JPS607633B2 - ピリジン誘導体及びその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規チェノ〔２・３−Ｃ〕ピリジン譲導体及び
その製法に関する。 本発明の新規化合物は次式１： 〔式中Ｒ，は水素原子または炭素原子数１乃至６のアル
キル基を表わし、Ｘは次式：（ＣＨＲ２）ｍＨまたは（
ＣＨＲ２）ｎＲ３（式中ｍは３乃至１２の整数を表わし
、ｎは１乃至３の整数を表わし、Ｒ２は水素原子、水酸
基またはアセトキシ基を表わし、種々の基（ＣＨＲ２）
が存在する場合はＲ２は各々の基（ＣＨＲ２）によって
異つた意味を表わし得、Ｒ３はトリクロロメチル基、ア
セチル基、非置換もしくはハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されたフ
ェニル基、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基で置換さ
れたフェノキシ基、ハロゲン原子で置換されたチェニル
基を表わす。 ）で表わされる基を表わす。〕で表わされる。また本発
明はその範囲内に式１で表わされる誘導体の無機または
有機酸との酸付加塩及び第４級アンモニウム譲導体を含
む。また本発明は次式０；（式中肝，は前記意味を表わ
す。 ）で表わされる化合物を次式ｍ：也ｌ−Ｘ（血） （式中肌１はハロゲン原子を表わし、Ｘは前記意味を表
わすが、×中のＲ３は更に非置換もしくはハロゲン原子
、水酸基、低級アルキル基または低級ァルコキシ基で置
換された基を表わす。 ）で表わされるハロゲン化物と縮合させ次式Ｗ：（式中
Ｒ，、Ｘ及び舷１は前記意味を表わす。 ）で表わされるピリジニウム塩を得そしてその後生成し
たピリジニウム塩を水素添加し、式１で表わされる目的
議導体を得ることからなる、式１で表わされる化合物の
製造方法に関する。式Ｗで表わされるピリジニウム塩は
新規化合物であり、また有用な治療用活性を有する。 式１で表わされる化合物は、また次の反応式：で表わさ
れるように、４・５・６・７一テトラヒドローチェノ〔
２・３一Ｃ〕ピリジンを前記式ｍで表わされるハロゲン
化物と処理することによって製造することができる。 生成した式１で表わされる誘導体はそれ自体でまたは塩
の形で単離することができる。 縮合反応は好ましくは例えばアセトニトリルのように不
活性溶媒からなる媒体中で行なわれる。 アルカリ金属ボロ／・ィドラィド、例えばナトリウムボ
ロノ・ィドラィドのような還元性議導体は水素化剤とし
て有利に使用される。上記還元は通常室温で行なわれる
。変法として、Ｒ２がアシルオキシ基を表わす式１で表
わされる化合物はＲ２が水酸基を表わす相当する化合物
から例えば無水酢酸のような酸無水物との反応によって
製造することができる。 式０で表わされる原料チェノ〔２・３一Ｃ〕ピリジンは
、文献に記載されている公知化合物である。上記方法に
より得られた化合物の精製は、塩基（例えばアンモニア
）を添加後好ましくはェーナルのような有機溶媒で抽出
し、溶媒を蒸発させ、残留物を酸（例えば塩酸）中に加
えて結晶として析出させ、炉遇し、エタノールから再結
晶することによって行われる。 式１で表わされる化合物の塩及び第４級アンモニウム誘
導体は当業者により良く知られている方法で製造するこ
とができる。 本発明化合物は、人間及び動物用医薬として優れた効果
を有するものであり、特に後述するように低毒性で、抗
炎症、抗不整脈作用及び血小板凝集抑制作用が認められ
ることが判明した。 次に本発明化合物の製造を説明するために実施例を掲げ
るが、これらは本発明を何ら制限するものではない。 実施例 １ ６一ｎードデシルー４・５・６・７一テトラヒドローチ
ェノ〔２・３−Ｃ〕ーピリジン（誘導体Ｎｏ．１）の製
造（ａ’チヱノ〔２・３一Ｃ〕ピリジン７好く０．０５
２モル）、１ーブロモデカン１３夕（０．０５２モル）
及びアセトニトリル１００の

【の混合物を４時間還流さ
せた。 それから溶液を減圧下で濃縮し、残留物をエーテルでつ
き砕き炉過後乾燥し１２夕（収率６０％；融点９５乃至
１００午０）の６ードデシルーチエノ〔２・３一Ｃ〕ピ
リジニウムブロマイド〔式Ｗで表わされる誘導体〕を得
た。‘ｂ｝‘ａーで得た塩１１．５多く０．０３０モル
）を水５０の‘及びエタノール２００の‘に溶解し、そ
れにナトリウムボロノ・ィドライド２．３夕を分割して
加えた。 室温で一昼夜鷹梓後過剰のボロ／・ィドラィドをアセト
ンを添加して分解させた。混合物を減圧下で濃縮し、残
留油状物をメチレンフロラィドに溶解させた。生成した
溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃
縮した。油状の残留物９．６夕をマレートに変換し、ィ
ソプロピルェーテルーイソプロパノールから再結晶した
。融点＝１４６ｑｏ、還元収率８０．５％実施例 ２６
ードデシル−６−メチル一４・５・６・７−テトラヒド
ローチエノ〔２・３一Ｃ〕ピリジニウムアィオダィド（
議導体Ｎｏ．２）の製造６ードデシル−４・５・６・７
一テトラヒドローチエノ〔２・３一Ｃ〕ーピリジン２．
４夕（７．１７ミリモル）、ョウ化メチル０．９Ｍ及び
アセトニトリル３０のＺの混合物を２時間環流させた。 反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をエーテルから再
結晶した。生成した結晶を炉過し、エーテルで洗浄し減
圧下に乾燥しそしてエタノールから再結晶した。融点＝
１２０ｑｏ、収率：９５％実施例 ３ ７ーメチルー６一（３・４・５ートリメトキシーベンジ
ル）−４・５・６・７一テトラヒドローチェノ〔２・３
−Ｃ〕ピリジン（誘導体Ｎｏ．３）の製造 ｛ａ）７ーメチルーチエノ〔２・３−Ｃ〕ピリジン３．
９０夕（２６．２ミリモル）、３・４・５ートリメトキ
シ−ペンジルクロライド５．６７夕（２６．２ミリモル
）及びアセトニトリル４０の‘の混合物を５時間還流さ
せた。 それから混合物を減圧下に濃縮し、残留物をアセトソか
ら再結晶した。生成した結晶を炉過し、エーテルで洗浄
し減圧で乾燥した。融点＝２０３乃至２０４℃；収率：
３７％、‘ｂ’‘ａ｝で得た生成物３．５夕（９．＄ミ
リモル）を水２４叫とエタノール７２の‘に溶解させ、
それにナトリウムボロ／・ィドライド３夕を分割して加
えた。室温で一晩中蝿梓後、反応媒体を２規定塩酸で酸
性にし、２規定水酸化ナトリウムで塩基性にしそしてメ
チレンクロラィドで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物
を塩酸塩に変換し、酢酸エチルーェタノールから再結晶
した。融点＝１８０乃至１８６ｏｏ、還元収率：５４％
実施例 ４６一ｏ−メトキシカルボニルベンジルー４・
５・６・７−テトラヒドローチエノ〔２・３−Ｃ〕ピリ
ジン（議導体Ｎｏ．４）の製造｛ａ）チエノ〔２・３−
Ｃ〕ピリジン１５夕（０．１１１モル）、メチル−２−
フロモメチルベンゾエート２６．７夕（０．１１６モル
）及びアセトニトリル１５０の上の混合物を２時間還流
させた。 冷却後生成した結晶を炉適し、エーテルで洗浄し減圧下
で乾燥した。融点１７０ｑ０、収率：９３％、‘ｂ）上
記｛ａーで得た化合物３７．６夕（０．１０３モル）を
水１００の【及びエタノール４００の‘に溶解させ、そ
の後氷浴中で冷却しながらナトリウムボロノ・ィドラィ
ド７．８５夕をそれに分割して加えた。 室温で一晩中蝿梓後過剰のボロノ・ィドライドをアセト
ンを添加して分解させ、生成した物質を減圧下に濃縮し
そしてエーテルで抽出したｄ有機抽出液を水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。それから残
留油状物をマレートに変換させた。融点：１４４００、
還元収率＝７３．５％、実施例 ５ ６一ｏーカルボキシベンジル一４・５・６・７一テトラ
ヒドローチエノ〔２１３一Ｃ〕ピリジン（議導体Ｎｏ．
５）の製造６−ｏーメトキシカルポニルベンジルー４１
５・６・７−テトラヒドローチエノ〔２・３一Ｃ〕ピリ
ジン１９夕（０．０６６モル）、炭酸アルカリ溶液（比
重＝１．総）２０の‘及びエタノール２００の‘との混
合物を１時間還流させた。 溶液を６規定塩酸で正確に中和し、減圧下で濃縮し、残
留物をメチレンクロラィドで抽出した。有機抽出液を硫
酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。生成した結晶
をベンゼンから再結晶した。融点＝１５１００、収率：
５２％実施例 ６ ６一〔２一（５ークロローチエニル）−メチル〕一４・
５・６・７−テトラヒドローチエノ〔２リ３一Ｃ〕ピリ
ジン（誘導体Ｎｏ．６）の製造｛ａ｝ アセトニトリル
８０の【中チエノ〔２・３−Ｃ〕ピリジン１０夕（０．
０７４モル）と５−クロロ−２−クロロメチルーチオフ
エン１３．９５夕（０．０８３モル）との混合物を４時
間還流させた。 冷却後、生成した結晶を炉遇し、エーテルで洗浄しそし
て減圧下に乾燥した。融点１５８ｏｏ、収率こ８８．５
％、｛ｂ｝ 上記｛ａ｝で得た塩１９．８夕（０．０６
６モル）を水１００の‘とエタノール４００の‘に溶解
させ、その後冷却しながらそれにナトリウムボロハイド
ライド５夕を分割して加えた。 室温で一夜蝿梓後、溶液を減圧下で濃縮し、３規定塩酸
で酸性にし、それから濃アンモニア水で塩基性にしメチ
レンクロラィドで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残留油状物
１６．３夕を塩酸塩に変換させ、それから９５％エタノ
ールで再結晶した。融点＝２２０午０、収率＝３５％、
実施例 ７ ６−（２ーヒドロキシー２ーフエニルエチル）一７−メ
チル一４・５・６・７一テトラヒドローチェノ〔２・３
−Ｃ〕ピリジン（誘導体Ｎｏ．７）の製造 ｛ａ）７ーメチルーチエノ〔２・３−Ｃ〕ピリジン６夕
（４０．２ミリモル）、フエナシルフロマイド８０．８
夕（４０．６ミリモル）及びアセトン３０の‘の混合物
を室温で６時間鷹拝した。 それから溶媒を減圧下で留去し、その後７−メチル−６
ーフェナシルーチエノ〔２・３−Ｃ〕ピリジニウムブロ
マィドをジヱチルェーテルから沈澱させ、炉遇し、．エ
ーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。融点＝２５５乃至
２６０こ０、収率＝７１％‘ｂ｝ 上記生成物１０夕（
２９ミリモル）を水３５の‘及びエタノール１４０の‘
に溶解させ、その後それにナトリウムポロハイドライド
２．２夕を分割して加えた。室温で一夜燈伴後、過剰の
ボロ／・ィドラィドをアセトンを添加して分解させた。
溶液を減圧下で濃縮し、メチレンクロラィドで抽出した
。有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそ
して減圧下に濃縮した。油状の残留物を塩酸塩に変換さ
せ、それをァセトニトリルから再結晶した。融点＝２１
か０、収率４１％、実施例 ８６一（２−アセトキシー
２一ｐ−クロロフエニルエチル）一４・５・６・７一テ
トラヒドローチェノ〔２・３一Ｃ〕ピリジン（誘導体Ｎ
ｏ．８）の製造 無水酢酸１２の‘に６一（２一ｐ−クロロフェニルー２
ーヒドロキシエチル）一４・５・６．７一テトラヒドロ
ーチエノ〔２・３一Ｃ〕ピリジン６夕（２０．４ミリモ
ル）を溶解させた溶液とピリジン３０の‘とを室温で４
時間櫨拝させた。 混合物を減圧下で濃縮後、残留物を氷に注ぎ、アンモニ
ア水で塩基性にしエーテルで抽出した。有機抽出液を水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した
。生成した結晶をイソプロパノールから再結晶した。融
点＝９２０、収率＝８０％同様の手日頃を使用して、次
の誘導体を製造した。 誘導体Ｎｏ．９：６−（２ーヒドロキシプロピル）−４
・５・６・７−テトラヒドローチエノー〔２・３一Ｃ〕
ピリジン塩酸塩；白色結晶；融点＝２１２０、譲導体Ｎ
ｏ．１０：６一（２ーアセトキシ−２−ｍーメトキシフ
エニルーエチル）−４．５．６．７−テトラヒドローチ
エノ〔２・３−Ｃ〕ピリジン；白色結晶；融点＝８０ｑ
ｏ、誘導体Ｎｏ．１１：６−ｏーニトロベンジルー４・
５・６・７−テトラヒドローチエノ〔２・３−Ｃ〕−ピ
リジン塩酸塩；白色結晶；融点＝１００℃（分解）、誘
導体Ｎｏ．１２：６−ｐ−ニトロベンジル−４・５・６
１７−テトラヒドローチエノ〔２・３−Ｃ〕−ピリジン
；褐色結晶；融点１１６乃至１１８℃、誘導体Ｎｏ．１
３：６−ｏ−シアノベンジル−４・５・６・７−テトラ
ヒドローチエノ〔２・３−Ｃ〕−ピリジンマレート；淡
緑色結晶；融点１６８００、誘導体Ｎｏ．１４：６一（
２−ｐークロロフェニル−２−ヒドロキシエチル）一７
−メチル−４．５・６・７−テトラヒドローチエノ〔２
１３−Ｃ〕ピリジン塩酸塩；白色結晶；融点＝２０１乃
至２０チ０「誘導体Ｎｏ．１５：６一ｏークロロベンジ
ル−７ーメチルー４１５・６・７一テトラヒドローチエ
ノ〔２・３−Ｃ〕ピリジンオキサレート；灰白色結晶；
融点１４が○、誘導体Ｎｏ．１６；６−（２ークロロ−
ペンジル）−４１５ｏ６・７一テトラヒドローチエノ〔
２・３−Ｃ〕ピリジンマレート；白色結晶；融点１８７
０、誘導体Ｎｏ．１７：６−（３・４・５一トリメトキ
シベンジル）一４・５・６・７−テトラヒドローチェノ
〔２・３一Ｃ〕ピリジンマレート；白色結晶；融点１６
８℃、誘導体Ｎｏ．１８：６一ｐーメトキシベンジルー
４・５・６・７一テトラヒドローチエノ〔２・３一Ｃ〕
ピリジン塩酸塩；黄白色物質；融点＝１９８乃至２００
『０、譲導体Ｎｏ．１９：６−８ーフェネチルー４・５
・６・７一テトラヒドローチエノ〔２・３一Ｃ〕ピリジ
ン塩酸塩；白色結晶；融点２３８ｏｏ、譲導体Ｎｏ．２
０：６一ｍ−メトキシベンジル−４・５・６，・７ーテ
トラヒドローチエ／〔２・３−Ｃ〕ピリジン塩酸塩；白
色結晶；融点２０８ｑ○、誘導体Ｎｏ．２１：６一ｐー
クロロベンジルー４・５・６・７−テトラヒドローチエ
ノ〔２・３一Ｃ〕−ピリジン塩酸塩；白色結晶；融点＝
２３５℃（分解）、誘導体Ｎｏ．２２：６−ｍ−クロロ
ベンジル−４・５・６・７一テトラヒドローチエノ〔２
・３−Ｃ〕−ピリジン塩酸塩；帯黄白色結晶；融点＞２
４０００、誘導体Ｎｏ．２３：６一（２ーヒドロキシ−
２−フェニルエチル）一４・５・６・７一テトラヒドロ
ーチェノ〔２・３−Ｃ〕ピリジン塩酸塩；白色結晶；融
点２１０乃至２１〆０、誘導体Ｎｏ．２４：６−ｐーメ
チルベンジル−４・５・６・７−テトラヒドローチエノ
〔２・３一Ｃ〕−ピリジン塩酸塩；白色結晶；融点２４
０℃（分解）、誘導体Ｎｏ．２５：６−（３・４−ジメ
トキシーベンジル）一４・５・６１７ーテトラヒドロー
チエノ〔２・３−Ｃ〕ピリジン塩酸塩；白色結晶；融点
＝２１が○、誘導体ＮＯ．２６：６−ｏ−フルオロベン
ジル−４・５・６・７−テトラヒドローチエノ〔２・３
一Ｃ〕ーピリジンフマレート；白色結晶；融点１７３ｑ
○、誘導体Ｎｏ．２７：６−（２ーヒドロキシ−２−ｐ
ークロロフエニルーエチル）−４・５．６．７ーテトラ
ヒドローチエ／〔２・３−Ｃ〕ピリジン；白色結晶；融
点＝１２２０、謙導体Ｎｏ．２８：６−（２・３・４一
トリメトキシベンジル）一４・５・６・７ーテトラヒド
ローチエノ〔２・３一Ｃ〕ピリジンオキサレート；白色
結晶；融点１７５００、譲導体Ｎｏ．２９：６一（２−
ヒドロキシー２−ｐ−フルオロフエニルーエチル）−４
１５・６・７一テトラヒドローチエノ〔２・３−Ｃ〕ピ
リジン：白色結晶；融点＝１０〆０、誘導体Ｎｏ．３０
：６一（２−ヒドロキシ−２一ｐーメトキシフエニルエ
チル）一４・５・６．７一テトラヒドローチエノ〔２１
３一Ｃ〕ピリジン；白色結晶；融点＝１０６００、誘導
体Ｎｏ．３１：７−メチル−６−８−フェネチルー４・
５・６・７−テトラヒドローチエノ〔２・３一Ｃ〕ピリ
ジンマレート；白色結晶：融点＝１６が０、譲導体Ｎｏ
．３２：６一（２ーヒドロキシ−２一ｐーメトキシフエ
ニルエチル）−７ーメチル−４．５・６・７一テトラヒ
ドローチエノ〔２・３−Ｃ〕ピリジン；灰白色結晶；融
点＝１６９乃至１７１℃、誘導体Ｎｏ．紙：６一（２ー
ヒドロキシー２一ｍ−〆トキシフエニルエチル）−７−
メチル−４．５・６・７一テトラヒドローチエノ〔２・
３一Ｃ〕ピリジン；乳白色結晶；融点＝１４３乃至１４
５０〇、誘導体Ｎｏ．３４：６一〔２一（２・５ージメ
トキシフエニル）一２ーヒドロキシエチル〕−７−メチ
ル−４・５・６・７−テトラヒドローチエノ〔２・３一
Ｃ〕ピリジン；白色結晶；融点＝２０７乃至２０９℃、
誘導体Ｎｏ．３５：６−（２ーヒドロキシ−３一Ｐ−メ
トキシフエノキシープロピル）−４．５．６・７一テト
ラヒドローチエノ〔２・３−Ｃ〕ピリジン塩酸塩；白色
結晶；融点＝１５が０、誘導体Ｎｏ．３６：６−（３ー
オキソーブチル）−４・５・６・７一テトラヒドローチ
エノ〔２・３一Ｃ〕ーピリジンマレート；白色結晶；融
点＝１３１℃、誘導体Ｎｏ．３７：６一（２−ヒドロキ
シ−３・３・３ートリクロロプロピル）一４・５・６．
７一テトラヒドローチエノ〔２・３一Ｃ〕ピリジン；白
色結晶；融点＝１５０午０、誘導体Ｎｏ．３８：６−（
３・４−ジメトキシベンジル）−４・５・６・７ーテト
ラヒドローチエ／〔２・３一Ｃ〕ピリジン；白色結晶；
融点＝２１６０○、また式Ｗで表わされる次の譲導体を
製造した。 誘導体Ｎｏ．３９：７ーメチルー６−フェナシルーチヱ
ノ〔２・３−Ｃ〕ピリジニウムブロマイド；融点＝２５
５乃至２６０午○、中間体化合物、その製法は実施例７
の‘ａ｝段階で記載した。誘導体Ｎｏ．４０：６ーフヱ
ナシルーチェ／〔２・３一Ｃ〕ピリジニウムブロマイド
；白色結晶；融点２４８ｑｏ；誘導体Ｎｏ．２３の中間
体、譲導体Ｎｏ．４１：６一ｐークロロフェナシルーチ
ヱノ〔２・３一Ｃ〕ピリジニウムフロマイド１′２水和
物；白色結晶；融点＝２４３℃誘導体Ｎｏ．２７の中間
体、誘導体Ｎｏ．４２：６−ｐーフルオロフェナシルー
チヱノ〔２・３一Ｃ〕ピリジニウムブロマイド１／Ｚセ
和物；淡クリーム色結晶；融点＝２１０午０；譲導体Ｎ
Ｏ．２９の中間体、誘導体Ｎｏ．４３：６一ｐ−メトキ
シフェナシルーチエノ〔２・３一Ｃ〕ピリジニウムブロ
マイド；白色結晶；融点＞２６０午Ｃ；誘導体Ｎｏ．３
０の中間体、誘導体ＮＯ．４４：７−メチル−６−ｐ−
メトキシフエナシルーチヱノ〔２・３一Ｃ〕ーピリジニ
ウムブロマイド；白色結晶：融点＞２６０００：誘導体
Ｎｏ．３２の中間体、誘導体ＮＯ．４５：６−ｏ−メト
キシフェナシル−７−メチルーチエノ〔２・３−Ｃ〕−
ピリジニウムブロマイド；白色結晶；融点＝２４３ｏ０
、誘導体Ｎｏ．４６：６−（２・４−ジクロロフェナシ
ル）−７ーメチルーチヱノ〔２・３−Ｃ〕−ピリジニウ
ムアィオダィド；黄色結晶；融点１９４℃、誘導体Ｎｏ
．４７：６−ｐ−クロロフェナシルー７−メチル−チエ
ノ〔２・３−Ｃ〕−ピリジニウムフロマィド；白色結晶
；融点＞２６０ｏｏ、誘導体Ｎｏ．４８：６一（２−ピ
コリルーＮ−オキシド）ーチエノ〔２・３−Ｃ〕ピリジ
ニウムクロラィド；白色結晶；融点２３０ｑｏ（分解）
、誘導体Ｎｏ．４９：６一ｐ−フルオロフヱナシル−７
ーメチルーチエノ〔２・３一Ｃ〕ーピリジニウムョウ化
物；淡黄色結晶；融点２２０℃、誘導体Ｎｏ．５０：６
一（２・５一ジメトキシフェナシル）−７ーメチルーチ
エノ〔２・３一Ｃ〕ピリジニウムフロマイド；白色結晶
；融点２５２℃、誘導体Ｎｏ．３４の中間体、誘導体Ｎ
ｏ．５１：６一ｍーメトキシフェナシル−７ーメチルー
チエノ〔２・３一Ｃ〕ーピリジニウムフロマィド；白色
結晶；融点＝２４５００；誘導体ＮＯ．３３の中間体、
誘導体Ｎｏ．５２：６−（３・４−ジヒドロキシフェナ
シル）−７ーメチルーチエノ〔２・３一Ｃ〕ーピリジニ
ウムアィオダィド；褐色結晶；融点＞２６０ｑ○、誘導
体Ｎｏ．５３：７ーメチルー６一ｐーメチルフヱナシル
ーチエノ〔２・３−Ｃ〕ーピリジニウムフロマィド；白
色結晶：融点＞２６び○、誘導体Ｎｏ．５４：６一ｐ−
ヒドロキシフェナシル−７−メチルーチエノ〔２・３−
Ｃ〕−ピリジニゥムブロマィド；褐色結晶；融点〉２６
０こ０、譲導体Ｎｏ．５５：６−ェトキシカルボニルメ
チル−チエノ〔２・３−Ｃ〕ピリジニウムフロマイド；
白色結晶；融点＞２６０ｑｏ、誘導体Ｎｏ．５６：６−
アセトニルーチェノ〔２・３一Ｃ〕ピリジニウムクロラ
イド；白色結晶；融点＞２６０００、誘導体Ｎｏ．５７
：６−（２−カルボキシェチル）ーチエノ〔２・３一Ｃ
〕ピリジニウムクロライド；白色結晶；融点＝２４６乃
至２４８ｏｏ、誘導体Ｎｏ．５８：６ーカルボキシメチ
ルーチェ／〔２・３−Ｃ〕ピリジニウムクロライド；淡
桃色結晶；融点１７０午○、次に報告する毒性及び薬理
試験結果は、本発明の誘導体が優れた耐性及び作用、特
にこれらの抗炎症、抗不整脈作用及びこれらの血小板凝
集抑制作用を証明する。 このように本発明はまた有効成分として式１で表わされ
る誘導体または式Ｗで表わされる譲導体または式１で表
わされる譲導体の製薬上受けいれられ得る酸付加塩また
は第４級アンモニウム誘導体を製薬上受けし、れられる
担体と一緒に含有することからなる、特に抗炎症、抗不
整脈作用及び血小板凝集抑制作用を有する治療用組成物
を提供し得るものでもある。 １ 毒性試験 この試験は本発明の誘導体が低爵性であることを証明し
ている。 標記目的のために、ミラー及びティンター（Ｍｍｅｒａ
ｎｄＴａｉｎｔｅｒ）法による静脈注射により測定した
２独特間後のＬＤ５ｏ／ｋ９体重は、誘導体Ｎｏ．６で
は１３５の９、譲導体Ｎｏ．９では１２０の夕、誘導体
Ｎｏ．１０では８０の９、誘導体Ｎｏ．１１では１６０
爪９、誘導体Ｎｏ．１７では８０の９、譲導体Ｎｏ．１
８では６０の９、誘導体Ｎｏ．１９では４８雌、誘導体
Ｎｏ．２０では６３の９、誘導体Ｎｏ．２１では５５の
９、議導体ＮＯ．２３では６７の９、誘導体Ｎｏ．２４
では４５のｏ、誘導体ＮＯ．２５では９０雌、誘導体Ｎ
ｏ．２６では８７の夕、譲導体Ｎｏ．２７では４５のｐ
、誘導体Ｎｏ．２９では６０の９、誘導体Ｎｏ．３１で
は５３の９、譲導体Ｎｏ．３４では８４の９、誘導体Ｎ
ｏ．３５では１９の９、誘導体Ｎｏ．３６では１６雌、
誘導体Ｎｏ．３７では１８の９、誘導体Ｎｏ．３８では
２２の夕、誘導体Ｎｏ．３９では３５の９、誘導体ＮＯ
．４４では５１の９であった。 本発明の誘導体は急性、慢性または遅延毒性試験を通し
て優れた耐性を示し、そして屠殺した動物の剖検におい
てもいかなる異常も見出すことができなかった。 ０ 薬理試験 １ 抗炎症作用 ｛ａ｝ 局所のカラゲーニンー誘起浮腫法１％のカラゲ
ーニン溶液０．１の‘を時間０でラットの右後肢の中足
骨屈筋に注射した。 処理動物群に試験誘導体１００の９／ｋ９を炎症誘起剤
投与の１時間前及びそれから同時に、それから１時間後
及び２．虫時間後にそれぞれ更に経口投与した。 カラゲーニン投与後、０時間、１時間、２時間、３時間
及び５時間にロツシュミクロメータ− （ＲＯＣＨ、ｍｌｃｒｏｍｅｔａｒ）で測定をし、時間
の関数として炎症抑制率（％）の測定をすることができ
た。 得られた結果を次表１に掲げた。 表１ ‘ｂ｝ オバルプミンー誘起全身性浮腫法ラツトにオバ
ルプミン１の【と１％エバンスフルー水溶液（Ｅｖａｍ
ＢｌｕｅｓｏＩＭｏｎ）０．５の‘を同時に腹腔内へ注
射した。 処理動物群に更に試験誘導体１００の９／ｋｇをオバル
プミン投与１時間前及びそれからオバルプミン投与と同
時に経口投与した。 このようにして引き起こされた現象の強さを炎症症候群
の進みぐあいにより１乃至５の尺度で評価した。 測定は２時間後及び３時間後に行った。 このようにして平均浮腫強度及び浮腫反応の減少パーセ
ントを測定した。 得られた結果を次表ｍこ掲げた。 表□ ２ 抗不整脈作用 ｛ａ】アドレナリンに対して アドレナリン５〃タ′ｋ９を静脈投与したクロラロース
処置の犬で試験を行った。 上記投与の３分前に処理群の犬に試験誘導体ｌｏｗ９′
ｋ９を投与した。 対照群の犬では激しい不整瀕拍が起るのが見出されるが
、対照的に処理した動物ではアドレナリンの多量の注射
によって引き起こされる不整脈に対する十分な保護効果
が見出された。 ‘ｂ｝ ウーアバインに対して クロラロース処置した犬に８０仏夕／ｋ９の量でウーア
バインを静脈投与した。 上記注射後１５乃至２０分で動物に非常に激しい不整脈
が起るのを見出した。 不整脈が始まってすぐに、動物に試験議導体１０の９／
ｋ９を静脈内に投与した。 心臓の洞リズム及びかく乱された心電図の両方とも本発
明の誘導体により急速に回復されるということを見出し
た。 【ｃー また犬において冠動脈の結紫によっても、心臓
のリズムの不整が現れた。 本発明の譲導体を１０の９′ｋ９の投与量で注射すると
、正常な心臓の活動を急速に回復することができるとい
うことを見出した。 平均して抗不整脈作用は式１で表わされ る誘導体より式Ｗで表わされる誘導体の方がより大きい
ということが判明した。 ３ 血小板凝集への抑制活動度 血４・板を１立方ミリメートルにつき６０００００±２
０００針含むように調製したラツト血環は通常は濁って
いる。 アデノシンジホスフェートの添加は血小板の凝集を誘発
し、それによって光の透過率が増大する。同様の試験を
血小板凝集抑制効果を有する誘導体１００の９′ｋ９投
与した動物の血液から製造した血糠で行うと、血４・板
の凝集はなく血清は濁ったままである。分光光度計での
濁度の測定は試験誘導体の血小板凝集抑制作用の尺度を
与える。５匹（３匹は対照、２匹は処理動物）のラット
の群で行った試験は、本発明の化合物が血小板の凝集を
十分な割合で抑制することを示している。 上述の抑制割合は、それぞれ誘導体Ｎｏ．３では９１％
、誘導体Ｎｏ．７では８５％、誘導体Ｎｏ．９では８９
％、誘導体Ｎｏ．１２では７５％、誘導体Ｎｏ．１８で
は７８％、誘導体Ｎｏ．２１では９１％、譲導体Ｎｏ．
２４では７８％、誘導体Ｎｏ．２７では８６％、誘導体
Ｎｏ．２９では８９％、誘導体Ｎｏ．３３では７４％で
あった。上に報告した毒性及び薬埋設験は、本発明の誘
導体が優れた耐性を有し、そして血４・板凝集抑制作用
と共に価値ある抗炎症及び抗不整脈作用を有することを
示している。本発明の組成物は経口投与用として、錠剤
、被覆錠剤、カプセル、ド。 ップまたはシロップとして配合される。直腸への投薬と
しては坐薬の形に、非経口的投与としては注射可能な溶
液の形に作りあげることもまたできる。単位投与剤は、
有効成分０．０１０タ乃至０．３００タ含有するのが有
利であり、一日の投与量は病人の年令及び症状により有
効成分を０．０１０タ乃至０．９００夕の範囲内で変え
られる。次に本発明組成物の薬剤の配合の実施例を以下
に掲げるが、これらは何ら本発明を制限するものではな
い。 実施例 ９ 錠剤 誘導体Ｎｏ．１ ０．１０
０タじやがし、も澱粉 ０．０
１０タタルク ０
．００５夕ステアリン酸マグネシウム ０
．００５タステアリン酸 ０．
０１０多砂糖 ０．
０２５夕実施例 １０被覆錠剤 実施例 １１ カプセル 譲導体Ｎｏ．２４ ０．１５
０タラクトース ０．０
０５タステアリン酸マグネシウム ０．００
５タ澱粉 ０．００５
夕コロイダルシリ力 ０．０１
０タ実施例 １２・シロツフ。 誘導体Ｎｏ．２７ ２．５０
夕甘味料、香料入り賦形剤１００の‘作るのに十分な量
実施例 １３注射液 誘導体Ｎｏ．３６ ０．１２５
タ等張液 ２の‘作るのに十分な量抗
炎症及び抗不整脈作用及び血４・板凝集抑制効果からみ
て、本発明の組成物は種々の段階の炎症を処置するのに
有用に適用することができる。 本発明の組成物は、慢性炎症リウマチ、変性リウマチ、
脱臼した状態、耳鼻咽喉科、口腔料、外科手術後及び外
傷に適用し得る。抗不整脈作用及び血小板凝集抑制作用
からみて、本発明組成物は、洞瀕脈、細動及び心房性粗
動、上室性瀕樽、期外収縮のような心臓リズムの不整の
処置及び脳及び末梢循環系障害の処置にまた適用するこ
とができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素原子または炭素原子数１乃至６のア
   ルキル基を表わし、Ｘは次式：（ＣＨＲ＿２）＿ｍＨま
   たは（ＣＨＲ＿２）＿ｎＲ＿３（式中ｍは３乃至１２の
   整数を表わし、ｎは１乃至３の整数を表わし、Ｒ＿２は
   水素原子、水酸基またはアセトキシ基を表わし、種々の
   基（ＣＨＲ＿２）が存在する場合はＲ＿２は各々の基（
   ＣＨＲ＿２）によって異つた意味を表わし得、Ｒ＿３は
   トリクロロメチル基、アセチル基、非置換もしくはハロ
   ゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、低級ア
   ルコキシカルボニル基、低級アルキル基または低級アル
   コキシ基で置換されたフエニル基、炭素原子数１乃至６
   のアルコキシ基で置換されたフエノキシ基、ハロゲン原
   子で置換されたチエニル基を表わす。 ）で表わされる基を表わす。〕で表わされる４・５・６
   ・７−テトラヒドロ−チエノ〔２・３−ｃ〕ピリジン誘
   導体及びこれらの酸付加塩並びにこれらの第４級アンモ
   ニウム誘導体。２ 次式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素原子または炭素原子数１乃至６のア
   ルキル基を表わし、Ｘは次式：（ＣＨＲ＿２）＿ｍＨま
   たは（ＣＨＲ＿２）＿ｎＲ＿３（式中ｍは３乃至１２の
   整数を表わし、ｎは１乃至３の整数を表わし、Ｒ＿２は
   水素原子、水酸基またはアセトキシ基を表わし、種々の
   基（ＣＨＲ＿２）が存在する場合はＲ＿２は各々の基（
   ＣＨＲ＿２）によって異つた意味を表わし得、Ｒ＿３は
   トリクロロメチル基、アセチル基、非置換もしくはハロ
   ゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、低級ア
   ルコキシカルボニル基、低級アルキル基または低級アル
   コキシ基で置換されたフエニル基、炭素原子数１乃至６
   のアルコキシ基で置換されたフエノキシ基、ハロゲン原
   子で置換されたチエニル基を表わす。 ）で表わされる基を表わす。〕で表わされる４・５・６
   ・７−テトラヒドロ−チエノ〔２・３−ｃ〕ピリジン誘
   導体を製造する方法において、次式II：▲数式、化学式
   、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は前記式Iで定義した意味を表わす。 ）で表わされる化合物を、次式III：Ｈａｌ−Ｘ（III） 〔式中Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｘは前記式Iで
   定義した意味を表わすが、Ｘ中のＲ＿３は更に非置換も
   しくはハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基または低
   級アルコキシ基で置換されたベンゾイル基を表わす。 〕で表わされるハロゲン化物と縮合させて、次式：▲数
   式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｘ及びＨａｌは前記意味を表わす。 ）で表わされるピリジニウム塩を得、そしてピリジニウ
   ム塩を水素添加することからなることを特徴とする、前
   記式Iで表わされる４・５・６・７−テトラヒドロ−チ
   エノ〔２・３−ｃ〕ピリジン誘導体の製造方法。３ 縮
   合反応を不活性溶媒特にアセトニトリル中で行うことを
   特徴とする特許請求の範囲第２項記載の製造方法。 ４ 水素添加をアルカリ金属ボロハイドライドで行うこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第２項または第３項記載
   の製造方法。