SE443785B

SE443785B - Substituerade 2-cyklopropylkromoner

Info

Publication number: SE443785B
Application number: SE7808294A
Authority: SE
Inventors: G Doria; C Romeo; M L Corno; F Lauria; P Sberze; M Tibolla
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1977-08-02
Filing date: 1978-08-01
Publication date: 1986-03-10
Also published as: NL7807636A; YU184278A; FI782368A; CH636355A5; AT363931B; ATA561878A; NO150606B; GB2002367B; FI72516B; GB2002367A; DK156724C; DK156724B; CA1115273A; JPS5924988B2; NO150606C; IL55139A; DE2832358C2; DK332178A; YU42089B; FI72516C

Description

7808294-8 2 bland (a') väte; (b') halogen; och (c') gruppen -(O)nl-R8, där nl är noll eller l och R8 är Cl-C6-alkyl.

Föremål för föreliggande uppfinning är även farma- ceutiskt acceptabla salter av föreningarna enligt formeln (I) samt alla de möjliga isomererna och blandningarna där- av.

Föreningarna enligt uppfinningen kan ha antingen cis- eller trans-konfiguration. När de två väteatomerna på a- och B-kolatomerna är på samma sida om cyklopropan- ringens plan har föreningarna cis-konfiguration och vice versa. Även blandningen av cis- och trans-isomererna inbegripes i uppfinningens omfång.

Företrädesvis har föreningarna enligt uppfinningen trans-konfiguration.

Den numrering som användes för att identifiera substituenternas position i gruppen R3 är den konven- tionella, vilket visas med följande exempel: a) när P3 är fenyl: 2' 3' 4: 6' S' b) när R3 är pyridyl: II 6! 20 11 3' 2' 3; 4; I SI 6! c) när R3 är furyl eller tienyl: 3) 4! ÄJLX II 5, 11 där X är syre eller svavel. 7808294-8 3 Alkyl-, alkenyl-, alkoxi- och alkanoyloxigrupperna kan vara grenkedjiga eller rakkedjiga grupper.

När Rl är en osubstituerad Cl-C20-alkyl är den företrädesvis Cl-C6-alkyl, särskilt metyl, etyl, iso- propyl, t-butyl och hexyl.

När Rl är en Cl-C20-alkyl substituerad med C2-C5- -alkanoyloxi är Rl företrädesvis pivaloyloximetyl.

När R4 och/eller R5 är Cl-C10-alkyl är alkylgrup- pen företrädesvis Cl-C4-alkyl, särskilt metyl, etyl, iso- propyl och t-butyl.

R2 är företrädesvis C2-C3-alkyl, särskilt etyl och propyl eller C3-alkenyl, särskilt allyl.

När R3 är furyl, tienyl eller pyridyl är den före- trädesvis 2-furyl, 2-tienyl eller 2-pyridyl.

När R8 är Cl-C6-alkyl är den företrädesvis metyl, etyl eller isopropyl.

Företrädesvis väljes R6 och R7 oberoende av varandra bland väte, Cl-C4-alkoxi,särskilt metoxi eller etoxi, och Cl-C4-alkyl, särskilt metyl och etyl.

Exempel på farmaceutiskt acceptabla salter är an- tingen de med oorganiska baser, såsom natrium-, kalium-, kalcium- och aluminiumhydroxider,eller med organiska baser, såsom lysin, trietylamin, trietanolamin, dibensyl- amin, metylbensylamin, di-(2-etyl-hexyl)-amin, piperidin, N-etylpiperidin, N,N-dietylaminoetylamin, N-etylmorfolin, B-fenetylamin,_N-bensyl-B-fenetylamin, N-bensyl-N,N- -dimetylamin och de övriga acceptabla organiska aminerna, samt salterna med oorganiska syror, t ex klorvätesyra, bromvätesyra och svavelsyra,och med organiska syror, t ex citronsyra, vinsyra, maleinsyra, äppelsyra, fumarsyra, metansulfonsyra och etansulfonsyra.

Föredragna salter är natrium- och kaliumsalterna, samt hydrokloríderna av de basiska estrarna, t ex dietyl- aminoetyi- och dimetylaminoetylestrarna.

Särskilt föredragna föreningar enligt uppfinningen är de med formeln (I) där Rl är (a") väte; (b") C1-C6- -alkyl osubstituerad eller substituerad md en grupp 7808294-8 /Rd -N \R olika, är Cl-C4-alkyl; (c") pivaloyloximetyl; n är ncll eller l; R2 är Cl-C4- -alkyl, särskilt etyl eller propyl, eller C3-alkenyl, särskilt allyl; R3 är (a"') fenyl osbustituerad eller särskilt metyl eller , där vardera av R4 och RS, vilka är samma eller substituerad med Cl-C4-alkyl, etyl,eller Cl-C4-alkoxi, särskilt metoxi; eller (b"') 2-furyl, 2-pyridyl, varvid furyl-, tienyl- och pyridylgrupperna är osubstituerade eller substitue- samt deras farmaceutiskt accep- 2-tienyl, rade med en metylgrupp, tabla salter.

I de föredragna föreningarna enligt uppfinningen är gruppen -COORl företrädesvis en fri eller saltbildad karboxigrupp.

Exempel på särskilt föredragna föreningar enligt uppfinningen är: trans-6-karboxi-3-propyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon; trans-6-karboxi-3-allyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon; trans-6-karboxi-3-butoxi-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon; ' trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cykløpropyl]-krcmon; trans-6-karboxi-3-allyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklo- propyl]-kromon;- trans-6-karboxi-3-etøxi-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-allyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]~kromon; trans-6-karboxi-2-propy1-2-[2-(3'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyll-krømon; 7808294-8 trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-pyridyl)-cyklo- propyl]-kromon: trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-(2-(5'-metyl-2'-furyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklo- propyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-tieny1)- -cyklopropyl]~kromon; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(5'-metyl-2'-tienyl)- -cyklopropyll-kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklo- propyl1-kromon-2-dietylaminoetylester; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)- -cyklopropyl]-kromon-2-dietylaminoetylester; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-tienyl)- -cyklopropyl1-kromon-2-dietylaminoetylester, samt de farmaceutiskt acceptabla salterna därav, särskilt natriumsalterna och hydrokloriderna av de basiska estrarna (t ex av de med 2-dietylaminoetanol och 2-dimetylamino- etanol) och Cl-C6-alkylestrarna därav, särskilt metyl-, etyl-, isopropyl-, t-butyl- och hexylestrarna.

Föreningarna enligt uppfinningen framställs genom ett förfarande som omfattar: a) cyklisering av en förening med formeln (II) R ooc °°\ H/RZ 1 *í co (n) -~ o" \cH-cH-R \ / 3 ca z i vilken Rl, R2 och R3 är samma som ovan defínierats, eller ett salt därav, för erhållande av föreningar med formeln (I), 7808294-8 där n är noll; eller _ b) cyklopropanering av en förening med formeln (III) (o)n_R2 \ , R ooc (nu) 0 H=CH-R3 där n, Rl, R2 och R3 är samma som ovan definierats, eller ett salt därav, och, om så önskas, omvandling av en före- ning med formeln (I) till en annan förening med formeln (I) genom kända metoder och/eller, om så önskas, omvand- ling av en förening med formeln (I) till ett farma- ' ceutiskt acceptabelt salt och/eller, om så önskas, om- ' vandling av ett salt till en fri förening och/eller,om så önskas, separering av en blandning av isomerer till de enskilda isomererna.

Cykliseringen av föreningarna med formeln (II) kan företrädesvis utföras i närvaro av en syrakatalysa- tor, såsom exempelvis klorvätesyra, jodvätesyra, svavel- syra eller myrsyra, vid en temperatur som företrädesvis sträcker sig mellan 20°C och l20°C; cykliseringsreak- tionen utföres företrädesvis i ett inert organiskt lös- ningsmedel valt t ex bland metanol, etanol, dioxan, tetrahydrofuran, bensen, toluen, ättiksyra och deras blandningar.

Cyklopropaneringen av en förening med formeln (III) kan företrädesvis utföras genom att en förening med for- meln(III) bringas att reagera med dimetylsulfoxonium- metylid (framställd t ex enligt den metod som beskrivits 1967, inert organiskt lösningsmedel valt t ex bland dimetyl- formamid, dimetylsulfoxid, dioxan och deras blandningar, vid en temperatur som företrädesvis sträcker sig mellan ca OOC och ca 50°C. i J. Chem Soc., 2495), varvid man arbetar i ett lO 7808294-8 7 En förening med formeln (I) kan omvandlas, såsom ovan angivits, till en annan förening med formeln (I) genom kända metoder; exempelvis kan föreningen med for- meln (I), där -COORI grupp omvandlas till en förening med formeln (I), där.

-COORl är karboxi genom hydrolys, t ex basisk hydrolys genom användning'av exempelvis natrium- eller kalium- är en esterifierad karboxi- hydroxid i ett lösningsmedel såsom t ex vatten eller en lägre alifatisk_alkohol, varvid man arbetar vid en temperatur som sträcker sig från rumstemperatur till ca l50°C; samma reaktion kan även utföras t ex genom behandling med litiumbromid i dimetylformamid vid en temperatur över 50°C.

Särskilt kan en förening med formeln (I), är»en t-butoxikarbonylgrupp omvandlas till.en förenings med formeln (I) där -COORl ling med trifluorättiksyra i närvaro av ett inert organiskt där -COOR1 är karboxi t ex genom behand- antingen i frånvaro av lösningsmedel eller lösningsmedel valt exempelvis bland bensen, toluen och dioxan vid en temperatur som sträcker sig från ca OOC till ca 50°C eller även genom behandling exempelvis med trifenylsilyljodid i ett inert organiskt lösnings- medel, företrädesvis tetraklormetan, enligt det för- farande som beskrivits i J. Am. Chem. Soc. 22, 968 (1977).

En förening med formeln (I), där -COORI är karboxi kan omvandlas till en förening med formeln (I) där -COORI är en esterifierad karboxigrupp, t ex en karbalkoxi- grupp som är osubstituerad eller substituerad med C2-C5- R -alkanoyloxi eller med en grupp -N\\\ 4 , där R4 och Rs Rs är samma som ovan definierats, genom konventionella metoder, exempelvis genom att det alkaliska saltet av syran bringas att reagera med den lämpliga alkylhalo- geniden i ett inert lösningsmedel, såsom exempelvis aceton, dioxan,~dimetylformamid eller hexametylfosfor- 'triamid vid en temperatur som sträcker sig från ca 0°C till ca 1oo°c. g 7808294-8 8 Alternativt kan esterifieringen av en förening med formeln (I) utföras a) genom att föreningen med formeln (I), där -COORI halogenkarbonylderivat, vat, genom omsättning t ex med den önskade syrahalogeni- är karboxi, omvandlas till motsvarande företrädesvis klorkarbonylderi- den, exempelvis oxalylklorid, tionylklorid, PCl3, PCl5 eller POCI3, i ett inert organiskt lösningsmedel såsom t ex bensen, antingen i frånvaro av lösningsmedel eller toluen, xylen, dioxan, dikloretan, metylenklorid eller tetrahydrofuran, vid en temperatur som företrädesvis sträcker sig från ca O°C till ca l20°C; och därefter b) omsättes det erhållna halogenkarbonylderivatet med den lämpliga alkoholen med formeln Rl-OH, där Rl är samma som ovan definierats, i ett inert lösningsmedel såsom exempelvis bensen, toluen, xylen, dioxan, dikloretan, metylenklorid eller tetrahydrofuran, vid temperaturer som varierar mellan ca OOC och ca l20°C, företrädesvis i närvaro av en bas, såsom t ex trietylamin eller di- etylamin. Även den valfria saltbildningen av en förening med formeln (I) samt omvandlingen av ett salt till de fria föreningarna och separeringen av en blandning av isomerer i de enskilda isomererna kan utföras med an- vändning av konventionella metoder. Exempelvis separe- ringen av optiska antipoder till de enskilda antipoderna kan utföras genom saltbildning med en optiskt aktiv bas och därpâföljande fraktionerad kristallisation. Sålunda kan separeringen av en blandning av geometriska cis- och trans-isomerer utföras exempelvis genom fraktionerad ' kristallisation.

Föreningarna med formln (II) kan framställas genom att en förening med formeln (IV) co\\ // R ooc cH2_R 1 o \\ 2 - _ _ (lv) on! 7808294-8 i vilken Rl och R2 är samma som ovan definierats, bringas att reagera med en förening med formeln (V) zoc-cs-cu-R (v) \ / 3 CH2 i vilken Z är brom, klor eller jod och R3 är samma som genom konventionella metoder, t ex ovan definierats, qemom att reaktionen utföres i ett inert lösningsmedel såsom bensen, toluen eller dioxan vid en temperatur som sträcker sig från OOC till återflödestemperaturen, i närvaro av ett basiskt medel, såsom exempelvis pyri- din eller trietylamin, som syraacceptor, för att ge en förening med formeln (VI) CO\\ RIOOC CH2_R2 (VI) O-CO-CH-CH-R \CH/ 3 2 i vilken Rl, R2 och R3 är samma som ovan definierats, och därpå underkastas föreningen med formeln (VI) omlagring för att ge föreningarna med formeln (II); omlagringen ut- föres företrädesvis i ett inert lösningsmedel, exempel- vis pyridin, metyletylketon, toluen eller isopropylalko- hol i närvaro av en stark bas, t ex natrium, natriumamid, kalium- eller natriumhydroxid eller kaliumkarbonat, vid en temperatur som sträcker sig från rumstemperatur till återflödestemperaturen. Föreningarna med formeln (III) kan framställas exezzpelvis enligt de :netocäer san bælcri- vits i DE Offenlegungsschrift P 27 25 932, som motsvarar det belgiska patgntet nr 855 657. 7808294-8 ~ Föreningarna med formeln (IV) kan framställas t ex från de lämpliga isomera fenoxiderivaten, vilka är väl- kända föreningar, genom Fries-omlagring.

Föreningarna med formeln (V) är kända föreningar och kan framställas genom konventionella metoder.

Föreningarna enligt uppfinningen besitter anti-aller- gisk aktivitet och är därför användbara vid förebyggande och behandling av alla sjukdomar med allergiskt ursprung, t ex bronkial astma, allergisk rinit, hösnuva, urtikaria och dermatos. Föreliggande föreningars anti-allergiska aktivitet visas exempelvis av det faktum att de är aktiva vid testet avseende passiv kutan anafylaxis (PCA) på råt- tor enligt Goose J. och Blair A.M.J.N. (Immunology, lá, 749, 1969). En viktig egïshqahos uppfinningen är att de uppvisar höga nivåer av anti- -allergisk aktivitet även när de administreras oralt. föreningarna enligt Tabell lxüsar aktivitetsvärdena som erhållits vid PCA-testet på råttor, efter oral administrering, för ett antal föreningar enligt uppfinningen, vilka identifierats med koderna: K 13423, K 13262, K 13449, K 13456 i jäm- förelse med det välkända anti-allergiska läkemedlet di- natriumkromoglykat (Disodium Cromoglycate (DSCG)).

Aktivitetsdata är uttryckta som KB, vilket definieras som den dos av aktiv förening som är kapabel att minska till hälften det för sensibilisering använda serumets aktivitet: där B = dos av antagonistförening uttryckt i mg/kg; DR = dosförhållande: antilogaritmen av avståndet mellan Log dos effekt funktionerna av serumet med och utan antagonist (J.H. Gaddum et al, Exp. Physiol., 1955, 40, 49). lO 7808294-8 ll KB användes här ty detta både läkemedelsdosen och den för sensibiliseringen an- värde är oberoende av vända reaginkoncentrationen.

Ju lägre KB-värdet är desto högre är den anti- -allergiska aktiviteten. I tabell 1 identifieras före- ningarna enligt uppfinningen genom koderna: K 13423 = trans-6-karboxi-3-propy1-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- cyklopropyll-kromon; K 13262 = trans-6-karboxi-3-propyl-2-(2-feny1-cyklopró- pyl)-kromon; K 13449 = trans-6-karboxi-3-propy1-2-[2-(3'-metoxifeny1)- -cyklopropyll-kromon; K 13456 = tranšl6-karb0x1-3-propy1-2-[2-(5'-mety1-2'- -furyl)-cyklopropyll-kromon.

TABELL I Förening Förbehandlingstid ' Anti-allergisk aktivi- I . . 'tet KB (mg/kg) - p.o.

K 13423 15 min 0,48 K 13262 15 min 4,3 K 13449 15 min 4,56 K 13456 15 ming 5,62 Dinatrium kromogly- kat 15 min >200 Den anti-allergiska aktiviteten bestämdes genom inhibering av IgE-förmedlad PCA enligt Goose J. och Blair A.M.J.N. (Ioc. cit.) med användning av homocytotropa antikroppar som producerats i råttor efterföljt av meto- den enligt Mota I., Immunology, 1, 681, (1964).

De testade föreningarna administrerades per os (p.o.) min före administreringen av antigenen: minst 6 råttor användes för varje dos. 7808294-s 12 7 dygns indikation av akut toxicitet efter oral administrering fastställdes för föreningarna enligt uppfinningen. Exempelvis erhölls för föreningen som iden- tifierats med koden K 13262 ett värde för LDSO >~400 mg/kg för råttor.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning besitter dessutom anti-ulcusaktivitet, vilket visas av det faktum att de visade sig vara aktiva vid inhibering av stress- inducerade ulcera hos råttor, vilka hölls inspärrade i ett vattenbad via 25°c i 40 min enligt en medifixetien av den teknik som beskrivits av Takagi K. och Okabe S.

(Jap. J. av Pharmac., l968, 19: 9). Föreningarna enligt uppfinningen besitter även bronkodilatorisk aktivitet, som visas av det faktum att de visade sig vara aktiva vid inhibering av bronkospasm inducerat av histamin hos marsvin enligt metoden av Kanzett och Rössler, Arch. Exp.

Path. Pharmakol. ll, 195 (1940).

Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras på konventionellt sätt, exempelvis oralt och parenteralt vid dagliga doser av företrädesvis 0,5 till 15 mg/kg, eller genom inhalering, företrädesvis vid en daglig dos av 0,5 till 100 mg, företrädesvis 0,5 till 25 mg, eller genom topisk applikation, t ex med en kräm som inrxelxâller ca 0,5-5 mg, företrädesvis l-2 mg, av den aktiva kompo- nenten per]LO1m;kﬁàLNaturen hos de farmaceutiska kompo- sitionerna,som innehåller föreningarna enligt uppfin- ningen i kombination md farmaceutiskt acceptabla bärare eller spädmedelïberor naturligtvis på det önskade admi- nistrationssättet.

Föreningarna kan beredas på konventionellt sätt med de vanliga ingredienserna. Exempelvis kan föreningar- na enligt uppfinningen administreras i form av vatten- eller oljelösningar eller -suspensioner, aerosoler, samt pulver, tabletter, piller, gelatinkapslar, syrupi, droppar, suppositorier eller krämer, eller lotioner för topisk användning.

Sålunda är exempelvis för oral administrering de farmaceutiska kompositionerna som innehåller föreningarna lO '7808294-8 13 enligt uppfinningen företrädesvis tabletter, piller eller gelatinkapslar, vilka innehåller den aktiva substansen tillsammans med spädmedel, såsom exempelvis laktos, losa; smörjmedel exempelvis kiseldioxid, talk, stearin- dextros, sackaros, mannitol, sorkitol, cellu- syra, magnesium- eller kalciumstearat Jch/eller poly- etylenglykoler; eller kan de även innehålla bindemedel såsom exempelvis stärkelse, gelatin, metylcellulosa, karboximetylcellulosa, gummi arabicum, dragant, polyvinylpyrrolidon, sönderdelningsmedel, såsom exem- pelvis stärkelse, alginsyra, alginater, natriumstärkel- seglykolat; brusande blandningar; färgämnen; sötnings- medel; vätningsmedel, såsom exempelvis lecitin, poly- sorbater, laurylsulfater; och allmänt icke toxiska farma- kologiskt inaktiva substanser som användcs i farmaceu- tiska beredningar. Nämnda farmaceutiska preparat kan tillverkas på känt sätt, exempelvis genom sammanbland- nings-, granulerings-, tabletterings-, sockeröverdrag- nings- eller filmöverdragningsförfaranden.

För behandlingen av allergisk astma administreras föreningarna enligt uppfinningen även genom inhalering.

För sådan användning kan lämpliga kompositioner inne- hålla en suspension eller lösning av den aktiva bestånds- delen, företrädesvis i form av ett salt, såsom natrium- saltet, i vatten för administrering medelst en konven- tionell nebulisator. Alternativt kan kompositionerna innefatta en suspension eller lösning av den aktiva be- ståndsdelen i ett konventionellt framdrivningsmedel i flytande form, såsom exempelvis diklordifluormetan eller diklortetrafluoretan för administrering ur en tryckbe- hållare, dvs en aerosolbehållare. När läkemedlet inte är lösligt i framdrivningsmedlet kan det vara nödvändigt att tillföra ett samverkande lösningsmedel såsom etanol, dipropylenglykol, isopropylmyristat och/eller ett ytaktivt medel till kompositionen för att suspendera läkemedlet i framdrivningsmediet och sådana ytaktiva medel kan vara vilka som helst som vanligtvis användes för detta ända- mål, såsom nonjoniska ytaktiva medel, t ex lecitin. 7808294-s 14 Föreningarna enligt uppfinningen kan även admini- streras i form av pulver medelst en lämplig insuffla- tionsanordning Sch i detta fall kan pulvren med fin parti-_ kelstorlek av den aktiva beståndsdelen blandas med ett spädmedel såsom laktos.

Dessutom kan föreningarna enligt uppfinningen även administreras genom intradermal eller intravenös injektion på konventionellt sätt.

Förutom den invändiga administreringen kan föreningar- na enligt uppfinningen användas i kompositioner för topisk applikation, t ex i form av krämer, lotioner eller pastor för användning vid dermatologiska behandlingar. För dessa kompositioner kan den aktiva bestândsdelen blandas med konventionella oljiga eller emulgerande hjälpmedel.

Följande exempel belyser men begränsar ej föreliggan- a de uppfinning.

EXEMPEL l Metyl-3-valeroyl-4-hydroxi-bensoat (9 g) löst i vat- tenfri bensen (100 ml) och pyridin (10 ml) bringades att reagera med trans-2-fenyl-cyklopropyl-l-karbonylklorid vid rumstemperatur i 20 h. Den organiska lösningen tvätta- des med utspädd HCl, 5 % NaHC03 och vatten, varpå den indunstades till torrhet i vakuum för att ge en olja (17 g), vilken löstes i 2-butanon (150 ml) och bringades att reagera med vattenfritt KZCO3 (l8,6 g) under omröring vid återflödestemperatur i 5 h. Efter kylning hälldes reaktionsblandningen i isvatten och extraherades med etylacetat efter neutralisation; den organiska fasen avskildes och indunstades till torrhet i vakuum för att ge ett råmaterial (l5,4 9), vilket behandlades med 99 % myrsyra (30 ml)“vid âterflödestemperatur i 30 min. Efter kylning hälldes reaktionsblandningen i isvatten och fällningen frânfiltrerades, tvättades omsorgsfullt med vatten samt kristalliserades ur etylacetat för att ge trans-6-karbometoxi-3-propyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon (6,7 g), smp l7l-l73°C, som bringades att rea- gera med 1 % KOH i 95 % etanollösning (105 ml) vid åter- flödestemperatur i 30 min. Efter kylning surgjordes reak- 7808294-8 tionsblandningen med 23 % HCl, koncentrerades i vakuum och späddes med isvatten: fällningen frånfiltrerades, tvättades med vatten och kristalliserades ur etylacetat för att ge trans-6-karboxi-3-propyl-2-(2-fenyl-cyklo- propyl)-kromon (5,4 g), smp 195-l96°C.

Genom att förfara på analogt sätt och utgående från lämpliga 3-alkanoyl-4-hydroxi-bensoater erhölls följande föreningar: trans-6-karboxi-3-metyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon; -trans-6-karboxi-3-etyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon, smp 217-2l8°C; trans-6-karboxi-3-isopropyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon; trans-6-karboxi-3-buty1-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon, smp 198-l99OC.

EXEMEL 2 Genom att förfara i enlighet med exempel l och ut- gående från Iâmpliga trans-2-aryl-cyklopropyl-l-karbonyl- -klorider framställdes följande föreningar: trans-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklo- propyl]-kromon, smp 226-228°C; trans-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)-Cyklo- propyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklo- propyl]-kromon, smp 206-207°C; trans-6-karboxi-3-propy1-2-[2-(3'-metyl-fenyl)-cyklo- propyl]-kromon, smp 177-l78°C; trans-6-karboxí-3-propyl-2-[2-(4'-metyl-fenyl)- cyklopropyl]-kromon, smp 215-2l6°C; trans-6-karboxi~3-propyl-2-[2-(2'-metoxi-fenyl)- cyklopropyl]-kromon, smp 161-l63°C; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(3'-metoxi-fenyl)- cyklopropyl]-kromon, smp 158-l60°C; trans-6-karboXi-3-metyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklo- propyll-kromon; smp 251-252°C; trans-6-karboxi-3-metyl-2-[2-(4'-metyl-fenyl)-cyklo- _7èos294-8 16 propyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-metyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)-cyklo- propyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-metyl-2-[2-(2'-metoxi-fenyl)-cyk- lopropyl]-kromon; trans-6-káiboxi-3-metyl-2-[2-(3'-metoxi-fenyl)- cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-butyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-butyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)-cyk- lopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-butyl-2-[2-(4'-metyl-fenyl)- cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-butyl-2-[2-(2'-metoxi-fenyl)- cyklopropyl]~krom0n; _ trans-6-karboxi-3-butyl-2-[2-(3'-metoxi-fenyl)- cyklopropyl]~kromon; trans-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(4'-metyl-fenyl)-cyklo- propyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(2'-metoxi-fenyl)-cyklo- propylltkromon.

EXEMPEL 3 Genom att förfara i enlighet med exempel 1 och ut- gående från lämpliga trans-2-heteroaryl-cykløpropyl-l- -karbonylklorider framställdes följande föreningar: trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)- -cyklopropyl]-krcmon, smp 166-l69°C; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-tienyl)- cyklopropyl]-kromon, smp 179-l8l°C; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-tienyl)-cyklo- propyl]-kromon, smp 196-l97°C.

EXEMPEL 4 Trimetyl-sulfoxoniumjodid (3,96 g) [J. Chem. Soc., 1967, 2495] bringades att reagera med S0 % natrium- hydrid (O,86 g) i dimetylformamid (40 ml) under omr röring vid rumstemperatur i l h, varefter en lösning av trans-6-karbometoxi-3-propyl-2-(2'-metylstyryl)- 7808294-8 l7 -kromon (5 g) i dimetylformamid (50 ml) tillsattes. Bland- ningen fick reagera under omröring vid rumstemperatur i 90 min, varpå den späddes med isvatten och extraherades med etylacetat. Det organiska skiktet tvättades med 5 % NaHC03 het i vakuum och kristallisation ur metanol gav trans- -6-karbometoxi-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopro- pyl]-kromon (2,4 g), smp 137-l38°C, som bringades att reagera med l % KOH i 95 % etanollösning (40 ml) vid återflödestemperatur i 30 min. Efter kylning surgjordes och vatten till neutralitet. Indunstning till torr- reaktionsblandningen med 23 % HCl, koncentrerades i vakuum och späddes med vatten; fällningen filtrerades och tvättades med vatten till neutralitet. Kristallisa- tion ur metanol gav trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'- -metyl-fenyl)-cyklopropyl]-kromon (1,8 g), smp 206-207°C, IR: V (C=O) syra 1710, 1690 cm_1; v (C=O) kromon 1645 cm-1.

Genom att förfara på analogt sätt framställdes föl- jande föreningar: trans-6-karboxi-3-propyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon, smp 195-l96°C; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)- -cyklopropyllïkromon, smp 177-l78°C; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(4'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon, smp 215-216°C; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon, smp 161-l63°C; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(3'-metoxi-fenyl)- cyklopropyl]-kromon, smp 158-l60°C; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-etyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon;smp 2ll-2l2°C trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(3'-etoxi-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon;Smp 208-209oC trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2',S'-dimetyl-feny1)- -cyklopropyll-kromon;SmP 161-l63OC trans-6-karboxi-3-propy1-2-[2-(2',3'-dimetoxi- -fenyl)-cyklopropyl]-kromon; 5mP 184“l85oC .Q 7808294-8 18 trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2',5'-dimetoxi-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; smp 180-l8l0C trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metoxi-3'-etoxi- -fenyl)-cyklopropyl]-kromon; Smp 205-207°C trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-etoxi-3'-metoxi- =fenyl)-cyklopropyl]-kromon; Smp 219-220oC trans-6-karboxi~3-propyl-2-[2-(2'-metoxi-5'-metyl- -fenyl)-cyklopropyl]-kromøn; trans-6-kärboxi-3-prQpyl-2-[2-(2'-metoxi-3'-metyl- -fenyl)-cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-allyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon; trans-6-karboxi-3-allyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyll-kromon, smp 189-l90°C; trans-6-karboxi-3-a1lyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-allyl-2-[2-(3'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6~karboxi-3-etyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon, smp 226-2280C; trans-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromn; trans-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(3'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karbometoxi-3-propyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon, smp 115-ll7°C; trans-6-karbometoxi-3-propyl-2-[2-(2'-metoxi- -fenyl)~cyklopropyl]-kromon, smp 125-l27°C.

EXEMPEL S Trimetyl-sulfoxomiumjodid (2,86 g) bringades att reagera med 50 % natriumhydrid (O,62 g) i dimetylformamid (30 ml) under omröring vid rumstemperatur i 2 h, var-_ på en lösning av trans-6-karbometoxi-3-propyl-2-[2- -(5'-metyl-2'-furyl)-vinyl]-kromon (3,52 g) i dimetyl- formamid (30 ml) tillsattes. Blandningen fick reagera- under omröring vid rumstemperatur i 90 min, varefter den späddes med isvatten, surgjordes med 2n HCl och _ _ __ _ 7808294-8 19 extraherades med etylacetat. Det organiska skiktet tvät- tades med S % NaHCO3 och vatten till neutralitet. In- dunstning till torrhet i vakuum och kristallisation ur metanol gav trans-6-karbometoxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl- -2'-furyl)-cyklopropyl]-kromon (2,2 g), smp 138-l39°C, som bringades att reagera med l % KOH i 95 % etanollös- ning (4O ml) vid återflödestemperatur i 30 min. Efter kylning surgjordes reaktionsblandningen med 10 % NaH2PO4, koncentrerades i vakuum och späddes med vatten. Fäll- ningen frânfiltrerades och tvättades med vatten. Kristal- lisation ur isopropanol gav trans-6-karboxi-3-propyl- -2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)-cyklopropyl]-kromon (1,5 9), smp 166-169°c.

Genom att förfara pâ analogt sätt framställdes föl- jande föreningar: trans-6-karbometoxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'- -tienyl)-cyklopropylï-kromon, smp 151-153oC; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-tienyl)- -cyklopropyl]-kromon, smp 179-l8l°C; trans-6-karbometoxi-3-propyl-2-[2-(2'-tienyl)- -cyklopropyl]-kromon, smp 159-l6l°C; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-tienyl)-cyklo- propyl]-kromon, smp l96-l97°C; trans-6-kaÉbometoxi-3-propyl-2-[2-(2'-pyridyl)- -cyklopropyl]-kromon, smp 180-l82°C; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-pyridyl)-cyklo- propyl]-kromon, smp 209-2l0°C; trans-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(5'-metyl-2'-tienyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-allyl-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-allyl-2-[2-(5'-metyl-2'-tienyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(2'-tienyl)-cyklo- propyl]-kromon; 7308294-8 trans-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(2'-pyridyl)-cyklo- propyl]-kromon.

EXEMPEL 6 Trimetyl-sulfoxoniumjodid (2,86 g) bringades att reagera med 50 % natriumhydrid (O,62 g) i dimetyl- formamid (50 ml) under omröring vid rumstemperatur i 1 h, varpå en lösning av trans-6-karboxi-3-propyl-2- -(2'-metyl-styryl)-kromon-natriumsalt (3,7 g) i dimetyl- formamid (50 ml) tillsattes. Blandningen fick reagera under omröring vid rumstemperatur i 18 h, varefter den späddes med isvatten och surgjordes med 23 % HCl.

Fällningen frånfiltrerades och tvättades med vatten till neutralitet. Kristallisation ur metanol gav trans- -6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl]- -kromon (l,85 g), smp 206-207°C. - Genom att förfara på analogt sätt framställdes följande föreningar: trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon, smp 177-l78°C; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyl]~kromon, smp l6l-l63°C; trans-§-karboxi-3-propyl-2-[2-(3'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyll-kromon, smp 158-16o°c; trans-6-karboxi-3-allyl-2-[2-(2'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon.

EXEMPEL 7 Genom att förfara i enlighet med exempel 6 fram- ställdes följande föreningar: trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-3'-furyl)- -cyklopropyl]-kromon, smp 166-l69°C; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-tienyl)- -cyklopropyl]-kromon, smp 179-l8l°C.

EXEMPEL 8 Genom att förfara i enlighet med exemplen 4 och 5 och utgående från de lämpliga trans-6-karboxi-3-propyl- -2-substituerade-kromon-t-butyl-estrarna erhölls föl- jande föreningar: 7808294-8 21 trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon-t-butyl-ester, olja, IR: v (C=O) ester 1710 cm-1; v (C=O) kromon 1640 cm-1; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl1-kromon-t-butyl-ester; trans-6-karboxi-3-propyl-2j[2-(3'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon-t-butyl-ester; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metoxi-feny1)- -cyklopropyl]-kromon-t-butyl-ester; trans-6-karboxi-3-propy1-2-[2-(s'4mety1-2'-furyl)- -cyklopropyl]-kromon-t-butyl-ester, olja,IR: v (C=O) ester 1720 cmfl, v (C=O) kromon 1645 cmfl; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-tieny1)- -cyklopropyl1-kromon-t-butyl-ester. gxgvæzr. 9 Trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl1-kromon-t-butyl-ester (4,3 g) bringades att reagera med trifluorättiksyra (30,2 ml) vid rums- temperatur i 6 h. Trifluorättiksyran avdunstades i vakuum och återstoden späddes med isvatten. Fällningen frånfiltrerades och tvättades med vatten till neutrali- tet. Kristallisation ur etanol gav trans-6-karboxi-3- -propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl]-kromon (3,2 g), smp zoe-2o79c.

Genom att förfara på analogt sätt framställdes följande föreningar: trans-6-kafboxi-3-allyl-2-[2-(4'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(3'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyll-kromon, smp 158-l60°C; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon, smp 161-l63°C.

EXEMPEL 10 Trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)- -cyklopropyl ] -k romon- t-butyl-es ter (4 , 25 g) bringades att reagera med trimetylsilyljodid (2 g = 1,42 ml) i koltetraklorid (50 ml) under kvävgas och under om- 7808294-8 22 röring vid rumstemperatur i 2 h och sedan vid SOOC i 2 h. Efter kylning späddes reaktionsblandningen med etyleter och extraherades med 2 % NaHCO3. Det vatten- haltiga skiktet separerades och surgjordes med 23 % HCl. Fällningen frånfiltrerades och tvättades med vat- ten till neutralitet. Kristallisation ur isopropylalko- hol gav trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'- -furyl)-cyklopropyl]+kromon_(2,35 9), smp 166-l69°C.

Genom att förfara på analogt sätt framställdes följande förening: trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-tienyl)- -cyklopropyl]-kromon, smp 179-l8l°C.

EXEMPEL ll Genom at§_förfara i enlighet med exemplen 4, 6, 8 och 9 samt utgående från de lämpliga trans-6-karboxi- och trans-6-karbalkoxi-3-alkoxi-2-styryl-kromonerna, framställdes följande föreningar: trans-6-karboxi-3-etoxi-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon, smp 178-l80°C, trans-6-karboxi-3-butoxi-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromorn smp 13a-139°c trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon, smp 207-208°C; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(3'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]~kromon; Smp ll4-ll5OC trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(4'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; Smp 206-2O7OC trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(3'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; Smp 181-l82oC trans-6-karboxi?3-etoxi-2-[2-(2'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; 5mP 175'l77OC- EXEMPEL 12 Genom att förfara i enlighet med exemplen 5, 7, 8 och 10 samt utgående från de lämpliga trans-6-karboxi- och trans-6-karbalkoxi-3-alkoxi-2-(2-heteroaryl-vinyl)- -kromonerna framställdes följande föreningar: 7808294-8 23 trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)- -cyklopropylïïkromon, smp 145-l46°C; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(5'-mety1-2'-tienyl)- -cyklopropyl]-kromon; smp 190-l93°C trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(2'-tienyl)-cyklo- propyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(2'-pyridy1)-cyklo- propyll-krømon;smp 248-ZSOOC.

EXEMPEL 13 _ Trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon (8 g) bringades att reagera med etyljodid (5,4 g) samt vattenfritt K2CO3 (6,3 g) 1 dimetylformamid (70 ml) under omröring vid rumstempera- tur i 4 h. Efter spädning med isvatten frånfiltrerades fällningen samt kristalliserades ur isopropyleterz trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon-etylester (7;8 g), smp 118-l20°C, erhölls.

Genom att förfara på analogt sätt framställdes följande föreningar: trans-6-karboxi¿3-propyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon-etyl-ester; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl1-kromon-etyl-ester; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(3'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon-etyl-ester; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metøxi-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon-etyl-ester; trans-6-karboxi-3-ally1-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon-etyl-ester; trans-öešarboxi-3-allyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon-etyl-ester; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon-etyl-ester; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(4'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon-etyl-ester; 7808294-8 24 trans-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(2'-metyl~fenyl)-cykle- propyl1-kromon-etyl-ester; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)- -cyklopropyl1-kromon-etyl-ester, snp 76-78°C; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-tienyl)- -cyklopropyl]-kromon-etyl-ester; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-tienyl)-cykle- propyl]-kromon-etyl-ester; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(5'-metyl-2'-tienyl)- -cyklopropyl1-krombn-etyl-ester; ' trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)- -cyklopropyl]-kromon-etyl-ester; trans-6-karboxi-3-allyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl1-kromøn-etyl-ester; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon-etyl-ester; trans-6-karbcxi-3-etyl-2-I2-(5'-metyl-2'-furyl)- -cyklopropyl1-kromon-etyl-ester.

EXEMPEL 14 Genom att förfara i enlighet med exempel 13 fram- ställdes isopropyl-, n-l-hexyl- och n-l-oktylestrarna av följande föreningar: trans-6-karboxi-3-propyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-I2-(5'-metyl-2'-furyl)- cyklopropyl]-kromon; I trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-tienyl)- cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-allyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cykle- propyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-allyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)-cyklo- propyl]-kromon; 7808294-8 trans-6-karboxi-3-etoxi-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(4'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyl]~kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-L2-(3'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)- -cyklopropyl]~kromon; trans-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon.

EXEMPEL 15 Trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon (5 g) bringades att reagera med klormetylpivalat (5 ml) och trietylamin (2 ml) i di- metylformamia (40 ml) vid 7o°c 1 2 n. Efter kylning späddes reaktionsblandningen med isvatten och extra- herades med etylacetat. Det organiska skiktet tvättades med 5 % NaHCO3 till torrhet kristalliserades återstoden ur isopropyl- eter: trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon-pivaloyloximetyl-ester (3,65 g), IR: v (C=O) ester 1735 cm_l 1 och vatten. Efter indunstning i vakuum , v (C=O) kromon 1640 cm- , erhölls.

Genom att förfara på analogt sätt framställdes pivaloyloxi-metylestrarna av följande föreningar: trans-6-karboxi-3-propyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]~kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(3'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; ¶sos294-s 26 trans-6-karboxi-3-propyl~2-[2-(5'-metvl-2'-furyl)- -cyklopropyl]~kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-tieny1)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-allyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon; trans-6-karboxi-3-allyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi"3-etoxi-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)- -cyklopropyl]-kromon; . trans-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon.

EXEMPEL 16 Trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon (3,6 g) bringades att reagera med l-klor-2-dietylamino-etan (2,7 g) och vattenfritt KZCO3 (2,8 g) i dimetylformamid (40 ml) under om- röring vid 20°C i 8 h- Efter spädning med vatten från- filtrerades fällningen och tvättades med vatten till neutralitet. Kristallisation ur isopropyleter gav trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklo- propyl]-kromon-2-dietylaminoetyl-ester (2,2 g), smp 89-90°C.

Genom att förfara på analogt sätt framställdes följande föreningar: trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl1-kromon-2-dietylaminoetyl-ester; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyl1-kromon-2-dietylaminoetyl-ester; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(3'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyl1-kromon-2-dietylaminoetyl-ester; 7808294-8' 27 trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)- -cyklopropyl]-kromon-2-dietylaminoetyl-ester; trans-6-karboxi-3-propyl-2-I2-(5'-metyl-2'-tienyl) -cyklopropyl]-kromon-2-dietylaminoetyl-ester; trans-6-karboxi-3-allyl-2-I2-(2'-metyl-feny1)- -cyklopropyl]-kromon-2-dietylaminoetyl-ester; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon-2-dietylaminoetyl-ester; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)- -cyklopropyl]-kromon-2-dietylaminoetyl-ester.

EXEMPEL 17 Trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromcn (12 g) bringades att reagera med tionylklorid (6 ml) i dioxan (120 ml) vid rumstempera- tur i 3 h, varpå blandningen indunstades till torr- _ het i vakuum. Återstoden löstes i dioxan (80 ml) och trietylamin (2 ml) samt bringades att reagera med 2-dietylamino-etanol (4 ml) vid rumstemperatur i 20 h. Efter spädning med vatten frånfiltrerades fäll- ningen och löstes i etyleter (100 ml) samt behandla- des med den stökiometriska mängden av HCl i eter. Fäll- ningen frånfiltrerades, tvättades med etyleter och löstes i vatten. Lösningen gjordes alkalisk med KZCO3 och filtreradcs för att ge trans-6-karboxi-3-propyl- -2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl]-kromon-2-dietyl- aminoetyl-ester (7,8 g), smp 89-9OOC, IR. v (C=O) ester 1720 cm'l, v (c=o) kromon 1640-1e1o cm'l.

Genom att förfara på analogt sätt framställdes följande föreningar: trans-6-karboxi-3-propyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon-2-dietylaminoetyl-ester; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)- -cyklopropyll-kromon-2-dietylaminoetyl-ester; trans-6-karboxi-3-allyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon-2-dietylaminoetyl-ester; ïaos294-8 N 28 trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(4'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl1-kromon-2-dietylaminoetyl-ester.

EXEMPEL 18 Trimetyl-sulfoxoniumjodid (2,3 g) bringades att reagera med 50 % natriumhydrid (0,5 g) i dimetylforma- mid (30 ml) under omröring vid rumstemperatur i l h, varpå en lösning av trans-6-karboxi-3-propyl-2-styryl- -kromon-2-dietylaminoetyl-ester (3,5 g) i dimetyl- formamid (20 ml) tillsattes. Blandningen fick reagera under omröring vid rumstemperatur i 90 min, varpå den späddes med vatten och extraherades med etylace- tat. Det organiska skiktet tvättades med vatten och indunstades till torrhet i vakuum. Återstoden (2,9 g) rengjordes genom kolonnkromatografi på SiO2 med an- vändning av en blandning av bensen/etylacetat/trí- etylamin 90:lO:O,2 som elueringsmedel.

Sålunda erhölls trans-6-karboxi-3-propyl-2-(2- -fenyl-cyklopropyl)-kromon-2-dietylaminoetyl-ester (1,7 g), smp 92-94°c.

Genom att förfara på analogt sätt framställdes följande föreningar: trans-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)- -cyklopropyl]-Éromon-2-dietylamínoetyl-ester; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl1-kromon-2-dietylaminoetyl-ester, smp 89-90°C; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)- -cyklopropy*É-kromon-2-dietylaminoetyl-ester; trans-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl1-kromon-2-díetylaminoetyl-ester; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropylI-kromon-2-dietylaminoetyl-ester; trans-6-karboxi-3-allyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon-2-dietylaminoetyl-ester.

EXEMPEL 19 Genom att förfara i enlighet med exemplen 16, 17 och 18 framställdes 2-dimetylaminoetyl-estrarna 1- 7808294-8 29 av följande föreningar: trans-6-karboxi-3-propyl-2-(2-feny1-cyk1opropyl)- -kromon; trans-6-karboxi-3-ally1-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon; trans-6-karboxi-3-propy1-2-[2-(2'-metyl-feny1)- -cyklopropyl]-kyomon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)~ -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-ety1-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon; trans-6-karboxi-3-butyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'- -furyl)-cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-tienyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-allyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]~kromon; trans-6-karboxi-3-allyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)~ -cyklopropyll-kromon; trans-6-karboxi-3~etoxi-2-[2-(4'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(2'-mety1-fenyl)- -cyklopropyl]~kromon; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(5'-metyl-fury1)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(3'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-etyl-2-l2-(5'-metyl-2'-furyl)- -cyklopropyl]~kromon; trans-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon.

EXEMPEL 20 Trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-feny1)- -cyklopropyl]-kromon (5,l5 g) bringades att reagera med NeHco3 (l,2s g) i vatten (ao ml) vid loo°c tills lös- ningen var fnllberaea. Efter kylning till s°c erhölls en fällning, vilken frånfiltrerades och tvättades med isvatten. Sålunda erhölls trans-6-karboxi-3-propyl-2- -[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropylI-kromon-natriumsalt (4,3 g).

Genom att förfara på analogt sätt framställdes natriumsalterna av de i exempel 19 uppräknade syrorna.

EXEMPEL 21 Trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-_ -cyklopropyl]~kromon (3,6 g) bringades att reagera med N-metyl-N-bensyl-amin (1,6 g) under omröring vid l20°C i 30 min. Efter kylning tillsattes etylacetat för erhållande av en kristallin fällning, vilken frân- filtrerades och tvättades med etylacetat. Sålunda er- hölls trans-5-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropylI-kromon-N-metyl-N-bensyl-ammoniumsalt (4.l5 9).

Genom att förfara på analogt sätt framställdes N-mety1-N-bensyl-ammoniumsalterna av de i exempel 19 uppräknade syrorna.

EXEMPEL 22 Genom att förfara i enlighet med exempel 21 framf ställdes salterna med trietylamin, trietanolamin, N-etyl-piperidin, N-etylmorfolin, N,N-dietylamino- -etylamin, B-fenetylamin av de i exempel 19 uppräknade syrorna.

EXEMPEL 23 Genom att förfara i enlighet med exemplen 3 och S framställdes följande föreningar: 7808294-8 _- 31 trans-6-karboxi-3-metyl-2-[2-(2'-pyridy1)-cyklo- propyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-buty1-2-[2-(2'-pyridy1)-cyklo- propyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-metyl-2-[2-(2'-tienyl)-cykle- propyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-butyl-2-[2-(2'-tienyl)-cyklo- propyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-metyl-2-[2-(5'-metyl~2'-furyl)- -cyklopropyl]~kromon; ' trans-6-karboxi-3-butyl-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)- -cyklopropyl}-kromon; trans-6-karboxí-3-metyl-2-[2-(5'-metyl-2'-tíenyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-butyl-2-[2-(5'-metyl-2'-tienyl)- -cyklopropyll-kromon.

EXEMPEL 24 Genom att förfara i enlighet med exemplen 13 och 14 framställdes följande föreningar: trans-6-karboxi-3-etyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon-etyl-ester; trans-6-karboxi-3-butyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon-etyI-ester; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(4'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl1-kromon-etyl-ester; rans-6-karboxi-3-etyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon-isopropyl-ester; trans-6-karboxi-3-etyl-2-(2-fenyl-cyklcpropyl)- -kromon-(1-hexyï)-ester; trans-6-karboxi-3-ety1-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon-(l-oktyl)-ester; trans-6-karboxi-3-allyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon-isopropyl-ester; trans-6-karboxi-3-allyl-2-(2-fenyl-cyklopropy1)- -kromon-(1-hexyl)-ester; 7308294-8 -« *_ 32 trans-6-karboxi-3-allyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon-(l-oktyl)-ester; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(4'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon-isopropyl-ester; S trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(4'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon-(1-hexyl)-ester; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(4'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]~kromon-(l-oktyl)-ester; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'fpyridyl)-cyklo- propyl]-kromon-etyl-ester; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-tienyl)-cykle- propyl1-kromon-isopropyl-ester; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-tienyl)-cyklo- propyl]-kromon-(l-hexyl)-ester; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-tienyl)-cyklo- propyl]-kromon-ïl-oktyl)-ester; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(5'-metyl-2'-tienyl)- -cyklopropyl1-kromon-isopropyl-ester; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(5'-metyl-2'-tienyl)- -cyklopropyl]-kromon-(l-hexyl)-ester; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(5'-metyl-2'-tienyl)- -cyklopropyl]-kromon-(l-oktyl)-ester.

EXEMPEL 25 Genom att förfara i enlighet med exempel 19 fram- ställdes 2-dimetylaminoetyl-estrarna och 2-(N-pyrro- lidinyl)-etyl-estrarna av följande föreningar: trans-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)- -cyklopropyll-kromon; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(3'-mtyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(4'-mety1-feny1)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karbøxi-3-propyl-2-[2-(2'-tienyl)-cyklo- propyll-kromon; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(S'-metyl-2'-tienyl)- 7808294-8 33 -cyklopropyl]-kromon.

EXEMPEL'2Û Genom att Éörfara i enlighet med exemplen 16 och 18 framställdes 2-dietyl-aminoetyl-estrarna av föl- jande föreningar: trans-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(2'-tienyl)-cyklo- propyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-tienyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-pyridyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(S'-metyl-2'-furyl)- -cyklopropyl]~kromon; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(5'-metyl-2'-tienyl)- -cyklopropyl]-kromon.

EXEMPEL 27 Genom att förfara i enlighet med exempel 15 framställdes följande föreningar: trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-tienyl)-cyklo- propyl]-kromon-pivaloyloximetyl-ester; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(5'-metyl-2'- -tienyl)-cyklopropyl]-kromon-pivaloyloximetyl- -eStelﬂ EXEMPEL 28 Genom att förfara i enlighet med exemplen l, 4 och 6 och utgående från de lämpliga cis-derivaten framställdes följande föreningar: cis-6-karboxi-3-etyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -hromn; cis-6-karboxi-3-propyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon; _ cis-6-karboxi-3-allyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon; cis-6-karboxi-3-etoxi-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon; \ 7808294-a 34 cis-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cykle- propyl]-kromon; cis-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; cis-6-karboxi-3-allyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl1~kromon; cis-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyll-kromon; cis-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(4'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; cis-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(4'-metyl-fenyl)- -cyklopropyll-kromon; I cis-6-karboxi-3-allyl-2-I2-(4'-metyl-fenyl)-cyklo- propyl]~kromon; cis-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(4'-metyl-íenyl)- -cyklopropyl]-kromon.

EXEMPEL 29 Tabletter som var och en vägde 150 mg och inne- höll 50 mg av den aktiva substansen tillverkades på följande sätt: Komoosition (för lO OOO tabletter) trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'- -metyl-fenyl)-cyklopropyl]-kromon 500 g laktos 710 g majsstärkelse 237,5 g talkpulver 37,5 g magnesiumstearat 15 g trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon, laktos och hälften av majsstär- kelsen sammanblandades; blandningen tvingades sedan genom en sikt med 0,5 mm maskvidd. Majsstärkelse (18 g) suspenderades i varmt vatten (180 ml). Den resulterande pastan användes för granulering av pulvret.

Granulerna torkades, krossades i små bitar på en sikt med en fri maskvidd av 1,4 mm, varpå den kvarvarande mängden av stärkelse, talk och magnesiumstearat till- 7808294-8 sattes och omsorgsfullt blandades samt bearbetades till tabletter med användning av stansar av 8 mm diameter.

EXEMPEL 30 Aerosolberedningi trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'- -metyl-fenyl)-cyklopropyl]-kromon 2 % etanol 10 % lecitin 0,2 % blandning av diklordifluormetan och diklortetrafluoretan (70:30 bland- ning) upp till 100 %.

EXEMPEL 31 Trimetylsulfoxoniumjodid (1,1 g) bringades att reagera med 50 % natriumhydrid (0,24 g) i dimetylformamid (20 ml) under omröring vid rumstemperatur i 1 h, varpå en lösning av trans-6-karbometoxi-3-etoxi-2-[2-(2',3'- -dimetoxifenyl)-etenyl]-kromon, smp 179-l8l°C (l,5S g) i dimetylformamid (20 ml) tillsattes. Blandningen fick reagera under omröring vid rumstemperatur i 6 h, varpå den späddes med isvatten. Den bildade fällningen filtre- rades och tvättades med vatten till neutralitet. Den sålunda erhållna trans-6-karbometoxi-3-etoxi-2-[2-(2',3'- -dimetoxifenyl)-cyklopropyl]-kromonen (1,1 g, smp 115-117°c) bringedes arr reagera med 1 % Kon 1 95 % era- nollösning (29 ml) vid âterflödestemperatur i 10 min.

Efter kylning surgjordes reaktionsblandningen med 37 % HCl, koncentrerades i vakuum och späddes med isvatten.

Den bildade fällningen filtrerades och kristalliserades ur isopropylalkohol för att ge 0,6 g av trans-6-karboxi- -3-etoxi-2-[2-(2',3'-dimetoxifenyl)-cyklopropyll-kromon, smp 166-16s°c; V In. (nujo1)= 1 v (C=O) syra 1730 cm- v (c=o) kramen 1645, 1s1o em' nun. (Duso d6ï"ö= 1,23 (t) (-ocﬂzgga) 1,58-2,10 (m) (-CH-CH-) Y; l 2 7808294-8 36 2,65 (m) øch 2,97 (m) (-Q?;§H-) CH2 3,76 (S) (-ocn3y 3,86 (S) (-OCH3) 4.14 (q) (-og§2cH3) 6,66-7,20 (m) (fenylprotoner) 7,82 (d) (C-8 kromonylproton) 8,34 (d,d) 8,70 (d) Genom att förfara på analogt sätt framställdes föl- (C-7 kromonylproton) (C-5 krømonylproton). jande föreningar: trans-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(2',3'-dimetoxi- fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smp 164-l65°C; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(2'-metoxi-3'-etoxi- fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smp 203-204°C; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(2',5'-dimtoxi-fenyl)- -cyklopropyl]-kromøn, smp 190-l92°C; trans-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(2'-etoxi-5'-metoxi-~ -fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smp 156-l57°C; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(2',5'-dimetylfenyl)- -cyklopropyl]=kromon, smp 187-l88°C; trans-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(2',5'-dimetyl- -fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smp 160-l6l°C; una. (nmso-as) 6: o,94 (c) (-ocazcnzggß) 1,71 (m) (-ocnz-g§2cH3) 1,83 (m) (-CH-CH-) \// 21.2 2,32 (s) (s p, -ça3> z,4-z,9 (m) (qifzﬁ CH2 (t) (-OCH CHZCK3) 4,08 7,05 (m) 7,77 (d) 8,32 (d,d) (C-7 kromonylproton) 8,72 (d) (fenylprotoner) (C-8 kromonylproton) (C-5 kromonylproton) 7808294-8 37 trans-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(2',$'-dimetox1- -fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smp 164-l65°C; NMR. (DMSO-dö) Ö: 0,91 (t) (-OCHZCHZÉQ3) 1ß9(m)(æa5gha5) 1,89 (m) ( Qgšßﬂ) -2 (-2?-CH-) _ ef; 3,80 (S) (6 p, -OCH3) 4,05 (m) (-OEQZCHZCH3) 6,7-7,06 (m) (fenylprotoner) 7,73 (d) (C-8 kromonylprcton) 8,30 (d,d) 8,72 (d) trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(3'-etoxi-fenyl)- 2,6-3,05 (m) (C-7 kromcnylproton) (C-5 kromonylproton); -cyklopropyl]-kromon, smp 169-l7l°C; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(4'-metoxi-fenyl)- -cykloprøpyll-kromon, smp 220-221°c; trans-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(2'-metyl-feny1)- -cyklopropyl]-kromon, smp 178-l80°C; trans-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(3'-metylfenyl)- -cyklopropyl]-kromon, smp 162-l63°C; trans-6-karboxi-3-prcpoxi-2-l2-(4'-mety1-fenyl)- -cyklopropyll-kromon, smp 197-l98°C; Å trans-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(2'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyll-kromon, smp 154-l56°C; trans-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(3'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon, smp 159-l62°C; trans-6-karboxi-3-metoxi-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon, smp 178-l82°C; trans-6-karboxi-3-propoxi-2-(2-fenyl-cyklcprcpy1)- -kromon, smp 154-155°C; trans-6-karboxi-3-a1lyloxi-2-(2-feny1-cyklopropy1)- -xromøn, sm? 156-1s7°c. 7808294-8 38 EXEMPEL 32 Genom att förfara enligt exempel 31, utgående från lämpliga substituerade trans-6-karbometoxi-3-propyl-2- (fenyl-etenyl)-kromoner, framställdes följande föreningar: trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(4'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyll-kroon, smp 209-2lO°C; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-etoxi-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon, smp 185-l87°C; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-etoxi-5'-metoxi- -fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smp 164-l67°C; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(3',5'-dimetoxi- -fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smp 162-l63°C; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2',4'-dimetoxi-fenyl)~ -cyklopropyl]-kromon, smp 233-234°C; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2',3'-dietoxi-fenyl)- -cyklopropyll-kromon, smp 180-l82QC.

EXEMEL 33 Trimetylsulfoxoniumjodid (3,46 g) bringades att reagera med 50 % natriumhydrid (O,76 g) i dimetylformamid (50 ml) under omröring vid rumstemperatur i 2 h. En lös- ning av trans-6-karboximetoxi-3-propyl-2-[2-(6'-metyl- -r-pyriayl)-etenyll-kromn, smp 1.1s1-1s4°c, (3,8 g) i dimetylformamid (50 ml) tillsattes. Blandningen fick reagera under omröring vid rumstemperatur i 6 h, varpå den späddes med isvatten. Fällningen extraherades med etylacetat och lösningen indunstades i vakuum till torr- het. Den sålunda erhållna trans-6-karbometoxi-3-propyl- -2-[2-(6'-metyl-2'-pyridyl)-cyklopropyl]-kromonen (3,9 g) bringades att reagera med 1 % KOH i 95 % etanollösning (67,6 ml) vid återflödestemperatur i 10 min. Efter kyl- ning späddes reaktionsblandningen med isvatten, neutra- liserades med NaHPO4 och fällningen filtrerades samt tvättades med vatten till neutralitet. Kristallisation ur 2-butanon gav 1,4 g av trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2- -(6'-metyl-2'-pyridyl)-cyklopropyl)-kromon, smp 216-2l7°C. 7808294-8 39 IR (xBr)= v (c=o) syra 1710 cm_1 v (C=O) kromon 1640, 1620 cm-1 NMR. (nmso-dö) 6; 0,82 (c) (-cH2CH2g§3) 1,44 (m) (-cH2gg2cH3) 1,85 (m) (-Cﬂšpﬂ-) -2 2,47 (s) (-ca3) 2,40-3,04 (m) (-gg cn en och 2 2 3 -cH- -) *T CH2 ra 7,07-7,78 (m) (pyridylprotoner) 7,69 (d) (C-8 kromonylproton) 8,28 (d,d) (C-7 kromonylproton)- 8,64 (d) (C-6 kromonylproton).

Genom att förfara på analogt sätt framställdes föl- jande föreningar: trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(6'-metyl-2'-pyridyl)- -cyklopropyl]-kromon, smp 229-230°C; trans-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(6'-metyl-2'-pyridyl)- -cyklopropyl]-kromon, smp 199-200°C; trans-6-karboxi-3-ally1oxi-2-[2-(6'-metyl-2'-pyri- dyl)-cykløpropyl]-kromon, smp 180-l8l°C; trans-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(6'-metyl-2'-pyridyl)- -cyklopropyl]~kromon, smp 291-292°C; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-pyridyl)~ -cyklopropyl]-kromon, smp 206-207°C; trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(5'-metyl-2'-pyrídyl)- -cyklopropyl]-kromon, smp 207-208°C; trans-6-karbøxi-3-propoxi-2-[2-(5'-metyl-2'-pyridyl)- -cyklopropyll-kromon, smp 201-202°C; NHR. (DMSO-d6) Ö: 0,84 (t) (-OCHZCHZEÉ3) 1,60 (m) (-ocu2g§2cH3) 1,88 (m) (*§?;¶H°) 952 2,30 (S) (-CH3)_ :nanm-*wﬂ 7808294-s 40 (m) vggﬂﬂ CH2 (m) ___ ZCH3) (d) (C-3 pyridylproton) (d,d) (d) (C-8 kromonylproton) (d,d) 2,95 4,00 7,41 7,61 7,73 8,30 8,42 (d) 8,66 (Ö) trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(4'-metyl-2'-pyridyl)- -cyklopropyll-krcmon, smp 229-232°C; trans-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(2'-pyridyl)-cyklo- (-OCH CH (C-4 pyridylproton) (C-7 kromonylprotøn) (C-6 pyridylprcton) (C-5 kromonylproton); propyll-kromon, smp 200-20l°C; trans-6-karboxi-3-prop0xi-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)- -cyklopropyl]-kromon, smp 146-l47°C.

EXEMPEL 34 Trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(6'-metyl-2'-pyridyl)- -cyklopropyl]-kromon (0,6 g) bringades att reagera med etyljodid (0,54 g) och vattenfritt KZCO3 (O,63 g) i dimetylformamid (7 ml) under omröring vid rumstempera- tur i 6 h. Efter spädning med isvatten frânfiltrerades fällningen och kristalliserades ur n-hexan för att ge 0,4 g av trans-6-karbetoxi-3-propyl-2-[2-(6'-metyl-2'- -pyridyl)-cyklopropyl]-kromon smp 95-97°C.

EXEMPEL 35 Trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(6'-metyl-2'-pyridyl)- -cyklopropyl]-kromon (1,3 g) bringades att reagera med S0Cl2 (0,6 ml) i dioxan (30 ml) vid âterflödestempera- tur i l h. Reaktionsblandningen indunstades sedan till torrhet i vakuum. Aterstoden löstes i vattenfri dioxan (30 ml) som innehöll trietylamin (0,5 ml) och bringades att reagera med 2-dietylamino-etanol (l ml) vid rums- temperatur i 24 h. Efter spädning med vatten extrahera- des fâllningen med etylacetat och lösningen indunstades till torrhet i vakuum. Återstoden'renades med användning 7808294-8 41 av en silikagelkølonn och bensen-etylacetat som elue- ringsmedel. Sålunda erhölls 0,4 g trans-6-karboxi-3- -propy--2-[2-(6'-metyl-2'-pyridyl)-cyklopropyl]-kromon- -2-dietylamino-etylester, olja.

NMR. (cDc13) ö; 0,90 (t) b-Cuzcﬂzgíy cnzgh) 1,10 (t) (-N\\\ GHz-gl: 1,55 (m) (-cn2_c_1¿2c113) 1,87 (m) (-cz\a;ca) Säg 2,52 (s) (-CH3) /gïzcus ) \ gg2cn3 2,50-2,90 (m) Pgzcazcfä och -_c_H_-cH-) “H27 - 2,71 (q) (-N 2,95 (t) høcuzgﬁzní) 4,49 (t) (-og¿2ca2N<) 6,96-7,64 (m) (pyridylprotoner) 7,47 (d) (C-8 kromonylproton) 8,32 (d,d) (C-7 kromonylproton) 8,93 (d) (C-5 kromonylproton).

EXEMPEL 36 , Trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(6'-metyl-2'-pyridy1)- -cyklopropyl]-kromon (1,6 g) löstes i den stökiometriska mängden av 2n Na0H. Lösningen koncentrerades sedan i vakuum och späddes med aceton. Fällningen frånfiltrerades och tvättades med aceton. Sålunda erhölls trans-6-karboxi- -3-propyl-2-l2-(6'-metyl-2'-pyridyl)-cyklopropyl]~kromon- -natríumsalt, smp )>300°C. 77808294-8 42 EXEMPEL 37 Trans-6-Éarbcxi-3-propyl-2-L2-(2'-metyl-fenyl)cyk- lopropylJkromon-natriumsalt (2,5 g) löstes i en liten mängd vatten och surgjordes med 23% HCl. Fällningen frànfiltrerades och tvättades med vatten till neutra- litet. Kristallisation ur metanol gav trans-6-karboxi- -3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyllkromon, smp 206-2o7°c. trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklo- propyl]kromon-natriumsalt (se exempel 20, sid 30): smp > 300°C IR; ÖAS (coo") 1615 cmèl, 6 (c=o) kromøn 1615 cm'1, 65 (coo") 1380 cm'l; NMR (DMSO-ds) 6: 0,89 (t) (-CHZCHZÉÉ3) 1,26-2,06 (m) (-cH gg 2,34 (s) (-CH3) 2,44-2,98 (m) (-gg2cu2cH3 och -CH - CH-) af 2 7,19 7,49 (d) C-8 kromonylproton) 8,34 (d,d) 8,66 (d) CH3) 2 2 (s) fenylprotoner) (C-7) kromonylproton) (C-5 kromonylproton).

EXEMPEL 38 Trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)cyk- lopropyl]kromon-pivaloyloximetylester (4,8 g), erhállen enligt exempel 15, bringades att reagera med 1% KOH 1 95% etan01í5sning (ss m1) vid àcerfiöaestemperatur i 30 min. Efter kylning surgjordes reaktionsblandningen med 23% H01 och fällningen frànfiltrerades samt tvätta- des med etanol och vatten till neutralitet. Kristalli- sation ur etanol gav 3,1 g av trans-6-karboxi-3-propyl- -2-[2-(2'-metyl-fenyl)cyklopropyllkromon, smp 206-207°C. lO 7808294-8 43 EXEMPEL 39 Trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-mety1-fenyl)cyk- (4,6 g) erhàllen enligt exempel l7, bringades att reagera med 1% KOH lopropyllkromon-2-dietylaminoetylester i 95% etanollösning (68 ml) vid àterflödestemperatur i 30 min. Efter kylning surgjordes reaktionsblandningen med 23% HCl och fällningen frånfiltrerades samt tvätta- des med etanol och vatten till neutralitet. Kristal- lisation ur metanol gav 2,95 g av trans-6-karboxi-3-pro- pyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyllkromon, smp 206-2o7°c.

EXEMPEL K Trimetyl-sulfoxoniumjodid (5,22 g) bringades att reagera med 50% natriumhydrid (l,l3 g) i dimetylformamid (80 ml) under omröring vid rumstempratur i l h, varpå en lösning av trans-6-karboxi-3-propyl-2-(2'-metyl-sty- ryl)-kromon (5¿5 g) i dimetylformamid (50 ml) tillsat- tes. Blandningen fick reagera under omröring vid rums- temperatur i 18 h, varpå den späddes med isvatten och surgjordes med 23% HC1. Den bildade fällningen från- filtrerades och tvättades med vatten till neutraulitet.

Kristallisation ur metanol gav trans-6-karboxi-3-pro- pyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl)-kromon (l,85 g), smp 206-2o7°c.

Claims

'7808294-8 10 15 20 25 30 44 PATENTKRAV l. Förening med formeln (I) _ o 4 o -R R øoc f* ()n 2

1. I <1) Û AH* o* 8 -1 &\ / 3 .cHz i vilken n är noll eller l; Rl är väte eller Cl-C20-alkyl, osubstituerad eller sub- stituerad med en C2-C5-alkanoyloxi-grupp eller med en /R4 __ QIUPP *N\\\ 1 dar vardera av R4 och R5 är oberoende R 5 av varandra vald bland väte och Cl-C10-alkyl; R2 är Cl-C8-alkyl eller C3-C4-alkenyl; R3 är (a) furyl, tienyl eller pyridyl, varvid furyl-, tienyl- och pyridylgrupperna är osubstituerade eller substituerade med en metylgrupp; eller (b) gruppen / Rs “~R där vardera av 36 och R7 är oberoende av varandra vald bland (a') väte; (b') halogen; och (c') gruppen -(O)n -R8, där nl är noll eller 1 och R8 är Cl4C6-alkyl, l 10 15 20 25 30 35 7808294-8 45 samt ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav. 2. Förening enligt kravet l med formeln i vilken R är (a") väte; (b") Cl-C6-alkyl, osubstituerad eller R _N/ 4 \R5 och R5, vilka är_samma eller olika, är Cl-C4-alkyl; l substituerad med en grupp 1 där Värdera av R4 (c") pivaloyloximetyl; n är noll eller 1; Rz Ra med Cl-C4-alkyl eller Cl-C4-alkoxi; eller (b"') 2-furyl, är Cl-C4-alkyl eller C3-alkenyl; är (a"') fenyl, osubstituerad eller substituerad 2-tienyl eller 2-pyridyl, varvid furyl-, tienyl- och pyridylgrupperna är osubstituerade eller substituerade med en metylgrupp, samt farmaceutiskt acceptabla salter därav. 3. Förening enligt kravet 1 vald bland trans-6-karboxi-3-propyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon; trans-6-karboxi-3-allyl-2-(2-feny1-cyk1opropyl)- -kromon; “ trans-6-karboxi-3-etoxi-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon; trans-6-karboxi-3-butoxi-2-(2-fenyl-cyklopropyl)- -kromon; _ »ii- ﬁ. ,. . ' 7808294-8 46 trans-6-karboxi-3-propyl-2-l2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-allyl-2-[2-(2'-mety1-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; 5 trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(3'-metyl-feny1)- -cyklopropyll-kromon; trans-6-karboxi-3-allyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)- 10 -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-2-propyl-2-[2-(3'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyll-kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metoxi-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; 15 trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-pyridyl)-cyklo- propyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karbcxi-3-etoxi-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)- 20 -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-etyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cyklopropyl]-kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-tienyl)- -cyklopropyl]-kromon; 25 trans-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(5'-metyl-2'-tienyl)- -cyklopropyll-kromon; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)- -cykloprøpyl1-kromon-2-dietylaminoetylester; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-fury1)- 30 -cyklopropylI-kromon-2-dietylaminoetylester; trans-6-karboxi-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-tieny1)- -cyklopropyl]-kromon-2-dietylaminoetylester, samt farmaceutiskt acceptabla salter och Cl-C6-alkyl- estrar därav. > 35 4. Salt av en förening enligt kravet 3, k ä n n e- t e c k n a t avfatt saltet är natriumsaltet. ' 7808294-8 47 S. Salt av en förening enligt kravet 3, k ä n n e- t e c k n a t av att saltet är hydrokloriden av en basisk ester därav. 6. Förening enligt kravet 5, k ä n n e t e c k n a d av att den basiska estern är 2-dietylaminoetanol- eller

2. -dimetylaminoetanolestern. 7. Cl-C6-alkylester av en förening enligt kravet 3, k ä n n e t e c k n a d av att Cl-C6-alkylgruppen är metyl, etyl, isopropyl, t-butyl eller hexyl.