SE424729B - Forfarande for framstellning av tieno (2,3-d)pyrimidiner - Google Patents

Description

i 7711363-7 2 Dessa substanser är användbara vid behandling av allergisjuk~ domar och speciellt astma, hösnuva och födoämnesallergi, som utmärks av akuta attacker framkallade genom inhalering eller införande av en allergen. Föreningarna har fördelen att vid kroniskt profylaktiskt bruk vara i huvudsak fria från annan farmakologisk aktivitet, och de har låga toxiciteter. Föredragna föreningar är oralt aktiva. Med uttrycket “ogiftig, farmakologiskt inert metallkatjonf avses att íkatjonen i de doser som krävs för administrering av ett av de sal- åter som innehåller jonen icke har någon skadlig inverkan eller stö- rande farmakologisk verkan på värddjuret. Föredragna metallkatjoner är alkalimetallerna natrium och kalium, men man kan även använda andra ogiftiga, farmakologiskt inerta katjoner såsom kalcium, mag- nesium, aluminium, zink och barium.

Föreningarna med formeln I (och även nedan angivna mellanpro- dukter med formlerna IV och V) inhiberar degranuleringen av sensi- ibiliserade mastceller. Omedelbara överkänslighetsreaktioner såsom astma, hösnuva, allergiska riniter, urtikaria och födoämnesallergi antages framkallas genom reaktion av imunoglobulin E, som ibland betecknas såsom reaginisk antikropp, med en antiäefl i Cellmembra- net i en mastcell för initiering av reaktioner inuti mastcellen, som i sista hand frigör mediatorer såsom bradykinin, histamin, se- rotonin eller långsamreagerande substans-A (SRS-A). Mediatorerna åstadkommer ändringar i sådana organ som luftvägar, blodkärl, hud och slemhinnemembran resulterande i de symptom som utmärker en al- lergisk attack. Föreliggande substanser antas förhindra frigöran- det av mediatorer, varigenom den allergiska attacken förhindras.

De är därför användbara vid profylaktisk behandling av objekt, som uppvisar överkänslighet av ovan angiven typ och inhiberar akuta al- lergiska attacker såsom en astmaattack. Föredragna föreningar utmär- kes speciellt av att de är oralt aktiva, har mycket låga toxicite~ ter och är i väsentlig avsaknad av andra typer av farmakologisk ver- kan inklusive antihistaminverkan. De är således primärt icke av vär- de vid behandling av svårartade allergiska reaktioner men är av spe- ciellt värde för profylaktiskt bruk av överkänsliga objekt i syfte att förhindra manifesteringen av allergisk reaktion vid exponering för en 7711563-7 3 allergen för det överkänsliga tillståndet.

Aktiviteten av testföreningarna vid passiv kutan anafylaxire- aktion (PCA) hos råtta har i litteraturen visat sig stå i korrelation till användbarheten av de aktiva föreningarna vid behandling av ögon- blickliga överkänslighetstillstånd såsom astma. Reaginiskt råttanti- serum framställs i huvudsak enligt den metod som har angetts av Mota"- Immonulogy 1 (1964) 681-699 under användning av hanråttor av typen Sprague-Dawley (Carworth Farms) eller Wistar (Harlan) med en vikt vardera av 100-175 g, vilka råttor ges en intramuskulär injektion av en lösning av äggalbumin i saltlösning i en dos av 10 mg per kg och lo Bordetella pertussis-orga- ges intraperitoneal injektion av 2 x l0 nismer. 12 dygn efter injicering tillvaratas serumet, och»ant1kf°PPar titern bestäms. De sera sammanförs som innehåller en mängd antikropp som är tillräcklig för att ge en 10 mm fläck på rygghuden hos râttan vid PCA-testet efter spädning l0 gånger. Den högsta spädning av anti- serumets förmåga att inducera PCA hos råttan 48-70 timmar efter in- jicering ligger normalt inom intervallet 50-80. De utvalda reaginiska antisera förvaras i fryst tillstånd fram till användningstillfället.

För utförande av testet används grupper om 5-10 hanråttor av typen Sprague-Dawley (Carworth Farms), vilka vardera väger 100-l50 g. 48 timmar före testet sensibiliseras djuren passivt genom intradermal injicering av 0,1 ml utspätt antiserum på olika ställen av den raka- de huden på ryggen. Man använder en sådan spädning av antiserumet att man efter antigentillförsel erhåller en fläck med en diameter av 20- 25 mm. En högre spädning av antiserumet injiceras på minst ett ställe i syfte att ge ett känsligare mått på aktiviteten hos mindre potenta föreningar. En latensperiod om 48 timmar medges vanligen innan dju- ren tillförs antigen. Enligt det sedvanliga masstestförfarandet ad- ministreras testföreningen 15 minuter före tillförsel av antigen an- tingen genom intraperitoneal injektion, intravenös injektion eller oralt via magsond. Antigentillförsel innebär intravenös injektion av en dos om 25 mg/kg av äggalbumin och 25 mg/kg av Evans blåa färgämne i saltlösning. Färgämnet tjänstgör endast som indikator. Svaret på antigentillförseln i de ställen av huden som i förväg har sensibili- serats resulterar i ökad kapillär permeabilitet på det sensibiliserade stället och läckage av blåfärgämnet i det område som omger det sensi- biliserade stället. PCA-svaret bestäms genom uppmätning av medel- fläckdiametern på den retade huden 20-30 minuter efter antigentillför- 7711363-7 d 4 seln. I varje försök används en grupp kontrolldjur, som icke erhål- ler något läkemedel. Den procentuella inhiberingèn av PCA beräknas genom.att man fastställer medeldiametrarna av fläckarna hos kontroll- djuren och de behandlade djuren och beräknar skillnaden mellan kvadra- terna av medeldiametrarna hos kontrolldjuren och de behandlade djuren och uttrycker denna skillnad i procent av kvadraten av medeldiame- -tern hos kontrolldjuren. Resultaten anges såsom procentuell inhibe- ring. d Råttor kan tillföras en intradermal injektion av 0,1 ml av en lösning innehållande l mg/ml histamin 10 minuter innan de avlivas.

Detta medger en bestämning av huruvida testföreningen utövar en anti- histaminisk verkan på å äflåflëfiflet snarare än att störa mediatorfrigö- randet från mastcellerna vid ïnhibering av PCA.

Olika doser av testföreningen i parallella försök utnyttjas när man skall framställa en dossvarkurva för kvantitativ jämförelse i av potensen hos aktiva föreningar. Inšo-värdet, dvs. den dos vid vil- ken 50% inhibering av PCA inträder, bestäms genom intrapolering. Vid sandra modifikationer utnyttjar man olika tidsintervall mellan läke- medelsbehandling och antigentillförsel för att säkerställa duratiionen av läkemedelseffekten.

Ett mera sofistikerat test, som återspeglar användbarheten av ”föreliggande substanser vid behandling av immunologiskt inducerad bronkialkonstriktion, innefattar en allergisk respirationsmodell hos råtta, varvid hanråttor av typen Harlan med en vikt om 225-275 g var- dera aktivt sensibiliseras med äggalbumin och B. pertussis-vaccin (2 x 1010 organism per råtta) i enlighet med ovan för framställning av de reaginiska antisera. l3-l5 dygn efter sensibilisering prepare~7 ras råttorna för intraduodenal administrering av föreningar genom ex- e ponering av duodenum via ett litet abdominalt insnitt, och jugular- venen, karotisartären och trakea kanyleras, Jugularvenkanylen används för administrering av äggalbuminantigen, och blodtrycket mäts via karotisartärkanylen.- Trakeakanylen kopplas till ett T-rör av glas, vars ena skänkel står i förbindelse med atmosfären och vars andra skänkel är ansluten till en trycktransduktor för uppmätning av in- pspirator-och expiratortrycket. Förändringar i inspirator- och expi- ratortryck erhålls såsom en följd av förändringar i luftvägsmotstån- det efter tillförsel av äggalbuminantigen. Testföreningarna admini- streras intraduodenalt 15 minuter före antigentillförsel med en injek- 1 7711363~7' 5 tion av äggalbumin, och förändringarna i luftvägsmotståndet relativt kontrolldjuren bestäms. Den tillförda antigendosen anpassas så att man uppnår en ca 36%-ig minskning av inspirator- och expiratortryck, eftersom detta har visat sig approximativt motsvara det maximum vid vilket djuren kan överleva. Effekten av läkemedlet på denna minsk- ning i inspirator- och expiratortryck bestäms därefter för olika do- ser av läkemedlet. Den dos som ger halva maximala svaret bestäms ge- nom interpolering från en dossvarkurva (IDl/zmax).

Data i nedanstående tabell återspeglar den orala antiallergiska verkan hos vissa av substanserna enligt uppfinningen då de underkas- tas ovan angivna provningar.

Oral antiallergisk verkan på råttor PCA-svar Allerg.reqfiræxmamr LD x Förening enl. (ID50 mg/kg) (IDl/zlnax mg/kg) (mä g) Eïxanpel 2 15,4 3,8 > 3160 Exenpel 27 _ 11,4 Eïxenpel 28 < 5,0 Exempel 29 3,1 1,o 1600-søoo** Exenpel 36 15,0 Exenpel 43 6,7 Exempel 44 13,0 Exempel 53 28, xxx Exempel 55 34,0 Exempel 56 28,0 x Akut oral toxicitet hos råtta.

*” Enso är större än 1600 mg/kg men mindre än sooo mg/kg. xx* 2 tim. intervall mellan iäkemeaeistiiiförsei nen antigentiii- försel.

Kromolynnatrium är inaktivt vid oral administrering vid ovan angivna provningar. Denna substans används kliniskt vid profylaktisk behandling av astmatiska patienter genom oral inhalering, och dess aktivitet framgår vid provning medelst ovan angivna PCA-test på råt- ta, då föreningen administreras genom intravenös eller intraperitoneal injektion. Ett ID50-värde av ca 1 mg/kg kan påvisas hos råtta vid PCA-testet, då kromolynnatrium administreras intravenöst samtidigt med antigenen. Likaledeskan man genom administrering till testdjuret antingen intraperitonealt eller intravenöst påvisa den inneboende ak- tiviteten hos sådana substanser enligt föreliggande uppfinning som uppvisar en minskad aktivitetsnivå vid PCA-testet vid-oral admini- strering, jämfört med aktiviteten av de i tabellen ovan visade för- eningarna. 7711363-7 _ 6 _ f Aktiviteten hos föreliggande substanser, vilken aktivitet in- nebär ett ingripande i frigörandet av allergiska mediatorsubstanser, kan åskådliggöras medelst ett in vitro-test innefattande antagonism av antigeninducerat histaminfrigörande från peritoneala mastceller från passivt sensibilerad råtta. Den.använda metoden liknar den som ,har beskrivits av-Kusner et al. i Journal of Pharmacology and Experi- - mental Therapeutics låg (l973) 41-46. Testet innefattar isolering av mastceller från råtta genom tvättning av peritonealhålan och isole- ring av cellmaterialet från tvättvätskan. Cellerna sensibiliseras' genom skakning i antiserum från råttor, som har sensibiliserats på det sätt som angivits ovan i samband med det passiva kutana anafylaxi- testet. De sensibiliserade cellerna exponeras därefter för äggalbumin- antigen, och frigörandet av histamin från cellerna mäts medelst en t automatiserad fluorometrisk metod. Inhiberingen av histaminfrigöring ~ “genom närvaron av en testförening under tillförseln av de sensibili- serade cellerna är ett mått på testföreningens aktivitet. Dossvar- kurvor framställs genom utnyttjande av olika koncentrationer av test- substanser, och den koncentration som inhiberar histaminfrigöringen med 50% (IC50) bestäms genom interpolering. Kromolynnatrium har vid detta testsystem visat sig ha ett ICSO-värde av l pm. Föreningarna enligt föreliggande uppfinning framställda genom exemplen 2, 3 och 36 var väsentligt mera potenta än kromolynnatrium med IC50~värden inom intervallet 0,3-0,8 pm.

Enligt föreliggande uppfinning tillhandahållas således även ett sätt att undertrycka de allergiska manifestationerna av ögonblick- lig överkänslighet hos känsliga varmblodiga djur vid exponering därav för den aktiva allergenen ifråga. Däggdjur som är underkastade ögon- blicklig överkänslighetssensibilisering innefattar människa, mus, råt- _ ta, hamster, gerbil, hund, katt, får, get, häst, ko, etc, Sättet in- nebär att man administrerar en effektiv dos av en av föreningarna en- ligt föreliggande uppfinning oralt, lokalt, parenteralt eller genom inhalering. Det effektiva doseringsintervallet hos råttor är från ca l till 200 mg/kg kroppsvikt, varvid de föredragna föreningarna är ef- fektiva oralt inom intervallet från ca l till 15 mg/kg kroppsvikt. Den uppskattade humandosen för substansen enligt exempel 29 ligger inom intervallet från l till 500 mg oralt.

Lämpliga doseringsenhetsformer för administrering av substan- serna enligt uppfinningen såsom exempelvis tabletter, lösningar .7711363-7 7 eller suspensioner för injektion eller inhalering och pulver för in- halering kan framställas med konventionella farmaceutiska bärare en- ligt inom den farmaceutiska tekniken vedertagen praxis.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning framställs utgående från 2-aminotiofen-3-karboxamider eller 2-aminotiofen-3-karboxylsyror med formel II enligt nedanstående reaktionsschema, där Z är -OH eller -NH2. Föreningar med formel II har tidigare beskrivits av Gewald et al., Chem. Berichte gå (1965) 3571 och ibid., 22 (1966) 94. Nya föreningar med formel II för användning vid framställning av föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan framställas genom tillämpning av de meto- der som anges av Gewald et al. I formel II är symbolerna L och B obe- roende av varandra väte, lägre alkyl med l-8 kolatomer, lägre alkenyl med 3-6 kolatomer, fenyl eller alkanoyl med 2-6 kolatomer eller utgör tillsammans cykloalken med 5-7 ringkolatomer eller R~substituerad- cykloalken med 5-7 ringkolatomer, varvid R är en lägre alkylgrupp med l-8 kolatomer. 3 .o /Q;//2” ' u - ' ¿C-Z 0 V 0 0 ' A+ xIuë-:A-uæ-QR ' v Üß O I - . ' ' .I 3 - .III , 7 S/l\¶¿J-A-COZR II .

De såsom mellanprodukter använda 2-aminotiofen-3-karboxamiderna - 1771136s~7 8 eller 2-aminotiofen-3-karboxylsyrorna med formel II ger vid omsättning med ett acyleringsmedel med formel III tiofenderivat med formel IV el- ler oxazinderivat med formel V. R3 i formlerna IV, V och VI är väte, lägre alkyl med l-8 kolatomer eller M, varvid M'är en ogiftig, farma- kclogiskt godtagbar metallkatjon. Acyleringsmedlet med formel III är ett oxalsyraderivat eller l,4-but-2-endionsyraderivat. Detta innebär att A i ovan angivna formler antingen är en kovalent bindning, som di- rekt sammanbinder de angivna grupperna, eller är en vinylgrupp (-CH=CH-). X är klor, brom eller lägre alkoxi med l-8 kolatomer och utgör företrädesvis en etoxigrupp i det fall man använder ett utgångs- material med formel II, vari Z är -OH, och klor i det fall man använ- der ett utgângsmaterial med formel II, vari Z är -NH2. l -För framställning av de substanser med formlerna V och VI vari A är en vinylgrupp är det föredraget att utnyttja utgångsmaterial med formel II, vari Z'är -OH, och utnyttja en lägre alkyldiester eller lägre alkylmonoesterhalid av l,4-but-2-endionsyra såsom acylerings- medel. 7 1 För framställning av mellanprodukterna med formel IV, vari R3 är lägre alkyl, behandlas 2-aminotiofen-3-karboxamiden med formel II, vari Z är -NH2, i pyridin eller ett annat aprotiskt lösningsmedel så- som exempelvis acetonitril; bensen eller diisopropyleter innehållande minst l molär andel pyridin i förhållande till acyleringsreaktanten med formel III, som företrädesvis är etyloxalylklorid. Acyleringsmed- -let blandas omsorgsfullt med lösningen av karboxamidutgångsmaterialet vid rumstemperatur under gradvis tillsats av acyleringsmedlet till mellanprodukten eller omvänt under kylning av reaktionskärlet. Det är icke lämpligt att i förväg kyla reaktanterna innan reaktionen igång- sätts. Då reaktionen avtar Uüñfiïfias vanligtvis en omröringspericd vid rumstemperatur för att reaktionen skall få fullbordas. Mellanprodukten smed formel IV utvinns därefter från reaktionsblandningen genom att denna hälls i ett protiskt lösningsmedel såsom exempelvis isopropanol, varefter den utfällda mellanprodukten tillvaratas genom filtrering.

TieflYlmel1flnPr°Öukterna med formel IV är nya föreningar med anti- ' allergisk aktivitet och faller inom ramen för föreliggande uppfinning.

Tienylföreningarna med formel IV, vari R3 är lägre alkyl, omvandlas till tienopyrimidinerna enligt föreliggande uppfinning med formel VI genom upphettning i smält tillstånd vid en temperatur inom interval- let 200-265°, företrädesvis vid den övre temperaturen. Reaktionsför- gloppet kan följas genom den skumning som inträder till följd av förång- 7711363-'7 9 ning av det vatten som bildas vid processen såsom biprodukt. I varje speciellt fall kan den optimala temperaturen för utförande av pyroly- sen fastställas genom betraktande av det smälta materialet vid upp- hettning i ett provrör och bestämning av den temperatur vid vilken kraftig utveckling av vattenånga sker.

Oxazinerna med formel V är nya föreningar med antiallergisk ak- tivitet och faller inom ramen för föreliggande uppfinning. Oxazinerna 3 är lägre alkyl, framställs genom omsättning av med formel V, vari R en 2-aminotiofen-3-karboxylsyra med formel II, vari Z är -OH, med ett acyleringsmedel med formel III under i stort sett samma betingelser som har beskrivits ovan för framställning av mellanprodukterna med formel IV. I detta fall är det föredraget att utnyttja två molära an- delar acyleringsmedel. Om en enda molekylär andel acyleringsmedel ut- nyttjas kan man erhålla en blandning, som innehåller mellanprodukten 2-karbamyltiofen-3-karboxylsyra med en struktur analog med strukturen för tiofenkarboxamiderna med formel IV. 2-karbamyltiofen-3-karboxylsy- ran kan cykliseras till oxazinen med formel V genom behandling med en ytterligare molär andel av acyleringsmedlet med formel III eller an- nat cyklodehydratiseringsmedel såsom exempelvis SOCl2. Ehuru det är möjligt att arbeta stegvis på detta sätt innebär detta ingen fördel.

Det är föredraget att utnyttja två molära andelar av acylerinqsmedlet med formel III i första steget och att erhålla den rena oxazinen så- som reaktionsprodukt.

Oxazinerna med formel V omvandlas till tienopyrimidinerna med formel VI genom omsättning med en amin med formeln RNH2, vari R har ovan angivna betydelse, eller ett ammoniumsalt, som är lösligt i reak- tionsmediet. Ett protiskt lösningsmedel, företrädesvis en lägre alkanol såsom exempelvis etanol eller isopropanol, utnyttjas såsom reaktions- medium. Reaktionen utförs vid återflödestemperatur, och produkten _kristalliserar vanligtvis i reaktionsblandningen vid kylning. Lämpliga ammoniumsalter är ammoniumbensensulfonat, ammoniumfluorid, ammonium- fluorsulfonat, ammoniumfluosilikat, ammoniumacetat, ammoniumjodid, ammoniumnitrat, ammoniumhypofosfit och ammoniumvalerat. Det är föredra- get att eventuellt utnyttja ammoniumacetat i närvaro av ca en kemisk ekvivalent ättiksyra för bildning av ett buffertsystem och för att till ett minimum nedbringa amidbildning vid 2-karboxiestergruppen. 3 Föreningarna med formel I och VI, vari R är väte eller M, framställs genom hydrolys och neutralisering av motsvarande estrar o-7111363-7 10 (R3 är lägre alkyl) såsom åskådliggöra i exemplen 3 och 32. Förening- _arna med formel IV, vari R3 är väte eller M, erhålls ibland såsom bi- produkt vid framställning av föreningarna med formel VI utgående från föreningarna med formel II. De kan även framställas genom hydrolys I och neutralisation av en förening med formel IV, vari R3 är lägre al- 3 är väte, kan framställas ge- kyl. Föreningarna med formel V, vari R nom selektiv hydrolys av motsvarande syrahalid, och M-salterna bildas därefter genom neutralisation.

Föreningarna med formel VI utgör en undergrupp av föreningarna med formel I, vari R2 är COZR3 eller CH=CHCO2R3, och R5 och R5 i for- mel I motsvarar delvis symbolerna L respektive B i formel VI. De tjänar såsom mellanprodukter för andra föreningar med formel I, vari '_R5 och R6 är hydroxi, alkoxi, nitro, amino eller halogen eller vari O 0 112 är -cH2oH, -gcnzod/rx, -cnzonz/Éa, s-tetrazoiyi, N-u-Qetrazøi-s-ynkarbænyi eller CHO. Konventionella aromatiska substitutionsreaktioner, som är kända att fungera på substituerade tiofener, kan tillämpas på förening- arna med formel VI, vari en av symbolerna L och B är väte, för infö-_ rande av R5- eller R6-gruppen. Så t.ex. framställs en förening med formel I, vari RS eller R6 I svarande förening, vari R5 eller R6 är en väteatom, varvid en lösning är en nitrogrupp, genom_nitrering av mot- därav i triklorättiksyra och ättiksyraanhydrid behandlas med en lös- ning av salpetersyra i triklorättiksyra. Reaktionen utförs genom för- siktig tillsats av nitreringslösningen till reaktantlösningen vid en temperatur av ca -l5°C. Man kan använda vilken som helst temperatur inom intervallet från ca 0 till -20°C som anses lämplig. Nitrotiofenen _ utvinns från reaktionsblandningen genom kylning med vatten och filtre- ring av'det erhållna precipitetet. Den erhållna föreningen med formel 6 är en nítrogrupp, kan därefterf I, vari en av substituenterna RS och R omvandlas till motsvarande aminoförening medelst konventionella hydre- ringsprocesser såsom exempelvis hydrering vid atmosfärstryck över en på kol avsatt palladiumkatalysator under utnyttjande av ett lösnings- medelsmedium för att åstadkomma kontakt mellan vätet och katalysatorn och reaktanten. I Föreningarna med formel I, vari en av substituenterna RS och RÖ är en aminogrupp, kan omvandlas genom diazotering och ersättande av diazoniumgruppen med en halogenatom eller en hyroxylgrupp under utnytt- jande av kända reaktionsbetingelser. Aminoföreningen kan exempelvis 7711363-7 ll upplösas i vattenhaltig fluoborsyra och behandlas med natriumnitrit vid istemperatur för erhållande av motsvarande diazoniumfluoboratsalt.

Sistnämnda salt ger vid behandling med kuproklorid, -bromid eller 5 6 -jodid motsvarande förening med formel I, vari R eller R är klor, brom eller jod. Diazoniumfluoboratsalterna kan även omvandlas till 5 6 motsvarande fhmmdæfiyat vari en av substituenterna R och R är en fluoratom, genom upphettning till en temperatur strax över smältpunk- ten (standardreaktionsbetingelser enligt Scheimann). Jodföreningarna kan.även framställas genom merkurisering av en förening med formel VI, vari L eller B är väte, genom omsättning av kvicksilveracetat och behandling av kvicksilverderivatet med jod och kaliumjodid.

Föreningar med formel I, vari en av substituenterna R5 och R6 är hydroxi, framställs utgående från de såsom mellanprodukter använ- da diazoniumfluoboratsalterna genom hydrolys därav, företrädesvis med kaliumtrikloracetat i triklorättiksyra, följt av behandling av reaktionsprodukten med vatten. Hydroxiföreningarna omvandlas till al- koxiföreningar under konventionella alkyleringsbetingelser såsom exempelvis omsättning med en diazoalkan, alkyljodid eller dialkyl- sulfat.

Föreningarna med formel I, vari R2 är hydroximetylgruppen eller en ester därav, framställs utgående från föreningarna med for- mel I, vari R2 är COZR, genom reduktion med ett borhydridderivat så- som litiumborhydrid eller natriumborhydrid. Ånyo kan man utnyttja konventionella betingelser innefattande.omsättning av reaktanterna i ett reaktionsinert lösningsmedelsmedium. Föreningarna med formel I, vari R2 är karboxaldehydgruppen, framställs utgående från mot- svarande hydroximetylföreningar genom oxidation, exempelvis med mangandioxid eller dimetylsulfoxid i dicyklohexylkarbodiimid under kända betingelser.

Sammanfattningsvis framställs föreningarna med formel I me- delst ett förfarande, som innebär att man omsätter en förening med formel II med ett acyleringsmedel med formel III för erhållande av en förening med formel IV eller formel V. Föreningen med formel IV omvandlas därefter till en förening med formel I genom upphettning i smält tillstånd till en temperatur inom intervallet 200-265°C un- der en tid av 5-15 minuter. Föreningen med formel V omvandlas till en förening med formel I genom behandling i lösning med en amin med formeln R3NH2 eller ett lösligt ammoniumsalt under användning av ett protiskt lösningsmedel såsom en lägre alkanol med l-4 kolatomer så- som reaktionsmedium vid återflödestemperatur. Den på så sätt erhållna _ föreningen med formeln I, vari R 111156§-1 12, -föreningen med formel I motsvarar den undergrupp som definieras av formel VI ovan.

Om så önskas kan en förening med formel VI, vari en av sym- bolerna L och B är väte, omvandlas till motsvarande nitroförening genom nitrering under betingelser som är kända att vara operabla vid framställning av nitrosubstituerade tiofenföreningar genom direkt ' nitrering av motsvarande osubstituerade tiofenförening. Den erhålna 5 eller R6 efter genom katalytisk hydrering av nitrogruppen för erhållande av 6 är nitro, omvandlas där- en förening med formel I, vari R5 eller R är amino. Sistnämnda för- ening kan därefter diazoteras för bildning av motsvarande diazonium- salt såsom fluoboratsaltet,_som i sin tur kan omsättas med en kupro- halid för erhållande av en förening med formel I, vari R5 eller R6 är klor, brom eller jod, eller också kan diazoniumsaltet hydrolyseras för erhållande av en förening med formel I, vari endera av R5 eller 'R6 är hydroxyl. Diaàoniumfluoboratsaltet kan även upphettas till ,sin sönderdelningspunkt för erhållande av en förening med formel I, 6 vari endera av R5 eller R är fluor. Hydroxiderivatet kan företras under konventionella betingelser för bildning av aromatiska etrar för framställning av en förening med formel I, vari R5 eller R6 är en lägre alkoxigrupp med l-6 kolatomer. Vidare kan en förening med formel I, vari R5 eller R är väte, medelst kända metoder omvandlas till kvicksilveracetatderivatet och således till motsvarande fören- ing, vari-R5 eller R6 är jod, genom behandling av kvicksilveracetat- derivatet med jod och kaliumjodid. Detta åskådliggöra i reaktions- schemat nedan. 7711363-7 13 kvlekellrer- ' Formel VI acetat I KI L eller B är väte ...___-je- .ZI 5 Formel ä R eller R är jod nitrerirlg Fomel I Rs eller H6 är nlrro katalytisk hydrerirlg Formel I' Rs eller :<6 är mine diazotering (fluoborat) \/ H20 .J Formel I Formel I 115 eller 115 är klor, Np R5 eller 126 är on bran eller jod Formel I i företrifïg RS eller 1:6 är fluor FOrmel I R eller 1:6 är -oR 1711sezë7 _ 14 Vilken som helst av ovan angivna föreningar med formel VI, vari A är en kovalent bindning, som förenar COZR-gruppen med ring- en, kan omvandlas till en förening med formel I, vari R är 5-tetra- zolyl eller N-(tetrazol-5-yl)karbamoyl enligt följande reaktions- D 6 har ovan angivna.betydelser§ schema, vari R, R5 och R Uppfinningen âskådliggörs närmare medelst följande utförings~ exempel vari tempraturerna avser Celsiusgrader. De kärnmagnetreso- nansdata som anges i utföringsexemplen avser den kemiska förskjut- _ningen ( S ) uttryckt som miljonde/lar (PPm) relativt tetrametylsi- lan såsom referensstandard, med undantag av de fall då D20 anges så- som lösningsmedel, varvid HDO-linjen vid 4,70 ppm används. Den re- * lativa ytarean som anges för de olika förskjutningarna motsvarar an- talet väteatomer i substituenten ifråga, och förskjutningens multi-' plicitet anges såsom bred singlett (bs), singlett (s), multiplett (m), dubblett (d), triplett (t) eller kvadruplett(q), varvid kopp- lingskonstanten (J-värdet) anges i förekommande fall. Data är upp- ställda enligt NMR (lösningsmedel): åf (multiplicitet, relativ yta- rea, J-värde). 'De för lösningsmedlen använda förkortningarna är cDc13 (deuterokloroform), DMso-ds (deuterodimetylsulfoxidy, cF3co2H ' (trifluorättiksyra)och D20 (deuteriumoxid). Infrarödspektraldata an- ger våglängden i cm -_för absorptionsmaxima, som är karakteristiska för funktionella grupper. Infrarödspektra har uppmätts med använd- 7711563-7 15 2 _ ning av kaliumbromidpelletter innehållande 0,5 % av den undersökta föreningen.

Exemgel 1 Etyl~N-¿3-(aminokarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenso[fi7tien-2- -Xlzoxamat En suspension av 72,92 g (0, 41 mol) 2-amino-4,5,6,7-tetra- hydrobenso/fi7tiofen-3-karboxamid i 200 ml torr pyridin omrördes vid 250 under droppvis tillsats av 55,25 g (0,4l mol) etyloxalylklorid, upplöst i 50 ml torr acetonitril. Man kylde reaktionskärlet genom neddoppning i isvatten, och kolven hölls i isbadet under 30 minuter efter fullbordad tillsats. Reaktionskärlet bör ej kylas innan påbör- jad tillsats av etyloxalylklorid. Efter det att reaktionen hade full- bordats och isbadet hade avlägsnats sattes 150 ml acetonitril till reaktionsblandningen för att underlätta omröring, och blandningen fick stå över natten under omröring. Den hälldes därefter i isopropan- ol, och den utfällda produkten tillvaratogs på ett filter. Produkten lufttorkades, varvid man erhöll 58,80 g (49%) av ett gult fast mate- rial med smältpunkten 204,0-205,00. Ett prov av detta material, som hade omkristalliserats ur isopropanol, uppvisade samma smältpunkt.

NMR (DMSO-d6): 12,88 (s,l), 7,30 (s,2), 4,37 (q,2), 2,70 (m,4), 1,75 (m,4) 1,37 (t,3). IR (KBr): 1635, 1680 och 1720 cm_L.

Analys Funnet: C 52,68 H 5,34 N 9,42 % Exemgel 2 Etyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobensotienojä,3-d7pyrimidin- -2-karboxylat 8,89 g (0,030 mol) av produkten från exempel 1 smältes i en rundbottnad kolv, försedd med magnetomrörare, och nedsänktes i olje- bad med en temperatur av 2610. Det smälta materialet upphettades under omröring till dess frigöring av vatten, vilket yttrade sig som bubblor i reaktionsblandningen, icke längre kunde konstateras. ga 5-15 minuter var tillräckligt härför. Den smälta massan upplöstes därefter i dimetylformamid, och den varma lösningen hälldes i metan- ol, som hade en volym som var större än reaktionsblandningens. ?reci- pitatet tillvaratogs och omkristalliserade ur en blandning av dimet- ylformamid och metanol, varvid man erhöll 4,92 g (48 %) av den önska- de produkten såsom fina gula nålar med smältpunkten 207,0-209,0Ü. 771156ä~? 16 NMR '1,88 (m,4), 1,47 (t,3), IR (KBr): 3110, 3030, 2940, 1740, 1670, ,1570, 1490, 1465, 1370, 1365, 1300, 1187 och 1035 cm_l. UV-maxima ' (0,1 g-H01) 255, 348 my; (0,1 E-Naon) 275 och 311 mp.

Analys Funnet: C 55,92 H 5,53 N 10,04 % Exemgel 3 , 3,4,5,6,7,8-hexahydro~4-oxobensotieno/2,3-d/pyrimidin-2- -karboxylsyra~dinatriumsaltdihydrat CllHlCNñO3S'2 Na°2 H20 12,0 g (0,043 mol) av produkten från exempel 2 och 4,0 g (0,l0 mol) natriumhydroxid upplöstes i en blandning av 440 ml vat- ten och 160 ml etanol, och det hela upphettades på ångbad till dess man hade erhållit upplösning. Efter upplösning av utgångsmaterialet erhölls en övergående fällning av mononatriumsaltet av produkten.

Detta material återupplöstes då upphettningen fortsattes, och man erhöll slutligen en klar lösning. Lösningen omrördes vid rumstemperatur 6 timmar under utfällning av det önskade dinatriumsaltet. Produkten tillvaratogs på filter och lufttorkades, varvid man erhöll 10,4 g (73 %). Produkten smälte ej vid upphettning i kapillärrör vid 3550.

NMR (DMSO-d6): 2,81 (m,4), 1,78 (m,4). IR (KBr): 2940, l630,_l580, 1550, 1490, 1435, 1390, 1350, 1320, 1275, 1050, 810 och 768 cm_l.

Analys Funnet= c 40,27 H 3,03 N 8,40 0 Exemgel 4 Ety1-5-metyl-6-okty1-4-oxo-4H-tieno-[2,3~d7(1,3)oxazin-2- -karboxXlat'~ i I Till en suspension av 6,88 g (0,025 mol) 2-amino-4-mety1-5- -(n-oktyfltiofen-3-karboxylsyrahydrat (1/4 H20) i 25 ml torr pyridin, zsom först kyldes till 00, sattes droppvis 6,92 g (0,051 mol) etyl- oxalylklorid. Blandningen omrördes 1 timme vid 25° efter fullbordad tillsats och hälldes därefter i 1 liter kallt vatten. Produkten ut- föll och tillvaratogs genom extraktion med oktan i ett utbyte av 6,4 g (73 %). Omkristallisation ur lågkokande petroleumeter gav vita kristaller med smältpunkten 66,0-69,00. _ NMR (00c13>= '4,4s (q.z, J = 7,1 Hz), 2,81 40,2, J = 6,0 Hz), 2,45 (s,3}, 1,44 (t,3, J = 7,1 Hz), 1,28 (m,l2) och 0,88 (m,3). IR _ (KBr): 2960, 2930, 2860, 1765, 1742, 1588, 1468, 1448, 1368, 1310, 1198, 1150, 1100, 1020 och 770 cm"l. 7711563-7 17 Analys Funnet: C 61,48 H 7,21 N 3,89 % Exempel 4 kan modifieras genom att man såsom utgångsmaterial använder 2-/Zïetoxikarbonyl)karbonyl7aminQ7-4rmetyl-5-okty1tiofen- 3-karboxylsyra och använder en ekvivalent etyloxalylklorid för å- stadkommande av cyklisering.

Exemgel 5 Etyl-3,4-dihydro-5-mety1-6-oktyl-4-oxotieno¿2,3-å7-Pyrimidin- -2~karboxy1at En blandning av 5,54 g (0,0l6 mol) av produkten från exempel 4, 1,10 g (0,0l43 mol) ammoniumacetat och 0,385 g (0,00 64 mol) ät- tiksyra i 50 ml absolut etanol upphettades 40 minuter på ångbad. Vid kylning kristalliserade den önskade produkten i form av nålar, som tillvaratogs på ett filter och torkades i ett utbyte av 4,39 g (79 %). Efter omkristallisation ur isopropanol erhölls materialet såsom gråvita nålar med en smältpunkt av 136,0-137,00.

NMR (CDC13): 4,51 (q.2, J=7,l Hz), 2,80 (t,2, J=6,8 Hz), 2,53 (s,3), 1,46 (t,3, J=7,l Hz), 1,30 (m,l2), 0,89 (m,3).

IR (KBr): 1180, 3100, 3040, 2925, 2850, 1740, 1680, 1570, 1492, 1470, 1370, 1305, 1193 och 1033 cm_l.

Analys nunnan c 61,53 H 7,37 ' N 8,01 4 Exemgel 6-12 Ytterligare tienyloxamater Genom att använda förfarandet enligt exempel 1 och använda på lämpligt sätt substituerade 2-aminotiofen-3-karboxamider erhölls motsvarande substituerade etyl-N-¿3-(aminokarbonyl)tien-2-yl7oxamat.

I tabell I nedan anges efter namnet på var och en av dessa substanser fysikaliska data och omkristallisationslösningsmedel.

Tabell I. Tienyloxamat Exemgel Namn 6 Ety1-[3-(aminokarbonyl)-5-feny1tien~2~yI)oxamat.

Omkristall. ur etanol-isopropanol, smp. 198-2000 Analys: funnet: C 56,70 H 4,56 N 8,87 % 7 Etyl-N~13-(aminokarbonyl)-4-metyl-5-fenyltien-2"yl70xamat _ Omkristall. ur dimetylformamidnæmanol smp. 175-1760 8 Etyl-N-[3-(aminokarbonyl)-5-hexyl-4-metyltien-2-yl7oxamat Omkristall. ur isopropylacetat~isopropyleter, smp. 147~l49° Analys: funnet: C 56,31 H 7,24 N 8,25 % 7741365-7 18 Tabell I (forts.) Hydrolys av denna substans gav'N-/3-aminokarbonyl)~5-hexyl- -4-metyltign-2-yl/oxamsyra-natriumsalt, Cl4H20,N204S-Na-salt, smp. 7 350 i ' 9 Etyl-N-¿3-(aminokarbonyl)-4-metyltien-2-ylfoxamat Omkristall. ur dimetylformamid-absolut etanol, smp. 196-l98° Analys: funnet: C 46,86 H 4,78 N 10,76 % _ l0 Etyl-N-¿3-(aminokarbånyl)~4-metyl-5-pentyltien-2-yl7oxamat I Omkristall. ur isopropanol, smp. 153-l54° ll Etyl~N-¿3~(aminokarbonyl)-4flnetyl-5-(3-metyl~2¥butenyl)tien- -2-ylzoxamat Omkristall. ur isopropanol, smp. 199-2000 -12 Etyl-N-[3-(aminokarbonyl)-6-tert-butyl-4,5,6,7-tetrahydrobenso- -Åëztien-2-Zlyoxamatï ~ -Omkristall. ur kloroform-etanol, smp. 228,5-231,50 Ana1ys= funnet: c 58,28 H 7,037 N 7,80 % Exemgel 13-19 Ytterligare tienopyrimidin-2-karboxylat genom cyklisering av tienyloxamat tProdukterna enligt föreliggande utföringsexempel, vilka pro- dukter anges i tabell II nedan, framställdes genom upphettning av i tabell I angivna smälta tienyloxamat medelst förfarandet enligt ex- empel 2 ovan. I tabell II anger siffran inom parentes efter exemplets nummer det utföringsexempel enligt vilket utgångsmaterialet har dframställts.

Tabell II Tienopyrimidin-2~karboxylat Exemgel gagn 13 (6) _ Efy1-3,4;a1hyaf0-4-oxo-6-feny1tien@¿2,3-q?-pyrimiain-2» -karboxylat i Omkristall. ur acetonitril, gult.krïstallint fast mat. smp. 220.0-232.0°. ' NMRï(c0c13)= 10,00 (bs,1), 7,71 (5,1), 7,45 (m,s), 4,52 (q,2, J = 7,0 Hz) och 1,48 (t,3, J'= 7,0 Hz).

IR (KBr)= 3440, 3090, 3050, 1720, 1657, 1560, 1460, 1440, 1365, 1170, 1030, 340, 750 och 604 cm“1. _ 4 Analys: funnet: C 59,87 H 4,03 N 9,32. 14 (7) Et§l-3,4-dihydro-5-metyl-4-oxo-6-fenyltieno-Å?,3-Q?pyrimi- aiá-2-karboxy1at 15 16 17 (8) (9) (10) 7711363~7 19 ' Tabe11 11 Omkristall. ur dimetylførmamid~etano1, smp. 225,5-227.50, gult kristallint fast mat.

NMR (CDCl3): 10,40 (bs,l) 7,39 (m,5), 4,51 (q,2, J = 7,1 Hz), 2,65 (s,3, 1,47 (t,3, J = 7,1 Hz).

IR (KBr): 3160, 3090, 3020, 2980, 2930, 1727, 1665, 1565, 1480, 1368, 1300, 1175, 1030, 1005, 778, 760, 737 och 695 cm'1.

Analys funnet: C 61,02 H 4,38 N 8,87 % E;y1-3,4-a1hydr8-e~hexy1-5-metyl-4-oxocieno-¿2,3-Q7pyë;f midin~2-karbøxylat Omkristall. ur isopropanol, gula nålar, smp. l34,0«135,G NMR (cnc13): 10,33 (bs,1), 4,49 (q.2, J = 7,1 Hz), 2,79 (t,2, J = 7,0 Hz), 2,50 (s,3), 1,43 (t,3, J = 7,1 Hz), 1,36 (m,8), 0,88 (m,3).

IR (KBr): 3100, 2020, 2840, 1734, 1672, 1565, 1488, 1460, 1365, 1300, 1185 och 1030 cm'l.

Analys funnet: C 59,90 H 6,92 N 8,61 % Etyl-3,4-dihydro-5-metyl-4-oxotieno[2,3-@7~pyrimidin-2- -karboxylat Omkristall. ur etanol, blekgula kristaller, smp. 151,5- -162,0°.

NMR (DMSO-d6)= 12,50 (bs,1), 7,33 (q,1, J = 1,1 Hz), 4,37 (q,2, J = 7,1 Hz), 2,50 (d,3, J = 1,1 Hz) och 1,35 (t,3, J = 7,1 Hz).

IR (KBr): 3180, 3080, 1732, 1672, 1570, 1490, 1370, 1300, 1285, 1180, 1155, 1035 och 1010 cm'l.

Analys funnet: C 50,24 H 4,22 N 11,72 % Etyl-3,4-dihydro-5-metyl-4~oxo~6-penty1tieno~¿2,3-g7uyri- midin-2-karboxylat Omkristall. ur isopropanol, olivgröna kristaller, smp. 152,5-1s3,5°.

NMR (CDC13): 9,80 (bs,1), 4,52 (q,2, J = 7,2 Hz), 2,81 (t,2, J = 6,5 Hz), 2,52 (s,3), 1,46 (t,3, J = 7,2 Hz) 1,38 (m,6) och 0,91 (m,3).

IR (KBr): 3080, 3020, 2950, 2920, 2842, 1738, 1675, 1568, 1490, 1365, 1300, 1090 och 1030 cm-1.

Analys funnet: C 58,42 H 6,65 N 9,19 % O 7711363- 7 20 Tabell 2 (forts.) 18 (11) Ety1~3,4-dihydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)-4-oxotieno- 12,3-q2pyrimidin-2-karboxylat Kromatograterad på silikagel och eluerad med kloroform.

Avdrivning av lösningsmedlet gav en olja, som icke kristal- liserade. Käfnmagnetresonansspektrum antydde att produkten var en blandning av ovan angivna förening och -6-(-mety1~l- 1-buty1)isomeren. 19 0(12)7 Etyl-7¥t-butyl-3,4,5,6,7,8~hexahydro-4-oxobensotieno¿2,3-d7- pvrimidin-2-karboxylat Kromatograferad på silikagel (hexan) och eluerad med eter.

Omkristalliserad ur isopropanol, blekgult pulver, smp. 1ao,o-1a3,o°. _ NMR (cDc13)= 10,30 (bs,l), 4,50 (q,2, J = 7,1 Hz), 2,80 (m,4), 2,03 (m,3), 1,45 (t,3, J = 7,1 Hz) och 0,95 (s,9).

IR (KBr): 2930, 1730, 1662, 1362, 1300, 1281, 1180 och 1029 cm'l.

Analys funnet: C 61,30 H 6,60 N 8,35 % Exemgel 20-26 Tienooxazin-2-karboxylsyror Följande tienooxaziner framställdes genom att man vid förfa~ randet enligt exempel 4 använde på lämpligtsätt sfistiüxnad 2-æmUmtio- _fen-3~karboxylsyra. Tienooxazinerna anges i tabell III nedan jänte »fysikaliska data och processmodifikationer i förekommande fall.

Exemgel 20 Tabell III Tienooxazin-2-karboxylsyror EEEQ ' . _ Etyl-5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-4H~bensotïèno[2,3-Q7oxaáin- -2~karboxy1at ' Ömkristall. ur isopropylacetat såsom hydratet (1/2 H20), gult fast material, smp. 148,5-1eo,5°.

NMR (nmso-d6)= 4,32 (q,s, J = 7,1 Hz), 2,79 (m,4), 1,79 (m,4) och 1,33 (t,3, J = 7,1 Hz).

IR (KBr): 2990, 2950, 2880, 1767, 1740, 1640, 1582, 1560, 1460, 1372, 1350, 1300, 1185, 1150, 1090, 1020 och 768 cm- C 55,23 H 5,061 N 4,96 % 1 Analys funnet: Tabell III Exemgel 21 7711363-7 21 (forts.) EEEE Efiyl-6-etyl-5-metyl-4-oxo~4H-tieno[2,3-@7L1,37oxazin-2- karboxylat En l:l~b1andning av pyridin och acetonitril användes såsom reaktionsmedium; kromatograferad på silikagel (CHCl3); om- kristalliserad ur isopropyleter, ljusgula nålar, smp. 97,5-99,5°.

NMR (DMSO~ä 4,36 (q,2, J = 7,1 Hz), 2,88 (q,2, J = 7,1 6)* - Hz), 2,38 (s,3), 1,32 (t,3, J = 7,1 Hz), och 1,22 (t,3, 22 23 24 J = 7,2 Hz).

IR (KBr): 2980, 1778, 1760, 1590, 1544, 1470, 1450, 1390, 1320, 1275, 1210, 1170, 1110, 1025, 954, 924, 915 Och 771 cm_l.

Analys funnet: C 54,27 H 4,94 N 5,13 Etyl-5-mety1-6-(2-metylpropyl)-4-oxo-4H-tieno[2,3-Q7- [1,37oxazin-2-karboxylat Omkristall. ur hexan, smp. 78,5-79,50.

NMR (DMSO-d6): 4,35 (q,2, J = 7,0 Hz), 2,72 (d,2, J = 6,8 Hz), 2,38 (s,3), 1,87 (m,l), 1,32 (t,3, J = 7,0 Hz) och 0,92 (d,6, J = 6,5 HZ).

%. IR (KBr)= 2960, 293s,2ss0, 1764, 1740, 1592, 1470, 1374, 1320, 1196, 1160, 1102 och 770 cm'1.

Analys funnet: C 57,31 H 5,77 N 4,84 % Ety1~6-ety1~4-oxo-4H-tieno¿2,3-Q7 [1,37oxazin-2-karboxylat En l3:l-blandning av acetonitril och pyridin användes så- som reaktionsmedium; omkristalliserad ur etylacetat och låg- kokande petroleumeter, ljusgula nålar, smp. 109,0-111,00 NMR (CDCl3): 7,18 (m,l), 4,48 (q,2, J = 7,1 Hz), 2,92 (m,2), 1,43 (t,3, J = 7,1 Hz) och 1,36 (t,3, J = 7,2 Hz).

IR (KBr): 3110, 3000, 1982, 1773, 1752, 1590, 1540, 1375, 1331, 1314, 1215, 1172, 1090, 844 och 769 cm_l.

Analys funnet: C 51,93 H 4,26 N 5,55 % Ety1-6-acetyl-5-metyl-4~oxo-4H-tienolï,3-i7¿1,27oxazin-2- karboxylat 'K En 3:8-blandning av pyridin och acetonitril användes såsom reaktionsmedium; kromaterad på silikagel (CHCl3), amkristal- liserad1u:kloroform-hexan, blekgula plattoz, smp. 102,0- -103,o°. 7711666-7 Z 22 Tabell III (forts.) Exemgel 25 26' Namn NMR (CDC13): 4,50 (q,2, J = 7,1 Hz), 2,89 (s,3), 2,62 (s,3), 1,46 (t,3, J = 7,1 Hz). 7 IR (KBr): 2992, 1770, 1752, 1671, 1594, 1510, 1312, 1274,' 1238, 1188, 1131, 929, 770 och 574 cm_l.

Analys funnet: C 51,03 H 3,92 N 4,86 % 6 ntyl-3,4-ainydro-5,6-a1mety1-4-6x6t1en@¿2,3-07-¿1,zzoxazin- -2-karboxylat 'En 2:1-blandning av pyridin och acetonitril användes såsom reaktionsmedium; omkristalliserad ur etanol, mörkbruna kristaller, smp. 129-130° NMR (CDCl3): 4,409 (q, 2, J = 7,2 Hz), 2,44 (s,6), 1,44 (t,3_, J = 7,2 Hz).

IR (KBr): 3002, 2980, 1774, 1748, 1590, 1554, 1460, 1372, 1322, 1294, 1208, 1170, 1110, 1030, 958, 872 och 775 cmdl.

Analys funnet: C 51,95 H 4,49 N 5,30 %* I Etyl-6-hexy1-5-metyl-4-oxo-4H-tieno¿2,3-@7-¿1¿yoxazin~2- -karboxylat En 5:1-blandning av acetonitril och pyridin användes såsom reaktionsmedium; omkristalliserad ur lågkokande petroleum~ eter och etyleter, ljusbrunfärgat fast material, smält- punkt 56,5-s7,0°.

NMR (c0c13§= 4,63 (q,2, J = 7,0 Hz), 2,92 (t,2, J = 6,0 Hz), '2,47 (s,3), 1,46 (t,3, J = 7,0 Hz), 1,36 (m,8) och 0,90 (H03).

IR (KBr): 2950, 2920, 2850, 1750, 1580, 1465, 1440, 1370, 1318, 1278, 1205, 1160, 1096, 1016, 920, 906 och 765 cm'l.

Analys funnet: C 59,44 H 6,42 'N 4,26 S 10,01 %.

Exemgel 27-31 'Ytterligare tienopyrimidin-2-karboxylat utgående från tieno- -oxazin-2-karboxylat 6 Förfarandet enligt exempel 5 användes för framställning av de i tabell IV nedan angivna föreningarna genom att man såsom utgångs- material använde på lämpligt sätt substituerat tieno-oxazin-2-karboxy~ lat. Den framställda produkten anges i tabell IV, som även innehåller uppgifter om rening och identifiering. Siffrorna inom parentes efter numren på utföringsexemplen anger det utföringsexempel enligt vilket 7711363-7 23 utgångsmaterialet har framställts. Utgångsmaterialen är angivna i tabell III ovan.

Egbell IV Tienopyrimidin-2-karboxylat Eëåmfiêl 27 (21) 28 (22) 29 (23) 30 (24) 9242 Etyl-6~ety1-3,4-dihydro~5-metyl-4-oxotienoíï,3-@7pyri- midin-2-karboxylat Z Omkristall. ur absolut etanol, vita flingor, smp. l48,5~ -173,5°.

NMR (CDC13): 4,51 (q,2, J=7,1 Hz), 2,85 (q,2, J=7,3 Hz), 2,25 (s,3), 1,46 (t,3, J=7,1 Hz) och 1,30 (t,3, J=7,3 Hz).

IR (KBr): 3180, 3100, 2060, 2930, 1730, 1680, 1555, 1488, 1460, 1368, 1300, 1186 och 1032 cm_l.

C 54,17 H 5,50 N 10,029 %.

Etyl-3,4-dihydro-5-metyl~6-(2-metylpropyl)~4~oxotieng- Analys funnet: Å2,3-@7pyrimidin-2~karboxylat _ Omkristall. ur isopropanol, grönvita kristaller, smp. 175-176°.

NMR (DMSO-d6): 12,40 (bs,1), 4,36 (q,2, J = 7,1 Hz), 2,68 (d,2, J = 6,7 Hz), 2,43 (s,3), 1,88 (m,l), 1,34 (t,3, J = 7,1 Hz) och 0,92 (d,6, J = 6,5 Hz).

IR (KBr): 3090, 2960, 2930, 2870, 1740, 1675, 1570, 1490, 1467, 1383, 1369, 1305, 1194, 1034 och 768 cm-1.

Analys funnet: C 56,97 H 6,29 N 9,41 % Ety1~6-etyl-3,4~dihydro-4-oxotieno¿2,3~Q7pyrimidin-2-_ -karboxylgt Omkristall. ur etanol, blekgula nålar, smp. 163,0-168,00.

NMR (cDc13)= 10,30 (bs,1), 7,26 (t,1, J = 1,1 Hz), 4,55- (q,2, J = 7,0 Hz), 2,92 (m,2), 1,48 (t,3, J = 7,0 Hz) och 1,38 (t,3, J = 7,2 Hz), IR (KBr): 3180, 3120, 3045, 2980, 2945, 2890, 1749, 1694, 1579, 1949, 1376, 1315, 1194, 1046, 852, 848 och 770 cm"l.

Analys funnet: C 52,48 H 4,84 N 11,21 % Etyl-6-acetyl-3,4-dihydro-5-mety1~4~oxotienoÅ2,3-@7pvrimi- din-2-karboxylat omkristall. ur dimetylformamia-etánol, gråvifa nålar, smp. 236,0-242,o°. , NMR (DMSO-d6): 12,30 (bs,l), 4,38 (q,2, J = 7,0 Hz),2 ,84 (s,3), 2,58 (s,3) och 1,35 (t,3, J = 7,0 Hz). 7711363-7 24 Tabell IV (forts.) IR (KBr)= 3100, 2980, 1732, 1697, 1665, 1572, 1512, 1430, 1368, 1310, 1233, 1185 och 1027 cm"1.

-Ana1¿s funnet: c 51,17 1 H 4,15 N 9,90 5 31 n'(25) Etyl-3,4-dihydro-5,6-dimetyl-4-oxotieno[I,3-Q?-pyrimidin~ -2-karboxylat Omkristall. ur acetonitril, brunt kristallint fast mat., smp. 211,5-212,5°.

NMR (CDCl3): 10,60 (bs,l), 4,60 (q,2, J = 7,2 Hz), 2,54 (s,3), 2,45 (s,3) och 1,47 (t,3, J = 7,2 Hz)., IR (KBr): 3170, 3100, 2992, 2920, 1736, 1680, 1562, 1490, 1362, 1298, 1188, 1162, 1035, 1019 och 775 cm_l.

Analys funnet C 52,14 H 4,62 N 10,89 % Exemgel 32 7 3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobensotieno~[2,3-dYpyrimidin-2- -karboxylsyra-monohydrat ^ 5,0 g av produkten från exempel 3 upplöstes i 150 ml varmt vatten, och lösningen klarades genom filtrering. Filtratet surgjordes - med isättika och fick stå i kylskåp över natten. Precipitatet tillva- ratogs, tvättades på filter med vatten och tonkades, varvid man er- höll ett gräaafärgat fast mater1a1 men smälfpunkten 254,5-256,5°. 7 NMR (nmso-06): 2,64 (m,4), 1,79 (m,4). 1' IR (KBr;= 3470, 3100, 3020, 2940, 1695, 1660, 1490, 1440, 1197, 1145, 1033, 960 och 720 6m"1. c 49,39 H 4,20 1300, Analys funnet: _N 10,33 % . Exemgel 33-45 Ytterligare tienopyrimidin-2-karboxylsvra-metallsalter Förfarandet enligt exempel 3 användes under användning av andra tienopyrimidin-2-karboxylsyraestrar för framställning av olika salter. De framställda substanserna anges i tabell V nedan, som även innehåller en hänvisning inom parentes efter numret på utföringsex- emplet till det utföringsexempel medelst vilket utgånqsmaterialet 3 har framställts samt analysdata för de erhållna produkterna.

Tabell V Exemgel Namn> 33 (5)' 3,4- &üydro-5~metyl-6~oktyl-4-oxotieno[É,3-d7pyrimidin- -2-karboxylsyra-dinatriumsalt-hydrat 7 cl6H22N2o3s - zma-Hzo smä1te ej vid 30o°.

NMR çnmso-6): 2,79 (r,2, J = 6,9 Hz), 2,45 (5,3), 1,26 34 35 36 (13) (14) (15) 771136377 25 (m,l2) och 0,86 (m,3).

IR (KBr): 2980, 2945, 2876, 1660, 1630, 1580, 1553, 1493, 1445, 1392, 1360, 1060 och 814 cm'l.

C 49,81 H 5,75 N 7,05 % 3,4-dihydro-4-oxo-6~fenyltieno¿2,3~QZpyrimidin-2-karboxyl- syra-natriumsalt-hemihydrat Cl3H8N2O3S'Na-l/2H2O Dinatriumsaltet framställd enligt exempel 3 såsom en råpro- Analys funnet: dukt upplöstes i varmt vatten och surgjordes omsorgsfullt med ättiksyra till dess ett vitt precipitat bildades; vitt pulver, smp. 292,0~294,0° .

NMR (DMS0-å6): 7,80 (s,2), 7,71 (m,2) och 7,38 (m,3).

IR (KBr): 3430, 3230, 1660, 1465, 1440, 1360, 1290, 1180, 1040, 810, 750, 700 och 685 cm'1.

C 51,61 H 3,33 N 9,08 % 3,4-dihydro~5-metyl~4-oxo-6-fenyltieno¿2,3-§7pyrimidin-2- Analys funnet: -karboxylsyra~dinatriumsalt-hydrat Cl4Hi0N2O3S'2Na'H20 smälte ej vid 3s0°c.

NMR (CF3COOH): 7,46 (s,5), 2,71 (9,3).

IR (KBr): 3450, 2970, 2930, 1620, 1570, 1490, 1440, 1385, 1365, 1296, 1070, 1050, 810, 765, 750 Oøh 700 cm~l.

Analys funnet: C 48,14 H 2,83 N 8,07. 6-hexyl~3,4-dihydro~5«metyl-4-oxotieno/2,3-@7pyrimidin~2~ ~karboxylsyra~dinatriumsalt-hydrat N2o3s-gma-1/4 H20 Isopropanol tillsattes för att initiera utfällning; om- kristalliserad ur varmt vatten; blekgult fast material, smälte ej vid 3e0°.

NMR (CF3C0OH): 3,02 (t,2, J = 6,5 Hz), 2,63 (s,3), 1,46 (m,8) och 0,94 (m,3).

IR (KBr); 2960, 2930, 2860, 1650, 1565, 1480, 1379, 1045 och 785 cm_l.

Analys funnet? C 49,31 H 5,30 N 8,18 % 3 i 7711563-7 26 Tabell V (forts.) 37 (1e)' se (17) 39 (10) 40 (19) 3,4-dihydro-5-metyl-4-oxotieno¿2,3~@7pyrimidinf2-karboxy1- syra-dinatriumsalt-hydrat 1 A C8H6N2O3S'2Na'2H2O Produkten ntvanns genom indunstning av lösningsmedlet och triturering av återstoden med varm metanol; gråvitt pul- ver, smälte ej vid 3000.

NMR (D2O): 6,84 (m,1), 2,49 (m,3).

IR(KBr): 2940, 1660, 1630, 1582, 1539, 1510, 1490, 1439, 'l380, 1350, 1290, 1076, 1055, 814, 801, 620 cm_l.

Analys funnet: C 33,40 H 2,13 N 9,44 % 3,4-dihydro-5-metyl-4-oxo-6-pentyltieno¿2,3-Q]pyrïm1dín~2- -karboxylsyra-dinatriumsalt-seskvihydrat cl¿Hl6N2o3s-zNa-1è1/2520 Ljusgult fast material, smälte ej viå 3500.

NMR: 3,00 (t,2, J = 6,5 Hz), 2,62 (s,3), 1,50 (m,6) och. 0,96 (m,3). “ IR (KBr): 2960, 2924, 2878, 2860, 1654, 1620, 1571, 1482, 1438, 1384, 1370, 1350, 1050 een 805 em"l.

Analys c 44,46 H 4,85 N 7,9o'% 3,4-dihydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)-4~oxotieno/2,3-§7~ pyrimidin-Zekarboxylsyradinatriumsa1t~seskvihydrat Cl3Hl4N2O3S-2Na'l-1/ZHZO Utfälld ur reaktionsblandningen efter avdrivning av alkoë funnet: holen genom tillsats av isopropanol; gult fast material, smälte ej vid 350°.

NMR (CF3COOH): 6,70 (m,2), 5,55 (m,l), 3,72 (m,3), 2,71 (s,6), 1,85 (m,6)och 1,22 (d,6, J = 6,5 Hz).

IR (KBr): 3420, 2965, 2925, 1655, 1625, 1572, 1432, 1384, 1370, 1350, 1050 och 805 em"1. " Analys funnet: c 44,37 H 3,94 N 7,88 3 7¥t-butyl¥3,4,5,6,7,8~hexahydro~4-oxobensotíeno[2,3-Q7pyri- midin-2-karboxylsyra-dinatriumsalt-äihydrat Cl5Hl6N203S~2Na°2H2O Dimetylsulfoxid sattes till reaktionsblandningen för solu- bilisering; prddukten utfälldes med isopropanol; smälte ej vid 30o°. 41 42 43 (25) (27) (28) 7711363-7 27 NMR (CF3CO0H): 2,98 (m,4), 2,18 (m,2), 1,67 (m,l) och 1,02 (s,9), IR (KBr): 2960, 1650, 1600, 1572, 1540, 1479, 1430, 1382, 1317, 1045 och vso cm'1.

Analys C 46,76 H 4,92 N 7,01 % 3,4-dihydro-5,6-dimetyl-4-oxotienoífi,3-Q7pyrimidin-2- karboxylsyra~dinatriumsa1t-seskvihydrat C9H8N2O3S~2Na'1-1/ZHZO.

Produkten utfälldes från vattenhaltig reaktionsblandning funnet: med isopropanol, grått fast materia1,'smä1te ej vid 3500.

NMR (CF3COOH): 2,64 (3,6). _ IR (KBr): 2920, 1650, 1620, 1578, 1550, 1484, 1430, 1384, 1380, 1350, 1280, 1200, 1050 och 807 cmul.

Analys funnet: C 36,65 H 2,90 N 9,36 % 6-etyl~3,4-dihydro-5~metyl-4-oxotienoÅÉ,3-@7pyrimidin~2- -karboxylsyra-dinatriumsalt-dihydrat Cl0Hl0N2O3S-2Na'2H2O Isopropanol sattes till reaktionsblandningen för att ini- tiera kristallisation av produkten; vitt fast material, smä1te ej vid 36o°.

NMR (D20)f 2,95 (q,2, J = 7,2 az), 2,49 (5,3), 1,30 (t,3, J = 7,2 Hz).

IR (KBr): 2975, 2940, 1650, 1620, 1570, 1540, 1484, 1435, 1386, 1355, 1320, 1278, eos cm'1, Ana1Xs funnet; c 31,13 H 3,41 H 8,46 1 3,4-dihydro-5-mety1-6-(2-metylpropyl)-4~oxotien0Å2,3-@7py- rimidin-2-karboxylsyra-dinatriumsalt~seskvihvdrat C O3S”2Na°l-1/2H2O 12H14N2 Produkten utföll ur reaktionsblandningen vid tillsats av isopropanol; vitt fast material, smälte ej vid 3500.

NMR (CF3Co0H): 2,89 (d,2, J = 7,0 Hz), 2,63 (s,3), 1,95 (m,2), 1,41 (m,1), 1,05 (d,6 J = 6,5 Hz).

IR (KBr): 2950, 2922, 2865, 1650, 1620, 1565, 1530, 1465, 1380, 1355, 1200, 1045 och 802 cm_l.

Agg1y§ funnet: C 42,81 H 4,62 N 8,35 % 57711565-7, 45 46 47 (29) (30) (58) (51) za _ e-etyl-s ßl-aihyaro-LL-oxofienoß , s-ypyrimidin-z-karboxyl- syra-dinatriumsalt-dihydrat C9H8N2O3S°2Na-2H2O.

Metanol användes såsom reaktionslösningsmedel; vitt fast pulver, smälte ej vid 3600.

NMR (D2O): 6,89 (s,l), 2,68 (q,2, J = 7,2 Hz), 1,12 (6,3, J = 7,2 Hz).

IR (KBr): 3440, 2980, 2942, 1660, 1580, 1540, 1498, 1428 1350, 1o5o, 854, soo nen 758 cm'l. _ 5 Analys funnet: C 35,63 H 3,07 N 9,12 % 6-acetyl-3,4-dihydro-5~metyl-4~oxotieno¿2,3-Q7pyrimidin-2- karboxylsyra-dinatriumsalt-seskvihydrat I cl0H8N2o4s-2Na-1-1/2H2o.

Gult, fast material, som ej smälte vid 3600.

NMR (cF3cooH)= 3,10 (5,3), 2,83 (5,3).

IR (KBr): 3460, 1665, 1633, 1580, 1484, 1438, 1370, 1350, 1305, 1259, 1060 Och 812 Cm_l.

Analys c 37,20 -H 2,65 N 8,36 5 5 E-3-(3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobensotieno¿2,3-d7pyrimidin- -2-yl)-2-propensyra-dinatriumsalthydrat Cl3Hl0N2O3S.2Na.3.5H2O.

Produkten utföll genom behandling av reaktionsblandningen med isopropanol; brunfärgat fast material, smälte ej vid 3oo°.

NMR (nmso-d6)= 6,98 (5,2), 2,80 (m,4), 1,75 (m,4), IR (KBr): 3400, 2930, 2850, 1652, 1565, 1540, 1395, 1290, 1150, 958 och soe cm"l.

Analys funnet: C 40,50 H 4,10 N 7,12 % 5-amino-6-etyl-3,4-dihydro-4~oxotieno¿2,3~d7pyrimidin-2- -karboxylsyra-dinatriumsalt-seskvihydrat » C9H7N3O3S.2Na.1.5H2O.

Metanol användes såsøm reaktionsmedium; produkten utföll funnet: med isopropanol: gult pulver, smälte ej vid 2500.

NMR (DMSO~d6): 2,84 (q,2, J=7,2 Hz), 1,25 (t,3, J=7,2 Hz).

IR (KBr): 3405, 2975, 1655, 1625, 1590, 1538, 1505, 1410, 1360, 1295, 1050, 809 øch 765 cm'1.

Analys funnet: C 35,34 H 3,35 N l3,20.' 7711363-7 29 Exempel 48 Etyl-3,4-dihydro~5-metvl~6-nitro-4-oxotieno¿É,3-d7pyrimidin- -2-karboxylat * 1,0 g av produkten från exempel 16 upplöstes i l0 ml triflu- orättiksyra, och 5 ml ättiksyraanhydrid sattes till blandningen un- der det ett den kyidee vid -15°, En lösning av 1,2 mi koncentrerad salpetersyra i 4 ml trifluorättiksyra sattes därefter droppvis till lösningen under omröring vid en temperatur av från -12 till f15°.

Efter det att ett finfördelat gult precipitat hade bildats sattes 100 ml vatten till reaktionsblandningen, och precipitatet tillvaratogs på filter. Detta material var den önskade produkten, som omkristal- liserades ur etanol med smältpunkten 229-229,50.

Analys funnet: C 42,23 H 3,32 N 14,84 % Exempel 49 Etyl-6-amino-3,4-dihvdro-5-metyl-4-oxotieno¿2,3~d7pyrimidin- -2-karboxylat 2,10 g av produkten från exempel 48 upplöstes i 100 ml torr dimetylformamid och hydrerades vid atmosfärstryck över l g av en 10%-ig dispersion av palladiumkol. Ca 5 min. krävdes för absorption 'av den beräknade mängden väte av reaktionslösningen. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering, och filtratet hälldes i 1 liter kallt vatten. Produkten utvanns från vattenlösningen genom extraktion med kloroform, och det orangefärgade fasta material som erhölls vid av~ drivning av lösningsmedlet triturerades med isopropanol och omkristal- liserades ur metanol, varvid man erhöll gula nålar med smältpunkten 199,5-z15,o°.

NMR (DMSO-d6): 11,40 (bs,1), 6,20 (bs,2), 4,30 (q,2, J = 7,0 Hz), 2,25 (s,3) och 1,30 (t,3, J = 7,0 Hz).

IR (KBr): 3422, 3315, 3190, 2996, 1728, 1645, 1622, 1552, 1450, 1365, 1335, 1280, 1180, 1032, 1010 och 770 on"l.

Analys funnet: C 47,38 N 4,33 N 15,60, Exempel 50 r Etyl-6~ety1-3,4~dihydro-5-nitro-4-oxotieno/É,3-djpyrimidin-2~ :karboxylat 5 g av produkten från exempel 29 omvandlades till den önska~ de produkten medelst förfarandet enligt exempel 48. Produkten var ett blekgult fast material, som omkristalliserade ur en blandning av klo- roform och etanol, varvid man erhöll vita kristaller med smältpunkten zoo,ø~z12,o°. 47711363-7 3 30 . _ NMR <0Mso-06): 13,40 (q,2, J = 7,2 Hz), 1,39 (0,3, J = 7,0 Hz), 1,31 (t,3, J = 7,2 Hz).

:R (xBr)= 3190, 3115, 3050, 2950, 2900, 1755, 1665, 1550, 1525, 1492, 1373, 1315, 1298, 1192 och 795 cm-l.

Analïs funnet: C 43,89 H 3,67 N 14,08 % Exemgel 51 _ Etyl-5-amino-6-etyl-3,4-dihydro-4-oxotieno[É,3-§7pyrimidin- -2-karboxvlat Produkten från exempel 50 hydrerades medelst förfarandet en- -ligt exempel 49. Ca 3 timmar krävdes för absorption av den beräknade mängden väte. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering, och produk- ten utvanns genom koncentrering av filtratet till torrhet. Återsto- den omkristalliserades ur en blandning av metanol och isopropanol för erhållande av ett gult pulver med smältpunkten 181,5-184,50.

NMR (CDC13): 10,50 (bs,l), 4,60 (q,2, J = 7,1 Hz), 4,09 (bs, 2), 2,74 (q,2, J = 7,2 Hz), 1,48 (t,3, J = 7,1 Hz), 1,33 (t,3, J = 7,2 Hz).

I IR (KBr): 3390, 3240, 2965, 2920, 1720, 1700, 1612, 1562, 1491, 1470, 1370, 1305, 1180, 795, och 785 cm_l. 5 1 Analys funnet: c 49,04 H 4,88 N 15,55 % -Exemgel 52 Etyl-3,4-dihydro-6-etyl-5-jod-4-oxotieno[2,3-§7pyrimidin-2- -karboxylat 2,65 g (0,0l05 mol) av produkten från exempel 29 och 10,60 g (0,034 mol) kvicksilveracetat upplöstes i 35 ml isättika och upphet- ,tades på ångbad 1 timme, Blandningen hälldes därefter i 400 ml mät- tad natriumkloridlösning, vilket resulterade i utfällning av 5-klor- kvicksilvermellanprodukten med smältpunkten 2370 (sönderdelning). 734,10 g av denna mellanprodukt sattes därefter till en lösning av 4 g ljod och 10 g kaliumjodid i 150 ml vatten, Blandningen hölls vid rums- temperatur 3 dygn under omröring, och därefter tillvaratogs det pur- pursvartfärgade fasta materialet på ett filter och tvättades med I etanol för erhållande av 2,70 g av ett brunfärgat fast material, som ej smälte vid 2400. Detta material omkristalliserades ur metanol för -erhållande av en blekgul, kristallin produkt med smältpunkten 188,0- -19o,o°.

'Analys funnefi=' c 35,15 H 3,10 N 7,30 5 _ExemEel 53 I 2-(hydroximetyl)-5-mety1-6-(2-metylpropyl)tieno¿2,3-;7pyrimi- ' din-4-(3H)-on 7711363-7 31 2,0 g (0,0069 mol) av produkten från exempel 28 sattes por- hlionsvis till en lösning av 2,0 g (0,052 mol) natriumborhydrid i 150 ml absolut etanol. Skumning inträdde under tillsatsen, och lösningen antog en gul färg. Blandningen hölls vid rumstemperatur 2 timmar un- der omröring. Den hälldes därefter i isvatten under omröring, och blandningen surgjordes med isättika. Den surgjorda lösningen extra- herades därefter med kloroform, och lösningsmedlet avdrevs från ex- traktet för erhållande av ett gult fast material, Vid omkristalli- sation ur etylacetat erhölls produkten såsom ett vitt, kristallint fast material med srfläitpunkten 1s2-1s3°.

NMR (CDCl3): 4,69 (s,2), 2,56 (t,2, J = 6,5 Hz), 2,47 (s,3), 1,80 (m,l), 0,95 (d,6, J = 6,4 Hz).

IR (KBr): 3320, 3100, 2960, 2875, 1670, 1592, 1381, 1315, 1210, 1090 och 1037 cnfl.

Analys funnet: C 57,31 H 6,45 N ll,08 % Exemgel 54 2-(hydroximetyl)-5-metyl-6-pentyltieno¿2,3-§7pyrimidin-4- -(BH)-on Denna substans framställdes medelst förfarandet enligt exem- pel 53 under användning av produkten från exempel 17 såsom utgångs- material. Omkristallisation ur etylacetat gav ett ljusgult, kris- tallint fast material med smältpunkten 158,5-159,50.

NMR (cDc13h 4,57 (s,2), 2,78 (t,2, J = 7,0 112), 2,50 (s,3), 1,46 (m,6), 0,93 (m,3).

IR (KBr): 3350, 2962, 2930, 2860, 1672, 1606, 1442, 1316, 1215, 1120, 1038 och 782 mfl.

Analys funnet: C 58,83 H 6,83 N 20,46 % Exemgel 55 5,6,7,8-tetrahydro-2-(hydroximetyl)-bensotieno¿2¿3:§7-4-(3H)- -Qyrimidinon 1,0 g av produkten från exempel 2 suspenderades i 50 ml ab- solut etanol, och 2,0 g litiumborhydrid sattes portionsvis därtill.

Gasutveckling inträdde, och blandningen omrördes 1,5 timmar vid rums- temperatur och återloppskokades därefter i 20 minuter. Blandningen hälldes i 300 ml vatten, och vattenblandningen surgjordes därefter med isättika. Den önskade produkten utföll och tillvaratogs på fil- ter såsom fina gula nålar, som omkristalliserades ur en blandning av dimetylformamid och etanol med smältpunkten 262,5-268,50.

NMR (DMSO~d6): 5,36 (bs,l), 4,35 (5,2), 2,76 (m,4), 1,77 (m,4).

IR (KBr): 3120, 2940, 2860, 1670, 1590, 1450, 1350, 1300, 5 7711365-7 32 1200, 1153, 1080, 1040, 970, 905 och 795 cm-1. 5 Anaiys funnet: c 55,02 H 5,09 N 11,88 9 *Exempel 56 5 ' , 6-hexyl-2-(hydroximetyl)-5-metyl-tieno¿2,3~§7Pyrimidin-4-(3H)- :EE 7 Förfarandet enligt exempel 53 tillämpades på produkten från exempel 15 för framställning av denna substans; omkristalliserades ur etylacetat; ljusbrunfärgat pulver med smältpunkten 136,0-140,00.

NMR (DMSO-d6): 11,30 (bs,l), 5,22 (bs,l), 4,33 (s,2), 2,71 (t,2, J_= 6,6 Hz), 2,38 (s,3), 1,31 (m,8), 0,85 (m,3).

IR (KBr): 3180, 1950, 2920, 2844, 1670, 1595, 1460, 1309, 1200, 1115, 1020, 770 cm*l. . 5 _Analys funnet: C 59,76 H 6,98 N 9,83 % . Exempel 57 (3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobensotieno¿2,3-ë7PYrimidin-2-yl)- metylacetat 0,68 g (0,00288 mol) av produkten från exempel 55 upplöstes i 30 ml acetonitril, som innehöll 5 ml ättiksyraanhydrid och 5 ml pyridin, och det hela upphettades 30 minuter vid 1000. Blandningen hälldes därefter i 150 ml kallt vatten, som gav den önskade produkten såsom ett blekgult fast material, som omkristalliserades ur etyl- acetat i form av ljusgula nålar med smältpunkten 202,0-204,0°.

'NMR (CDC13): 11,20 (bs,2), 5,08 (s,2), 2,90 (m,4), 2,20 (s,3), 51,86 (m,4). p 'IR (KBr): 3125, 3020, 2950, 2900, 1760; 1673, 1612, 1281, 1260, 1239, 1050 cm"l.

Analys fnnnet= c 55,93 H 5,12 N 10,25 % Exempel 58 - Etyl-3-(3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobensotieno[2,3-d7pyrimidin- -2-gl)-2-propenoat , En lösning av natriumetoxid i etanol framställdes av 3,05 g natrium och 100 ml etanol. En blandning av 24,5 g (0,125 mol) av pro- dukten från exempel 1 och 21,6 g (0,125 mol) dietylfumarat i 300 ml etanol tillsattes därefter under bildning av en röd lösning, som om- rördes över natten vid återflödestemperatur. Blandningen fick däref- ter anta rumstemperatur och hälldes i 1 liter vatten, som innehöll 9 g ättiksyra. Ett gult precipitat bildades under omröring 1,5 tim- mar vid rumstemperatur, och precipitatet tillvaratogs genom filtre- ring, tvättades på filtret med vatten och torkades, varvid man erhöll ett gdlt fast material med smältpunkten 285-2870. 7711363-7 33 NMR (CF3COOH): 7,78 (d,l, J = 16,1 Hz), 7,42 (d,l, J = g 16,1 Hz), 4,53 (q,2, J = 7,2 Hz), 3,05 (m,4), 2,02 (m,4), 1,50 (t,3, J = 7,2 Hz).

IR (KBr): 3100, 2952, 1727, 1668, 1560, 1471, 1374, 1302, 1255, 1221, 1194, 1168, 990 och 970 cm_l.

Analys funnet: C 59,06 H 5,25 N 9,16 8 Exempel 59 Etyl-(E)-3-(3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobensotieno[2,3-d7~ [1,37oxazin-2~y1)-2-propenoat Till en suspension av 0,985 g (0,005 mol) 2-amino-4,5,6,7~ tetrahydrobenso¿B7tiofen-3-karboxylsyra i 10 ml acetonitril innehål~ lande 1,2 ml pyridin, som kyldes till Oo, sattes under omröring 1,63 g (0,010 mol) etylfumarylklorid. En klar lösning erhölls vid fullbordad tillsats av etylfumarylkloriden, och reaktionsblandningen omrördes ytterligare 1,5 timmar vid isbadstemperatur. Omröringen fortsattes över natten vid rumstemperatur, och det utfällda fasta materialet tillvaratogs därefter genom filtrering och tvättades med eter och slutligen med vattenhaltig klorvätesyra, en vattenlösning av kaliumbikarbonat och vatten. Detta material renades genom omkris- tallisation ur isopropanol och tvättades på filtret med isopropyl- eter och lågkokande petroleumeter, varvid man erhöll ett gult, kristallint fast material med smältpunkten 147,5-148,50.

NMR (CDC13): 7,16 (d,2, J = 15,5 Hz), 6,89 (d,l, J = 15,5 Hz), 4,25 (q,2, J = 7,1 Hz), 2,84 (m,4), 1,85 (m,4), 1,31 (t,3, J = 7,1 Hz).

IR (KBr): 2945, 2930, 2862, 1770, 1715, 1650, 1550, 1464, 143o,d12»92, 1255, 1172, 974, och vas cnfl.

Analys funnet: _ C 58,78 H 4,97 N 4,59 % Exempel 60 6-etyl-2-(hydroximetyl)tieno[2,3-d7pyrimidin-4-(3H)-on Förfarandet enligt exempel 53 tillämpades på produkten från exempel 29 för erhållande av den önskade produkten, som omkristalli- serades ur en 3:1-blandning av etylacetat och etanol med smä1tpunk~ :en 2o1,5~ 2o2,s°.

NMR (DMSO-d6): 12,00 (bs,1), 7,12 (s,1), 5,64 (tl), J = 5,2 Hz). 4,47 (d,2, J = 5,2 Hz), 2,90 (q,2, J = 7,1 Hz)- IR (KBr): 1082 , 1140, 1153, 1200, 1279, 1300, 1366, 1428, 1461, 1485, 1535, 1567, 1584, 1640, 1675, 2829, 2844, 2871, 1938 och 2967 cm_l. 7711365-7 34 Analys z ï " funnet; c 51,19 H 4,69 N 13,25 % Exempel 61 _ Etyl-6-hexyl-4-oxo-4H-tieno¿2,3~dZ¿ï,37oxazin-2-karboxylat -Denna produkt erhölls genom tillämpning av förfarandet enligt exempel 4 på 2-amino-5-(n-hexyl)tiofen-3-karboxylsyra. Etyloxalyl- kloriden upplöstes i acetonitril innan den sattes till aminotiofenë 'karboxylsyran, som upplöstes i pyridin. Produkten utvanns såsom ett ljusgrönfäråat fast material, som omkristalliserades ur etanol med smä1tpunkten ao-s1°. ' NMR (cnc13>= 7,30 (s,1), 4,58 (q,z, J = 7,0 Hz), 2,93 kc,2, J = 7,1 Hz), 1,48 (t,3, J = 7,0 Hz), 1,40 (m,8), 0,92 (m,3).

IR (KBr): 1285 , 1308, 1366, 1388, 1436, 1462, 1478, 1541, 1586, 1715, 2829, 2861 00612879 cm"1. ' " Analys funnet: C 58,52 H 6,16 N 4,48 % Exempel'62 Etyl-3,4-dihydro-6-hexyl-4-oxotieno¿2,3-d7pyrimidin-2-karboxy¥ Aårodukten från exempel 61 behandlades med ammoniumacetat och ättiksyra i etanol såsom beskrivits i exempel 5 för erhållande av denna produkt med smältpunkten 114-115°. 2 NMR (CDCl3): 11,00 (bs,l ), 7,34 (s,l), 4,62 (q,2, J = 7,0 Hz), 2,94 (t,2, J = 7,2 Hz), 1,50 (t,3, J = 7,0 Hz), 1,41 (m,8), 0,92 (m,3). - - IR (KBr): 1035, 1104, 1149, 1195, 1221, 1241, 1313,4l373,14QL 1415, 1481, 1569, 1689, 1741, 2834, 2865 och 2880 cm_l.

Analys funnet: C 58,49 H 6,60 N 9,29 % Exempel 63 ' Etyl-6-klor~3,4-dihydro-5-metyl-4-oxotienogï,3-Q7pyrimidin-2- -karboxylat 0,01 mol av produkten från exempel 49 upplöstes i 20 ml av en 10%-ig vattenlösning av fluoborsyra och kyldes till 00. En 1ös~ ning av 0,01 mol natriumnitrit i 5 ml vatten tillsattes därefter dröppvis. Blandningen omrördes vid 00 under 30 minuter, och därefter tillvaratogs det vohmfinösa precipitet av 2-karbetoxi-3,4-dihydro- 5-metyl-4-oxotieno-12,3-d7pyrimidin-6-yl-diazoniumfluoborat på fil- ”ter och torkades. 0,01 mol av sistnämnda förening sattes därefter portionsvis till en lösning, som innehöll ett stökiometriskt över- skott kuproklorid i koncentrerade klorvätesyra vid Oo. När allt di- 7711363-7 35 azoniumsalt hade tillsatts fick temperaturen stiga till 200, och blandningen hälldes därefter i isvatten och produkten filtrerades under erhållande av den önskade 6~klorföreningen.

Exemgel 64 Etyl-6-etyl-3,4-dihydro-5-hydroxi~4-oxotienolï,3-d7pyrimidin- -2-karboxylat " Diazoniumfluoboratsaltet framställdes såsom i exempel 63 ut- gående från den i exempel 51 framställda aminoföreningen under bild- ning av 0,03 mol av det erforderliga diazoniumfluoboratet. Sistnämn- da förening sattes i en portion till en lösning av 0,03 mol kalium- trifluoracetat i 13 ml trifluorättiksyra vid 00. Blandningen omrör- des l timme vid 25° och återloppskokades därefter över natten. Tri- fluorättiksyran avdrevs i vakuum, varvid man erhöll en återstod, som triturerades med vatten och filtrerades för erhållande av den önska- de produkten.

Exemgel 65 Etyl-6-etyl-3,4-dihydro-5-metoxi-4-oxotieno¿2,3-dfpyrimidin-2- -karboxvlat 0,01 mol av produkten från exempel 64 upplöstes i 100 ml eter, som innehöll l kemisk ekvivalent bortrifluorideterat, och lösningen kvldes till 00 under omröring. En lösning av 0,011 mol diazometan i 50 ml eter tillsattes därefter portionsvis, och blandningen omrör- des vid 00 till dess den gula färgen försvann. Avdrivning av lösnings- medlet gav den önskade 5-metoxipyrimidinföreningen.

Exemgel 66 5,6,7,8-tetrahydro~2-(5-tetrazolyl)-bensotieno/É,3-§7pVrimidin- -4-(sn)-on 3 1,0 g (0,0036 mol) av produkten från exempel 2 sattes till 30 ml av en koncentrerad vattenlösning av ammoniak. En tillräcklig mängd etanol tillsattes därefter för bildning av en klar lösning, och bfiflfiflfiflefiklarades genom filtrering av en liten mängd olösligt material. Lösningen hölls 4 timmar vid rumstemperatur under det att blekgult precipitat bildades. Sistnämnda tillvaratogs genom filtre- ring och lufttorkades, varvid man erhöll 0,80 g 3,4,5,6,7,8-hexahyd- ro-oxobensotieno/2,3-d/pyrimidin-2-karboxamid i form av ett blekgult ; fast material med smäitpunkten 27s,o-2s1,o° (Sönaeraelning). ' NMR (CDCl3): 12,48 (s,l), 8,30 (s,l), 7,90 (s,l), 2,75 (m4), l,75 (m,4). 17711365-7, i i fi i .

IR (KBr): 1690 cm . - = C 53,12 H 4,45 N 16,93 % 0,01 mol av sistnämnda förening sattes därefter till en bland- Analys funnet: ning av 5 g fosforpentaklorid i 10 ml fosforoxiklorid. Efter det att den initiella exotermiska reaktionen hade avtagit upphettades bland- ningen vid 1200 under l timme och hälldes däreïter i isvatten, och det olösliga materialet tillvaratogs på filter. Det tillvaratagna ma- terialet lufttorkades för erhållande av 4-klor-2-cyano-5,6,7,8-tetra- hydro-4-oxobensotienoéï,3-§7pyrimidin-4-(3H)-dn. Sisthämnda upplöstes 1 100 mi aimetylformamid, som innehöll 1,5 g natriumazia och 1,0 g ammoniumkloridl Blandningen upphettades 24 timmar vid l05~ll0°. Bland- ningen hälldes i isvatten, och den utfällda 4-azido-2-(5-tetrazolyl)- 2-5,6,7,8-tetrahydrobensotieno¿2,3-§7pyrimidin-4-(3H)-onen tillvara- togs. Sistnämnda gav vid hydrolys med 2 kemiska ekvivalenter natrium- hydroxid, upplöst i etanol, den önskade produkten-såsom natriumsal- tet. ' Exemgel 67 5,6,7,8-tetrahydro-2-N-(tetrazol-5-yl)karbamyl-bensotieno~ _[2,3-d7pyrimidin-4-(3H)-on Produkten från exempel 32 behandlades med 20 ml tionylklorid vid rumstemperatur till dess gasutvecklingen upphörde: överskottet tiöhylklorid avdrevs därefter i vakuum, och den resterande syraklo- 'riden upplöstes i 25 ml torr dimetylformamid. 0,01 mol 5-aminotetra- 'zol sattes däfiefter till blandningen, som omrördes vid rumstemperatur l timme och därefter upphettades på ångbad 2 timmar. Blandningen häll- des därefter i vatten och filtrerades för erhållande av den önskade produkten. I ' Exempel se 3-butyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobensotieno/2,3-d7pyrimidin- H-2-karboxylsyra-natriumsalt-hemihydrat C1,H1°N¿01S-Na-l/2H2Q En blandning av 2,79 g (0,0l mol) av produkten från exempel 20 och 0,73 g (0,0l mol) n-butylamin i 50 ml absolut etanol upphet- tades på ångbad 4 timmar vid återflödestemperatur. Blandningen häll- des därefter i 500 ml kallt vatten och extraherades med kloroform.

Extraktet torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum för erhållande av 2,83 g av en brun olja, som kristalliserade. Den kristallina massan triturerades med en l:lfblandnig av eter och låg- kokande petroleumeter, och det kristallina materialet avlägsnades genom filtrering. Moderluten koncentrerades därefter i vakuum till en brun olja, som kromatograferades på sidikagel under användning 7711363-7 ' 37 av en 1:1-blandning av eter och lågkokande petroleumeter för eluering, varvid man erhöll 1,52 g av den önskade produkten såsom etylestern.

Sistnämnda förtvålades medelst förfarandet enligt exempel 3, och det erhållna natriumsaltet omkristalliserades ur isopropanol-eter för er- hållande av 0,90 g (59 %) av den önskade produkten som ett gråvitt pulver med smältpunkten 265,0-285,00 (sönderdelning).

NMR (D2p): 4,04 (m,2), 2,58 (m,4), 1,62 (m,8), 0,92 (m,3).

IR (Kßrg: 2930, 2860, 2680, 2635, 1530, 1450, 1390, 1370, 1190, 1150, 1135, 905, 821, 780 och 744 cm-1.

Analys funnet: C 53,17 H 5,31 N 8,01 % Exempel 69.6-etyl-3,4-dihydro-3-metyl-4-oxotieno¿2,3-d7pyri- midin-2-karboxylsyra-natriumsalt Förfarandet enligt exempel 68 tillämpades på den enligt exem- pel 23 framställda oxazinen, varvid man vid förfarandet enligt exem- pel 68 ersatte butylaminen med metylamin för erhållande av den önska- de produkten. " ' Exempel 70. Etyl-3,4-dihydro-6-fluor-5-metyl-4-oxotieno¿2,3-d7- pyrimidin-2-karboxylat 7 0,03 mol 2-karbetoxi-3,4-dihydro-5-metyl-4-oxotieno/2,3-d/py- rimidin-6-yl-diazoniumfluoborat framställdes i enlig/het med exem- pel 63. Sistnämnda förening upphettades på oljebad under tillräcklig ventilation för att bortföra den bortrifluorid som frigjordes genom denna behandling. En temperatur av ca 1500 var tillräcklig, och upp- hettningen fortsattes till dess gasutveckling icke längre kunde kon- stateras. Återstoden kyldes, triturerades med vatten och filtrerades för erhållande av den önskade produkten.

Exempel 71. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobensotieno¿2,3-Q7pyri- midin-2-kafboxalaehya Till en lösning av 0,01 mol av produkten från exempel 55 och 0,3 mol dicyklohexylkarbodiimid i 100 ml dimetylsulfoxid sattes 0,01 mol vattenfri ortofosforsyra. Blandningen omrördes 4 timmar vid rums- temperatur, och 250 ml etylacetat tillsattes därefter, följt av en lösning av 25 g oxalsyra i metanol. Den olösliga biprodukten dicyklo- hexylkarbamid avlägsnades genom filtrering. Filtratet tvättades med en utspädd vattenlösning av natriumbikarbonat, och det organiska skiktet avskiljdes och torkades över magnesiumsulfat. Avdrivning av lösningsmedlet i vakuum gav den önskade produkten.

Exempel 72. Etyl-5,6-dihydro-4-oxo-4H-cyklopenta[b7tieny1¿2,3- -d7¿1,3]oxazin-2-karboxylat 7711553-7, 38 '_ 2 aExempel 4i tillämpades på framställningen av denna produkt genom användning av 2-amino-4,5edihydrocyklopenta[b7tiofen-3-karboxyl- syra såsom utgângsmaterial. - " Exempel 73. Etyl-3,4,5,6-tetrahydro~4-oxocyklopenta¿b7tieno- 12,3-@7pyrimidin-2-karboxylat 5 Den vid förfarandet enligt exempel 72 framställda oxazinen omvandlades till denna produkt medelst förfarandet enligt exempel 5.

I Exempel 74. Etyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-oxocyklohepta[E7tieno- 12,3-QYÅI,§7oxazin-2-karboxylat Förfarandet enligt exempel 4 tillämpades på framställningen av denna substans genom att man såsom-utgångsmaterial använde 2-ami- §no-4,5,6,7-tetrahydrocyklohepta/b/tiofen43-karboxylsyra.

Exempel 75. Etyl~3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxocyklohepta¿b7- “ -tieno¿ïz, a-gpyrimidin-z-karboxylat Produkten enligt exempel 74 omvandlades till denna substans medelst förfarandet enligt exempel 5. 7 I Exempel 76 (3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobensotieno[2,3-d7py- rimidin#2-yl)metylformat 0,01 mol av produkten från exempel 55 upplöstes i en blandning av 30 ml ättiksyraanhydrid och 15 ml 100-%~ig myrsyra vid Oo. Bland» ningen fick därefter anta rumstemperatur under omröring l timme. Den hälldes därefter i 200 ml isvatten, och formiatestern tillvaratogs.

Exempel 77. N-[Br(aminokarbonyl)-4,5,6,7-tetrahvdrobenso[b7~ tien-2-ylzoxamsyra I ' V ' '-En suspension av 392 g (2,0 mol) 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro- benso¿bYtiofen-3-karboxamid och 321,2 g (2,2 mol) dietyloxalat i 5 liter absolut etanol sattes till en lösning av natriumetoxid, som ha~ de framställts av 50,6 g (2,2 gramatomer) natrium, i 2 liter absolut etanol under kvävgas. Blandningen återloppskokades 5 timmar under om- röring och kyldes därefter över natten. Den späddes under omröring till l5 liter med kallt vatten. Ett finfördelat precipitet bildades, vilket avlägsnades genom filtreing. Filtratet surgjordes omsorgsfullt med 150 g (2,5 mol) ättiksyra upplöst i 350 ml vatten. Den erhållna utfällda produkten tillvaratogs på filter, tvättades med vatten och lufttorkades, varvid man erhöll 194,6 g (0,7 mol) av produkten från exempel 2. Filtratet surgjordes till pH 2 med koncentrerade klorväte- Wsyra, och det erhållna precipitetet tillvaratogs på filter, tvättades med vatten och lufttorkades för erhållande av 264,8 g (0,99 mol) av den önskade produkten, En del därav vägande 25 g omkristalliserades 7711363-7 39 ur 1,4 liter dioxan, varvid man erhöll l8,2 g produkt med smältpunkt- ten 223,s-zz4,s° (sönder-delning).

NMR (DMSO-d6): 7,45 (s,2), 1,79 (s,8).

IR (KBr): 3520, 3360, 3l90, 2950, 2860, l730, 1640, 1565, 1530, 1460, 1410, 1360 och 1290 cnfl.

Analys funnet: C 49,04 H 4,47 N 10,25 % Exempel 78. Tabletter för oralt bruk Följande beståndsdelar blandades i torrt tillstånd i en dub- belväggig blandare och komprimerades i en tablettpress under använd- ning av en 8,7 mm dyna och konkav stamp.

Produkt enligt exempel 29 50,0 g Sackaros förgranulerad för direkt pressning2l0,0 g Majsstärkelse 6,0 g Mikrokristallin cellulosa 40,0 g Magnesiumstearat 1,0 g Denna satsstorlek räcker för l00O tabletter och ger en tablett med vikten 307 mg, som innehåller 50 mg aktiv beståndsdel per tab- lett. Tabletter innehållande 25-200 mg kan framställas genom använd- ning av samma beståndsdelar, varvid emellertid tablettens vikt odh St°r1ek re91eraS i motsvarande grad.

Exempel 79.Lösning för injektionsbruk Följande beståndsdelar upplöstes i en mängd vatten för injek~ tion som var tillräcklig för framställning av 1,0 liter lösning, och lösningen filtrerades genom ett membranfilter med en porstorlek av_ 0,45 pm.

Produkt enligt exempel 44 0,25 g Natriumklorid för att göra lösningen isotonisk q.s.

Natriumfosfat buffrat till pH 7,5 Den filtrerade lösningen tappades på rena sterila ampuller och flamförseglades, följt av sterilisering i en autoklav.

Exempel 80.Pulver för inhalationsbruk Följande beståndsdelar blandades aseptiskt och fylldes på hårda gelatinkapslar, som vardera innehöll 50 mg av blandningen inne- fattande 25 mg aktiv beståndsdel.

Produkt enligt exempel 36, mikroniserad 25,0 g Laktospulver " 25,0 g Denna sats är tillräcklig för framställning av 1000 kapslar.

Dessa kapslar är lämpliga för tillförsel av pulvret till inandnings- luften under användning av en andningsmanövrerad anordning. Genom 7711563-7 40 lämplig reglering av kompositionen kan man framställa kapslar, som innehåller o,sf4o mg aktiv beståndsdel. ' sremlïfll i i 3,4-dihvdro-6-hexyl-4-oxotienolï,3-d7pyrimidin-2-karboxylsyra- dinatriumselt-hydrat cl3gl4g2g3s-2Ne-2-1/2H2g.

Förfarandet enligt exempel 3 tillämpades på produkten från ex- empel 62. Efter fullbordad reaktion utfälldes produkten genom till- sats av isopropanol till reaktionsblanningen. Ett vitt, gelatinöst precipitat bildades, som tillvaratogs på filter och torkades. uMR~= 7,52 (e,l>, 3,lo (t,2, q = 7,l sz), 1,52 (m,8), 0,93 (m,3).

IR (KBr): 1255, 1346, l375, 1429, 1471, 1495, 1579, 1605, l66o, zsza, 2661 een zsso em“l.

I Analys funnet: c 42,34 H 4,70 N 7,42 % Exempel 82 1 2-(hydroximetyl)-6-hexyltienoíï,3-d7-pyrimidin-4-(3H)-on Produkten från exempel 62 omvandlades till denna substans me- delst förfarandet enligt exempel 53. Produkten var ett brunfärgat fast material. _ NMR (cDcl3)= 1,60 (bs,l>, 7,14 (5,1), 4,79 (3,2), 2,82 (t,2), 1,40 (m,8), 0,91 (m,3). , _ IR (KBr): 1300, 1467, 1590, 1610, 1660, 2822, 2860 och 2878. cm~l. " "~ 7 Föreningen från exempel 28 och dinatriumsaltet av motsvarande karboxylsyra från exempel 43 är föredragna såsom inhibitorer av* ögonblicklig överkänslighetsreaktion. Motsvarande dikaliumsalt, som beskrivs nedan i exempel 97, föredras speciellt för inhibering av ögonblicklig överkänslighetsreaktion hos däggdjur, där allergiska riniter är manifesterade. Till följd.av potensen och vattenlöslighe- ten är sistnämnda förening lämplig för användning såsom nasallösning för applicering såsom droppar, spray eller aerosol i näsans slemhin- nor. En pulverkomposition för applicering i näsans slemhinnor genom inblåsning liknande den enligt exempel 80, med undantag av mikroni- seringen, kan användas. För applicering i näsans slemhinnor föredras en större partikelstorlek av ca 100 mikron. Systemiska administre- ringssätt innefattande oral, rektal, bukal och parenteral administre- ring kan även utnyttjas. Dikaliumsaltet (enligt exmpel 97) uppvisar följande IDSUÅ-värden vid ovan beskrivna PCA-test på rottor: oralt 2,7 mg/kg; intravenöst 0,14 mg/kg. 7711365-7 41 Nedan åskådliggörs ytterligare föreningar och kompositioner,' som faller inam ramen för uppfinningen.

Exempel 83 Ety1-N#L3-(aminokarbonyl)tien-2-yl7oxamat Förfarandet enligt exempel 1 tillämpades på 2-aminotiofen-3- karboxamid för erhållande av den önskade produkten, som omkristallise- rades ur acetonitril med smältpunkten 186,0-187,00.

Analys funnet: C 44,52 H 4,16 N”l1,56 % NMR (DMSO-d6): 1,34 (t, 3, 7,0 Hz), 4,48 (q, 2, 7,0 Hz), 7,26 (d, l, 6,0 Hz), 7,65 (d, 1, 6,0 Hz), 7,80 (bs,1), 8,19 (bs, l) och 13,6 (bs, 1). ' ' IR (KBr): 3415, 3390, 3180, 1730, 1685, 1650, 1590, 1550 och 1280 cm'l.

Denna substans uppvisar ett oralt ED50-värde av 4,5 mg/kg kroppsvikt vid ovan beskrivna PCA-test på råtta med avseende på anti- allergenisk aktivitet.

Exempel 84 Ety1-4-oxo-6-pentyl-4H-tieno-12,3-dY[1,ï7oxazin-2~karboxylat Förfarandet enligt exempel 4 tillämpades på 2~amino~5~penty1~ tiofen-3-karboxylsyra för erhållande av den önskade produkten såsom ett kristallint fast material, som omkristalliserades ur diisopropyl- eter med smältpunkten 69,6-70,50.

Analys funnet: C 56,88 H 5,62 N 4,66 % NMR'(c0c13)= 0,90 (t, 3, 6,0 Hz), 1,40(m, 1). 1,41 (t, 3, 7,0 Hz), 2,93 (t, 2, 7,0 Hz), 4,58 (q, 2, 7,0 Hz) och 7,31 (s, l).

IR (KBr): 3100, 2960, 1770, 1590, 1470, 1430, 1320, 1130, 960 och 770 cm~l.

Exempel 85 Etyl-4-oxo-6-propyl-4H-tieno-(2,3-d71ï,37oxazin~2-karboxylat Förfarandet enligt exempel 4 tillämpades på 2-amino-5-propyl- tiofen-3-karboxylsyra. Den erhållna produkten omkristalliserades ur diisopropyleter med smältpunkten 90,5-91,50.

Analys funnet: C 53,61 H 4,88 N 5,22 % NMR (CDCl3): 1,03 (t, 3, 7,0 Hz), 1,50 (t, 3, 7,1 Hz), 1,87 (m, 2), 2,92 (t, 2, 7,0 Hz), 4,60 (q, 2, 7,1 Hz) och 7,34 (s, 1).

IR (KBr): 3120, 1800, 1750, 1375, 1330, 1170, 945, 840 och 765 cmil. 7711365-7~ 42 Exemgel; ß 6 i Etyl-6+isopropyl-4-oxo-4H~tieno[2,3-d7¿ï,37oxazin-2-karboxylat Förfarandet enligt exempel 4 tillämpades på 2-amino-5-isopro- pyltiofen-3-karboxylsyra för framställning av den önskade produkten, som omkristalliserades ur diisopropyleter med smältpunkten 37,5-88,50.

Analys funnetà C 53,76 H 4,79 N 5,15 % NMR (CDC13): 1,42 (d, 6, 6,5 Hz), 1,48 (t, 3, 6,6 Hz), 3,27 (septett,-1, 6,5 Hz), 4,57 (q, 2, 6,6 Hz) och 7,32 (s, 1).

IR (KBr): 2980, 1780, 1740, 1585, 1475, 1430, 1315, 1205, I 1160 och 760 cm'1. 7 Exemgel 87 1 Etyl-6-butyl-4-oxo-4H-tieno¿2,3-QYLI,37oxazin-2-karboxylat 7 Förfarandet enligt exempel 4 tillämpades på 2-amino-5-(n-but- 7 yl)tiofen-3-karboxylsyra. Den erhållna produkten omkristalliserades ur isopropyleter med smältpunkten 76,0r77,5°. _ Anaiys funnet: c 55.42 H 5,24 N 4,93 3 i 7NMR (CDCl3): 0,96 (t, 3, 6,6 Hz), 1,50 (t, 3, 7,1 Hz), 1,60 (m, 4), 2,92 (t, 2, 7,2 Hz), 4,57 (q, 2, 7,1 Hz) och 7,33 (s, 1).

IR (KBr): 3100, 2980, 1770, 1590, 1430, 1370, 1320, 1130, 6960 och 770 cnfl.

Exemgel 88 - , autyl- sfi-etyl-s , 4-aihydro-4-ox6tienoß , a-Üpvrimiain- z-karboxy- 5,0 g (0,019 mol) av produkten från exempel 29 upplöstes i 20 ml butanol, och 0,5 g p-toluensulfonsyra tillsattes. Blandningen återloppskokades 3 timmar och filtrerades i varmt tillstånd, och pro- dukten, som utkristalliserade vid kylning, tillvaratogs och omkristal- liserades ur butanol med smältpunkten ll6,0~118,0°.^ Analys ffinnet= c 56,06 H 5,73 N 10,14 3 NMR, (cnc13)= 1,03 (t, 3, 6,3 Hz), 1,42 (t, 3, 7,0 Hz), 11,01. (m, 4), 3,02 (q, 2, 7,0 Hz), 4,61 (t, 2, 6,0 Hz), 7,50 (s,1) och 11,6 (bs, 1). " IR (KBr): 3100, 2970, 1745, 1680, 1660, 1480, 1290, 1185, 840 1 och 770 cm~ . _ I Exemgel 89 ' 7 F Etyl-3,4~dihydro-4-oxotieno¿2,3-d7pyrimidin-2-karboxylat“ Produkten från exempel 83 omvandlages till denna substans ge- nom tillämpning av förfarandet enligt exempel 2. Produkten renades genom kromatografering på silikagel under användning av kloroform så- .._...___.. _-, . - ; ' 7711363-7 43 som elueríngsmedel och omkristalliserades ur isopropanol med smält- pfinkten 191,0-192,0°.

Analys lfunnet: C 47,78 H 3,80 N 12,19 % NMR (CDçl): 1,50 ( t, 3, 7,0 Hz), 4,66 (q, 2, 7,0 Hz), 7,60 (0, 1, 6,0 Hz)} 1,76 <0, 1, 6,0 Hz) och 10,8 fbs, 1).

IR (KBr): 3080, 1745, 1680, 1580, 1480, 1460, 1380, 1310, 1190 och 1040 cm"1. 3 Exemgel 90 6-etyl-3,4-dihydro-3-metyl-4-oxotieno-42,3-d]pyrimidin-2- -karboxylat Förfarandet enligt exempel 69 upprepades med den skillnaden att förtvålningssteget efter kromatograferingen utelämnades och att två molära ekvivalenter ättiksyra i förhållande till det enligt ex- empel 23 framställda oxazinutgångsmaterialet införlivades med reak- tionsblandningen. Den erhållna produkten erhölls som en mörk olja.

Analys funnet: C 53,86 H 5,65 N 9,58 % NMR (CDCl3): 1,36 (t, 3, 7,0 Hz), 1,49 (t, 3, 7,0 Hz), 2,91 (q, 2, 7,0 Hz), 3,72 (s, 3), 4,56 (q, 2, 7,0 Hz) och 7,31 (S, 1).

IR (KBr): 2970, 1735, 1690, 1560, 1535, 1370, 1290, 1240, 1105 och 1020 cm'1.

Exemgel 91 Etyl-3,4-dihydro-6-metyl-4-oxotieno¿2,3~í7PYrimidin-2- -karboxylat 3 Förfarandet enligt exempel 5 tillämpades på ety1-6-mety1-4- -oxo-4H-tieno-L2,3-d7¿1,37oxazin-2-karboxylat under användning av etylacetat såsom lösningsmedel. Produkten utvanns såsom ett kristal- lint fast material, som omkristalliserades ur 95%-ig etanol med smält- punkten 204,0-208,00.

Analys funnet: C 50,13 H 4,13 N 11,69 % NMR (DMSO-d6): 1,36 (t, 3, 7,0 Hz), 2,55 (s, 3), 4,36 (q, 2, 7,0 Hz), 7,26 (s, 1) och 13,0 (bs, 1).

IR (KBr): 3280, 3000, 1750, 1710, 1480, 1310, 1285, 1180, 1025, 045 øch 760 cm"1.

Exemgel 92 Etyl-3,4-dihydro-6-(1-metyletyl)-4-oxotieno[2,3-d7pyrimidin-2- -karboxylat~ Z Produkten från exempel 86 omvandlades till den önskade produk- ten genom återloppskokning med etanoliskt ammoniumacetat och ättiksyra ~ 77113šz-7 . - 44 medelst förfarandet enligt exempel 5. Produkten omkristalliserades ur etanol med smältpunkten 182-l83°.

Analys funnet: C 54,01 H 5,19 N 10,42 % NMR (cnc13)= 1,40 (d, 6, 6,5 Hz), 1,51 (t, 3, 7,0 Hz), 3,21 (septett, l, 6,5 Hz), 4,52 (q, 2, 7,0 Hz), 7,33 (s, 1) och 10,6 ,,(bs, 1).

IR (KBr): 3100, 2960, 1740, 1690, 1570, 1480, 1300, 1185, 1050 och 765 cm'1; ' fd Exempel 93 ,3,4-d1hyar0-6-(1-mety1ety1)-4-oxot1en6¿2,3-a7pyrim1a1n-2- -karboxylsyra-dinatriumsalt Produkten från exempel 92 hyår0lySeraåeSmed etanolisk natri- umhydroxid medelst förfarandet enligt exempel 3. Den kylda reaktions- blandningen späddes med isopropanol, och produkten tillvaratogs på ett filter. Den lufttorkades och maldes i en mortel. Den smälte ej -vid upphettning i kaplllärrör till 3500. Elementaranalysdata motsva- rade hydratet innehållande 1,75 mol vatten per mol dinatriumsalt.

Analys C 38,28 H 3,70 N 8,56 % NMR (020): 1,15 (a, 6, 6,5 Hz), 2,90 (m, 1), 7,20 vs, 1) och 4,80.

IR (KBr): 2860, 1650, 790 cm_l.

Exempel 94 Etyl-6-butyl-3,4-dihydro-4-oxotieno¿É,3~§7pyrimidin-2-karb- funnet: 1570, 1425, 1365, 1340, 1060, 840 och oxylat acetat innehållande ättiksyra medelst förfarandet enligt exempel 5.

Produkten omkristalliserades ur etanol-isopropanol med smältpunkten 144-14s°. _ p Ana1ys funnet: c 55,58 H 6,02 N 10,00 % NMR (CDCl3): 0,98 (t, 3, 6,0 Hz), 1,52 (t, 3, 7,0 Hz), 1,53 (m, 4), 2,90 (t, 2, 7,0 Hz), 4,70 (q, 2, 7,0 Hz). 7,40 (s, 1),_(l1,3 (bs, 1). 7 13 (KBr)= 3110, 2960, 1740, 1670, 1490, 1300, 1100, 1030 och 770 cm'1.. ' . 7 sxemgel 95 Etyl-3,4-dihydro~4-oxo-6-propy1tieno[2,3-_7pyrimidin-2-karb- oxylat I ' 1 »Produkten från exempel 85 omvandlades till den önskade produk- ten genom behandling med etanoliskt ammoniumacetat medelst förfaran- Produkten från exempel 87 behandlades med etanoliskt ammonium- 7711363-7 45 det enligt exempel 5 med den skillnaden att ättiksyran utelämnades.

Produkten omkristalliserades ur etanol med smältpunkten 169-1700.

Analys funnet: C 54,49 H 5,29 N 10,53 % NMR (CDC13): 1,03 (t, 3, 6,5 Hz), 1,52 (t, 3, 7,0 Hz), 1,88 (m, 2), 2,90 (t, 2, 6,7 Hz), 4,60 (q, 2, 7,0 Hz), 7,35 (s, 1), och ' 11,5 (bs, 1).

IR (KBr): 3100, 2960, 1735, 1690, 1570, 1480, 1305, 1185, 1035 och 765 cm'l. ~ Exemgel 96 Etyl-3,4-dihydro-4~oxo-6-fenty1tieno¿},3-§7pyrimidin-2-karb- oxylat Den eflliät exempel 84 framställda oxazinen omvandlades till den- na produkt genom behandling med etanoliskt ammoniumacetat innehållan- de ättiksyra medelst förfarandet enligt exempel 5. Produkten omkristal- liserades ur en blandning av etanol och isopropanol med smältpunkten 124-1z5°.

Analys funnet: C 57,22 H 6,20 N 9,52 % NMR (cnc13)= o,s7 (t, 2, 6,0 Hz), 1,40 (m, 6), 1,47 (t, 3, 7,0 Hz), 2,88 (t, 2, 7,0 Hz), 4,56 (q, 2, 7,0 Hz), 7,32 (s, 1) och 11,7 (bs, 1).

IR (KBr): 3100, 2960, 1760, 1740, 1690, 1490, 1300, 1190, 1040 och 770 cmhl.

Exemgel 97 3,4-dihydro-5-mety1-6-(2-metylpropyl)-4-oxotieno¿2,3~d]pyrimi- x din-2-karboxylsyra-kaliumsalt Produkten från exempel 28 hydrolyserades genom behandling av 1,91 g därav med 0,86 g kaliumhydroxid, upplöst i 150 ml isopropanol.

Blandningen återloppskokades 4 timmar under omröringa Den fick där- efter svalna, och produkten tillvaratogs på ett filter, maldes 1 en mortel och lufttorkades. Den smälte ej vid upphettning i ett kapil~ lärrör till 3500. Elementaranalys antydde att produkten erhölls så- som hydratet innehållande 1,75 mol vatten per mol salt.

Analys funnet: C 38,66 H 4,25 N 7,20 % NMR (D20): 0,88 (d, 6, 6,0 Hz), 1,89 (m, 1), 2,40 (s,3), 2,61 (d, 2, 6,5 Hz) och 4,80.

IR (KBr): 2840, 1650, 1590, 1560, 1535, 1470, 1415, 1340 och aoo cm"1. N -. ar113o,'79S och 755 cm" . 57711323-7, 46 ,Exempel 98 3,4-dihydro-3,5-dimetyl-6-oktyl-4-oxotienolï,3-d7pyrimidin-2- -karboxylsyra-natriumsalt En blandning av 2,34 g (0,0064 mol) av den enligt exempel 4 _framställda oxazinen, 4,47 g av en 40%-ig vattenlösning av metyl- amin (0,0576 mol) och 5,00 g (0,0832 mol) isättika upphettade i 40 ml absolut etanol 40 minuter på ångbad. Blandningen upparbetades där- efter i huvudsak ssåsom beskrivits i exempel 5 för erhållande av den önskade produkten, som smälte vid 310,0-315,50 (sönderdelning). Ma- terialet erhölls såsom hydratet innehållande 0,25 mol vatten per mol salt. 5 Analys funnet: 'C 56,36 H 6,55 N 7,70 % NMR (DMSO-d6): 0,84 (m, 3), 1,30 (m, 12), 2,41 (S, 3),' 2,77 (m,2) och 3,45 (s,3). 7 IR (KBr): 3480, 2940, 2870, 1665, 1650, 1550, 1380, 1330, l Exempel 99 L - 6-nexyl-2-(hydroximetyl)tienoL2,3-d7pyrimidin-4-(3H)-on Produkten från exempel 61 reducerades med natriumborhydrid med förfarandet enligt exempel 53. Produkten omkristalliserades ur etylacetat med smältpunkten l4l-1430.

Analys funnet: C 58,84 H 6,94 N 10,13 % _ NMR (CDCl3): 0,90 (t, 3, 6,0 Hz), 1,35 (m, 9), 2,81 (t, 2, 7,o Hz), 4,80 (S, 2), 7,12 (S, 1), och 11,6 (ba, 1).

IR (KBr): 3270, 2930, 2860, l665, l6l0, 1600, l470, 1300, 840 och 755 cm_l.

Exempel 100 Lösning för nasalt bruk 'En l-procentig lösning av produkten från exempel 97 framställ- des genom upplösning i en lämplig mängd vatten med en effektiv mängd av ett farmaceutiskt godtagbart, mikrobiellt konserveringsmedel och ~med en tillräcklig mängd natriumklorid för tillhandahållande av en isotonisk lösning. pH-värdet inställdes på 9,0 med klorvätssyra, och ”produkten förpackades i flaskor med droppanordning eller sprayan- ordning för nasalt bruk.

Claims (1)

1. 7711363--7 1:7- Patentkrav Förfarande för framställning av föreningar med formel I O vari R2 är gruppen -CO2R3, ~CH=CHCO2Rï -CHZOH, -CH2OgH, -CH2OäR. 5-tetrazolyl, N-(tetrazol-5-yl)karbamyl eller -CHO, där R är lägre alkyl med l-8 kolatomer och R3 är väte, lägre alkyl med l-8 kolatomer eller M, som är en ogiftig, farmakologiskt inert 6 N N 5 och R oberoende av varandra ar vate, metallkatjon, och vari R lägre alkyl med 1-8 kolatomer, lägre alkenyl med 3-6 kolatomer, lägre alkoxi med 1-6 kolatomer, hydroxi, nitro, amino, halogen, fenyl, alkanoyl med 2-6 kolatomer, eller tillsammans utgör en cykloalkenring eller en R-substituerad cykloalkenring, där R har ovan angivna betydelse och cykloalkenringen innehåller 5-7 kolatomer, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en_förening med formel II t. N i-l F! vari Z är -OH eller -NH2 och L och B oberoende av varandra är väte, lägre alkyl med l-8 kolatomer, lägre alkenyl med 3-6 kolatomer, fenyl, alkanoyl med 2-6 kolatomer eller tillsammans utgör en cykloalkenring eller en R-substituerad cykloalkenring, ; där R har ovan angivna betydelse och cykloalkenringen innehåller 5~7 kolatomer, med en förening med formel III H H ' XPG4kG{R _ III 7711563-7 H8 vari X är klor, brom eller lägre alkoxi med l-8 kolatomer, R är lägre alkyl med l-8 kolatomer och A är en kovalent bindning feller gruppen -CH=CH-, för framställning av en förening med formel IV eller formel V ._, r nnnz ' '- u 3 'NHC~AfC02R liv I v _ vari L, B, A och R3 har ovan angivna betydelse, och att man, i det fall men erhåller en förening med formel IV, omvandlar nänmda.förening till en förening med formel I genom upphettning av föreningen med formel IV i smält tillstånd vid en tempera- tur inom intervallet 200-265°C under 5-15 minuter, och att man, ,i det fall man erhåller en förening med formel V, omvandlar nämth förening till en förening med formel I genom behandling av föreningen med formel V med en amin med formeln R3NH2, vari IR3 har ovan angivna betydelse, eller ett lösligt ammoniumsalt under användning av ett protiskt lösningsmedel, såsom en lägre alkanol med l-4 kolatomer, som reaktionsmedium och vid åter- flödestemperatur, varvid man erhåller föreningar med formel I tillhörande en undergrupp med formel VI VI vari L, B, A och R3 har ovan angivna betydelser, och att man, i :det fall man önskar framställa en förening med formel I, vari R5 och R? oberoende av varandra är hydroxi, nitro, amino, halo- gen eller lägre alkoxi med l-6 kolatomer, ytterligare omsätter en förening med formel VI medelst i och för sig kända metoder för framställning av de önskade föreningarna med formel I. ANFURDÅ PUBLIKATIONER: