SU1355131A3

SU1355131A3 - Способ получени замещенных производных карбокситиазоло[3,2-а]пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей

Info

Publication number: SU1355131A3
Application number: SU843689151A
Authority: SU
Inventors: Дориа Джанфедерико; Пассаротти Карло; Луиза Корно Мариа
Original assignee: Фармиталиа Карло Эрба С.П.А. (Фирма)
Priority date: 1983-01-12
Filing date: 1984-01-11
Publication date: 1987-11-23
Also published as: CH660011A5; JPS59130891A; PH22448A; IL70651A; GR81735B; FI77869B; SE456996B; FI77869C; ATA8084A; FR2539131B1; AU2322184A; PT77946A; ZA84227B; ES528662A0; DK12084A; US4609660A; DE3400733A1; CS27984A2; ES8505357A1; NZ206816A

Abstract

Изобретение касаетс производных конденсированных гетероциклических систем, в частности получени замещенных производных карбокситиазоло- ,2-а}пиримидина (ПМ) или их фармацевтически приемлемых солей, формулы НО-ССО)-С jCH-N-CCO)-CRi I х (I) С -м-C-CH CHI i где R -галоген или C -C4-aшcшIJR2-пи- ридил или CgHj, нез151ещенньй или мо- но- или дизамещенный галогеном, алкилом или алкоКсилом С.,-С, которые обладают биоло1 ической активностью и могут найти применение в медицине . Цель - создание новых малотоксичных веществ указанного класса с более высокой противоаллергической активностью. Их синтез ведут из альдегида формулы: R,2-C(0)H (III) и соединений формулы RCCO) GH-N-C(ObCRi Ч i(ll) S -C Nc-z где R-OH или С -C ,-алкоксил; R.- ука- ,зано выше Z-CH, или СНз(), RYJ Y-C1, Вг. В случае, когда 2-СН, то процесс ведут при кип чении в метаноле в присутствии CH.ONa, а когда Z-CH з()зКУ, то процесс ведут при комнатной температуре в диметилсуль- фоксиде в присутствии Na или при температуре от -15&deg;С до комнатной в {присутствии бутиллити . В случае,ког- }да в ПМ К,-алкоксил С,-С, то полу- ченный продукт гидролизуют. Выдел ют :целевой продукт в свободной форме или в виде соли. Испытани новых ПМ показывают , что они малотоксичны и обладают более высокой антиаллерги-. ческой активностью, чем 6-метнл-7- -транс- 2-фенил-этенил -5Н-тиазо- 1ло 3,2-аЗпиримидин-5-он. 1 табл. СО со ел ел со сн

Description

1

Изобретение относитс к способу получени замещенных производных кар бокситиазоло- 3,2-а пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей новых биологически активных соединений , которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретени - новые производные карбокситиазоло- 3,2-а пири- мидина, обладающие низкой токсичностью и более высокой противоаллергической активностью.

Пример 1, Сложный метиловый эфир 2-амино-тиазол-5-карбоновой кис лоты (5 г) подвергают взаимодействию с зтил-2-метил-ацетоацетатом (8, 11 г в полифосфорной кислоте (25 г): (13,3 г 11,7 г Р205)при по- сто нном перемешивании при 100 С в течение 3ч, После охлаждени полученный продукт разбавл ют лед ной водой и нейтрализуют 20%-ным раствором NaOH, осадок отфильтровывают, промывают водой, кристаллизуют си CHjCl и гексана и получают сложный метиловый эфир 6,7-диметил-5-ок- со-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин-2- -карбоновой кислоты с температурой плавлени 158-159°С (5,46 г), кото- рый подвергают взаимодействию с бензальдегидом (3,52 г) в метаноле (120 мл) в присутствии метилата натри (2,7 г) при посто нном перемешивании при температуре кипени с об- ратным холодильником в течение 120 ч После охлаждени и концентрировани в услови х вакуума осадок отфильтро- вьгоают и раствор ют в смеси диметил- формамида и муравьиной кислоты. Этот раствор разбавл ют лед ной водой, поле чего осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтрализации, кристаллизуют из изопропиловох о спирта и получают 2,8 г 6-метил-7-транс- -(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло- З ,2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты .

Т.пл. 257-259 Ci ЯМР (СРзСООВ)с/ ч. на млн.: 2,50 OS) (ЗН, -СНр, 7,36 (d) (IH, /i-этенильный протон); 7,40-7,90 (m) (5Н, фенильные протоны ); 7,73 (d) (1Н, d -этенильный протон ); 9,07 (S) (1Н, С-3-протон);

IHofH/i l6 Гц. Выход 28,4%. 1-

В результате выполнени аналогнч . ной процедуры с использованием соответствующих этилацетоацетатов полу31

чают следующие соединени , выход которых был аналогичен указанному:

7-транс-(2-фенш1-этенил)-5-оксо- -5Н-тиазоло-ГЗ,2-а пиримидин-2-карбо- нова кислота. Т.пл. 246-248 С-,

6-этил-7-транс-(2-фенил-этенил)- -5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин- -2 карбонова кислота. Т.пл. 254- 256°С,;

6-пропил-7-транс-(2-фенил-этенил)- -5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин- -2-карбонова кислота. Т.пл. 255- 257 С,

6-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)-5- -оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин-2- -карбонова кислота. Т.пл.265-270 С с разложением.

7-транс- 2-(3-Пиридил)-зтенил -5- -оксо-5Н-тиазоло-ГЗ,2-а пиримидин-2- -карбонова кислота, т.пл. 264-267 С, ЯМР-спектроскопи (CDCl,-CFjCOOD) сУ ч. на млн.: 6,95 (S) (IH, С-6-протон) 7,53 (d) (IH, д-этенильный протон)j 8,02 (d) (IH, а--этенильный протон); 3,20 (dd) (IH, С-5-пиридильный протон ); 8,60-9,03 (m) (2Н, С-4- и С-6-пиридильные протоны); 8,90 (S) (IH, С-3-протон); 9,11 (bS) (IH, С-2-пиридш1ьный протон); I Н,Н., 16 Гц-,

6-этил-3-метил-7-транс-(2-фенил- -3тенил)-5-оксо-5Н-тиазоло- 3, римидин-2-карбонова кислота (3,1 г) т.пл. 257-260 С„

П р и м е р 2. Сложный метиловый эфир 6,7-диметш -3-оксо-5Н-тиазоло- ,2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты (2 г), полученный по примеру 1, подверганте, взаимодействию с 2-метил- -бензальдегидом (2,02 г) в метаноле (60 мл) в присутствии метилата натри (1,36 г) при посто нном перемешивании при температуре кипени с обратным холодильником в течение 48ч После охлаждени осадок отфильтровывают и раствор ют в смеси диметил- формамида и муравьиной кислоты. Этот раствор разбавл ют лед ной водой, после чего осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального состо ни . Кристаллизаци из метанола позвол ет получить 0,67 г 6-ме- тил-7-транс- 2-(2-метил-фенил)-эте- нил -5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пири- мидин-2-карбоновой кислоты, Т.шт.251- ЯМР (CDClj-CF COGD) с/ч. на млн.: 2,44 (S) (6Н, -СН j) 7,15 (d) (IH, /b-этенильный протон);

(m) ЗН; (, С-4- и С З-фениль- ные протоны); 7,68 (т) (1Н, С-6-фе- нильный протон)J 7,96 (d) (1Н, эте- .нильный протон), 8,93 (S)(1H, С-3-

-протон), 16 Гц, Выход 24,5%.

В результате вьтолмени аналогичной процедуры с использованием соответствующих альдегидов.получены следующие соединени с указанным выхо- .дом:

6-метил-7-транс- 2-(3-метил-фенил )-э тенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, 2-а пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 241-244°С.

6-метил-7-транс- 2-(4-метил-фе- нил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин-2-карбонова кислота . Т.пл. 252-255 С;

6-метил-7-транс- 2-(2,4-диметил- -фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а 1Шримидин-2-карбонова кислота . Т.пл. 212-215 С.;

6-метил-7-транс- 2-(2,5-диметил- -фенил)-этенилJ-5-OKCO-5- Н-тиазо- .ло з,2-а пиримидин-2-карбонова кислота . Т.пл. 257-260°С, . 6-метил-7-транс- 2- (2-метокси- -фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазолЪ- ГЗ,2-а пиримидин-2-карбонова кисло- та. Т.пл. 241-244°С,

6-метш1-3-транс- 2-(3-мвтоксифе- нил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбонова кислота.. Т.пл. 255-258 С;

6-метил-6-транс- 2-(4-метокси- -фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин-2-карбонова кислота . Т.пл. 255-257 С.

6-метил-7-транс- 2-(2,3-диметокси -фенил)-зтенил -5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин-4-карбонова кислота . Т.пл. 254-2564i

6-метил-7-транс- 2-(2-метокси-3- -этокси-фенил)-этенилJ-5-OKCO-5H- -тиазоло З,2-а пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 242-244°С.

6-метил-7-транс- 2-(2,5-диметокси фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазЬло- З,2-а пиримидин-2-карбонова кисло- та. Т.пп. 245-247°С; :

6-метил-7-транс- 2-(4-хлор-фенил- -этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, римидин-2-карбонова кислота, . T.mT.281-284°Ci

6-метил-7-транс- 2-(2,6-диxлop- -фeнил) этенил -З-оксо-ЗН-тиазоло- 3,2-а пиримидин-2-карбонова кислота . Т.пл. 265-268°С.

Пример 3 Сложный метиловый эфир 6,7-диметил-5-оксо-ЗН-тиазоло- 3,2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты (3,5 г), полученный по примеру 1, подвергают взаимодействию с 2-пири- мидинкарбоксальдегидом (5,5 г) в метаноле (100 мл) в присутствий ме- тилата натри (2,75 г) при посто нном перемешивании при температуре кипени с -обратным холодильником в течение 42 ч. После охлаждени осадок отфильтровывают и раствор ют в муравьиной кислоте. Этот раствор разбавл ют лед ной водой, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального состо ни . Кристаллизацией из метанола получают 2,4 г 6-метил-7- -транс- 2-(2-пиридил)-этенилJ-3-OKCO- -ЗН-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбо- новой кислота, т.пл. 260-265 с, ЯМР (CDC1 -CF 3 CdOD) о( ч. на млн.: 2,43 (S); (ЗН, CHj); 8,02 (d) и 8,06 (d) (2Н, этенильные проТоны), 8,02 (dd) (1Н,.С-5-пиридильные протоны ); 8,38 (bd) (1Н, С-3-пиридильный протон)-; 8,60 (bd) (1Н, С-4-пиридш1Ь- ный протон); 8,78 (d) (1Н, С-6-пи- ридильный протон); 3,84 (S) (1Н, С-3- -протон); 16 Гц. Выход 32,2%,

В результате выполнени аналогичной процедуры с использованием соответствующих гетероарнлальдегидов получены следующие соединени с указанным выходом: 6-метил-7-транс- 2- -(3-пиридил)-этенил -3-оксо-ЗН-тиа- золо Г 3,2-а пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 272-273 0.

П р и м е р 4. Сложный метиловый эфир 7-метил-З -оксо-ЗН-тиазоло- З,2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты (3,5 г, температура плавлени 146- 148°С), полученный по примеру 1, подвергают взаимодействию с хлористым сульфурилом (3,6 г) в дихлорэтане (130 мп) при посто нном перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают в лед ную воду, содержащую NaHCOj, органическую фазу отдел ют и упаривают в услови х вакуума до сухого состо ни , кристаллизацией из метанола получают сложный метиловый эфир 6-хлор-7-метил-3-оксо-ЗН-тиазо- лоСЗ,2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты (4,28 г) с т.пл. 218-220°С, который подвергают взаимодействию с бензальдегидом (3,3 г) в метаноле (130 мл) в присутствии метилата натри (2,68 г) при посто нном перемешивании при температуре кипени с обратным холодильником в течение 24 ч. Осадок отфильтровывают и раст-. вор ют в смеси- диметилформамида и муравьиной кислоты. Этот раствор разбавл ют лед ной водой, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального состо ни . Кристаллизацией из смеси CH,Cl2 и метанола получают 3,1 г 6-хлор-7-транс-(2- -фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты , т.пл. 265-270°С, с разложениfO

f5

ем ЯМР (CFj COOD-CDClj). на млн 7,59 (d)(1H, р -этенильный протон), 7,40-7,80 (т) (5Н, фенильные протоны ); 8,01 (d) (1Н, е/-эт гнильный протон ), 8,88 (S) (1Н, С-3-протон)-, 16 Гц. Выход 38,0%.20

В результате выполнени аналогичной процедуры с использованием соответствующих альдегидов получены следующие соединени с указанным выходом:

6-хлор-7-транс- 2-(2-метил-фенил)- -3тенил - 5-оксо-5Н-тиазоло 3, римидин-2-карбонова кислота.

6-хлор-7-транс- 2-(4-фтор-фенил -этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 13, пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 238-288 0 с разложением,

6-хлор-7-транс- 2-(4-хлор-фенил -этенил -2токсо-5Н-тиазоло 3, римидин-2-карбонова кислота. Т.пл, 305-307°Ci

6-хлор-7-транс-Г2-(3-пиридил)- -этенил -5-оксо-5Н-тиазолоГЗ, пиримидин-2-карбонова кислотз. Т.пл. 235-240 С с разложением

б-хлор-7 -транс-Г2-(2-тиенил)-эт нил 5-оксо-5Н-тиазол 3,2-а -пирими дин-2-карбонова кислота. Т.пл.284

6-хлор-7-транс- 2-(2-метокси-3- -зтокси-фенил)-этенил -5-оксо-5Н- -тиазоло З 5 2-а пиримидин-2-карбоно кислота. Т„пл. 255-257°С,

6-хлор-7-транс- 2-(2-хлор-фенил зтенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, римидин-2-карбонова кислота. 25 Т.пл.277-280°с;

6-хлор-7-транс--Г2-(3-хлорфенил) -этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 276-278°С;

Т.пл. 270-273 Ci..

6-хлор-7-транс- 2-(3-метил-фенил)-30 6-хлор-7-транс-- 2-(2,5-диметил .. .... г-з о 1 -фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-3Jпи-

римидин-2-карбонова кислота, Т.пл. 270-272 0;

3,2-а пиримидин-2-карбонова кисл та, т.пл. 276-279 0;

6-хлор-7-транс-- 2-(2-этокси-фе- нил)этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбонова кислота, Т.пл. 276-278 с;

6-хлор-7-транс- 2-(4-метил-фенил)г -зтенил -5-окосо-5Н-тиазоло 3, римидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 280-285°С,

6-хлор-7-транс- 2- (2г-метокси-фе- нил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 262-266 0;

6-хлор-7-транс 2-(3-метокси-фенил)- -зтенил -5-оксо-5- Н-тиазоло 3, пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 262-267°С

6-хлор-7-транс 2-(4-метокси-фе- ниJ этeнил -5-oкco75H-тиaзoлo 3,2-aJ- пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 269-274°Ct

6-хлор-7-транс- 2-(2,3-диметокси- -фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло- З,2-а пиримидин-2-карбонова кислота . Т.пл. 263-265°С;

6-хлор-7-транс- 2-(2,5-диметокси- -фенил)-этеншд 5-оксо-5Н-тиазоло- З,2-а пиримидин-2-карбонова кислота . Т.пл. 271-273°С;

6-хлор-7-транс- 2-(4-фтор-фенил- -этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 13, пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 238-288 0 с разложением,

6-хлор-7-транс- 2-(4-хлор-фенил)- -этенил -2токсо-5Н-тиазоло 3, римидин-2-карбонова кислота. Т.пл, 305-307°Ci

б-хлор-7 -транс-Г2-(2-тиенил)-эте- нил 5-оксо-5Н-тиазол 3,2-а -пирими- дин-2-карбонова кислота. Т.пл.284-

6-хлор-7-транс- 2-(2-метокси-3- -зтокси-фенил)-этенил -5-оксо-5Н- -тиазоло З 5 2-а пиримидин-2-карбонова кислота. Т„пл. 255-257°С,

6-хлор-7-транс- 2-(2-хлор-фенил)- зтенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, римидин-2-карбонова кислота. Т.пл.277-280°с;

6-хлор-7-транс--Г2-(3-хлорфенил)- -этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 276-278°С;

..

-фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло-

0

5

3,2-а пиримидин-2-карбонова кислота , т.пл. 276-279 0;

6-хлор-7-транс-- 2-(2-этокси-фе- нил)этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, пиримидин-2-карбонова кислота, Т.пл. 276-278 с;

6-хлор-7-транс- 2-(4-этокси-фе- нил) -этeниJJ, -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-aj- пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 270-272°С,

6-хлор-7-транс- 2-(4-нитро-фенил)- -зтенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 245-260°С с разложением ,

6-хлор-7-транс- 2-(3,4,5-триме- токси-фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиа- ,2-а пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 270-272°С ,

6-хлор-7-транс- 2-(2,6-дихлор- -фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин-2-карбонова кислота . Т.пл. 290-293 0.

П р и м е р 5. Оложный метиловый зфир 7-метил-5-оксо-5Н-тиазоло 3, пиримидин-2-карбоновой кислоты (3,4 iO, полученный по примеру 1, подвергают взаимодействию с пербромидом бромистого пиридина (5,31 г) в безводном

0

7135

пиридине (80 мл) при посто нном перемешивании при комнатной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь выливают в лед ную воду, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального состо ни . Сырое соединение очищают на колонке из SiOj с использованием хлороформа и этилаце- тата с отношением 100:5 в качестве элюента, в результате чего получают

3.3г сложного метилового эфира 6-бром-7-метил-5-оксо-5Н-тиазоло 3 ,2-aj пиримидина-2-карбоновой кислоты , т.пл. 199-201°С, который подвергают взаимодействию с бензальдеги- дом (2,3 г) в метаноле (90 мл) в присутствии метилата натри (0,75 г) при посто нном перемешивании при температуре кипени с обратным холодильником в течение 48 ч. Осадок отфильтровывают и раствор ют в смеси ди- метилформамида и муравьиной кислоты. Этот раствор разбавл ют лед ной водой , осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального состо ни Кристаллизацией из метанола получают

2.4г 6-бром-7-транс-2-фенил-зтенил- -5-оксо-5H-тиaзoлo 3,2-ajпиpимидин-2- -кapбoнoвoй кислоты, т.пл. 281-285°С. Выход 42,0%.

При мер 6. Сложный метиловый эфир 2-амино-тиазоло-5-карбоновой кислоты (5 г) подвергают взаимодействию с этил-4-хлор-ацетоацетатом (10,6 г) в полифосфорной кислоте (25 г) при посто нном перемешивании при 100°С в течение 4 ч. После охлаждени , разбавлени лед ной водой и нейтрализации 35%-ным раствором NaOH осадок экстрагируют этилацета- том и чист т на колонке из SiO. с использованием н-гексана и этилацета- та в качестве элюента. Кристаллизацией из простого изопропилового эфира получают сложный метиловый эфир 6-хлор-метил-5-оксо-5Н-тиазоло 3, пиримидина-2-карбоновой кислоты, т.пл. 139-141 С (2,75 г), который подвергают взаимодействию с трифенил- фосфином (3,15 г) в ацетонитриле (100 мл) при посто нном перемешивании при температуре кипени с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждени осадок отфильтровывают , промьшают ацетонитрилом, по- лучают хлористьй 2-карбометокси-5- -оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-7- -ил-метил-трифенил-фосфоний,т.пл.180- с разложением. После этого

18

(3,35 г) данное вещество добавл ют при перемешивании и суспензии 75%-ного раствора NaH (0,3 г) в ди- метилсульфоксиде (60 мл) и дихпорэта не (40 мл) и подвергают взаимодействию с 3-пиридикарбоксальдегидом (1,4 г) при комнатной температуре в течение 20 ч. Этот раствор затем разбавл ют лед ной водой, сырой осадок экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу отдел ют и выпаривают в услови х вакуума до сухого состо ни . Сьфой остаток кристаллизуют из изопропилового спирта, в результате чего получают сложный метиловый эфир 7-транс-Г2-(3-пиридил)-эте- нил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пири- мидин-2-карбоновой.кислоты (1,3 г), который гидролизуют посредством обработки смесью 37%-ного раствора НС1 и уксусной кислоты с соотношением 1:1 (50 мл) при температуре кипени с обратным холодильником в течение 40 ч. После охлаждени реакционную смесь разбавл ют лед ной водой и нейтрализуют 37%-ным раствором NaOH. Осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального сото ни . Кристаллизацией из СНС12И этанола получают 0,87 г 7-транс- 2- -(3-пиркдил)-этенил -3-оксо-5Н-тиа- золо 3,2-а пиримидин-2-карбоновой и кислоты, т.пл. 264-267°С, ЯМР (CDC1- ) ч. на млн:6,95 (S) (IH, С-6-протон); 7,53 (d) (IH, д-этениль- ный протон); 8,02 (d) (IH, el-этепмлъ ный протон), 8,20 (dd) (IH, С-5-пири дильный протон)J 8,60-9,03 (га) (2Н, С-4- и С-6-пиридильные протоны ) j 8,90 (m) (IH, С-3-протон); 9,11 (bs), (IH, С-2-пиридильный протон); Mt/H|j 16 Гц. Выход 9,2%.

В результате выполнени ана огач- ной процедуры получены следующие соединени , выход которых аналогичен указанному:

6-метил-7-транс-(2-фенил-этенил)- -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин- -2-карбонова кислота, т.пл.257-259°С ЯМР-спектроскопи (CFj СООВ)с/ч. на млн.: 2,50 (S) (ЗН, -СН)-, 7,36 (d) (IH, ft-этенильный протон); 7,40- 7,90 (та) (5Н, фенильные протоны)} 7,73 (d) (IH, а-этенильный протон)J 9,07 (S) (IH, С-3-протон) . 16 Гц;

7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо- -5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбо- нова кислота, Т.пл.- 246-248 С;

6-этил-7-транс-(2-фенш1-этенил)- -5-оксо-5Н-тиазоло З,2-а пиримидин- -2-карбонова кислота. Т.пл. 254- 256° С-,

6-пропил-7-транс-(2-фенил-этенил)- -5-оксо-5Н-тиазоло ГЗ,2-аJ пиримидин- -2-карбонова кислота. Т.пл.255-257 С

6-метил-7-т-ранс- 2- (2,4-диметил- -фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин-2-карбонова кисло- та. Т.пл. 262-275 С6-метил-7 транс- 2- (2-метил-фе- нил)этенил -5-оксо-5Н-тиаэоло З, пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 251-254 С, ЯМР-спектроскопи (CDC1 j-CFjCOOD) (/ч. на члн.: 2,44 (S) (6Н, -СН); 7.15 (d) (iHj -зте- нильный протон); 7,34 (ю) (3 Н, С-Зт, С-4- и С-5-фенильные протоны); 7,68 (т) (IH, С-6-фенильный протон); 7,96 (d) (IH, а-этенильный протон); 8,93 (S) (IH, С-З-протон); 16 Гц.

6-меТил-7-транс- 2(3-метил -фе- нил) -этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 241-244°С;

6-метил-7-транс- 2-(4-метил-фе- нил)этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-aJ- пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 252-255°С.

6-метил-7-транс- 2-(2,5-диметил- -фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло- З,2-а пиримидин-2-карбонова кислота . Т.пл. 257-260°С,

6-метил-7-транс- 2-(2-метокси-фе- нил)-этенил 5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 241-244°С;

6-метил-7-транс- 2-(3-метокси- -фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин-2-карбонова кислота , Т.пл. 255-258°с:

6-метил-7-транс- 2-(4-метокси-фе- нил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, пиримидин-2-карбоноБа кислота. Т.пл. 255-257°с;

6-метил-7-транс- 2-(2,3-диметокси- -фенил)-этенил -5- оксо-5 Н-тиазоло- 13,2-а пиримидин-2-карбонова кисло- та. Т.пл. 254-25б С;

6-метил-7-транс- 2-(2-метокси-3- -этокси-фенил)-этенилJ-5-OKCO-5H - -тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбоно- ва кислота. Т.пл. 242-244° С;

6-метил-7-транс- 2-(2,,5-диметокси- фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло- З,2-а пиримиднн-2-карбонова кислота . Т.пл. 245-247 Ci

1355131

10

6-метил-7-транс- 2-(4-хлор-фенил)- -этенил .1-5-оксо-5Н-тиазоло f3,2-а1пи- римидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 281-284 Сi

6-метил-7-транс- 2-(2,6-дихлор- фёнил)-этенил -5 оксо-5Н-тиазоло- 13,2-а пиримидин-2-карбонова кислота . Т.пл. 265-268 С;

6-метил-7-транс- 2-(4-фтор-фенил)- -этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, римидин-2-карбонова кислота.Т.пл.260 , ЯМР-спектроскопи (CDClj- -CFjCOOD) сУч.млн„: 2,45 (S) (ЗН, GH) 8,02 (d) и 8,06 ((/) (211, этенильные протоны); 8,02 (dd) (Ш, С-5-пири- дильный протон)} 8,36 (bd) (IH, С-3- -пиридильный протон), 8,60 (bd) (IH, С-4-пиридильный протон)i 8,78 (d) (IH, С-6-пиридильный протон) 8,84 (S) (IH, С-3-протон), ЛН„Н 16 Гц,

6-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)- -5-оксо-5Н-тиазоло З,2-а пиримидин- -2-карбонова кислота. Т.пл. 265- 270°С с разложением; ЯМР-спектроскопи (CFjCOOD-CDCl з) о ч. на млн.: 7,59 (d) (IH, /,-этенильный протон); 7,40-7,80 (га) (5Н, фенильные протоны ), 8,01 (d) (IH, а-этенильный протон ); 8,88 (S) (IH, С-3-протон);

16 Гц;

6-хлор-7-транс- 2-(2-метил-фенил)- -этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, пиримидин-2-карбонова кислота, Т.пл. 270-273 С,

6-хлор-7-транс- 2-(З-метил-фенил)- -этенил -5-оксо-5Н-тиазолоГЗ, пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 270-272 С;

6-хлор-7-транс- 2-(4-метил-фенш1)- -этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, римидин-2- карбонова кислота. Т.пл. 280-285°С;

6-хлор-7-транс- 2-(2-метокси-фе- нил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-aj пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 262-266 С;

6-хлор-7-транс- 2-(3-метокси-фе- нил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 262-267°С;

6-хлор-7-транс- 2-(4-метокси-фе- нил)этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл, 269-274 С,6-хлор-7-транс- 2- (2,3-диметокси- -фенш1)-этенил -5--оксо-5 Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин-карбонова кислота. Т.пл,, 263-265°С;

6-хлор-7-транс-С2-(2,5-диметокси- -фенил)- этенил -5-оксо-5Н-тиазоло- ГЗ,2-а пиримидин-2-карбонова кислота . Т.пл. 271-273 С;

6-хлор-7-транс- 2-(4-фтор-фенил)- с этенил -3-оксо-5Н-тиазоло З, римидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 283-288°С с разложением;

6-хлор-7-транс- 2-(4-хлор-фенш1)- -этенил -5-оксо-5Н-тиазоло З,2-а}- 10 пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 305-307°С;

6-хлор-7-транс- 2-(3-пиридил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а1пирими- дин-2-карбонова кислота. Т.пл.235- 15 с разложением;

6-хлор-7-транс- 2-(2-тиенил)-эте- нил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пирими- дин-2-карбонова кислота. Т.пл. 284- 286 С 20

6-хлор-7-транс- 2-(2-метокси-3- -этокси-фенил)этенил -5-оксо-5Н-тиа- ,2-а пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 255-257 С;

6-хлор-7-транс- 2-(2-хлор-фенил)- 25 -этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 27J-280 C;

6-хлор-7-транс- 2-(3-хлор-фенил)- -этенил1-5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а J- 30 пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 276-278°С;

6-хлор-7-транс-Г2-(2,5-диметил- -фенил)этенил -5-оксо-5Н-тиазоло- З,2-а пиримидин-2-карбонова кисло- та. Т.пл. 276-279°С;

6-хлор-7-транс- 2-(2-этокси-фе- Нил )-з тенил -5-оксо-5Н-тиазоло- 13,2-а пиримидин-2-карбонов а кисло- та. Т.пл. 276-278°Ci40

6-хлор-7-транс- 2-(4-э токси-фе- нил) -этенил -5-оксо-5Н-тиаз ,2-а}- пиримидин-2-карбонова кислота. .пл. 270-272 С-

6-хлор-7-транс- 2-(4-нитро-фенил)- 45 этенил -5 -оксо-5Н-тиазоло Г3, пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 245-260 С с разложением;

6-хлор-7-транс- 2-(3,4,5,-триме- токси-фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазо- 50 о 3,2-а пиримидин-2-карбонова кисота . Т.пл. 270-272 С,

6-хлор-7-транс- 2-(2,6-дихлор-фе- нил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазолоГЗ, пиримидин-2-карбонова кислота. 55 Т.пл. 290-2934;

6-бром-7-транс-(2-фенил-этенил)- 5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2- карбонова кислота. Т.пл. 281-285 С;

6-хлор-3-метил-7-транс-(2-фенил- -этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло з, римидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 248-250 С;

6-хлор-3-фенил-7-транс-(2-фенил- -этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 199-202°С.

Пример 7. Сложный эфир 2-амино-4-метил-тиазол-5-карбо- новой кислоты (10 г) подвергают взаимодействию с этил-2-этил-ацетоацета том (17 г) в полифосфорной кислоте (50 т) при посто нном перемешивании при в течение 4 ч. После охлаждени , разбавлени лед ной водой и нейтрализации 35%-ным раствором NaOH осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтрального состо ни и кристаллизуют из гексана, в результате чего получают сложный этиловый эфир 6-этил-3,7-диметил- -3-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин- -2-карбоновой кислоты, т.пл.122-124 (9,9 г), который подвергают взаимодействию с N-бромсукцинимидом (13,75 г) в. бензоле (260 мл) при температуре кипени с обратным холодильником в течение 11 ч.

После охлаждени этот раствор разбавл ют этилацетатом и взбалтывают с 5%-ным раствором NaHCO, а затем с водой до нейтрального состо ни . Выпаривание в услови х вакуума до сухого состо ни и кристаллизации остатка из простого изопропилового эфира позвол ет получить сложный этиловый эфир 7-бромметил-6-этил-73-ме- тш1-5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а}пири- мидин-2-карбоновой кислоты, т.пл.146 1 148 С (6,7 г), который подвергают взаимодействию с трифенилфосфином ; (5,4 г) в бензоле (160 мл) при пере- мешивании при температуре кипени с .обратным холодильником в течение 5 ч I.

После охлаждени осадок отфильтровывают и промывают бензолом, в ре-. зультате чего получают бромистый 2-карбэтокси-6-этил-3-метил-5-оксо- -5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-7-ил-ме- тил- трифенил-фосфоний, т.пл.152 С (9,7 г), которьгй раствор ют в дихлорэтане (80 мл) и по капл м добавл ют 1,5 М раствор н-бутил-лити в гекса- не (10,6 мп) при температуре.-15°С. Затем по капл м добавл ют раствор бензальдегида (2,47 г) в дихлорэтане (10 мл) при посто нном перемешиваНИИ и поддержании температуры, равной -15°С. Реакционную смесь перемешивают сначала в течение 3 ч при- температуре , а затем в течение 5 ч при комнатной температуре. Эту реакционную смесь нейтрализуют посредством , разбавл ют лед ной водой, а потом экстрах ируют этилацетатом. Органический слой отдел ют и упаривают до сухого состо - ни . Кристаллизаци остатка из и метанола позвол ет получить сложный этиловый эфир 6-этил-З-метил -7-транс-(2-фенил-этенил)5-оксо- -5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбо- новой кислоты, т.пл. 175-176 С (4 чг) который гидролизуют с помощью 1%-ного раствора КОН в растворе метанола (67 мл) при температуре кипени с обратным холодильником в течение 30 мин После охлаждени осажденную соль кали отфильтровывают, а затем раствор ют в гор чей муравьиной кислоте. Разбавление лед ной водой позвол ет получить осадок, который фильтруют и промывают водой до нейтрального сото ни , затем хлороформом получают 6-этил-8-метил-7-транс-(2--фенил-э тенил ) -5-оксо-5Н-триазоло f 3,, 2-aJ пири- мидин-2-карбоновую кислотз (3,1 г) т.пл. 257-260 0. Выход 17,0%.

П р и м е р 8. Сложный этиловый эфир 2-амино-4-метил-тиазол-5-карбо- новой кислоты (1,5 г) подвергают взаимодействию с этил-2-хлор-ацето- ацетатом (2,65 г) в полифосфорной кислоте (20 г) при посто нном перемешивании при 100°С в течение 3ч.

После охлаждени , разбавлени лед ной водой № нейтрализации 30%-ным раствором NaOH осадок э сстрагируют этилацетатом и органический раствор выпаривают в услови х вакуума до сухого состо ни . Остаток чист т на колонке из SiOj с использованием гекса на и этилацетата с соотношением 70:30 в качестве элюента. Кристаллизаци из гексана позвол ет получить сложный метиловый эфир 6-хлор-3,7-ди метил-5-оксо-5 -Н-тиазоло 3,2-а пири- мидин-2-карбоновой кислоты, т.пл.140 141°С (1,52 г), который подвергают взаимодействию с бензальдегидом (1,2 г) в трет-бутаноле (30 мл) в присутствии трет-бутилата кали (1,8 г) при посто нном перемешивании при в течение 3 ч.

Затем реакционную смесь разбавл ю лед ной водой, содержащей избыток

5 0 5 0

0

5

NaHjPO , и осадок экстра1 ируют xjropo- формом. Органический раствор выпаривают в услови х вакуума до сухого состо ни . Кристаллизаци из метанола позвол ет получить 0,6 г 6-хлор-З-ме- тил-7-транс(2-фенил-зтенил)-5-оксо- -5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин 2-карбо- новой кислоты, т.пл. 248-250°С. Выход 21,7%.

В результате выполнени аналогичной процедуры получены следующие соединени с указанным выходом:

6-хлор-3-фенил-7-транс (2-фенил- этенил) -5-оксо-5Н-тиазоло З,2-а}пи- римидин-2-карбонова кислота, т.пл. 199-202 С.

П р и м е р 9. 6-этил-7-транс- -(2-фенил-этенил)-5-оксо-ЗН-тиазоло- {3,2-аЗпиримидин-2-карбоновую кислоту (5,2 г) подвергают взаимодействию с хлористым тионилом (3 мл) в диокса- не (60 мл) при температуре кипени с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего эту смесь выпаривают в услови х вакуума до сухого состо ни . Остаток подвергают взаимодействию с избытком метанола при 50 С в течение 30 мин, затем раствор концентрируют в услови х вакуума и остаток разбавл ют лед ной водой. Осадок фильтруют и промывают водой; кристаллизаци из CH.Cl-И простого изопропилового эфира позвол ет получить 4,1 г сложно1 о метилового эфира 6-этил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5- -оксо-5Н-тиазоло З,2-а пиримидин-2- -карбоновой кислоты.Т.пл. 214-215 С. Выход 75,6%.

Пример 10. 7-транс- 2-(3- -Пиридшт)-этенил 3-5-оксо-5Н-тиазо- ,2-а пиримидин-2-карбоуовую кислоту (1,9 г) подвергают взаимодействию с йодистым этилом (3 г) и безводным (1,75 г) при перемешивании в течение 6 ч при 60 С.После охлаждени и разбавлени лед ной водой осадок отфильтровывают и промывают водой. Кристаллизацией из этанола получают - 1 I сложного этилового эфира 7-транс- (3-пиридил)-этенил -5-оксо-5Н- -тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбоно- вой кислоты. Т.пл.193-194°С. Выход 48,2%.

Пример 11. 6-Метил-7-транс- -(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин-2-карбоновую кислоту (1,1 г) подвергают )эзаимодействию с хлористым тионилом (0,8 мл) в диокса- не (30 мл) при температуре кипени с

обратным холодильником в течение 3ч, после чего эту смесь выпаривают до сухого состо ни в услови х вакуума.

Остаток раствор ют в диоксане (30 мп) и подвергают взаимодействию с 2-(диэтиламино)этанолом (1,13 г) при комнатной температуре в течение 20 ч. После разбавлени водой осадок фильтруют, раствор ют в ацетоне (40 мл) и обрабатывают стехиометричес ким количеством НС1 в простом эфире, осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом и раствор ют в в оде.

Подщелачивапие посредством KjCO,, фильтрование осадка и кристаллизаци из простого эфира позвол ет получить 0,5 г 2-(диэтиламино)-этилового эфира 6-метил-7-транс-(2-фенил- этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло 3, римидин-2-карбоновой кислоты: ЯМР (CDClj-CF.COOD) с/ ч. на млн.: 1,42 (S) t6H,.-N(CHjCH j)jJ,V2,40 (S) (ЗН, -СНр; 3,40 (g) (4Н-, N(CH2CH3)j 3,67 (in) (2Н, -OCHjCH NC); 4,84 (m) (2H, -OCHjCHjNC); 7,17 (d) (IH -эте- нильный протон); 7,50 (га) (6Н al -эте- нильный протон и фенильные протоны) , 8,90 (S) .(IH, С-3-протон). Выход 34,5%.

2-(диэтиламино)этиловый эфир 6-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-ок- со-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-кар- боновой кислоты, т.шт. 152-155°С.

Пример 12. Сложный метиловый эфир 6-хлор-7-транс-(2-фенш17Этенил)- -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2- -карбоновой кислоты, полученный по ; примеру 9 (1,1 г), подвергают взаимодействию с 2-амино-пиридином (0,85 г) в полифосфорной кислоте (25 г) при

посто нном перемешивании в течение

уО

45

48 ч при 120 С. После охлаждени , разбавлени лед ной водой и нейтрализации 35%-ным раствором NaOH осадок отфильтровывают и промывают водой. Очистка на колонке из SiOj с исполь- зованием хлороформа в качестве элю- ента и последующа кристаллизаци из СН „Cl.-метанола позвол ет получить 0,4 г 6-хлор-7-транс-(2-фенил-зтенил)- -5-оксо-5Н-тиазоло З,2-а пиримидин- -2-N-(2-пиридил)-карбоксамид.Т.пл.305- , ЯМР (CDC1-CFCOOD) t/ ч.на млн. : 7,30-8,30Дш) (11Н,этенильные прото- ны, пиридильные протоны и фенильные

5 0

о

5

протоны); 9,15 (S) (IH, С-3-протон). Выход 30,8%.-

Пример 13. 6-Хлор-2-хлоркарбо- нил-7-транс-(2-фенил-этеншт)-5-оксо- -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин, полученный по примеру 14 (2,4 г), подвергают взаимодействию с морфолином (2 г) в диоксане (60 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. После выпаривани растворител в услови х вакуума остаток обрабатывают водным раствором и экстрагируют этилацетатом; органическую фазу отдел ют и упаривают в услови х вакуума до сухого состо ни . Остаток кристаллизуют из CHjClj --этилового спирта, в результате чего получено 1,7 г 6-хлор-2- -морфолинокарбонил-7-транс-(2-фенил- -этенил)-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин- -5-она. Т.пл. 293-295 С. Выход 61,8%.

6-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)-5- -оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-:2- -Н-(1Н-тетразол-5-ил)-карбоксамид. Т.пл. 285-295 С (разл.). Пример 14. 6,7-Диметил-5- -оксо-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-кар- боновую кислоту (2,65 г) подвергают взаимодействию с бензальдегидом (1,75 г) в метаноле (60 мл) в присутствии метилата натри (2,7 г) при посто нном перемешивании при температуре кипени с обратньм холодильником в течение 96 ч.,

После охлаждени и концентрации в услови х вакуума осадок отфильтровывают и раствор ют в смеси диме- тилформамида и муравьиной кислоты. Этот раствор разбавл ют лед ной во- - дои, осадок отфильтровьшают, промывают водой до нейтрального состо ни и кристаллизуют из изопропилового спирта, в результате чего получают 1,8 г 6-метил-7-транс-(2-фенш1-эте- нил)-5-оксо-5Н-тиазоло З,2-а}пирими- дин-2-карбоновой кислоты.Т.пл.257- 259°С. Выход 48,8%.

Пример 15. 6-Хлор-2-хлоркарбо- нил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-окс6- -5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин, полученный по примеру 11 (3,5 г), подвергают взаимодействию с N-(2-oKCH- этил)-морфолином (4,3 г) в диоксане (200 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч.

После выпаривани растворител в услови х вакуума остаток обрабатывают водным раствором NaHCOj и экстрагируют этилацетатом, органическую фазу отдел ют и упаривают в услови- х вакуума до сухого состо ни . Остаток кристаллизуют из смеси CHjCl,и простого изопропилового эфира, в результате чего получают 2,1 г 2-мор фолино-этилового эфира 6-хлор-7- -транс-(2-фенил-этенил)-5-ОКСО-5Н- -тиазолоСЗ,2-а пирнмидин-2-карбоново кислоты. Т.пл. ITI-ISZ C, ЯМР (CDClp d ч. на млн: 2,57 (т) (4Н, С-3 и С-5-морфолинильные протоны); 2,74 (t); (2Н, -COOCH CHj NC) ,- 3,7 (m) (4Н, С-2- и С-6-морфолинильные протоны)} 4,48 (t) -2Н, -COOCH,,CHjN :7,3-7,7 (т) (6Н, /j-этенильный протон и фенильные протоны)J 7,91 (d) (IH, о/-этенильный протон) J 8,44 (S), (IH, С-3-протон). Выход 62,9%.

В результате выполнени аналогичной процедуры получены следующие соединени с указанным выходом;

3-пиридиловый эфир 6-хлор-7-транс -(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазо- ,2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты . Т.пл. 221-223 С.

П р -и м е р 16. Сложный метиловый

эфир 6-хлор-7-транс- 2-(4-нитро-фе- нил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-a пиримидин-2-карбоновой кислоты (3,82 г) подвергают взаимодействию с 2Н,0 (25 г) в 37%-ном растворе НС1 (15 мл) и уксусной кислоты (45 мл) при посто нном .перемешивании при в течение 2ч. После охлаждени осадок .отфильтровывают, промы- вают уксусной кислотой, а затем суспендируют при перемешивании в 2,5%-ном водном растворе NaHCOg. Полученный продукт отфильтровьгаают и промывают водой до нейтрального сое- то ни , получают сложный метиловый эфир 6-хлор-7-транс- 2-(4-амино-фе- нил)-этенил 1-5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты (2,54 г), который подвер1 ан)т взаимо- действию при перемешивании с 1%-ным раствором КОН в 95%-ном растворе этанола (90 мл) при температуре кипени с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждени осажденную соль кали отфильтровывают и промывают метанолом. Затем полученный продукт кристаллизуют из смеси муравьиной кислоты и этаноле, получают

1,72 1 6-хлор-7-транс- 2-(4-амино- -фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты . Т.пл. 305-315°С (разл.). Выход 50,7%.

П р и м-е р 17. 6-Хлор-7-транс- -(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазо- ,2-а пиримидин-2-карбоновую кислоту (3 г) раствор ют в стехиометри- ческом количестве 4н. раствора NaOH при нагревании при . После охлаждени и разбавлени ацетоном (100 мл) осадок отфильтровьгаают, промывают ацетоном и подучают 2,85 г натриевой соли 6-хлор-7-транс-(2-феиил-этенил)- -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин- -карбоновой кислоты. Т.пл. . Выход 89,1%.

Проведены биологические испытани соединений, полученных предлагаемым способом.

В лабораторных услови х провели исследование образовани SRS под действием А 23187 в брюшинных клетках крыс по методу М.К. Бачера и Дж.Р.Брашлера; исследование образовани SRS (медленно реагирующее вещество ) под действием антигена в рубленом легком морских свинок по методу В.Е. Броклхерста.

В живом организме провели исследование пассивной брюшинной анафилаксии вызванной IgG у крыс, по методу Х.К.Морзо, К.Дж.Блоха и К.Ф.Аустена исследование пассивной кожной анафилаксии , вызванной IgE (РСА) у крыс, по методу A.M. Дж. Н.Блаера.

Результаты этих биологических исследований показывают, что предлагаемые соединени вл ютс активными, например, в качестве ингибиторов им- муноло1 ическо1 о высвобождени аллергических медиаторов, например гиста- мина, из тучных клеток и в качестве ингибиторов образовани и/или высвобождени анафилактических медиаторов , таких как SRS в брюшинной и легочной системах, вызванных зараже- нием ионофором или антигеном. Известно , что медленно реагирующие вещества , которые идентифицированы как лейкотрины C,D и Е, играют важную роль в возникновении бронхоспазм в случае аллер1 ической астмы у человека

Важным свойством предлагаемых соединений вл етс то, что они действуют как антиаллер1 ические ах енты при введении через рот.

Дл сравнени бьто произведено испытание показательного числа предлагаемых соединений в отношении известного соединени аналогичной структуры - 6-метил-7-транс-(2-фе- нил-этенш1)-5Н-тиаЗоло 3,2-а1пирими- дин-5-она.

В таблице показаны результаты испытаний в лaбopatopныx услови х на торможение образовани SRS в пери- тональных клетках крыс.

Из таблицы следует, что при применении предлагаемых соединений достигаетс большее торможение в образова НИИ SRS в перитональных клетках крыс, т.е. соединени обладают лучши антиаллергическим действием.

Claims

Полученные результаты показывают, что предлагаемые соединени обладают более высокой способностью тормозить образование SRS, т.е. имеют бошее высокую антиаллергическую активность, чем известное соединение 6-метил-7- -транс-(2-фенил-этенил)-ЗП-тиазоло- 3,2-а пиримидин-5-он, и относ тс к числу малотоксичньгх. Формула изобретени

,, Способ получени замещенных производных карбоксйтиазоло- 3, пиримидина общей формулы

H-T-H Y НОоЛЛгсн-с - «г

где R - галоген или С -С -алкил,

RJ - фенил, незамещенный или замещенный одним или двум

(I)

FCE 21624 (контрольное)

FCE 21929 FCE 22223

FCE 22225

FCE 22224 FCE 22232

FCE 22304 FCE 22233

FCE 22735 FCE 23741

заместител ми, выбранными из галогена, С -С -алкила или С -С -алкокси, или пири- дил,

или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс тем, что провод т взаимодействие соединени формулы

10

ххх

к г

(II)

де Z - метил, метилтрифенилфосфонийхлоррщ или метилтрйфенилфосфрнийбромид J

окси- или

группа;

имеют указанные значени ,

или его соли с альдегидом

формулы

R R ,е ,-С алкокси Г

сно

(III)

где RU - имеет указанное значение, и если Z, метил, процесс ведут в метаноле в присутствии метилата натри . при кипении, или, если Z - метил- .трифенилфосфонийбромид, процесс ведут в диметилсульфоксиде в присутствии натри при комнатной температуре или в присутствии н-бутштлити при температуре от до комнатной, получаемое соединение формулы (I), где R - С,-С -алкоксигруппа, подвергают гидролизу и целевой продукт вьщел ют в свободной форме или в виде соли.

1

22 7 800 31 800

30 800

62 800

487 800

24 800

24 80

800 800

FCE 21929 6-метил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбонова

кислота;

FCE 22223 6-метил-7-транс- 2-(2-метил- })енил)-этенил - -оксо- 5Н-тиа.золо 3,2-а пиримидин-2-карбонова кислота;

FCE 22225- 6-метил-7-транс- 2-(3-мeтил-фeнил)-этeнил- -5-oкco-5H-тиaзoлo 3,2-а пиримидин-2 карбонова кислота; FCE 22224 6-метил-7-транс- 2-(3-метокси-фенил)-этенил}-5-оксо-5Н-тиазоло 3 ,2-а пирмидин-2-карбонова кислота; FCE 22232 6-метил-7-транс- 2-(4-метокси-фенил)-этенш1 -5-оксо-5Н-гтиазоло 2,2-а пиримидин-2-карбонова кислота; FCE 22304 6-метил-7-транс- 2-(2,5-диметокси-фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пирймидин-2-карбонова кислота; FCE 22233 6-метил-7-транс- 2-(2-Метокси-3-этокси-фе-I

нил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло13,2-а}пиримидин-2-карбонова кислота; FCE 22735 5-метил-7-транс-Г2-(3-пиридил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбонова кислота; FCE 23741 6-метил-7-транс- 2-(2,5-диметил-фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбонова кислота; FCE 21978 6-пропил-7-транс- 2-фенил-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло-СЗ ,2-а пиримидин-2-карбоиова

кислота; FCE 22302 6-бром-7-транс- 2 фенил-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3 ,2-а}пиримидин-2-карбонова

кислота; FCE 22117 6-хлор-7-транс- 2-фенил-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3 ,2-а пиримидин- 2-карбонова

кислота; FCE 23371 6-хлор-7-транс- 2-(2,6-дихлор-фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло З ,2-а пиримидин-2-карбонова кислота; FCE 23449 6-хлор-7-транс- 2-(3-хлор-фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3 ,2-а пиримидин-2-карбонова кислота; FCE 23701 6-: шор-7-транс- 2-(4-фтор-фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тйазоло13 ,2-а пиримидин-2-карбонова кислота.

ИППИ Заказ 5720/58 Тираж 372Подписное

роизв.-полнгр. пр-тие, г, Ужгород, ул. Проектна , 4