SE456996B - Substituerade karboxi-tiazolo/3,2-a/-pyrimidinderivat,foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiska kompositioner innehaallande naemnda derivat - Google Patents

Description

456 996 Alkyl-, alkenyl-, alkoxi-, alkenyloxi-, alkanoyloxi- och alkanoylaminogrupperna kan vara grenade eller raka kedjegrupper.

När R är en osubstituerad Cl-C4 alkoxi, är den företrädesvis metoxi, etoxi, isopropoxi och n-butoxi.

När R är Cl-C4 alkoxi substituerad med en substituent vald från di(Cl-C4 alkyl)amino eller morfolino är den företrädesvis Cl-CZ alkoxi substituerad med di(Cl-C2 alkyl)-amino eller med morfolino.

R är företrädesvis väte, metyl eller fenyl. 1 När R2 är Cl-C4 alkyl, är den företrädesvis metyl eller etyl.

När R2 är en halogenatom, är den företrädesvis klor eller brom. nFöredragna föreningar enligt uppfinningen är föreningarna enligt formel (I) vari R är hydroxi, Cl-C4 alkoxi, di(C1-C2 alkyl)amino-etoxi, morfolino, morfolinoetoxi, pyridylmetoxi, pyridylamino eller tetrazolylamíno; är väte, Cl-C2 alkyl eller fenyl; R2 är väte, klor, brom eller Cl-C3 alkyl; och R3 är a“) en fenylgrupp osubstituerad eller substituerad med en eller tvâ substituenter valda från den grupp som omfattar fluor, klor, Cl-C4 alkyl och Cl-C4 alkoxí; b") en tienyl- eller pyridylgrupp och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav. 456 996 Exempel på farmaceutiskt godtagbara salter är antingen sådana med oorganiska baser, såsom natrium-, kalium-, kalcium- och aluminiumhydroxider eller med organiska baser, såsom lysin, trietylamin, trietanolamin, dibensylamin, metylbensylamin, di-(2-etyl-hexyl)-amin, piperidin, N-etylpiperidin, N,N-di- etylaminoetylamin, N-etylmorfolin, Q-fenetylamin, N-bensyl- p-fenetylamin, N-bensyl-N,N-dimetylamin och de andra godtag- bara organiska aminerna, såväl som salterna med oorganiska syror, t.ex. klorvätesyra, bromvätesyra och svavelsyra och med organiska syror, t.ex. citronsyra, vinsyra, maleinsyra, äppelsyra, fumarsyra, metansulfonsyra och etansulfonsyra.

Föredragna salter är natrium- och kaliumsalterna, liksom hydrokloriderna av de basiska estrarna, t.ex. dietylamino- etyl- och dimetylaminoetylestrarna.

Exempel på särskilt föredragna föreningar enligt uppfinningen är; 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2~karboxylsyra; 6-metyl-7-trans~/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7~trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H~tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2~karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(3-pyridyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2“ä/Pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(4-etoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-SH-tiazoloi /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 456 996 6-kloro-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-7~trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-7-trans-/2-(2,4-dimetyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-fenyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazo1o- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-metyl-7-trans-(2-fenyl~etenyl)-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/Pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-7-trans-/2-(4-fluoro-fenyl)-etenyl/-5-oxo-SH- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-bromo-7-trans-(2-fenyl~etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-7-trans-/2-(2-metoxi-3-etoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo- 5H-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-7-trans-/2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-7-trans-/2-(4-kloro-fenyl)-etenyl/-5-oxo~5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(2,4-dimetyl-fenyl)-eteny1/-5-oxo-SH- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(2-metoxi-3-etoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans~/2-(2,6-dikloro-fenyl)etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(4-kloro-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav, särskilt natriumsalterna av karboxylsyrornaß och Cl-C4 alkylestrarna, särskilt etyl-, isopropyl- och butylestrarna, och di(Cl-C2) älkylaminoetylestrarna. 456 åse Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas genom ett förfarande som omfattar: a) omsättning av en förening enligt formel (II) f\ l-l Fl .4 vari R, Rl och R2 är som ovan definierats, eller ett salt därav med en aldehyd enligt formel (III) R3-CHO (III) vari R är som ovan definierats; eller 3 b) omsättning av en förening enligt formel (IV) šl I I m if” vari R, Rl och Rí är som ovan definierats, Q är aryl eller Cl-C6 alkyl och Y _) betecknar en sur anjon med en aldehyd enligt formel (III) som ovan definierats; eller c) omsättning av en förening enligt formel (V) ._ \/- " II /lQärL\W (V) Roc /\s oxo 456 996 vari R, Rl och R2 är som ovan definierats, med en förening enligt formel (VI) i” <-> R3-cH2-1=(Q) 3 Y (v) vari Q, R3 och Y med en förening enligt formel (VII) (~) är som ovan definierats, eller alternativt o U//'ORI2 R3-CHZ-P \oR (VII) 12 vari R3 är som ovan definierats och Rlz är Cl-C4 alkyl; och, om önskvärt, omvandling av en förening enligt formel (I) till en annan förening enligt formel (I) och/eller, om önskvärt, om- vandling av en förening enligt formel (I) till ett farmaceu- tiskt godtagbart salt och/eller om önskvärt, framställning av en fri förening enligt formel (I) ur ett salt därav, och/eller, om önskvärt uppdelning av en blandning av isomerer i de enskilda isomererna. ' Den sura anjonen Y(_) i föreningarna enligt formel (IV) och (VI) är, t.ex. en sur anjon som erhållits från en halogen~ vätesyra, företrädesvis erhâllen från klorvätesyra eller bromvätesyra.

När Q i föreningarna enligt formel (IV) och (VI) är aryl, är den företrädesvis fenyl; och när Q är Cl-C6 alkyl, är den- företrädesvis etyl.

Föredragna salter av en förening enligt formel (II) är t.ex. sådana med oorganiska baser såsom natrium-, kalium- och kalv ciumsalter liksom salterna med oorganiska syror såsom klor- '* 456 996 vätesyra, bromvätesyra och svavelsyra.

Omsättningen av en förening enligt formel (II) eller ett salt därav med en aldehyd enligt formel (III) genomföres företrä- desvis i närvaro av ett basiskt kondenseringsmedel såsom natriumetoxid, natriummetoxid, natriumhydrid, natriumamid, kalium-t-butoxid, i ett lösningsmedel valt t.ex. från den grupp som består av metanol, etanol, tert-butanol, dioxan, DMSO (dimetylsulfoxid) och deras blandningar, vid en tempera- tur företrädesvis varierande mellan omkring Oo C och l20° C.

Omsättningen mellan en förening med formeln (IV) och en aldehyd enligt formel (III) liksom omsättningen av en före- ning enligt formel (V) med en förening enligt formel (VI) el- ler med en förening enligt formel (VII), kan t.ex. genomföras genom behandling med en bas såsom dimetylsulfinylkarbanjon eller natriummetoxid eller natriumhydrid eller kalium-tert- butoxid, eller med ett alkyllitium eller ett aryllitiumderi- vat, företrädesvis med metyl-litium eller butyl-litium eller fenyl-litium, i ett organiskt lösningsmedel såsom diklorometan, dikloroetan, bensen, toluen, tetrahydrofuran, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller deras blandningar vid en temperatur varierande från omkring 0° C till omkring 1000 C.

En förening enligt formel (I) kan som ovan konstaterats om- vandlas till en annan förening enligt formel (I) genom kända metoder; exempelvis kan fria hydroxigrupper, som substituen- ter i R3-fenylgrupp, företras genom omsättning med en lämplig alkylhalogenid i närvaro av en bas såsom Na2CO3, KZCO3, NaH, NaNH2, natriummetoxid eller natriumetoxid, i ett lösningsme- del valt från den grupp som består av, t.ex. metanol, etanol, dioxan, aceton, dimetylformamid, hexametylfosforotriamid, tetrahydrofuran och deras blandningar vid en temperatur va- _ rierande företrädesvis mellan omkring 0° C och omkring l50° C.

Vidare kan de företrade hydroxigrupperna omvandlas till fria hydroxigrupper, t.ex. genom behandling med pyridinhydroklorid eller med en stark syra såsom HCl, HBr eller HI, eller med. 456 996 'i en Lewis-syra såsom AlCl3 eller BBr3.

En förening enligt formel (I) vari -COR är en förestrad karb- oxigrupp kan omvandlas till en förening enligt formel (I) vari -COR är karboxi genom hydrolys, t.ex. basisk hydrolys, genom att använda t.ex. natrium- eller kaliumhydroxid i ett lös- ningsmedel sàsom vatten eller en lägre alifatisk alkohol, och arbeta vid en temperatur varierande från rumstemperatur till omkring lS0°C; samma omsättning kan även genomföras t.ex. genom behandling med litíumbromid i dimetylformamid vid en temperatur högre än 50°C eller genom behandling med klorväte- syra eller bromvätesyra eller jodvätesyra eller svavelsyra i ättiksyra vid temperaturer högre än 50°C.

En förening enligt formel (I) vari -COR är karboxi kan omvand- las till en förening enligt formel (I) vari -COR är en förest- rad karboxigrupp, t.ex. en karbalkoxigrupp osubstituerad eller substituerad med en pyridylgrupp, genom konventionella meto- der, t.ex. genom omsättning av ett alkalisalt av syran med en lämplig alkylhalogenid í ett inert lösningsmedel, såsom ace- ton, dioxan, dimetylformamid eller hexametylfosforotriamid vid en temperatur varierande från 0°C till omkring l00°C.

Alternativt kan förestringen av en förening enligt formel (I) vari -COR är en karboxigrupp genomföras genom omvandling av karboxylsyran till motsvarande halogenkarbonyl-, företrädesvis klorokarbonyl-, derivat, genom omsättning, t.ex. med den öns- kade syrahalogeniden, t.ex. oxalylklorid, tionylklorid, PCl3, PCl5 eller POCl3, antingen i frånvaro av lösningsmedel eller i ett inert organiskt lösningsmedel såsom bensen, toluen, xylen, dioxan, dikloroetan, metylenklorid eller tetrahydrofuran, vid en temperatur varierande företrädesvis fron omkring 0°C till' omkring l20°C; och sedan omsätta det erhållna halogenkarbonyl- derivatet med den lämpliga alkoholen enligt formeln R'-OH, vari R' är C -C6 alkyl osubstituerad eller substituerad med en l pyridylgrupp i ett inert lösningsmedel såsom bensen, toluen, 9 456 996 xylen, dioxan, dikloroetan, metylenklorid eller tetrahydrofu- ran, vid temperaturer varierande mellan omkring 0°C och om- kring l20°C, företrädesvis i närvaro av en bas, såsom trietyl- amin eller pyridin.

En nitrogrupp som substituent i en fenylring i en förening enligt formel (I) kan omvandlas till en aminogrupp genom be- handling t.ex. med stannoklorid i koncentrerad klorvätesyra, med användning av om nödvändigt ett organiskt samlösningsme- del såsom ättíksyra, dioxan, tetrahydrofuran, vid en tempe- ratur varierande mellan rumstemperatur och omkring 1000 C.

En hydroxi- eller en aminogrupp som substituenter i en fenyl- ring i en förening enligt formel (I) kan omvandlas respektive till en C2-C4 alkanoyloxi- eller C2-C4 alkanoylaminogrupp genom att använda konventionella metoder väl kända i den or- ganiska kemin. Även den eventuella saltbildningen av en förening enligt for- mel (I) liksom omvandlingen av ett salt till den fria före- ningen och uppdelningen av en blandning av isomerer i de en- skilda isomererna kan genomföras genom konventionella metoder.

Exempelvis kan uppdelningen av en blandning av optiska isome- rer i de enskilda isomererna genomföras genom saltbildning med en optiskt aktiv bas och följande fraktionerade kristal- lisation.

Likaså kan uppdelningen av en blandning av geometriska isome- rer genomföras t.ex. genom fraktionerad kristallisation.

Föreningarna enligt formel (II) kan framställas t.ex. genom omsättning av en förening enligt formel (VIII) I !« ¿v:::> 456 996 -H Qo vari R och Rl är som ovan definierats eller ett salt därav med en förening enligt formel (IX) RBooc-cH-Rz (Ix) c // \ o cH3 vari R2 är som ovan definierats och RI3 är väte eller Cl-C6 alkyl.

Föredragna salter av föreningarna enligt formel (VIII) är t.ex. sådana med oorganisk syra såsom klorvätesyra, brom- vätesyra, jodvätesyra, fosforsyra och svavelsyra. Omsättning- en mellan en förening enligt formel (VIII) eller ett salt därav och en förening enligt formel (IX) kan t.ex. genomföras i närvaro av ett syrakondenseringsmedel såsom polyfosforsyra (polyfosforsyra avser en blandning av omkring lika viktdelar 99 % H3PO4 och P2O5), svavelsyra, metansulfonsyra eller p- toluensulfonsyra, vid en temperatur varierande företrädesvis mellan omkring 500 C och l50O C; reaktionen kan genomföras i ett organiskt lösningsmedel såsom dimetylformamid, dimetyl- acetamid, ättiksyra, myrsyra, bensen, toluen, xylen, etylen- glykolmonometyleter eller dikloroetan, men genomföres före- trädesvis i frånvaro av ett lösningsmedel.

Föreningarna enligt formel (IV) kan framställas genom omsätt- ning av en förening enligt formel (X) 'AJ Û f (f (I III \ |\J w '#4 vari Y är en radikal som kan omvandlas till en anjon Y(_) som ovan definierats, och R, Rl och R2 är som ovan definieratsf med PQ3, vari Q är som ovan definierats, i ett lösningsmedel 456 996 ll såsom bensen, toluen, xylen eller acetonitril vid en tempera- tur varierande mellan rumstemperatur och återflödestemperatur.

Föreningarna enligt formel (V) kan framställas t.ex. genom oxidation av en förening enligt formel (XI) R _ I n *\: ROC/^\3/^\\ .n OH . _. ' va. h) lU vari R, R oxid i närvaro av dicyklohexylkarbodiimid och fosforsyra 1 och R2 är som ovan definierats, t.ex. med dimetylsulf- eller pyridinium-trifluoroacetat (Moffat-reaktion) i ett lös- ningsmedel såsom bensen, toluen eller dimetylsulfoxid vid en temperatur varierande mellan Oo C och 500 C.

Föreningarna enligt formel (X), vari R2 är väte, kan fram- ställas, t.ex. genom omsättning av en förening enligt formel (VIII) eller ett salt därav som ovan definierats, med en förening enligt formel (XII) Rl3-ooc-gnz (XII) /°\ O CHZY' vari RI3 är som ovan definierats och Y' betecknar en halogenatom, företrädesvis klor eller brom, under samma experimentella förhållanden som för omsättningen mellan en förening enligt formel (VIII) och en förening enligt formel (IX). _ Alternativt kan föreningarna enligt formel (X), vari R2 är an- nan än väte, framställas t.ex. genom omsättning av en före- ning enligt formel (II), vari R2 är annan än väte, med en N-halogensuccinimid, företrädesvis N-bromosuccinimid, i ett 456 996 12 lösningsmedel såsom bensen eller CCI4 vid en temperatur va- rierande mellan rumstemperatur och återflödestemperatur.

Alternativt kan föreningarna enligt formel (X), vari R2 är klor eller brom, framställas genom omsättning av en förening enligt formel (X), vari R2 är väte, med ett lämpligt haloge- neringsmedel såsom klorsuccinimid eller bromsuccinimid, SOZCI2 eller pyridiniumbromid perbromid, genom att arbeta vid en temperatur varierande från Oo C till l0O° C och an- vända t.ex. som lösningsmedel CCl4 eller dikloroetan i om- sättningen med SO2Cl2; pyridin i omsättningen med pyridinium- bromid perbromid och bensen i omsättningen med en halogensuc- cinimid.

Föreningarna enligt formel (XI) kan framställas t.ex. genom omsättning av en förening enligt formel (X) med kalium- eller natriumacetat i dimetylformamid vid en temperatur varierande mellan rumstemperatur och 1000 C, varvid erhålles motsvarande acetoxiderivat, som i sin tur hydrolyseras till motsvarande alkohol (XI), t.ex. genom behandling med 37-procentig HCl i dioxan vid en temperatur varierande mellan rumstemperatur och återflödestemperatur. Föreningarna enligt formel (III), (VI), (VII), (VIII), (IX) och (XII) är kända föreningar och kan framställas genom konventionella metoder: i nâgra fall är de kommersiellt tillgängliga produkter.

Föreningarna enligt formel (I) har antíallergisk effekt och är därför användbara vid förebyggande och behandling av alla sjukdomar av allergiskt ursprung, t.ex. bronkialastma, aller- tgísk rinit, höfeber, urtikaria och dermatos den antiallergiska effekten hos föreningarna enligt uppfinningen framgår t.ex. av det faktum att de är aktiva i följande biologiska tester: in vitro f) test på A 23187 inducerad SRS produktion från peritoneala celler hos råtta, enligt M. K. Bach och J. R. Brashler 4516 996 13 (J. Immunoi., 113, 2040, 1974); 2) test på antigeninducerad SRS produktion från hackad marsvinslunga enligt W. E. Brocklehurst (J. Physiol., 151, 416, 1960); in vivo 3) test på IgG överförd passiv peritoneal anafylaxi hos råtta, enligt H. C. Morse, K. J. Bloch och K. F. Austen (Journal Immunology, 101, 658, (l968)); och 4) test på IgE Överförd passiv kutan anafylaxi (PCA) hos råtta, enligt A. M. J. N. Blair (Immunology, lá, 749, 1969).

Resultaten av dessa biologiska tester visar att föreningarna enligt uppfinningen är aktiva, t.ex. som hämmare av den immu- nologiska frigöringen av allergiska förmedlare, t.ex. hist- amin, från mastcellerna och som hämmare av produktionen och/eller frigöringen av anafylaktiska förmedlare såsom "slow reacting substances“ (SRS) i peritoneal och pulmonal- systemet, inducerad gemmu exposifinqmed en jonofor eller med ett antigen.

Det är ådagalagt att långsamt verkande ämnen, nyligen iden- tifierade som leukotrien C, D och E (B. Samuelsson, Prosta- glandins, lg, 645, 1980), spelar en betydande roll vid in- ducering av bronkospasm vid allergisk astma hos människa.

(P. Sheard och A. M. J. N. Blair, Int. Arch. Allergy, âå, 217 1970).

Ett medel som kan inhibera bildandet av SRS är därför av te- rapeutiskt värde vid behandling av allergisk astma.

En betydande egenskap hos föreningarna enligt denna uppfin- ning är att de är aktiva som antiallergiska medel även vid 14 456 996 oral administration.

Som föredraget exempel på förening med antiallergisk effekt kan följande nämnas: 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra.

Med hänsyn till deras höga terapeutiska index kan föreningar- na enligt uppfinningen utan fara användas i mediciner.

Exempelvis är den approximativa akuta toxiciteten (LD50) hos föreningen: 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra hos möss, bestämd med engångsadministrering av stigande doser och mätt på sjunde dagen efter dagen för behandlingen, per på högre än 800 mg/kg.

Analoga toxicitetsdata har erhållits för de andra föreningar- na enligt uppfinningen.

Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras till män- niskor på konventionellt sätt, t.ex. oralt och parenteralt, med en daglig dos företrädesvis på 0.5 till 15 mg/kg, eller genom inhalering, företrädesvis med en daglig dos på 0.5 till 100 mg, företrädesvis 0.5 till 25 mg, eller genom lokal app- likation, (t.ex. för behandling av urtikaria och dermatos), t.ex. med en kräm innehållande omkring 0,5 till 5 mg, före- trädesvis 1 till 2 mg, av den aktiva substansen per 100 mg kräm. Arten av de farmaceutiska kompositionerna som innehål- ler föreningarna enligt uppfinningen tillsammans med farma- _ ceutiskt godtagbara bärare eller spädningsmedel beror natur- ligtvis på detönskade administrationssättet.

Kompositionerna kan utformas på konventionellt sätt med de. '* 456 996 vanliga ingredienserna. Exempelvis kan föreningarna enligt uppfinningen administreras i form av vattenlösningar eller oljelösningar eller suspensioner, aerosoler, liksom pulver, tabletter, piller, gelatinkapslar, siraper, droppar, supposi- torier eller krämer eller lösningar för lokal användning.

Sålunda är för oral administration de farmaceutiska komposi- tioner som innehåller föreningarna enligt denna uppfinning företrädesvis tabletter, piller eller gelatinkapslar, som innehåller den aktiva substansen tillsammans med spädnings- medel, såsom laktos, dextros, sackaros, mannitol, sorbitol, cellulosa; smörjmedel t.ex. silika, talk, stearinsyra, magne- sium-eller.kalciumstearat, och/eller polyetylenglykoler; eller de kan även innehålla bindemedel såsom stärkelse, gela- tin, metylcellulosa, karboximetylcellulosa, gummiarabikum, dragant, polyvinylpyrrolidon, sönderdelningsmedel såsom stärkelse, alginsyra, alginater, natriumstärkelseglykolat; brusmedel; färgämnen; sötningsmedel; vätmedel såsom lecitin, polysorbater, laurylsulfater; och allmänt icke toxiska och farmakologiskt inaktiva substanser som användes i farmaceu- tiska kompositioner. Nämnda farmaceutiska beredningar kan tillverkas på känt sätt, t.ex. genom blandning, granulering, tablettering, sockeröverdragning eller filmöverdragning.

För behandling av allergisk astma administreras även före- ningarna enligt uppfinningen genom inhalation. För sådant ändamål kan lämpliga kompositioner bestå av en suspension eller lösning av den aktiva substansen, företrädesvis i form av ett salt, såsom natriumsaltet i vatten för administration med vanlig nebulisator. Alternativt kan beredningarna bestå av en suspension eller en lösning av den aktiva substansen i ett vanligt i vätskeform överfört drivmedel, såsom di- klordifluormetan eller diklortetrafluoretan för att admini- streras från en tryckbehållare, t.ex. en aerosolflaska.

När läkemedlet inte är lösligt i drivmedlet kan det vara nöd- vändigt att tillsätta ett samlösningsmedel, såsom etanol, 4se,99e 16 dipropylenglykol, isopropylmyristat, och/eller ett ytaktivt medel till beredningen, för att uppslamma läkemedlet i driv- medlet, och sådana ytaktiva ämnen kan vara vilka som helst som vanligen användes för detta ändamål, såsom nonjoniska yt- aktiva ämnen, t.ex. lecitin.

Föreningarna enligt uppfinningen kan även administreras i form av pulver genom en lämplig insuffleringsapparat qhj_detta fall kan de finfördelade pulvren av den aktiva substansen blandas med ett spädningsmedel såsom laktos.

Vidare kan föreningarna enligt uppfinningen även administre- ras genom intrakutan eller intravenös injektion på konventio- nellt sätt.

Förutom invärtes administration kan föreningarna enligt upp- finningen användas i kompositioner för lokal applikation, t.ex. som krämer, lösningar eller pastor för användning vid dermatologiska behandlingar.

För dessa kompositioner kan den aktiva substansen blandas med konventionella feta eller emulgerande salvbaser. Följande exempel belyser men begränsar inte uppfinningen.

Exempel l 2-amino-tiazol-5-karboxylsyrametylester (5 g) omsattes med etyl-2-metyl-acetoacetat (9,ll g) i polyfosforsyra (25 g:l3,3 g H3P04 och 11,7 g P205) under omröring vid l00° C under 3 timmar. Efter kylning, spädning med isvatten och neutralise- ring med 20-procentig Na0H filtrerades fällningen, tvättades med vatten och kristalliserades från CH2Cl2-hexan och gav _ 6,7-dimetyl-5-oxo-5H-tiazolo/3,2-a/Pyrimidin-2-karboxylsyra- metylester, smp. 158 - l59° C (5,46 g), som omsattes med bens- aldehyd (3,52 g) i metanol (120 ml) i närvaro av natrium- metylat (2,7 g) under omröring vid âterflödestemperatur under 120 timmar. Efter kylning och koncentration i vakuum filtre- 456 996 17 rades fällningen och löstes i en blandning av dimetylformamid och myrsyra. Lösningen späddes med isvatten och fällningen filtrerades, tvättades med vatten till neutral reaktion och kristalliserades från isopropylalkohol och gav 2,8 g 6-metyl- 7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2- karboxylsyra, smp. 257 - 2590 C, NMR (CFBCOOD) 5 ppm: 2,50 (s) (3H, -CH3), 7,36 (d) (lH, p -etenyl proton), 7,40 - 7,90 (m) (SH, fenyl protoner), 7,73 (d) (lH, <1-etenyl pro- ton), 9,07 (s) (1H, C-3 proton), JH8¿{P= 16 Hz.

Genom analogt förfarande och med användning av de lämpliga etylacetoacetaten framställdes följande föreningar: 7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2- karboxylsyra, smp. 246 - 2480 C; 6-etyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tíazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 254 - 2560 C; 6-propyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 255 - 2570 C, och 6-kloro-7-trans-(2-fenyl~etenyl)-5-oxo-5H~tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra, smp: 265 - 270 sönderdelning.

Exemgel 2 6,7-dimetyl-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra- metylester (2 g), framställd enligt exempel l, omsattes med 2-metyl-bensaldehyd (2,02 g) i metanol (60 ml) i närvaro av natriummetoxid (l,36 g) under omröring vid återflödestempera- tur under 48 timmar. Efter kylning filtrerades fällningen och löstes i en blandning av dimetyl-formamid och myrsyra: lösningen späddes med isvatten och fällningen filtrerades och tvättades med vatten till neutral reaktion. Kristallise- ring urmetanol gav 0,67 g 6-metyl-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)i etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 251 - 2540 C.

NMR (cnclg + cF3coon> a' ppm: 2,44 (s) (en, -cH3), 7,15 (d) _ 456 996 18 (lH, flw-etenylproton), 7,34 (m) (3H, C-3, C-4 och C-5 fenyl- protoner), 7,68 (m) (IH, C-6 fenylproton), 7,96 (d) (lH, d.- etenylproton), 8,93 (s) (lH, C-3 proton); JH°¿H,b= 16 Hz.

Genom analogt förfarande och med användning av de lämpliga aldehyderna fraqställdes följande föreningar: 6-metyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 241-244°C; 6-metyl-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 252 - 2550 C; 6-metyl-7-trans-/2-(2,4-dimetyl-fenyl)-etenyl/-5-cxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 272 - 2750 C; 6-metyl-7-trans-/2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 257 - 2600 C; 6-metyl-7-trans-/2-(2-metoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 241 - 244° C; 6-metyl-7-trans-/2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo~ /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyna, smp. 255 - 258° C; 6-mety1-7ftrans-/2-(4-metoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,z-a/pyrimiain-z-karboxyisyra, smp. 255 - 2s7° c 6-metyl-7-trans-/2-(2-etoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5§-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(3-etoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(2,3-dimetoxi-fenyl)etenyl/-5-oxo~5H- tiazolø/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 254 - 2560 C; 6-metyl-7-trans-/2-(2-metoxi-3-etoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo~5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 242 - 244; 6-metyl-7-trans-/2-(2-etoxi-3-metoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karbøxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(2,5-dimetoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 245 - 2470 C; 6-metyl-7~trans-/2-(3,4-dimetoxi-fenyl)-etenyl/-5~oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(2,4-dimetoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- _atiazolo/3,2-a/pyrimídin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(3,5-dimetoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 456 996 19 6-metyl-7-trans-/2-(3-kloro-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(3,4,5-trimetoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(4-kloro-fenyl)-etenyl/-5-oxø-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 28l - 2840 C; 6-metyl-7-trans-/2-(2-flucro-fenyl)-etenyl/-5-oxø-5H- tiazølo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(3-fluoro-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(2-kloro-fenyl)-etenyl/-5-oxo-SH-tiazoloi /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(2,6-dikloro-fenyl)-eteny1/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 265 - 2680 C; 6-metyl-7-trans-/2-(3,4-dikloro-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(4-fluoro-fenyl)~etenyl/-5-oxo-5H- t1azo1o/3,z-a/pyrimiain-z-karboxylsyra, smp. 230 - 234° c; 6-metyl-7-trans-/2-(4-etoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-SH- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2*(2-nitro-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(3-nitro-fenyl)-etenyl/-S-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin~2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(4-nitro-fenyl)-etenyl/~5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(4-amino-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(2,3,4-trimetoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; øch 6-metyl-7-trans-/2-(2,4-dikloro-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra_ Exemgel 3 6,7-dimetyl-5-oxo-5H-tiazølo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra- metylester (3,5 g), framställd enligt exempel l, omsattes 456 996 med 2-pyridinkarboxaldehyd (5,5 g) i metanol (100 ml) i när- varo av natriummetoxid (2,75 g) under omröring vid âterflö- destemperatur under 42 timmar. Efter kylning filtrerades fällningen och löstes i myrsyra: lösningen späddes med is- vatten och fällningen filtrerades och tvättades med vatten till neutral reaktion. Kristallisering från metanol gav 2,4 g 6-metyl-7-trans-/2-(2-pyridyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazo1o- /2,3-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 260 - 2650 C. man (cnc13-c1-*3coo1né ppm: 2,45 (s) (m, C113), 8,02 (d) och 8,06 (d) (ZH, etenylprotoner), 8,02 (dd) (lH, C-5 pyridylpro- ton), 8,38 (bd) (lH, C-3 pyridylproton), 8,60 (bd) (lH, C-4 pyridylproton), 8,78 (d) (IH, C-6 pyridylproton), 8,84 (s) (lH, C-3 proton); JHaHp = 16 Hz.

Genom analogt förfarande och med användning av lämpliga heteroarylaldehyder framställdes följande föreningar: 6-metyl-7-trans-/2-(3-pyridyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 272 - 2750 C; 6-metyl-7-trans-/2-(4-pyridyl)-etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; och 6-metyl-7-trans-/2-(2-tienyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,Zea/pyrimidin-2-karboxylsyra.

Exemgel 4 Genom förfarande enligt exempel l, 2 och 3, och med använd- ning av lämpliga acetoacetater och aldehyder framställdes följande föreningar: 7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra; 7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra; 7-trans-/2-(4-metoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 456 996 21 7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra; 7-trans-/2-(2,3-dimetoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 7-trans-/2-(4-etoxi-fenyl)~etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karbøxylsyra; 7-trans-/2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-etyl-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H~tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-etyl-7-trans-/2-(3~metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazølø- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-etyl-7-trans-/2-(4-metoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6~etyl-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-etyl-7-trans-/2-(2,3-dimetoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-etyl-7-trans-/2-(4-etoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-etyl-7-trans-/2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-etyl-7-trans-/2-(3-pyridyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, och 6-etyl-7-trans-/2-(2-tienyl)-eteny1/-5-oxo~5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin~2-karboxylsyra.

Exemgel 5 7-metyl-5-oxo-5H-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra- metylester (5,5 q; smp. 146 - 14s° c), framställd enlig: exempel 1, omsattes med sulfurylklorid (3,6 g) i dikloroetan (150 ml) under omröring vid rumstemperatur under 30 minuter.

Reaktionsblandningen hälldeš i isvatten innehållande NaHCO3: den organiska fasen frånskildes och indunstades i vakuum till torrhet: kristallisering från metanol gav 6-k1oro-7- metyl-5-oxo-5H~tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyrametyl-D 456 996 22 ester (4,28 g) smp. 218 - 2200 C, som omsattes med bensaldehyd (3,5 g) i metanol (150 ml) i närvaro av natriumetoxid (2,68 g) under omröring vid återflödestemperatur under 24 timmar.

Fällningen filtrerades och löstes i en blandning av dimetyl- formamid och myrsyra; lösningen späddes med isvatten och fällningen filtrerades och tvättades med vatten till neutral reaktion. Kristallisering från CH2Cl2-metanol gav 3,1 g 6+kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 265 - 2700 sönderdelning, NMR (CF¿cooD-cDc13) é PPM 7,59 (d) (LH, (b -ecenylprotonL 7,40 - 7,80 (m) (SH, fenylprotoner), 8,01 (d) (IH, U--etenyl- proton), 8,88 (s) (lH, C-3 proton), JH¿¿¿P= 16 Hz.

Genom analogt förfarande och med användning av lämpliga aldehyder framställdes följande föreningar: 6-kloro-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp, 270 - 2730 C; 6-kloro-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 270 - 2720 C; 6-kloro-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 280 - 2850 C; 6-kloro-7-trans-/2-(2-metoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 262 - 2660 C; 6-kloro-7-trans-/2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2~a/pyrímidin-2-karboxylsyra, smp. 262 - 267° C; 6-kloro-7-trans-/2-(4-metoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 269 - 274° C; 6-kloro-7-trans-/2-(2,3-dímetoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 263 - 2650 C; 6-kloro-7-trans-/2-(2,5-dimetoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 271 - 2730 C; 06-kloro-7-trans-/2-(3-etoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-SH- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-7-trans-/2-(4-fluoro-fenyl)-etenyl/-5-oxo-SH- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 283 - 2880 C sönderdelning; 456 996 23 6-kloro-7-trans-/2-(4-kloro-fenyl)etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,z-a/pyrimidin-z-karboxylsyra, smp. 305 - 3o7° c; 6-kloro-7-trans-/2-(3-pyridyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 235 - 240° C sönder- delning; 6-kloro-7-trans-/2-(4-pyridyl)-etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-7-trans-/2-(2-tienyl)-etenyl/-S-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimiain-z-karboxylsyra, smp. 284 - 2s6° c; 6-kloro-7-trans-/2-(2-metoxi-3-etoxi-fenyl)-etenyl/-S-oxo- SH-tiazolo/3,2~a/pyrimidin-2-karboxylsyra. smp, 255 - 257° C; 6-kloro-7-trans-/2-(2-pyridyl)-etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-7-trans-/2-(2-kloro-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazølo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 277 - 2800 C; 6-kloro-7-trans-/2-(3-kloro-fenyl)etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 276 - 2780 C; 6-kloro-7-trans-/2-(2-fluoro-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-7-trans-/2-(3~fluoro-fenyl)~etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; e-kloro-'l-trans-/z- < 2, fa-aiåetyl-fenyl) -etenyl/-s-oxø-sn- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-7-trans-/2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin~2-karbosylsyra, smp. 276 - 2790 C; 6-kloro-7-trans-/2-(2-etoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H~ tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 276 - 2780 C; 6-kloro-7-trans-/2-(4-etoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 270 - 272° C; 6-kloro-7-trans-/2-(3,4-dimetoxi-fenyl)-etenyl/-5-Qxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-7-trans-/2-(2,4-dimetoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-k1oro~7-trans~/2-(3,5-dimetoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-7~trans-/2-(2-nitro-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 456 996 24 6-kloro-7-trans-/2-(3-nitro-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-7-trans-/2-(4-nitro-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 245 - 2600 C sönder- delning; 6-kloro-7-trans-/2-(2-etoxi-3-metoxi-fenyl)etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-7-trans-/2-(2,3,4-trimetoxi-fenyl)-etenyl/-S-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-7-trans-/2:(3,4,5-trimetoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5E- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 270 - 2720 C; 6-kloro-7-trans-/2-(2,4,5-trimetoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-7-trans-/2-(4-hydroxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-7-trans-/2-(4-amino-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-7-trans-/2-(2,6-dikloro-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 290 - 2930 C; 6-kloro-7-trans-/2-(2,4-dikløro-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, och 6-kloro-7-trans-/2-(3,4-dikloro-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra.

Exemgel 6 7-metyl-5-oxo-5H-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra- metylester (3,4 g) framställd enligt exempel l, omsattes med pyridiniumbromid perbromid (5,3l g) i vattenfri pyridin (80 ml) under omröring vid rumstemperatur under 40 minuter. Reak- tionsblandningen hälldes i isvatten och fällningen filtrera- des och tvättades med vatten till neutral reaktion. Den råa föreningen renades över en SiO2-kolonn med användning av kloroform: etylacetat lO0:S som eluent, varvid erhölls 3,3 g 6-bromo-7-metyl-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxyl- syrametylester, smp. 199 - 20l° C, som omsattes med bens- _ aldehyd (2,3 g) i metanol (90 ml) i närvaro av natriummetoxid 456 996 (0,75 g) under omröring vid återflödestemperatur under 48 timmar. Fällningen filtrerades och löstes i en blandning av dimetylformamid och myrsyra: lösningen späddes med isvatten och fällningen filtrerades och tvättades med vatten till neutral reaktion. Kristallisering från metanol gav 2,4 g 6-bromo-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 281 ~ 2850 C.

Genom analogt förfarande framställdes följande föreningar: 6-bromo-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin~2-karboxylsyra; 6-bromo-7-trans-/2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-bromo-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, och 6-brom-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrinddirr2-karboxylsyra.

Exemgel 7 2-amino-tiazolo-5-karboxylsyrametylester (5 g) omsattes med etyl-4-kloro-acetoacetat (l0,6 g) i polyfosforsyra (25 g) under omröring vid l00° C under 4 timmar. Efter kylning, spädning med isvatten och neutralisering med 35-procentig NaOH, extraherades fällningen med etylacetat och renades över en Si02-kolonn med användning av n-hexan/etylacetat som eluent. Kristallisering ur isopropyleter gav 7-klorometyl- -oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyrametylester, smp. l39 - 1410 C (2,75 g) som omsattes med trifenylfosfin (3,l5 g) i acetonitril (100 ml) under omröring vid återflö- destemperatur under 16 timmar. Efter kylning filtrerades fällningen och tvättades med acetonitril och gav (2-karbo- metoxi-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-7-yl)-metyl-trifenyl- fosfoniumklorid, smp. 180 - 1810 C sönderdelning (3,35 g) som under omröring sattes till en suspension av 75-prøcentig NaH (0,3 g) i dimetylsulfoxid (60 ml) och dikloroetan (40 ml) 456 996 26 och omsattes med 3-pyridinkarboxaldehyd (1,4 g) vid rumstem- peratur under 20 timmar. Lösningen späddes sedan med isvatten och den råa fällningen extraherades med dikloroetan: den or- ganiska fasen frânskildes och indunstades i vakuum till torr- het. Den råa återstoden kristalliserades från isopropylalko- n hol och gav 7-trans-/2-(3-pyridyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyrametylester (1,3 g) som hydro- lyserades genom behandling med en blandning 37-procentig HCl (ättiksyra = l:l (50 ml) vid âterflödstemperatur under 40 timmar. Efter kylning späddes reaktionsblandningen med is- vatten och neutraliserades med 37-procentig NaOH: fällningen filtrerades och tvättades med vatten till neutral reaktion.

Kristallisering ur CHCI3-etanol gav 0,87 g 7-trans-/2-(3- pyridyl)-etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karb- oxylsyra, smp. 264 - 267° C, NMR (cncl3-cff3coon) <5 ppm 6,95 (s) (m, c-e proton), 7,53 (d) (lH, ß)-etenylproton), 8,02 (d) (lH, Cl-etenyl- proton), 8,20 (dd) (lH, C-5 pyridylproton), 8,60 - 9,03 (m) (2H, C-4 och C-6 pyridylprotoner), 8,90 (s) (lH, C-3 proton), 9,11 (bs) (lH, C-2 pyridylproton), JH°LH!®= 16 Hz Genom analogt förfarande framställdes följande föreningar: 7-trans-/2-(2-pyridyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo/3,2-a/- pyrimidinf2-karboxylsyra; 7-trans-/2-(6-metyl-2-pyridyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 7-trans-/2-(2-tienyl)-etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra; 3-metyl-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazclo/3,2-a/pyrimidinf2-karboxylsyra; 3-metyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-eteny1/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidinf2-karboxylsyra; 3-fenyl-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, och 3-fenyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra. 456 996 27 Exemgel 8 2-amino-4-metyl-tiazol-5-karboxylsyraetylester (10 g) omsat- tes med etyl-2-etyl-acetoacetat (17 g) i polyfosforsyra (50 g) under omröring vid 1000 C under 4 timmar. Efter kylning, spädning med isvatten och neutralisering med 35-procentig NaOH, filtrerades fällningen, tvättades med vatten till neutral reaktion och kristalliserades från hexan och gav ' 6-etyl-3,7-dimetyl-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2- karboxylsyraetylester, smp. 122 - l24° C (9,9 g) som omsattes med N-bromosuccinimid (l3,75 g) i bensen (260 ml) vid åter- flödestemperatur under ll timmar.

Efter kylning späddes lösningen med etylacetat och skakades med 5-procentig NaHCO3 och sedan med vatten till neutral reaktion. Indunstning i vakuum till torrhet och kristallise- ring av återstoden ur isopropyleter gav 7-bromometyl-6-etyl- 3-metyl-5-oxo-5H-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyraetyl- ester, smp. l46 - 1480 C (6,7 g) som omsattes med trifenyl- fosfin (5,4 g) i bensen (160 ml) under omröring vid återflö- destemperatur under 5 timmar.

:Efter kylning filtrerades fällningen och tvättades med ben- sen och gav (2-karbetoxi-6-etyl-3-metyl-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-7-yl)-metyl-trifenylfosfoniumbromid, smp. 1520 C (9,7 g) som löstes i dikloroetan (80 ml) och behand- lades droppvis med 1,6 M hexanlösning av n-butyl-litium (lO,6 ml) vid -l5° C. En lösning av bensaldehyd (2,47 g) i dikloroetan (10 ml) tillsattes droppvis under omröring med bibehållande av temperaturen vid -l5° C: reaktionsbland- ningen omrördes först under 3 timmar vid -l0° C och sedan under 5 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen neutraliserades slutligen med NaH2PO4 och späddes med isvat- ten, och extraherades sedan med etylacetat. Det organiska skiktet frånskildes och indunstades till torrhet: kristalli- sering av återstoden från CH2Cl2-metanol gav 6-etyl-3-metylf 7~trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H-tiazolo/3,2-a/pyrimidin- 456 996 '* 28 2-karboxylsyraetylester, smp. l75 - l76° C (4 g) som hydroly- serades genom behandling med 1-procentig KOH i metanollös- ning (67 ml) vid återflödestemperatur under 30 minuter. Efter kylning återvanns det utfällda kaliumsaltet genom filtrering, löstes sedan i varm myrsyra. Spädning med isvatten gav en fällning som filtrerades och tvättades med vatten till neutral reaktion: tvättning med kloroform gav ren 6-etyl- 3-metyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra (3,1 9) smp. 257 - 2600 C.

Genom analogt förfarande framställdes följande föreningar: 6-etyl-3-metyl-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-etyl-3-metyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-etyl-3-fenyl-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, och 6-etyl-3-fenyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra.

Exemgel 9 2-amino-4-metyl-tiazol-5-karboxylsyraetylester (1,5 g) om- sattes med etyl-2-kloroacetoacetat (2,65 g) i polyfosforsyra (20 g) under omröring vid 1000 C under 3 timmar.

Efter kylning, spädning med isvatten och neutralisering med -procentig NaOH extraherades fällningen med etylacetat och den organiska lösningen indunstades i vakuum till torrhet. Återstoden renades över en SiO2-kolonn med användning av hexan-etylacetat 70:30 som eluent: kristallisering från hexan gav 6-kloro-3,7-dimetyl-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyrametylester, smp. 140 - 1410 C (l,52 g), som omsattes med bensaldehyd (1,2 g) i tert-butanol (30 ml) i närvaro av kalium-tert-butylat (1,8 g) under omröring_ vid 25° C under 3 timmar. 456 996 29 Sedan späddes reaktionsblandningen med isvatten innehållande överskott av NaH2PO4 och fällningen extraherades med kloro- form: den organiska lösningen indunstades i vakuum till torr- het. Kristallisering från metanol gav 0,6 g 6-kloro-3-metyl- 7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2- karboxylsyra, smp. 248 - 2500 C.

Genom analogt förfarande framställdes följande föreningar: 3,6-dimetyl-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 3,6-dimetyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimídin-2-karboxylsyra; 3,6-dimetyl-7-trans-/2-(3-etoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 3,6-dimetyl-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/-pyrimidin-2-karboxylsyra; 3,6-dimetyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-metyl-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl)-5~oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-metyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-metyl-7-trans-/2-(4-fluoro-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-metyl-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-fenyl-7-trans-/2~(4-fluoro-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 3,6-dimetyl-7-trans-/2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-metyl-7-trans-/2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-_ SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-3-fenyl-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-3-fenyl-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)etenyl/-5-oxo-5H-_ tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 456 9'96 6-kloro-3-fenyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H- tiaz 010/3 , z-à/pyrimiain-z-karboxylsyra, smp. 199-202 ° c; 6-kloro-3-fenyl-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-eteny1/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-fenyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-fenyl-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-fenyl-7-trans-/2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl/-5- oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-3-fenyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-3-fenyl-7-trans-/2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo- SH-tiazolø/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-3-fenyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 3,6-dimetyl-7-trans-/2-(3-pyridyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-3-fenyl-7-trans-/2-(3-pyridyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-metyl-7-trans-/2-(3-pyridyl)-etenyl/-S-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-(4-kloro-fenyl)-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-øxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; e-kiørø-s- (ßmetyl-fenyl) -v-trans- (z-fenyl-etenyl) -s-oxo-sn- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-fenyl-7-trans-/2-(3-pyridyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-(4-kloro-fenyl)-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)- etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-(4-metyl-fenyl)-7~trans-/2-(2-metyl-fenyl)- etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-(4-metoxí-fenyl)-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)- etenyl/-5-oxo-SH-tiazclo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-(4-kloro-fenyl)-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)- etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-(4-metyl-fenyl)-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-_ etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/Pyrimidflh-2-karboxylsyra; 456 996 31 6-kloro-3-(4-metoxi-fenyl)-7-trans-/2-(3-metyl-feny1)- etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-3-(4-metyl-fenyl)-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)- etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 3-(4-kloro-fenyl)-6-metyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)- etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-(4-metoxi-fenyl)-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo- SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 3-(4-metoxi-fenyl)-6-metyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)- etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-(4-metyl-fenyl)-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)- etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-(4-kloro-fenyl)-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)- etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, och 6-kloro-3-(4-metoxi-fenyl)-7-trans-/24(4-metyl-fenyl)- etenyl/-5-oxo-SH-tiazolø/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra_ Exemgel 10 Genom förfarande enligt exemplen 7, 8 och 9, och utgående från 4-pyridyl-2-amino-tiazolo-5-karboxylsyraestrar och lämp- liga acetoacetater och med användning av lämpliga heteroaro~ matiska aldehyder framställdes följande föfeningar, 3-(3-pyridyl)-7-trans-/2-(4~metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 3-(3-pyridyl)-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-øxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-3-(3-pyridyl)-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-eteny1/- -oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-(3-pyridyl)-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxø-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-3-(3-pyridyl)-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-eteny1/- -oxo-5H-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-3-(3-pyridyl)-7-trans-/2~(4-metyl-fenyl)-etenyl/- -oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 456 996 32 6-kloro-3-(3-pyridyl)-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/- -oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-(3-pyridyl)-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5- oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-(3-pyridyl)-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/- -oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, och 6~kloro-3-(3-pyridyl)-7-trans-/2-(2,5-dimetyl-fenyl)- etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra.

Exemgel ll 7-klorometyl-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxyl- syrametylester (l2,8 g), framställd enligt exempel 7, löstes i dimetylformamid och omsattes med vattenfritt kaliumacetat (10 g) under omröring vid rumstemperatur under 20 timmar.

Efter spädning med isvatten filtrerades fällningen och tvättades med vatten och gav 7-acetoximetyl-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyrametylester (l2,7 g) som hydrolyserades genom behandling med 37~procentig HCl (20 ml) i dioxan (100 ml) under omröring vid rumstemperatur under 2 timmar. Reaktionsblandningen späddes med aceton och fällningen filtrerades och behandlades sedan med vattenlös- ning av Na2HPO4: filtrering och tvättningar med vatten till neutral reaktion gav 7-hydroximetyl-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyrametylester (7,1 g) som omsattes med dicyklohexylkarbodiimid (l4,0l g) i bensen (90 ml) och di- metylsulfoxid (40 ml) i närvaro av trifluoroättiksyra (1 ml) och pyridin (l,7l ml) under omröring vid rumstemperatur under timmar. Efter behandling med oxalsyrabihydrat (3,1 g) vid rumstemperatur, frânfiltrerades fällningen av dicyklohexylurea och den organiska lösningen koncentrerades i vakuum till torrhet: återstoden renades över en SiO2-kolonn med använd- ning av kloroformzmetanol = 95:5 som eluent. Den så erhållna 7-formyl~5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyrametyl- estern (2,7 g) omsattes med trifenylfosfoniumbensylklorid (2,94 g) genom behandling med 50-procentig NaH (0,43 g) i dimetylsulfoxid (10 ml) och dikloroetan (6 ml) vid rumstem- 456 996 I* 33 peratur under 18 timmar. Efter indunstning av lösningsmedlet i vakuum späddes återstoden med isvatten och fällningen filtrerades och tvättades med vatten: kristallisering från isopropylalkohol gav 1,9 g 7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyrametylester, smp. 183 - 1850 C, som hydrolyserades genom behandling “Ed 0,5-procentig KOH lösning i 95-procentig etanol (80 ml) vid âterflödestem- peratur under l timma. Fällningen filtrerades och löstes i dimetylformamid-myrsyra: lösningen späddes sedan med isvat- ten. Fällningen filtrerades och tvättades med vatten till neutral reaktion: kristallisering från CHCI3-isopropylalkohol gav 1,3 g 7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5~oxo-5H-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 246 ~ 2480 C.

NMR -c1>c13) á ppm: 6,84 (s) un, c-e proton), 7,12 (d) (lH, fl>-etenylproton), 7,45 - 7,74 (m) (SH, fenylproto- ner), 7,85 (d) (lfl, d~etenylproton), 8,97 (s) (IH, C-3 proton) J HOLHP= l6 Hz.

Exemgel 12 6-etyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H-tiazolo/3,2-a/~ pyrimidin-2-karboxylsyra (5,2 g) omsattes med tionylklorid (3 ml) i dioxan (60 ml) vid återflödestemperatur under 3 timmar, sedan indunstades blandningen i vakuum till torrhet. Återstoden omsattes med överskott av metanol vid 500 C under minuter, sedan koncentrerades lösningen i vakuum och återstoden späddes med isvatten. Fällningen filtrerades och tvättades med vatten: kristallisering från CH2Cl2-isopropyl- eter gav 4,1 g 6-etyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyrametylester, smp. 214- 2150 C.

Genom analogt förfarande framställdes följande föreningar: 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyrametylester; 456 996 44 6-metyl-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyraetylester; 6-metyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyraetylester; 6-kloro~7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyraetylester; 6-kloro-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyraetylester; 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H-tiæolo-/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyraetylester_ rGenom analogt förfarande framställdes Cl-C4 alkylestrarna av de föreningar som beskrivits i exemplen 1 till 10.

Exemgel 13 7-trans-/2-(3-pyridyl)-etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra (1,9 g) omsattes med etyljodid (3 g) och vattenfritt K2C03 (l,75 g) under omröring vid 600 C under 6 timmar. Efter kylning och spädning med isvatten filtrera- des fällningen och tvättades med vatten: kristallisering från etanol gav l g 7-trans-/2-(3-pyridyl)~etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyraetylester, smp. 193 - 194° c.

Exemgel 14 6-metyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra (1,1 g) omsattes med tionylklorid (0,8 ml) i dioxan (30 ml) vid âterflödestemperatur under 3 timmar,sedan indunstades blandningen till torrhet i vakuum. Återstoden löstes i dioxan (30 ml) och omsattes med 2-(di- etylamino)-etanol(l,l3 g) vid rumstemperatur under 20 timmar.

Efter spädning med vatten frånfiltrerades fällningen, löstes i aceton (40 ml) och behandlades med stökiometrisk mängd HCl i eter: fällningen frånfiltrerades, tvättades med etyl-. ”' 456 996 acetat øch löstes i vatten.

Alkalisering med K2C03, filtrering av fällningen och kristal- lisering från eter gav 0,5 g 6-metyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)- -oxo-5H-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, 2-(dietyl- amino)-etylester, NMR (cnc13-cF3cooD) á ppm: 1,42 (s) /6H, -N(cH2cH3)2/, 2,40 (s) (an, -cn3), 3,40 (q) /4n -N(cu2cr13)2/, 3,67 (m) (zn, -ocH2cH2N<), 4,84 (m) (zn, -ocH2cH2N<), 7,17 (d) (111, få» - etenylproton), 7,50 (m) (6H, ei -etenylproton och fenylpro- toner), 8,90 (s) (IH, C-3 proton).

Genom analogt förfarande framställdes följande föreningar: 6-metyl-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, 2-(dietylamino)-etyl- ester; 6-metyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolp/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, 2-(dietylamino)- etyleeter; I 6-kloro-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, 2-(dietylamino)- etylester; 6-kloro-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, 2-(dietylamino)- etylester; 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra, 2-(dietylamino)etylester, smp, 152 - l55° C; 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra, 2-(dimetylamino)-etylester; _ 6-metyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, 2-(dimetylamino)- etylester; ,6-metyl-7-trans-/2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolø/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, 2-(dietylamino)- 456 996 -~" 36 etylester; 6-kloro-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, 2-(dietylamino)-etylester och 6-kloro-7-trans-/2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolg/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, 2-(dietylamino)- etylester.

Genom analogt förfarande framställdes di(Cl-C2)alkylamino- etylestrarna av de föreningar som beskrivits i exemplen 1 - till l0.

Exemgel 15 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyrametylester, framställd enligt exempel 12 (l,l g) omsattes med 2-amino-pyridin (0,85 g) i polyfos- forsyra (25 g) under omröring vid l20° C under 48 timmar.

Efter kylning, spädning med isvatten och neutralisering med -procentig NaOH, filtrerades fällningen och tvättades med vatten: rening över en Si02-kolonn med användning av kloro- form som eluent och sedan kristallisering frân CHZCI2- metanol gav 0,4 g 6-kloro~7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-N»(2-pyridyl)-karboxamid, smp. 305 - 3oa° c.

NMR (cnc13-cF3cooD) é ppm: 7,30 - 8,30 (m) (11H; etenylpro- toner, pyridylprotoner och fenylprotoner), 9,15 (s) (IH, C-3 proton).

Genom analogt förfarande framställdes följande föreningar: 6-metyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-karboxamid; 6-kloro-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-karboxamid; 6-kloro-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-SÉ-tiazolo-. /3,2-a/pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-karboxamid; 456 996 37 6-metyl-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2~a/pyrimidin-2-N-(2-tiazolyl)-karboxmiad; 6-metyl-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-karboxamid; 6-metyl-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-karboxmiad; 6-metyl-7-trans-/2-(2,5-dimetyl-fenyl)~etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-karboxamid; 6-kloro-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-N-(2-tiazolyl)-karboxamidz, 6-metyl-7-trans-/2-(2,4-dimetyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo~5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-karboxamid; 6-kloro-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2~N-(2-pyridyl)-karboxamid; 6-kloro-7-trans-/2-(2,5-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-karboxamid; 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-N-(2-tiazolyl)-karboxamid; 6-metyl-7-trans-/2-(3-pyridyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-karboxamid; och 6-metyl-7-trans-/2-(3-pyridyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-N-(2-tiazolyl)-karboxamid.

Exemgel 16 6-kloro-2-klorokarbonyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin framställd enligt exempel l4 (2,4 g) omsattes med morfolin (2 g) 1 dioxan (60 ml) vid rumstempe- ratur under 2 timmar. Efter indunstning av lösningsmedlet i vakuum behandlades återstoden med vattenlösning av K2CO3 och extraherades med etylacetat: den organiska fasen frånskildes och indunstades i vakuum till torrhet. Aterstoden kristalli- serades från CH2Cl2-etylalkohol och gav 1,7 g 6-kloro-2-mor- folinokarbonyl-7-trans-(2-fenyl~etenyl)-5H-tiazolo/3,2-a/- pyrimiain-s-Qn, smp. 293 - 29s° c.

Genom analogt förfarande framställdes följande föreningarzi v 456 996 38 6-metyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-N-(2-morfolino-etyl)-karboxamid; 6-metyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-N-/2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-etyl/- karboxamid; 6-metyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-N-(2-piperidino-etyl)-karboxamid; 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-N-(2-morfolino-etyl)-karboxamid; 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-N-/2-(4-metyl-piperazin-1-yl)~etyl/-karboxamid; 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolø/3,2-a/- pyrimidin-2-N-(2-piperidino-etyl)-karbøxamid; 6-kloro-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-S-ox0-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-N-(2-morfolino-etyl)-karboxamid; 6-kloro-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-N-(2-morfolino-etyl)-karboxamid; 6-kloro-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo~5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-N-(2-morfolino-etyl)-karboxamid; 6-kloro-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5¥o§o-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin~2-N-/2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etyl/- karboxamid; 6-kloro-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-eteny1/-5-oxo-SH-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-N-/2-(4~metyl-piperazin-1-yl)-etyl/- karboxamid; 6-kloro-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-N-(2-piperidino-etyl)-karboxamid; 6-kloro-2-morfolinokarbonyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)- etenyl/-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-5-on; 6-kloro-2~morfolinokarbonyl-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)- etenyl/-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-5-on; 6-klore-2-morfolinokarbonyl-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)- etenyl/-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-5-on; 6-kloro-2-morfolinokarbonyl-7-trans-/2-(2,5-dimetyl-fenyl)- etenyl/-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimídin-5-on; 6-metyl-2-morfolinokarbonyl-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)- etenyl/-5H-tiazolo/3,2-a/Pyrimidin-5-on; 456 996 39 6-mety1-2-morfolinokarbony1-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)- etenyl/-5H-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-5-on; 6-metyl-2-morfolinokarbonyl-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)- etenyl/-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-5-on; 6-metyl-2-morfolinokarbonyl-7-trans-/2-(2,5-dimetyl-fenyl)- etenyl/-SH-tiazolo/3,2-a/Pyrimidin-5-on; 6-kloro-2-piperidinokarbonyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-SH- tiazolo/3,2-a/Pyrimidin-5-on; 6-klcro-2-/(4-metyl-piperazin-l-yl)-karbony1/-7-trans- (2-fenyl-etenyl)-SH-tiazolo/3,2-à/pyrimídin-5-on; 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-N-/(2-pyridyl)-metyl/-karboxamid; 6-metyl-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-N-/(2-pyridyl)-metyl/-karboxamid; 6-metyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-cxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin~2-N-/(2-pyridyl)-metyl/-karboxamid; 6-kloro-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/Pyrimidin-2-N-/(2-pyridyl)-metyl/-karboxamid; 6-kloro-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/~5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-N-/(2-pyridyl)-metyl/-karboxamid; 6-kloro-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-N-/(2-pyridyl)-metyl/-karboxamid; 6-kloro-7-trans~/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-karboxamid; 6-metyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-karboxamid; 6-kloro-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-N-(IH-tetrazol-5-yl)-karboxamid; 6-kloro-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/Pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)~karboxamid; 6-kloro-7-trans-/2-(2,5~dimetyl-fenyl)-etenyl/~5-oxo-5H- tíazolo/3,2-a/pyrimidin-2-N-(IH-tetrazol-5-yl)-karboxamid; 6-metyl-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-eteny1/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-karboxamid; 6-klorø-7-trans-(2-fenyl~etenyl)-5-oxo-5H-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol~5-yl)-karboxamid; smp. 285 - 2950 C (sönderdelning) och 456 996 40 6-metyl-7-trans-/2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-karboxamid.

Exemgel 17 6,7-dimetyl-5-oxo-tiazolo/3,2-a/pyridmidin-2-karboxylsyra (2,65 g) omsattes med bensaldehyd (l,75 g) i metanol (60 ml) i närvaro av natriummetylat (2,7 g) under omröring vid åter- flödestemperatur under 96 timmar.

Efter kylning och koncentrering i vakuum filtrerades fäll- ningen och löstes i en blandning av dimetylformamid och myr- syra. Lösningen späddes med isvatten och fällningen filtre- rades, tvättades med vatten till neutral reaktion och kristal- liserades från isopropylalkohol och gav 1,8 g 6-metyl-7- trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/PYrimidin-2- karboxylsyra, smp. 257 - 259° C.

Exemgel 18 6-kloro-2-klorokarbonyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin framställd enligt exempel 14 (3,5 g) omsattes med N-(2-hydroxi-etyl)-morfolin (4,3 g) i dioxan (200 ml) vid rumstemperatur under 18 timmar.

Efter indunstning av lösningsmedlet i vakuum behandlades återstoden med vattenlösning av NaHCO3 och extraherades med etylacetat: den organiska fasen frånskildes och indunstades i vakuum till torrhet. Återstoden kristalliserades från CH2Cl2-isopropyleter och gav 2,7 g 6-kloro-7-trans-(2-fenyl- etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, 2-morfolino-etylester, smp. 177 - l82° C, NMR (CDCI3) 6 ppm: 2,57 (m) (4H, C-3 och C-S morfolinylprotoner), 2,74 (t) (2H, -COOCH2CH2N(:), 3,71 (m) (4H, C-2 och C-6 morfolinylprotoner), 4,48 (t) (2H, -coocnzcnzu-ç), 7,3 - 7,7 (m) (en, (B-etenyl- proton och fenylprotoner), 7,91 (d) (IH, U--etenylproton), 8,44 (s) (lH, C-3 proton). 456 996 41 Genom analogt förfarande framställdes följande föreningar: 6-metyl-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, 2-morfolino-etylester; 6-metyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, 2-morfolino-etylester; 6-kloro-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, 2-morfolino-etylester; 6-kloro-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, 2-morfolino-etylester; 6-kloro-7-trans-(2~fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrímidin-2-karboxylsyra, 2-piperidino-etylester; 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra, 2-(N-pyrrolidinyl)-etylester; 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidín-2-karboxylsyra, 2-(2-metyl-morfclino)-etylester; 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra, 2-(cis-2,6-dimetyl-morfølino)- etylester; 6-metyl-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-SH- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, 2-morfolino-etylester; 6-metyl-7-trans-/2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karbøxylsyra, 2-morfolino-etylester; 6-kloro-7-trans-/2-(2,5-dimetyl~fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, 2-morfolino-etylester; 6-kloro-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karbøxylsyra, 2-morfolino-etylester; 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo~SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra, (3-pyridyl)-metylester; smp. 221 - 223° c; 6-kloro-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, (3-pyridyl)-metylester; 6-metyl-7-trans-/2-(3-metyl~fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazo1o-' /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, (3-pyridyl)-metylester; 6-kloro~7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazo1o- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, (3-pyridyl)~mety1ester; och 6-klorc-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo> /3,2-a/pyrimidin~2-karboxylsyra, (3-pyrídyl)-metylester. 456 996 42* Genom analogt förfarande framställdes 2-morfolino-etylestrarna och (3-pyridyl)-metylestrarna av föreningarna som beskrivits i exemplen l till 10.

Exempel 19 6-kloro-7-trans-/2-(4-nitro-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, metylester (3,82 g) omsattes med SnCl2-2H2O (25 g) i 37-procentig HCl (15 ml) och ättik- syra (45 ml) under omröring vid 600 C under 2 timmar. Efter kylning filtrerades fällningen, tvättades med ättiksyra och uppslammades under omröring i 2,5-procentig vattenlösning av NaHC03; produkten filtrerades och tvättades med vatten till neutral reaktion och gav 6-kloro-7-trans-/2-(4-amino-fenyl)- etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2~karboxylsyra, metylester (2,54 Q), som behandlades under omröring med l- procentig KOH i 95 % etanollösning (90 ml) vid âterflödes- temperatur under 6 timmar. Efter kylning uppsamlades det ut- fällda kaliumsaltet genom filtrering och tvättades med metanol. Sedan kristalliserades produkten från myrsyra-etanol och gav 1,72 g 6-kloro-7-trans-/2-(4-amino-fenyl)-etenyl/-5- oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, smp. 305 - 3150 C (sönderdelning).

Genom analogt förfarande framställdes följande förening: 6-metyl-7-trans-/2-(4-amino-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H~tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra.

Exempel 20 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra (3 g) löstes i den stökiometriska mängden 4N NaOH genom uppvärmning vid 800 C. Efter kylning och spädning med aceton (100 ml) filtrerades fällningen och tvättades med aceton: 2,85 g 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)- -oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, natriumsalt, amp. >aoo° c, erhölls. 456 996 43 Exemgel 21 Tabletter, vardera vägande 150 mg och innehållande 50 mg av den aktiva substansen, tillverkas enligt följande: komgosition (för 10 000 tabletter) 6-kloro-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-S- oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra 500 g laktos 710 g majsstärkelse 237,5 g talkpulver 37,5 g magnesiumstearat l5 g 6-kloro-7-trans-/2-(2-metyl~fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra, laktos och hälften av majs- stärkelsen blandas; blandningen siktas genom en sikt med 0,5 mm siktöppningar. Majsstärkelse (18 g) uppslammas i varmt vatten (180 ml). Det bildade klistret användes för att granu- lera pulvret. Granulatet torkas, finfördelas på en sikt med siktöppning 1,4 mm, sedan tillsättes den återstående mängden stärkelse, talk och magnesiumstearat. Efter omsorgsfull blandning framställes tabletter med användning av stansar med 8 mm diameter.

Genom analogt förfarande framställes tabletter enligt samma komposition, men innehållande följande föreningar som aktiv substans: 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-SH-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; ~ 6-metyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; och 6-kloro-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra. ' 4:56 996 Exemgel 22 Aerosolkomgøsitionz 6-kloro-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5- oxo-SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra etanol lecitin blandning av diklorofluoroetan och dikloro- tetrafluoroetan (70:30 blandning) till 2 % % 0,2 % 100 % H

Claims (5)

1. 456 996 45 PATENTKRAV l. Förening med den allmänna formeln (I) 1 H /J\~ :H:: (1) R°C^s \N cH=cH-R3 k ä n n e t e c k n a d av att R är hydroxi; Cl-C4-alkoxi osubstituerad eller substituerad med en di(Cl-C4-alkyl)amino, morfolino eller pyridylgrupp; pyridylamino; tetrazolylamino; eller morfolíno; R är väte, Cl-C6-alkyl eller fenyl; R är väte, Cl-C4-alkyl eller halogen; R är osubstituerad pyridyl eller tíenyl eller en fenylring osubstituerad eller substituerad med en eller två substi- tuenter valda bland Cl-C4-alkyl, Cl-C4-alkoxi, halogen, nitro och amino; och de farmaceutiskt godtagbara salterna l 2 3 därav.

2. Förening enligt formel I, i enlighet med patentkrav l, k ä n n e t e c k n a d av att R är hydroxi, Cl-C4-alkoxi, di(Cl-C2 alkyl)amíno-etoxi, morfo- líno, morfolinoetoxi, pyridylmetoxi, pyridylamino eller tetrazolylamíno; Rl är väte, Cl-CZ-alkyl eller fenyl; R2 är väte, klor, brom eller Cl-C3 alkyl; och R3 är a") en fenylgrupp osubstituerad eller substituerad med en eller tvâ substituenter valda från den grupp som omfattar fluor, klor, Cl-C4 alkyl och Cl-C4 alkoxi; b") en osubstituerad pyridylgrupp; och de Earmaceutiskt godtagbara salterna därav.

3. Förening enligt formel I, i enlighet med patentkrav l, k ä n n e t e c k n a d av att den valts från den grupp som består av: 456 996 46 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyll-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(3-pyridyl)-etenyl/-S-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(3-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-7-trans-/2~(3-metyl-fenyl)-etenylf-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karbøxylsyra; 6-kloro-7-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-fenyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-øxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-3-metyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H-tiazolø- ¶/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra;_ 6-kloro-7-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-SH* tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; ' 6-k1orø-7-trans-/2-(4-fluoro-fenyl)-eteny1/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-bromo-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo/3,2-a/- pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-7-trans-/2-(215-dimetyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-SH- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-kloro-7-trans-/2-(4-kloro-fenyl)-etenyll-5-oxo-5H-tiazolo- /3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(2,4-dimetyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(2-metoxi-3-etoxi-fenyl)-etenyl/-5-oxo- SH-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karbøxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; 6-metyl-7-trans-/2-(2,6-dikloro-fenyl)-etenyl/-5-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/PYrimidin-2-karboxylsyra: 456 996 47 6-metyl-7-trans-/2-(4-kloro-fenyl)-etenyl/-S-oxo-5H- tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyra; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.

4. Förfarande för framställning av en förening med formel (I) i RlT-/L//í (1) R0C^s \N cH=cH-R3 varvid R är hydroxi; Cl-C4-alkoxi osubstituerad eller substituerad med en di(Cl-C4-alkyllamino, morfolino eller pyridylgrupp; pyridylamino; tetrazolylamíno; eller morfolino; är väte, Cl-C6-alkyl eller fenyl; är väte, Cl-C4-alkyl eller halogen; är osubstituerad pyridyl eller tíenyl eller en fenylríng osubstituerad eller substítuerad med en eller tvâ substituenter valda bland Cl-C4-alkyl, Cl-C4-alkoxi, halogen, nitro och amino eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t av att nämnda förfarande omfattar: a) omsättning av en förening med formel (II) vari R, Rl och R2 är som definierats ovan eller ett salt därav, med en aldehyd med formeln (III) 113 -cno (III) 456 996 48 vari R3 är som definíerats ovan, eller b) omsättning av en förening med formel (IV) R B Yš-) l , l 2 /ïL/šf n) (v) QOC o - 342-393 vari R, Rl och R2 eller Cl-C6 alkyl och Y(-) betecknar en sur anjon med en är som definierats ovan, Q är aryl aldehyd enligt formel (III) som ovan definierats; eller c) omsättning av en förening med formel (V) (v) vari R, Rl och R2 är som definierats ovan med en före- ning med formel (VI) (+) R3-cH2-P (Q) 3 Yß) (VI) vari Q och Y(_) är som ovan definierats och R3 är som definierats i patentkrav l, eller alternativt med en förening med formel (VII) o u °R12 R -cH -P/ (VII) 3 2 ORl2 vari 456 996 49 R3 är som definierats ovan och Rlz är Ci-C4 alkyl; och, om önskvärt, omvandling av en förening med formel (I) till eñ annan förening med formel (I) och/eller om önskvärt, omvandling av en förening med formel (I) till ett farmaceu- tiskt godtagbart salt och/eller, om önskvärt, framställning av en fri förening med formel (I) från ett salt därav och/eller, om önskvärt, uppdelning av en blandning av iso- merer i de enskilda isomererna.

5. Farmaceutisk komposition innehållande lämplig bärare och/~ eller spädningsmedel och som en aktiv beståndsdel, en förening med formel (I) i RI i N /í (I ) R°C^s /KN cH=cH-R3 k ä n n e t e c k n a d .av att R är hydroxi; Cl-C4-alkoxi osubstituerad eller substituerad med en di(Cl-C4-alkyl)amino, morfolino eller pyridylgrupp; pyridylamino; tetrazolylamino; eller morfolino; är väte, Cl-C6-alkyl eller fenyl; är väte, Cl-C4-alkyl eller halogen; är osubstituerad pyrídyl eller tíenyl eller en fenylring osubstituerad eller substituerad med en eller två substituenter valda bland Cl-C4-alkyl, Cl-C4-alkoxí, halogen, nitro och amino eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.