
ると１０チの死亡率を招く。
腹腔内投与の場合、ＣＯＲ３５０１は２５０キ／ｋｇの
割合では致死的ではないが、５００ｖ／ｋｇでは２０係
の死亡率につながる。
本発明の生成物は糖尿病併発症の治療及び予防に効果が
ある一方、利尿剤としても有用である。
例えばＣＯＲ３５０７をＬｉｐｓｃｈｉｔｚ他による方
法（Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ誌、１９４
３年、７９．９７−１１０）でネズミに対しテストする
とナトリウム尿排出量が増加する（　２０　ｙｗ／に＆
で経口投与した後のナトリウム排出量は２．６倍）。
本発明の生成物は毒性が低い上に前述の如き性質を有し
ているため、ヒト及び動物の治療、例えば新陳代謝に起
因する白内障、特に糖尿病による白内障の治療及び予防
：糖尿病性ニューロノ♀シーの治療及び予防；水腫及び
尿閉（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｓ　ｈＶｄｒ−ｏａｏｄ４ｅ
ｓ　）の治療；動脈高血圧症の治療等に有効である。本
発明の生成物は単独で、又は抗高血圧剤もしくは抗糖尿
病薬と結合させて使用し得る。
これらの生成物は適切なベヒクルと賦形剤とに結合させ
て糖衣錠、錠剤、シロップ、アンプル入シトリンクの形
状で経口投与され、生薬の形状で直腸投与され、皮下注
射、筋肉内注射、静脈内注射によシ腸管外投与され、軟
膏もしくはゲルの形状で局所投与される。これらの生成
物はまた、点眼薬もしくは軟膏の形状で眼科的に使用さ
れる組成物に混入することもできる。
投与量は適応症と患者とに応じて異なシ、経口投与の場
合は５乃至５００ｖ／日を２乃至６回で投与し、直腸投
与の場合は５乃至５００〜／日を１乃至２回で投与し、
腸管外投与の場合は０．５乃至５０キずつ注射する。
第１頁の続き ０発　明　者　ジゼル・ブラ フランス国３３４００タランス・ヴ イラ１８アモー・ドウ・ノアイユ （番地なし） ０発　明　者　ジャクリーヌ・千セールフランス国３３
１６０サンーメダー ルーアン−ジャル・リュ・ドユ ・コロネル・ロザノフ１３ ０発　明　者　アンリ・ポンタニエ フランス国３３６００ペサツク・リ ュ・エドウアール・ヴアイヤン

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｒ，＝　Ｈ，０Ｈ１ＯＣＯＣＨｓ　、　０８Ｏ
    ２ＣＨ３，１乃至５個の炭素原子をもつ分枝状もしくは
    非分枝状アルキル、Ｒ２＝　ＮＨＣＯＲｓ　。 ＮＨＣＯＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨ３０２ＣＨ３、Ｎ　（
    ＢＯ２ＣＨｓ　）２．５ＯｚＮ（ＣＨｓ）ｚ　、５ＯＪ
    ＨＣＨｓ　％５Ｏ２ＮｃＨｓｃＨｓｃＨ２０Ｈ。 ＳＯ２ＮＨ２であシ、前記Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は１乃至
    ４個の炭素原子をもつ低級アルキルを表わし、ＮＲ４Ｒ
    ５はピペリジン、ピロリジン、モルホリン等の複素環も
    椙成し得る〕 で示される新規な生成物と、前記カルボン酸基の製薬上
    許容し得る誘導体例えばエステル、アミＰ、アルカリも
    しくはアルカリ土類金属の塩又は有機塩基の塩と、製薬
    上許容し得る無機酸もしくは有機酸／）熱シ誘導体。 （２）Ｒ１＝１乃至５個の炭素原子をもつ分枝状もしく
    は非分枝状アルキル、Ｒ２＝　ＮＨＣＯＲｓ、ＮＨＣＯ
    ＣＨ２ＮＲ４Ｒｓ　、　ＮＨ３０２ＣＨ３、Ｎ（Ｓｏ□
    ＣＨ３）２であシ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６が１乃至４個の
    炭素原子をもつ低級アルキルを表わし、且つＮＲ４Ｒ５
    がピペリジン、ピロリジン、モルホリンの如き複素環を
    も形成し得るような特許請求の範囲第１項に記載の生成
    物のＸ４チルエステルを、式で示される誘導体とパラメ
    トキシカルボニル安息香酸塩化物とを反応させることに
    より製造する方法。 （３）Ｒ１＝１乃至５個の炭素をもつ分枝状もしくは非
    分枝状アルキル、Ｒｚ　＝　ＮＨＣＯＣＨ３の如き特許
    請求の範囲第１項に記載の生成物のメチルエステルを、
    式 で示される誘導体と／ｑラメトキシカルポニル安息香酸
    塩化物とを反応させることによシ製造する特許請求の範
    囲第２項に記載の製法。 （４）次式（ＩＩ） 〔式中、ＲＩ＝Ｈ，０Ｈ１１乃至５個の炭素原子をもつ
    分枝状又は非分枝４１５アルキル〕で示される誘導体か
    ら特許請求の範囲第１項に記載の生成物を製造する方法
    。 （５）　　４−アセトアミド−２−ヒドロキシアセトフ
    ェノンとテレフクルアルデヒド酸メチルエステルとを反
    応させてカルコンを形成し、該カルコンをエタノール中
    苛性カリ及び過酸化水素−１１軸存在下で４化反応させ
    て酸を形成し、該酸をエステル化することによってＲ１
    ＝ＯＨの如き特許請求の範囲第４項に記載の式（１１）
    で示される生成物を製造する方法。 （６）　　４−アセトアミド−２−ヒドロキシアセトフ
    ェノンとパラメトキシカルボニル安息香酸塩化物とを反
    応させてジケトン誘導体を形成し、該誘導体をメタノ七
    −質中塩酸の存在下で環化反応させることによ、りＲ，
    ＝Ｈの如き特許請求の範囲第４項に記載の式（ｎ）で示
    される生成物を製造する方法。 （力　次式 セ示される誘導体と・９ラメトキシカルポニル安息香酸
    塩化物とを反応させ、その結果得られる生成物をメタノ
    ールの如き溶媒中で気体塩酸の存在下でＮ−説アセチル
    化することによ’）　、Ｒ１が１乃至５個の炭素原子を
    もつ分枝状もしくは非分校状アルキルを表わす場合の特
    許請求の範囲第４項に記載の式（ＩＩ）で示される生成
    物を製造す３方法。 （８）有効成分が特許請求の範囲第１項に記載の少なく
    とも１種類の生成物で構成されていることを特徴とする
    新規の薬剤。 （９）糖尿病の併発症の予防及び治療に有効な特許請求
    の範囲第８項に記載の新規薬剤。 ０．０）　　利尿剤として有効な特許請求の範囲第８項
    に記載の新規薬剤。 剤と県に）昧九船０を有効域分妻半く含んでいることを
    特徴とする製薬又は獣医学分野の組成物。
JP59055962A 1983-03-24 1984-03-23 新規の４′−フラボンカルボン酸、製薬上許容し得るこれら酸の誘導体、その製法及び治療剤としての使用 Pending JPS59181273A (ja)

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