CH636355A5 - Substituierte 2-cyclopropyl-chromone. - Google Patents

Substituierte 2-cyclopropyl-chromone. Download PDF

Info

Publication number
CH636355A5
CH636355A5 CH825478A CH825478A CH636355A5 CH 636355 A5 CH636355 A5 CH 636355A5 CH 825478 A CH825478 A CH 825478A CH 825478 A CH825478 A CH 825478A CH 636355 A5 CH636355 A5 CH 636355A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
trans
carboxy
cyclopropyl
chromone
propyl
Prior art date
Application number
CH825478A
Other languages
English (en)
Inventor
Gianfederico Doria
Ciriaco Romeo
Maria Luisa Corno
Francesco Lauria
Piero Sberze
Marcellino Tibolla
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT26399/77A external-priority patent/IT1093451B/it
Priority claimed from IT2482578A external-priority patent/IT1108727B/it
Priority claimed from IT2482478A external-priority patent/IT1108726B/it
Priority claimed from IT25157/78A external-priority patent/IT1109516B/it
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of CH636355A5 publication Critical patent/CH636355A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf substituierte 2-Cyclopropyl-chromone, auf ein Verfahren zu deren Herstellung und auf solche Chromone enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der folgenden Formel:
636 355
4
worin n die Zahl 0 oder 1 bedeutet;
Rj das Wasserstoffatom oder einen unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoff atomen oder einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, welcher durch eine Alkanoyloxy-gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine
/R4 -N^ -Gruppe
XRS
substituiert ist, worin jedes der Symbole R4 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, das Wasserstoffatom und/ oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoff atomen bedeutet oder aber R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff atom einen N-Pyrrolydinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest bilden, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen darstellt; R3 entweder a) die Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe, welche unsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substituiert ist, oder b) die Gruppe bedeutet, worin jedes der Symbole R^ und R7, welche gleich oder verschieden sind, aus der Gruppe entnommen sind, bestehend aus (a') Wasserstoff, (b') Halogen und (c') der Gruppe -(0)n-Rg, worin nj die Zahlen 0 oder 1 und R8 einen Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Alkenyl- und Al-kylgruppen entweder unsubstituiert sind oder als Substituenten eine oder mehrere Alkoxygruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Hydroxylgruppen aufweisen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auch auf die pharmazeutisch zulässigen Salze der Verbindungen der obigen Formel I sowie auf sämtliche möglichen isomeren Verbindungen und Mischungen davon.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können entweder in der eis- oder in der trans-Konfiguration vorliegen. Sofern die beiden Wasserstoffatome am a-Kohlenstoffatom und am ß-Kohlenstoffatom auf der gleichen Seite bezüglich der Ebene des Cyclopropanringes vorhanden sind, so liegen die Verbindungen in der cis-Konfiguration und vice versa vor. Die vorliegende Erfindung umfasst auch Mischungen der eis- und transisomeren. Vorzugsweise liegen die erfindungsgemässen Verbindungen in der trans-Konfiguration vor.
Die verwendete Numerierung zur Identifizierung der Stellung der Substituenten im Rest R3 ist die übliche, wie dies an Hand der folgenden Beispiele dargetan wird:
a) sofern R3 Phenyl bedeutet:
6'
f b) sofern R3 Pyridyl bedeutet:
r
=j f
/
c) sofern R3 Furyl oder Thienyl bedeutet:
V 4'
JI5'
worin X das Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und Alkanoyloxygruppen können geradkettige oder verzweigte Gruppen sein.
Sofern Rj einen unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt, wird es vorzugsweise ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, insbesondere Methyl,
Äthyl, Isopropyl, tert.-Butyl oder Hexyl.
Sofern Rx einen durch Alkanoyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierter Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoff atomen darstellt, ist er vorzugsweise der Pivaloyloxymethylrest.
Sofern R4 und/oder R5 Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, so ist die Alkylgruppe vorzugsweise eine solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Äthyl, Isopropyl oder tert.-Butyl.
R2 ist vorzugsweise ein Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoff -atomen, insbesondere Äthyl oder Propyl, oder ein Alkenylrest mit 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere Allyl.
Sofern R3 Furyl, Thienyl oder Pyridyl bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um 2-Furyl, 2-Thienyl oder 2-Pyridyl.
Sofern R8 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um Methyl, Äthyl oder Isopropyl.
R6 und R7, welche gleich oder verschieden sein können, bestehen vorzugsweise aus Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy oder Äthoxy, und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl und Äthyl.
Beispiele von pharmazeutisch zulässigen Salzen sind entweder solche mit anorganischen Basen, wie z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumhydroxyd, oder mit organischen Basen, wie z.B. Lysin, Triäthylamin, Triäthanolamin, Dibenzyl-amin, Methylbenzylamin, D-(2-äthyl-hexyl)-amin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, N,N-Diäthylaminoäthylamin, N-Äthylmor-pholin, ß-Phenyläthylamin, N-Benzyl-ß-phenyläthylamin, N-Benzyl-N,N-dimethylamin, und die anderen annehmbaren organischen Amine, sowie die Salze mit anorganischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und mit organischen Säuren, wie z.B. Zitronensäure, Weinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Äthansulfonsäure.
Die bevorzugten Salze sind die Natrium- und Kaliumsalze, sowie die Hydrochloride der basischen Ester, z.B. die Diäthyl-aminoäthyl- und Dimethylaminoäthylester.
Besonders bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I sind jene, in welchen Ri (a") Wasserstoff, (b") unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welches durch eine vR4
-N^ -Gruppe xr5
substituiert ist, worin jedes der Symbole R4 und R5, welche gleich oder verschieden sind, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, (c") 2-(N-Pyrrolidinyl)-äthyl oder (d") Piva-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
636 355
loyloxymethyl darstellt, n die Zahl 0 oder 1 bedeutet, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Äthyl- oder Propylrest, oder einen Alkenylrest mit 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Allylrest, bedeutet, R3 (a'") einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest, welcher durch mindestens einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl- oder Äthylrest, oder durch mindestens einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Methoxyrest, substituiert ist, oder aber (b"') 2-Fu-ryl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl bedeutet, wobei der Furyl-, Thienyl-und Pyridylrest unsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substituiert sein kann. Ebenfalls besonders bevorzugt sind die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen.
In den bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen ist die -COORj-Gruppe vorzugsweise eine freie Carboxylgruppe oder eine in Salzform vorliegende Carboxylgruppe.
Beispiele von besonders bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen sind die folgenden:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon,
trans-6-carboxy-3-allyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon,
trans-6-carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon,
trans-6-Carboxy-3-butoxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopro-
pyl]-chromon,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)~cyclopropyl]-chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl-cyclopro-pyl]-chromon,
trans-6-Carboxy-3-allyI-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon,
trans-6-Carboxy-2-propyl-2-[2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-pyridyl)-cyclopropyl]-chro-mon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-pyl]-chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-pyl]-chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclo-propyl] -chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclo-propyl]-chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester, trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyI)-cyclopro-pyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester, trans-6-Carboxy-3-Propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclo-propyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester,
sowie die entsprechenden pharmazeutisch zulässigen Salze und insbesondere die Natriumsalze und die Chlorhydratsalze der basischen Ester, z.B. jene mit 2-Diäthylaminoäthanol und 2-Di-methylaminoäthanol) und deren Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und Hexylester.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden dadurch erhalten, dass man a) eine Verbindung der folgenden Formel:
R1OOC
CjH
CO
(II)
10
^ CH—CH-R.
\ / 6 CH2
worin R1; R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon dermassen cyclisiert dass man zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin n die Zahl 0 darstellt, oder b) eine Verbindung der folgenden Formel:
15
R100C
(in)
worin n, R1; R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, oder ein 25 Salz davon mit Dimethylsulfoxoniummethylid cyclopropaniert. Weitere erfindungsgemässe Verfahren werden in den Ansprüchen 8,9,11 und 12 definiert.
Gewünschtenfalls wird dann eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder ge-3o wünschtenfalls ein Salz in eine freie Verbindung übergeführt und/oder gewünschtenfalls eine Mischung von Isomeren in die einzelnen Isomeren getrennt.
Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel II erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. 35 Salzsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Ameisensäure, bei einer Temperatur im Bereiche von vorzugsweise 20 bis 120 °C. Die Cyclisierungsreaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Essigsäure, 40 oder einer Mischung davon.
Die Cyclopropanierung einer Verbindung der Formel III wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man eine Verbindung der Formel III mit Dimethylsulfoxoniummethylid (erhalten beispielsweise gemäss der Methode, wie sie in J. Chem. Soc., 1967, 45 2495, beschrieben ist) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Dioxan oder einer Mischung davon, bei einer Temperatur im Bereiche von vorzugsweise ungefähr 0 °C bis ungefähr 50 °C umsetzt.
Man kann eine Verbindung der Formel I, worin der Rest 50 -COORx eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, in eine Verbindung der Formel I, worin der Rest-COORj eine Carboxylgruppe bedeutet, durch Hydrolyse unter Verwendung von beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser oder einem niederen aliphatischen Al-55 kohol, geschehen, wobei man bei einer Temperatur im Bereiche zwischen Zimmertemperatur und ungefähr 150 °C arbeitet. Die gleiche Umsetzung kann auch bewirkt werden, indem man mit Lithiumbromid, vorzugsweise in Dimethylformamid bei einer Temperatur von mehr als 50 °C arbeitet.
60 Insbesondere kann man eine Verbindung der Formel I, worin der Rest -COORj eine tert.-Butoxycarbonylgruppe bedeutet, in eine Verbindung der Formel I, worin der Rest -COORj die Carboxylgruppe bedeutet, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, zweckmässig in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder 65 in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Benzol, Toluol oder Dioxan, bei einer Temperatur im Bereiche von ca. 0 °C bis ungefähr 50 °C, oder aber durch Behandlung beispielsweise mit Trimethylsilyljodid in einem inerten or-
636 355
ganischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrachlormethan, nach der Methode, wie sie in J. Am. Chem. Soc. 99,968 (1977) beschrieben ist, überführen.
Eine Verbindung der Formel I, worin der Rest -COORj die Carboxylgruppe bedeutet, kann in eine Verbindung der Formel I worin der Rest -COORx eine veresterte Carboxylgruppe, z.B. eine Carbalkoxygruppe, welche unsubstituiert oder durch eine Alkanoyloxygruppe oder durch eine beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Dioxan, bei einer Temperatur im Bereiche von 0 °C bis zur Rückflusstemperatur, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie z.B. Pyridin oder Triäthylamin, als säurebindendes Mit-5 tel arbeiten, wobei man zu Verbindungen der folgenden Formel:
/R4
-N^ -Gruppe
M3.
R 00C-
10
substituiert ist, worin R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben, in an sich üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung eines 15 Alkalisalzes der Säure mit einem geeigneten Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Aceton, Dioxan, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorotriamid, bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr 0 °C bis ungefähr 100 °C übergeführt werden.
Andererseits kann man die Veresterung einer Verbindung der Formel I durchführen, indem man a) eine Verbindimg der Formel I, worin der Rest -COORx die Carboxylgruppe bedeutet, in ein entsprechendes Halocarbonylderivat, vorzugsweise Chlorcarbonylderivat, durch Umsetzung beispielsweise mit einem gewünschten Säurehalogenid, wie z.B. Oxalylchlorid, Thionylchlorid, PC13, PC15 oder POCl3, entweder in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichlor-äthan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereiche von vorzugsweise ungefähr 0 °C bis ungefähr 120 °C überführt und hierauf b) das so erhaltene Halogen-carbonylderivat mit einem geeigneten Alkohol der Formel Rt-OH, worin Rj die obige Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0 °C und ungefähr 120 °C, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Triäthylamin oder Diäthylamin, umsetzt.
Das Überführen einer Verbindung der Formel I in ein Salz und die Überführung eines Salzes in die freien Verbindungen sowie die Trennung eines Gemisches von Isomeren in die einzelnen Isomere können nach bekannten Methoden geschehen. So kann man beispielsweise die optischen Antipoden in die einzelnen Antipoden trennen und zwar durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base und durch anschliessende fraktionierte Umkristallisierung. So kann man die Trennung einer Mischung von eis- und trans-geometrischen Isomeren beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation durchführen.
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
CVR2
0-C0-CH— CH-R.
\ / 3
2
(VI)
R^OOC
CH2-R2
worin Rj und R2 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel:
gelangt, worin Rx, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, worauf man die so erhaltenen Verbindungen der Formel VI einer Umlagerung unterwirft, um zu Verbindungen der Formel 20 II zu gelangen. Diese Umlagerung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Pyridin, Methyläthylketon, Toluol oder Isopropylalkohol, in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natrium, Natriumamid, Kalium- oder Natriumhydroxyd oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur im Bereiche zwi-25 sehen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur.
Die Verbindungen der Formel HI können beispielsweise nach den Methoden erhalten werden, wie sie in der deutschen Offenlegungsschrift P 27 25 932 beschrieben sind. Die genannte Offenlegungsschrift entspricht dem belgischen Patent Nr. 30 855 657.
Die Verbindungen der Formel IV können beispielsweise aus geeigneten isomeren Phenoxyderivaten, welche bekannte Verbindungen darstellen, nach der Fries'schen Umlagerung erhalten werden.
35 Die Verbindungen der Formel V sind bekannte Verbindungen und können nach bekannten Methoden erhalten werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen antiallergische Wirkungen und sind daher zur Verhinderung oder Behandlung sämtlicher Erkrankungen allergischer Art, z.B. Bronchial-40 asthma, allergische Rhinitis, Heufieber, Nesselfieber und Dermatose, wertvoll. Die antiallergische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen zeigt sich beispielsweise darin, dass sie im passiven cutanen Anaphylaxietest (PCA-Test) gemäss der Methode von Goose J. und Blair A.M.J.N. (Immunology, 16,749, 45 1969) aktiv sind. Eine wichtige Besonderheit der erfindungsgemässen Verbindungen besteht darin, dass sie selbst bei oraler Verabreichung ausserordentlich gute antiallergische Wirkungseffekte besitzen.
Die folgende Tabelle zeigt die Aktivitätswerte, welche beim 50 PCA-Test bei Ratten nach oraler Verabreichung mit erfindungsgemässen Verbindungen, welche durch die Bezeichnungen: K13423, K13262, K13449, K13456 identifiziert sind, im Vergleich mit dem bestens bekannten antiallergischen Arzneimittel Dinatrium-Cromoglycat (DSCG), erzielt werden können. 55 Das Ausmass der Wirkung wird durch den KB-Wert angege-ben, welcher jene Dosis des Wirkstoffs bedeutet, die die Aktivität des zur Sensibilisierung verwendeten Serums auf die Hälfte herabzusetzen vermag:
60
K„=
B
DR— 1
Z0C-CH—CH-R0 \ / 3
CH2
(V)
worin Z Brom, Chlor oder Jod bedeutet und R3 die obige Bedeutung hat, nach bekannten Methoden umsetzt. So kann man
Es bedeuten in dieser Formel:
B=die Dosis der antagonistischen Verbindung in mg/kg; DR (d.h. Dosis ratio): der Antilogarithmus des Abstandes zwi-65 sehen dem Log des Dosis/Wirlcungsverhältnisses des Serums in Gegenwart und in Abwesenheit der antagonistischen Verbindung [J.H. Gaddumund Mitarb., J. Exp. Physiol. 40 (1955), 49].
Der KB-Wert wird hier verwendet, weil er sowohl von der Dosis des Präparates als auch von der für die Sensibilisierung gebrachten Konzentration an Reagin unabhängig ist. Je tiefer der KB-Wert liegt, umso höher ist die antiallergische Wirkung.
In der folgenden Tabelle sind die erfindungsgemässen Verbindungen durch Code-Bezeichnungen wiedergegeben: K 13423 =trans-6-Carboxy-3-propyI-2-[2-(2'-methyI-phenyl)-cyclopropylj-chromon;
K 13262=trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenyl-cyclopro-pyl)-chromon;
K13449=trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methoxy-phe-nyl)-cyclopropyl]-chromon;
K13456=trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5 '-methyl-2 '-fu-ryl)-cyclopropyl]-chromon.
Tabelle Verbindung
Kl3423 K13262 K13449 K13456
Disodium-Cromogly-cat
Vorbehandlungszeit
15' 15' 15' 15'
15'
Antiallergische Wirkung
KB (mg/kg), per os
0,48 4,3 4,56 5,62
>200
Die antiallergische Wirkung wird durch die Hemmung der durch das Immunoglobulin E übermittelten passiven kutanen Anaphylaxie gemäss J. Goose und A. M. J. N. Blair (loc. cit.) gemessen; es werden dazu homozytotrope Antikörper verwendet, welche in Ratten nach der Methode von I. Mota [Immuno-logy 7 (1964), 681] erzeugt worden sind.
Die zu prüfenden Verbindungen werden per os (p.o.) 15 Minuten vor der Verabreichung des Antigens verabreicht; für jede Dosis werden mindestens 6 Ratten eingesetzt.
Die akute Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen bei oraler Verabreichung wird durch ihre Grössenordnung in einem Versuch über 7 Tage angegeben. Beispielsweise hat man für die Verbindung K13262 einen Wert LD50>400 mg/kg bei der Ratte gefunden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen überdies eine anti-ulcus Wirkung, wie folgendermassen offenbar wird. Sie erweisen sich als wirksame Hemmstoffe gegenüber den bei Ratten durch Stress (Halten der Ratten während 40 Minuten in einem Wasserbad bei 25 °C nach einer Abänderung der Methode von K. Takagi und S. Okabe in Jap. J. of Pharmac. 19 (1968), 9) erzeugten Ulcera. Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen auch eine bronchodilatatorische Wirkung auf, wie es aus ihrer Hemmwirkung gegenüber dem beim Meerschweinchen nach der Methode von Konzett und Rössler [Arch. Exp. Path. Pharmakol. 71 (1940), 195] durch Histamin erzeugten Bronchospasmus hervorgeht.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden in üblicher Weise beispielsweise oral oder parenteral bei täglichen Dosierungsmengen von vorzugsweise 0,5 bis 15 mg/kg oder durch Inhalieren, vorzugsweise bei täglichen Dosierungen von 0,5 bis 100 mg und vorzugsweise 0,5 bis 25 mg oder durch topische Applikation, beispielsweise in Form einer Creme, welche ungefähr 0,5 bis 5 mg und vorzugsweise 1 bis 2 mg Wirksubstanz bei 100 mg Creme enthält, verabreicht.
Je nach der Verabreichungsmethode wird die Zusammensetzung der pharmazeutischen Präparate, welche die erfin-
7 636 355
dungsgemässen Verbindungen zusammen mit pharmazeutisch zulässigen Trägermitteln oder Verdünnungsmitteln enthalten, abhängen.
Die Präparate lassen sich in üblicher Weise mit üblichen 5 Bestandteilen formulieren. So kann man die erfindungsgemässen Verbindungen beispielsweise in Form von wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Aerosolen, Pulvern, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirups, Tropfen, Suppositorien, Cremen oder Lotionen für den topischen Verwendungszweck io verabreichen.
Für die orale Verabreichung werden die pharmazeutischen Präparate, welche die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, vorzugsweise in Form von Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, welche die Wirksubstanz nebst der Verdünnungsmit-15 tel, wie z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannital, Sorbitol oder Cellulose, Gleitmittel, wie z.B. Siliciumdioxyd, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthy-lenglycole, enthalten, verabreicht. Die pharmazeutischen Präparate können auch Bindemittel, wie z.B. Stärke, Gelatine, Me-20 thylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummi arabikum, Tragant, Polyvinylpyrrolidon, Auflockerungsmittel, wie z.B. Stärke, Alginsäure, Algjnate, Natriumstärkeglycolat, Schäummittel, Farbstoffe, Süssstoffe, Netzmittel, wie z.B. Lecithin, Polysorba-te, Laurylsulfate, und im allgemeinen nicht toxische und phar-25 makologisch inaktive Substanzen, welche in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, enthalten. Solche pharmazeutische Präparate können in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, durch Aufbringen einer Zuckerschicht oder eines sonstigen Überzugsmittels, her-30 gestellt werden.
Für die Behandlung von allergischem Asthma lassen sich die erfindungsgemässen Verbindungen durch Inhalieren verabreichen. Für diesen Zweck können geeignete Präparate eine Suspension oder Lösung eines Wirkstoffes, vorzugsweise eines Sal-35 zes, z.B. des Natriumsalzes, in Wasser enthalten, wobei die Verabreichung mit üblichen Sprayvorrichtungen geschieht. Die Präparate können auch eine Suspension oder eine Lösung der Wirksubstanz in einem üblichen verflüssigten Treibmittel, wie z.B. Dichlordifluormethan oderDichlortetrafluoräthan, aus 40 einem unter Druck gehaltenen Behälter, z.B. mittels eines Äro-solzerstäubers, verabreicht werden. Ist das Arzneimittel im Treibmittel nicht löslich, so kann man nötigenfalls ein Colö-sungsmittel, z.B. Äthanol, Dipropylenglycol, Isopropylmyristat, und/oder ein oberflächenaktives Mittel dem Präparat zugeben, 45 um das Arzneimittel im Treibmittelmedium zu suspendieren. Als oberflächenaktive Mittel kann man die für diesen Zweck üblichen Mittel, wie z.B. nicht ionogene oberflächenaktive Mittel, beispielsweise Lecithin, anwenden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich auch in so Form von Pulvern mittels geeigneter Einblasvorrichtungen anwenden, wobei in diesem Falle die feinteiligen pulvrigen Wirksubstanzen mit einem Verdünnungsmaterial, wie Lactose, vermischt sein können.
Ferner können die erfindungsgemässen Verbindungen in-55 tradermal oder intravenös in an sich bekannter Weise verabreicht werden.
Ausser durch innere Verabreichung können die erfindungsgemässen Verbindungen auch topisch, z.B. in Form von Cremen, Lotionen oder Pasten, für dermatologische Behandlungen 60 Verwendung finden. Bei diesen Präparaten wird die Wirksubstanz mit üblichen oleaginen oder emulgierenden Arzneimittelträgern vermischt.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie einzuschränken.
65
Beispiel 1
9 g 3-Valeroyl-4-hydroxybenzoesäuremethylester werden in 100 ml wasserfreiem Benzol und 10 ml Pyridin gelöst. Dann
636 355
wird diese Lösung mit trans-2-Phenyl-cycIopropyl-l-carbonyl-chlorid bei Zimmertemperatur während 20 Stunden umgesetzt. Die organische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure, dann mit einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen und anschliessend im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man zu 17 g eines Öls gelangt, welches in 150 ml 2-Butanon gelöst und mit 8,6 g wasserfreiem Kalium-carbonat unter Rühren bei Rückflusstemperatur während 5 Stunden umgesetzt wird. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemi-sches wird dieses in Eiswasser gegossen und nach dem Neutralstellen mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man zu 15,4 g rohem Material gelangt, welches man mit 30 ml 99%iger Ameisensäure bei Rückflusstemperatur während 30 Minuten behandelt. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches wird es in Eiswasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und aus Acetylacetat auskristallisieren gelassen, wobei man 6,7 g trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-(2-phenylcyclopropyl)-chromon vom Schmelzpunkt 171 bis 173 °C erhält. Dieses Produkt wird mit 1 % KOH in 95 %iger Äthanollösung (105 ml) bei Rückflusstemperatur während 30 Minuten umgesetzt. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches wird mit 23%iger Salzsäurelösimg angesäuert, das angesäuerte Produkt im Vakuum eingeengt und mit Eiswasser verdünnt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat auskristallisieren gelassen, wobei man 5,4 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon vom Schmelzpunkt 195 bis 196 °C erhält.
Arbeitet man in analoger Weise und geht man von geeigneten 3-Alkanoyl-4-hydroxybenzoaten aus, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon; trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-(2-phenyl-cycIopropyI)-chromon, Smp. 217 bis 218 °C;
trans-6-Carboxy-3-isopropyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chro-mon;
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon, Smp. 198 bis 199 °C.
Beispiel 2
Man arbeitet in der gleichen Weise wie in Beispiel 1, geht aber von geeigneten trans-2-Aryl-cyclopropyI-l-carbonyIchlo-riden aus. Dabei gelangt man zu den folgenden Verbindungen: trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyI]-chromon, Smp. 226 bis 228 °C; trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyI-phenyI)-cycIopro-pyl]-chromon, Smp. 206 bis 207 °C;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyI]-chromon, Smp. 177 bis 178 °C;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon, Smp. 215 bis 216 °C;
trans-6-Carboxy-3-propyI-2-[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon, Smp. 161 bis 163 °C;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon, Smp. 158 bis 160 °C;
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon, Smp. 251 bis 252 °C; trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(4'-methyl-phenyl)-cycIopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclo-propyl] -chromon ;
trans-6-Carboxy-3-methyI-2-[2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclo-propylj-chromon ;
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon,
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(4'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyI]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(4'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2'-methoxy-phenyI)-cyclopro-pyl]-chromon.
Beispiel 3
Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 1 und geht man von geeigneten trans-2-Heteroaryl-cyclopropyl-l-carbonylchloriden aus, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-pyI]-chromon, Smp. 166 bis 169 °C;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclo-propyl]-chromon, Smp. 179 bis 181 °C; trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-thienyl)-cyclopropyl]-chro-mon, Smp. 196 bis 197 °C.
Beispiel 4
3,96 gTrimethyl-sulfoxoniumjodid [J. Chem. Soc. 1967, 2495] werden mit 0,86 g 50%igem Natriumhydrid in 40 ml Dimethylformamid unter Rühren bei Zimmertemperatur während 1 Stunde umgesetzt. Dann wird die Lösung mit 5 g trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-[2'-methyl-styryl)-chromonin 50 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren bei Zimmertemperatur während 90 Stunden stehen gelassen, hierauf mit Eiswasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und hierauf mit Wasser neutral gewaschen. Durch Verdampfen im Vakuum bis zur Trockne und Auskristallisie-renlassen aus Methanol erhält man 2,4 g trans-6-Carbometho-xy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon vom Smp. 137 bis 138 °C, das man hierauf mit 1 % KOH in 40 ml einer 95%igen Äthanollösung unter Rückfluss während 30 Minuten umsetzt. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches wird mit 23 %iger Salzsäure angesäuert, dann im Vakuum eingeengt und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird filtriert und mit Wasser neutral gewaschen. Durch Auskristallisierenlas-sen aus Äthanol erhält man 1,8 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyI)-cyclopropyl]-chromon, Smp. 206 bis 207 °C, I. R.: v(C=Q) Säure 1710,1690 cm"1;v(C=0) Chromon 1645 cm-1.
Arbeitet man in analoger Weise, erhält man die folgenden Verbindungen:
trans-6-Carboxy-3-propyI-2-(2-phenyI-cyclopropyl)-chromon, Smp. 195 bis 196 °C;
trans-6-Carboxy~3-propyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon, Smp. 177 bis 178 °C;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon, Smp. 215 bis 216 °C;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon, Smp. 161 bis 163 °C;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3 ' -methoxy-phenyl)-cyclopro-pyI]-chromon, Smp. 158 bis 160 °C;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-f2-(2'-äthyl-phenyl)-cyclopropyll-chromon, Smp. 211 bis 212 °C;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-äthoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon, Smp. 208 bis 209 °C;
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
636 355
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2' ,5 '-dimethyl-phenyl)-cyclo-propyl]-chromon, Smp. 161 bis 163 °C; trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2',3'-dimethoxy-phenyl)-cy-clopropyl]-chromon, Smp. 184 bis 186 °C; trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2',5'-dimethoxy-phenyl)-cy-clopropylj-chromon, Smp. 180 bis 181 °C; trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methoxy-3'-äthoxy-phe-nyl)-cyclopropyl]-chromon, Smp. 205 bis 207 °C; trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-äthoxy-3'-methoxy-phe-nyl)-cycl°pr°pyl]-chromon, Smp. 219 bis 220 °C; trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methoxy-5'-methyl-phe-nyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methoxy-3'-methyl-phe-nyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon; trans-6-Carboxy~3-allyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, Smp. 189 bis 190 °C;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon, Smp. 226 bis 228 °C; trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(3'-methly-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cy-clopropyl]-chromon, Smp. 115 bis 117 °C; trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(2'-methoxy-phenyl)-cy-clopropylj-chromon, Smp. 125 bis 127 °C.
Beispiel 5
2,86 g Trimethyl-sulphoxoniumjodid weiden mit 0,62 g 50%igem Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid unter Rühren bei Zimmertemperatur während 2 Stunden zur Umsetzung gebracht. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 3,52 g trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-vinyl]-chromon in 30 ml Dimethylformamid. Das Gemisch wird unter Rühren bei Zimmertemperatur während 30 Minuten reagieren gelassen, worauf man es mit Eiswasser verdünnt, mit 2n-Salzsäurelösung ansäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Eindampfen zur Trockne im Vakuum und Auskri-stallisierenlassen aus Methanol erhält man 2,2 g trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(5 '-methyl-2' -furyl)-cyclopro-pyl]-chromon vom Smp. 138 bis 139 °C. Diese Verbindung wird mit 1 % KOH in 95 %iger Äthanollösung (40 ml) bei Rückflusstemperatur während 30 Minuten umgesetzt. Nach dem Kühlenlassen des Reaktionsgemisches wird dasselbe mit 10%igem NaH2P04 angesäuert, im Vakuum eingeengt und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Auskristallisierenlassen aus Isopropanol erhält man 1,5 gtrans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopropyl]-chromon vom Smp. 166 bis 169 °C.
Arbeitet man in analoger Weise, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl~2'-thienyl)-cyclopropyl]-chromon, Smp. 151 bis 153 °C; trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclo-propyI]-chromon, Smp. 179 bis 181 °C; trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(2'-thienyl)-cyclopro-pyl]-chromon, Smp. 159 bis 161 °C;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-r2-(2'-thienyl)-cyclopropyll-chro-mon, Smp. 196 bis 197 °C;
trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(2'-pyridyl)-cyclopro-pylj-chromon, Smp. 180 bis 182 °C;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-pyridyl)-cyclopropyl]-chro-mon, Smp. 209 bis 210 °C;
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
5 trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclopro-lo pyl]-chromon; trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2'-thienyl)-cyclopropyl]-chro-mon;
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2'-pyridyl)-cyclopropyl]-chro-mon.
Beispiel 6
2,86 gTrimethylsulphoxoniumjodid werden mit 0,62 g 50%igem Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid unter 20 Rühren bei Zimmertemperatur während 1 Stunde umgesetzt, worauf man eine Lösung von 3,7 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2'-methyl-styryl)-chromon in Dimethylformamid hinzugibt. Das Gemisch wird unter Rühren bei Zimmertemperatur während 18 Stunden umgesetzt, hierauf mit Eiswasser verdünnt und 25 mit 23%iger Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Durch Auskristallisierenlassen aus Methanol erhält man 1,85 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2 '-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon vom Smp. 206 bis 207 °C.
30 Arbeitet man in analoger Weise, so erhält man die folgenden Verbindungen:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon, Smp. 177 bis 178 °C;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopro-35 pyl]-chromon, Smp. 161 bis 163 °C; trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon, Smp. 158 bis 160 °C; trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon.
40
Beispiel 7
Arbeitet man gemäss Angaben in Beispiel 6, so kann man auch die folgenden Verbindungen herstellen: trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-3'-furyl)-cyclopro-45 pyl]-chromon, Smp. 166 bis 169 °C;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclo-propyl]-chromon, Smp. 179 bis 181 °C.
so Beispiel 8
Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispielen 4 und 5 und geht man von den geeigneten trans-6-Carboxy-3-propyl~2-chromonen, welche in der 2-Stellung substituiert sind, aus, so gelangt man zu den folgenden tert.-Butylestern: 55 trans-6-Carboxy-3-propyI-2-[2-(2 '-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon-tert.-butylester, öl, I.R.: v(C=0) Ester 1710 cm-1-, v(C=0) Chromon 1640 cm~x; trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon-tert.-butylester; 60 trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl] -chromon-tert. -butylester ;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon -tert.-butylester;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5 ' -methyl-2'-furyl)-cyclopro-65 pyl]-chromon-tert.-butylester, öl, I.R.: v(C=0) Ester 1720 cm-1, v(C=0) Chromon 1645 cm"1; trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclo-propyl]-chromon-tert.-butylester.
636 355
10
Beispiel 9
4,3 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon-tert.-butylester werden mit 30,2 ml Trifluoressigsäure während 6 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Dann wird die Trifluoressigsäure im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Eiswasser verdünnt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Durch Auskristallisieren aus Äthanol erhält man 3,2 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chro-mon vom Smp. 206 bis 207 °C.
Arbeitet man in analoger Weise, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(4'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyI-2-[2-(3'-methoxy-phenyl)-cycIopro-pyl]-chromon, Smp. 158 bis 160 °C.,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyI]-chromon, Smp. 161 bis 163 °C.
Beispiel 10
4,25 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopropyl]-chromon-tert.-butylester werden mit 2 g (1,42 ml) Trimethylsilyljodid in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren bei Zimmertemperatur während 2 Stunden und hierauf bei 50 °C während 2 Stunden zur Umsetzung gebracht. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches wird dasselbe mit Äthyläther verdünnt und mit 2 %iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit 23 %iger Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Durch Auskristallisierenlassen aus Isopropylalkohol erhält man 2,35 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-pyl]-chromon vom Smp. 166 bis 169 °C.
Arbeitet man in analoger Weise, so kann man die folgende Verbindung herstellen:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclo-propyl]-chromon, Smp. 179 bis 181 °C.
Beispiel 11
Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispielen 4,6,8 und 9 und geht man von den geeigneten trans-6-Carboxy- und trans-6-Carbalkoxy-3-alkoxy-2-styryl-chromonen aus, so kann man die folgenden Verbindungen herstellen: trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon, Smp. 178 bis 180 °C.,
trans-6-Carboxy-3-butoxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon; trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon, Smp. 207 bis 208 °C;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon, Smp. 114 bis 115 °C;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(4'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon, Smp. 206 bis 207 °C;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon, Smp. 181 bis 182 °C;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon, Smp. 175 bis 177 °C.
Beispiel 12
Arbeitet man nach den Angaben von Beispielen 5,7,8 und 10 und geht man von den geeigneten trans-6-Carboxy- und trans-6-Carbalkoxy-3-alkoxy-2-(2-heteroaryl-vinyI)-chromo-nen aus, so kann man die folgenden Verbindungen herstellen: trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)cyclopro-pyl]-chromon, Smp. 145 bis 146 °C;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclo-propyl]-chromon, Smp. 190 bis 193 °C;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2'-thienyl)-cyclopropyl]-chro-mon;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2'-pyridyl)-cyclopropyl]-chro-mon, Smp. 248 bis 250 °C.
Beispiel 13
5 8 gtrans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cy-clopropylj-chromon werden mit 5,4 g Äthyljodid und 6,3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 70 ml Dimethylformamid unter Rühren bei Zimmertemperatur während 4 Stunden umgesetzt. Nach dem Verdünnen mit Eiswasser wird der gebildete Nieder-10 schlag abfiltriert und aus Isopropyläther zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhält man 7,8 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon-äthyl-ester vom Smp. 118 bis 120 °C.
Arbeitet man in analoger Weise, so erhält man die folgen-1S den Verbindungen: trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromo-äthylester;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3 ' -methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromonäthylester; 20trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromonäthylester;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromonäthylester;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon-25 äthylester;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromonäthylester;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon-äthylester;
30 trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(4'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromonäthylester;
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl] chromonäthylester;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-35 pylj-chromonäthylester, Smp. 76 bis 78 °C;
trans-6-Carboxy-3 -propyl-2-[2-(5 ' -methyl-2 ' -thienyl) -cyclo-propyl]-chromonäthylester;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-thienyl)-cyclopropyl]-chro-monäthylester;
40 trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclo-propyl] -chromonäthylester ;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-pyl]-chromoriäthylester ;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-45 chromonäthylester;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromonäthylester;
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-pyl] chromonäthylester.
50
Beispiel 14
Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 13, so kann man die Isopropyl-, n-l-Hexyl- und n-l-Octylester der folgenden Verbindungen herstellen: 55 trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon; trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
6o trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5 '-methyl-2'-furyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclo-propyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-65 chromon;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(4'-methyl-phenyl)-cycIopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyI]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-pyl] chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl] chromon.
Beispiel 15
5 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cy-clopropyl]-chromon werden mit 5 ml Chlormethylpivalat und 2 ml Triäthylamin in 40 ml Dimethylformamid während 2 Stunden bei 70 °C zur Umsetzung gebracht. Nach dem Kühlenlassen des Gemisches wird es mit Eiswasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit 5 %iger Na-triumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen im Vakuum zur Trockne wird der Rückstand aus Isopropyläther auskristallisierengelassen. Auf diese Weise erhält man 3,65 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon-pivaloyloxymethylester, I.R. : v(C=Ó) Ester 1735 cm- \ v(C=0) Chromon 1640 cm-1.
Arbeitet man in analoger Weise, so lassen sich die Pivaloy-Ioxymethylester der folgenden Verbindungen herstellen: trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon; trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl] chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclo-propyl] chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclo-propylj-chromon;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-
chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenyl-cyxlopropyl)-chromon; trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon.
Beispiel 16
3,6 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon werden mit 2,7 g l-Chlor-2-diäthylami-noäthan und 2,8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 40 ml Dimethylformamid während 8 Stunden bei 20 °C unter Rühren zur Umsetzung gebracht. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Durch Auskristallisierenlassen aus Isopropyläther erhält man 2,2 gtrans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester, Smp. 89 bis 90 °C.
Arbeitet man in analoger Weise, so erhält man die folgenden Verbindungen:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester;
11 636 355
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester;
trans-6-Carboxy-3 -propyl-2-[2-(5 ' -methyl-2 ' -furyl)-cyclopro-pyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester;
5trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclo-propyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester; trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon-io 2-diäthylaminoäthylester; trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-pyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester.
Beispiel 17
15 12 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropylj-chromon werden mit 6 ml Thionylchlorid in 120 ml Dioxan während 3 Stunden bei Zimmertemperatur zur Umsetzung gebracht. Hierauf wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 80 ml Dioxan und 20 2 ml Triäthylamin gelöst und mit 4 ml 2-Diäthylaminoäthanol während 20 Stunden bei Zimmertemperatur zur Umsetzung gebracht. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, in 100 ml Äthyläther gelöst und mit einer stöchiometrischen Menge Salzsäure in Äther behandelt. 25 Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und in Wasser gelöst. Durch Alkalischstellen mittels Kaliumcarbonat und Filtrieren erhält man 7,8 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chro-mon-2-diäthylaminoäthylester, Smp. 89 bis 90 °C; I.R.: 30 v(C=0) Ester 1720 cm- \ v(C=0) Chromon 1640-1610 cm-1.
Arbeitet man in analoger Weise, so erhält man die folgenden Verbindungen:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon-35 2-diäthylaminoäthylester; trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester; trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester; 40 trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(4'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester.
Beispiel 18
2,3 g Trimethyl-sulphoxoniumjodid werden mit 0,5 g 45 50%igem Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid unter Rühren bei Zimmertemperatur während 1 Stunde zur Umsetzung gebracht. Hierauf versetzt man mit einer Lösimg von 3,5 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-styryl-chromon-2-diäthylami-noäthylester in 20 ml Dimethylformamid. Das Gemisch wird so unter Rühren bei Zimmertemperatur während 90 Minuten zur Umsetzung gebracht und hierauf mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. 2,9 g des Rückstandes werden durch Säulenchromatographie über Si02 55 unter Verwendung einer Mischung von Benzol, Äthylacetat und Triäthylamin im Mischungsverhältnis 90:10:0,2 als Ëluiermittel gereinigt.
Auf diese Weise erhält man 1,7 g trans-6-Carboxy-3-pro-pyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon-2-diäthylaminoäthyl-60 ester vom Smp. 92 bis 94 °C.
Arbeitet man in analoger Weise, so erhält man die folgenden Verbindungen:
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-pyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester; 65 trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester, Smp. 89 bis 90 °C; trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-pyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester;
636 355
12
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopro-
pyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopro-
pyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon-2-
diäthylaminoäthylester.
Beispiel 19
Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispielen 16,17 und 18, so erhält man die 2-Dimethylaminoäthylester und die 2-(N-Pyrrolidinyl)-äthylester der folgenden Verbindungen: trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon; trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon; trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon; trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2~[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon; trans-6-Carboxy-3-butyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon; trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyI-2-[2-(5 '-methyl-2 '-thienyl)-cyclo-propylj-chromon;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(4'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon.
Beispiel 20
5,15 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon werden mit 1,25 g Natriumcarbonat in 30 ml Wasser so lange bei 100 °C zur Umsetzung gebracht, bis alles in Lösung gegangen ist. Nach dem Kühlen auf 5 °C wird ein Niederschlag erhalten, welcher abfiltriert und mit Eiswasser gewaschen wird. Auf diese Weise erhält man 4,3 g des Natriumsalzes von trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cy-clopropyl]-chromon.
Arbeitet man in analoger Weise, so erhält man die Natriumsalze der im Beispiel 19 aufgezählten Säuren.
Beispiel 21
3,6 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon werden mit 1,6 gN-Methyl-N-benzyl-amin während 30 Minuten unter Rühren bei 120 °C zur Umsetzung gebracht. Nach dem Kühlen versetzt man mit Äthylacetat und zwar dermassen, dass man einen kristallinen Niederschlag erhält. Dieser letztere wird abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Auf diese Weise erhält man 4,15 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon-N-me-thyl-N-benzylammoniumsalz.
Arbeitet man in analoger Weise, so lassen sich die N-Me-thyl-N-benzylammoniumsalze der in Beispiel 19 aufgezählten Säuren herstellen.
Beispiel 22
Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 21, so kann man die Salze mit Triäthylamin, Triäthanolamin, N-Äthyl-piperidin, N-Äthylamorpholin, N,N-Diäthylaminoäthylamin 5 und ß-Phenyläthylamin der in Beispiel 19 aufgezählten Säuren herstellen.
Beispiel 23
Beim Arbeiten gemäss in Beispielen 3 und 5 kann man auch io zu den folgenden Verbindungen gelangen: trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(2'-pyridyl)-cyclopropyl]-chro-mon;
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(2'-pyridyl)-cyclopropyl]-chro-mon;
15 trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(2'-thienyl)-cyclopropyl]-chro-mon;
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(2'-thienyl)-cyclopropyl]-chro-mon;
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-20 pyl]-chromon; trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-pyl] chromon;
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(5 '-methyl-2 '-thienyl)-cyclo-propyl]-chromon; 25 trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclopro-pyl]-chromon.
Beispiel 24
Beim Arbeiten gemäss den Beispielen 13 und 14 kann man 30 auch Tai den folgenden Verbindungen gelangen:
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromo-äthyl-ester;
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon-äthyl-ester;
35 trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromonäthyl-ester;
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon-isopropyl-ester;
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon-40 (l-hexyl)-ester;
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon-(l-octyl)-ester;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon-isopropyl-ester;
45 trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon-(l-hexyl)-ester;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon-(l-octyl)-ester;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4'-methyl-phenyl)-cyclopro-50 pyl]-chromon-isopropyl-ester; trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon-(l-hexyl)-ester;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon-(l-octyl)-ester; 55 trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-pyridyl)-cyclopropyl]-chro-mon-äthyl-ester;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-thienyl)-cyclopropyl]-chro-mon-isopropyl-ester;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-thienyl)-cyclopropyl]-chro-60 mon-(l-hexyl)-ester; trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-thienyl)-cyclopropyl]-chro-mon-(l-octyl)-ester;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclo-propyl]-chromon-isopropyl-ester; 65 trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclo-propyl]-chromon-(l-hexyl)-ester;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5'-methyI-2'-thienyl)-cyclo-propyl]-chromon-(l-octyl)-ester.
13
636 355
Beispiel 25
Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 19, so erhält man die 2-Dimethylaminoäthylester und die 2-(N-Pyrro-lidinyl)-äthylester der folgenden Verbindungen: trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl] chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-thienyl)-cyclopropyl]-chro-mon;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclo-propylj-chromon.
Beispiel 26
Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispielen 16 und 18, so werden die 2-Diäthylaminoäthylester der folgenden Verbindungen erhalten:
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2'-thienyl)-cyclopropyl]-chro-mon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-thienyl)-cyclopropyl]-chro-mon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-pyridyl)-cyclopropyl]-chro-mon;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-pyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3 -äthoxy-2-[2-(5 ' -methyl-2 ' -thienyl) -cyclo-propyl]-chromon.
Beispiel 27
Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 15, so erhält man die folgenden Verbindungen: trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-thienyl)-cyclopropyl]-chro-mon-pivaloyloxymethylester;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclo-propyl]-chromon-pivaloyloxymethylester.
Beispiel 28
Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispielen 1,4 und 6 und geht man von den geeigneten cis-Derivaten aus, so erhält man die folgenden Verbindungen:
cis-6-Carboxy-3-äthyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon;
cis-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon;
cis-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenyl-cyciopropyl)-chromon;
cis-6-Carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon;
cis-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-
chromon;
cis-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
cis-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
cis-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyI]-chromon;
cis-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(4'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
cis-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
cis-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(4'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
cis-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(4'-methyl-phenyl)-cyclopropyI]-chromon.
Beispiel 29
Tabletten von jeweils 150 mg Gewicht und einem Gehalt von 50 mg Wirksubstanz lassen sich wie folgt herstellen:
Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten) trans-6~Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon Lactose 5 Maisstärke Talkpulver Magnesiumstearat
500 g 710 g 237,5g 37,5 g 15 g io
25
Das trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cy-clopropyl]-chromon, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden miteinander vermischt. Dann wird die Mischung durch « ein Sieb mit 0,5 mm Öffnungen hindurchgepresst. Anschliessend werden 18 g Maisstärke in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die so entstandene Paste wird zum Granulieren des Pulvers verwendet. Die Granulate werden getrocknet, auf einem Sieb mit einer Siebmaschengrösse von 1,4 mm zerkleinert, dieses Granulat mit dem Rest an Stärke, Talk und Magnesiumstearat versetzt und alles vorsichtig vermischt. Dann wird die Mischung unter Anwendung von Stempeln von 8 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet.
20
Beispiel 30
Aerosolformulierung trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-
methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon 2 %
Äthanol 10 %
Lecithin 0,2%
Mischung von Dichlordifluormethan und Dichlortetra-fluoräthan (Mischungsverhältnis 70:30) ad 100%.
30 Beispiel 31
1,1 gTrimethylsulfoxoniumjodid werden mit einer Lösung von 0,24 g 50%igem Natriumhydrid in 20 ml Dimethylformamid während 1 Stunde bei Raumtemperatur, unter Rühren reagieren gelassen, hierauf wird eine Lösung von 1,55 g trans-6-35 Methoxycarbonyl-3-äthoxy-2-[2-(2',3'-dimethoxyphenyl)-äthenyl]-chromon, Smp. 179 bis 181 °C, in 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird während 6 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen, hierauf mit Eiswasser verdünnt und der ausgeschiedene feste Stoff wird ab-40 filtriert und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion der Waschflüssigkeit gewaschen. Die so erhaltenen 1,1g trans-6-Meth-oxycarbonyl-3-äthoxy-2-[2-(2',3'-dimethoxyphenyl)-cyclopro-pyl]-chromon vom Smp. 115 bis 117 °C werden mit 29 ml einer 1 %igen Kaliumhydroxydlösung in 95 %igem Äthanol während 45 10 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 37%iger Salzsäure angesäuert, im Vakuum eingeengt und mit Eiswasser verdünnt. Der ausgeschiedene feste Stoff wird abfiltriert und aus Isopropylal-kohol kristallisiert, wobei 0,6 g trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-5° (2',3'-dimethoxyphenyl)-cyclopropyl]-chromon vom Smp. 166 bis 168 °C erhalten werden.
IR-Spektrum (Nujol):
v(C=0) Säure 1730 cm-1 v(C=0) Chromon 1645,1610 cm-1
NMR-Spektrum (DMSO-d6)ô:
1,23 (t) (-OCH2CH3)
1,58-2,10 (m) (-CH-CH
\h2
2,65 (m) und 2,97 (m) (-CH-CH-)
55
60
Sil,
3,76 (s) (-OCH3)
3,86 (s) (-OCH3) 4,14 (q) (-OCH2CH3)
65 6,66-7,20 (m) (Phenyl-Protonen) 7,82 (d) (C-8 Chromonyl-Proton) 8,34 (d,d) (C-7 Chromonyl-Proton) 8,70 (d) (C-5 Chromonyl-Proton).
636 355
Auf analoge Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(2',3'-dimethoxy-phenyl)-cy-clopropyl]-chromon, Smp. 164 bis 165 °C; trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2'-methoxy-3'-äthoxyphe-nyl)-cyclopropyl]-chromon, Smp. 203 bis 204 °C; trans-6-Carboxy-3 -äthoxy-2-[2-(2 ' ,5 ' -dimethoxy-phenyl)-cy-clopropyl]-chromon, Smp. 190 bis 192 °C; trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(2'-äthoxy-5'-methoxyphe-nyl)-cydopropyl]-chromon, Smp. 156 bis 157 °C; trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2',5'-dimethylphenyl)-cyclo-propyl]-chromon, Smp. 187 bis 188 °C; trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(2',5'-dimethyl-phenyl)-cy-clopropylj-chromon, Smp. 160 bis 161 °C;
NMR-Spektrum (DMSO-d6)ô:
0,94 (t) (~OCH,CH7CH3)
1.71 (m) (-OCH,-CH,CBU)
1,83 (m) (-CH-CH-)
2,32 (s) (6 p,^CH3)
2,4—2,9 (m) (-ÇH-<ZH-)
4,08 (t) (.OCH,CH,CH3) "
7,05 (m) (Phenyl-Protonen)
7,77 (d) (C-8 Chromonyl-Proton)
8,32 (d,d) (C-7 Chromonyl-Proton)
8.72 (d)(C-5 ChromonyI-»roton)
trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(2',5'-dimethoxy-phenyl)-cy-clopropyl]-chromon, Smp. 164 bis 165 °C;
NMR-Spektrum (DMSO—d6)ô:
0,91 (t) (-OCH2CH2CH3)
1,69 (m) (-OCH,CH,CH3)
1,89 (m) (-CT—CH-)
CH?
2.6-3,05 (m) (-CH—CH-)
\m2
3,80 (s) (6 p, -OCH3)
4,05 (m) (-OCH,CH,CH3)
6.7—7,06 (m) (Phenyl-Protonen)
7.73 (d) (C-8 Chromonyl-Proton)
8,30 (d,d) (C-7 Chromonyl-Proton)
8,72 (d) (C—5 Chromonyl-Proton);
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(3'-äthoxyphenyl)-cyclopro-pyl] -chromon, Smp. 169 bis 171 °C;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(4'-methoxyphenyl)-cyclopro-pyl]-chromon, Smp. 220 bis 221 °C;
trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(2'-methylphenyl)-cyclopro-pyl]-chromon, Smp. 178 bis 180 °C;
trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(3'-methylphenyl)-cyclopro-pyl]-chromon, Smp. 162 bis 163 °C;
trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(4'-methylphenyl)-cyclopro-pyl]-chromon, Smp. 197 bis 198 °C;
trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(2'-methoxyphenyl)-cyclo-propyl]-chromon, Smp. 154 bis 156 °C; trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(3'-methoxyphenyl)-cyclo-propylj-chromon, Smp. 159 bis 162 °C; trans-6-Carboxy-3-methoxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chro-mon, Smp. 178 bis 182 °C;
trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-(2-phenylcyclopropyl)-chromon, Smp. 154 bis 155 °C;
trans-6-Carboxy-3-allyloxy-2-(2-phenylcyclopropyl)-chromon, Smp. 156 bis 157 °C.
Beispiel 32
Analog zur Arbeitsweise gemäss Beispiel 31 werden unter Verwendung geeigneter substituierter trans-6-Methoxycarbo-
14
nyl-3-propyl-2-(phenyläthenyl)-chromone die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4'-methoxyphenyl)-cyclopro-pyl]-chromon, Smp. 209 bis 210 °C; 5 trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-äthoxyphenyl)-cyclopro-pyl] chromon, Smp. 185 bis 187 °C;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-äthoxy-5'-methoxyphenyl)-cyclopropyl]-chromon, Smp. 164 bis 167 °C; trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3',5'-dimethoxy-phenyl)-cy-10 clopropyl]-chromon, Smp. 162 bis 163 °C; trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2',4'-dimethoxy-phenyl)-cy-clopropyl]-chromon, Smp. 233 bis 234 °C; trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2',3'-diäthoxy-phenyl)-cycIo-propyl]-chromon, Smp. 180 bis 182 °C.
Beispiel 33
3,46 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden mit einer Lösung von 0,76 g 50%igem Natriumhydrid in 50 ml Dimethylform-20 amid während 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen. Dem Gemisch wird eine Lösung von 3,8 g trans-6-Methoxycarbonyl-3-propyl-2-[2-(6'-methyl-2'-pyri-dyl)-äthenyl]-chromon, Smp. 161 bis 164 °C in 50 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 6 25 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen und hierauf mit Eiswasser verdünnt. Der ausgeschiedene feste Stoff wird mit Äthylacetat extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die erhaltenen 3,9 g trans-6-Methoxycarbonyl-3-propyl-2-[2-(6'-methyl-2'-pyridyl)-cy-3o clopropyl]-chromon werden mit 67,6 ml einer 1 %igen Kaliumhydroxydlösung in 95 %igem Äthanol während 10 Minuten am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt, mit Natriumhydro-genphosphat neutralisiert und der ausgeschiedene feste Stoff 35 wird abfiltriert und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion der Waschflüssigkeit gewaschen. Durch Umkristallisation aus 2-Butanon erhält man 1,4 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(6'-methyl-2'-pyridyl)-cyclopropyl]-chromon, Smp. 216 bis 217 °C.
40 IR-Spektrum (KBr):
v(C=0) Säure 1710 cm-1 v(C=0) Chromon 1640,1620 cm-1
NMR-Spektrum (DMSO-d6)ô:
0,82 (t) (-CH2CH2CH3)
45 1,44 (m) (-CH,CH,CH,)
1,85 (m) (-CH—GH-)
W
2,47(s)(-CH,)
2,40-3,04 (m) (~CH,CH,CH, und 50 -CH—CH-)
CH2
7,07-7,78 (m) (Pyridyl-Protonen)
7,69 (d) (C-8 Chromonyl-Proton)
55 8,28 (d,d)(C-7 Chromonyl-Proton)
8,64 (d) (C-5 Chromonyl-Proton).
Auf analoge Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(6'-methyl-2'-pyridyl)-cyclo-60 propyl]-chromon, Smp. 229 bis 230 °C;
trans-6-Carboxy-3 -propoxy-2-[2-(6 ' -methyl-2 ' -pyridyl)-cyclo-propyl]-chromon, Smp. 199 bis 200 °C; trans-6-Carboxy-3-allyloxy-2-[2-(6'-methyl-2'-pyridyl)-cyclo-propyl]-chromon, Smp. 180 bis 181 °C; 65 trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(6'-methyl-2'-pyridyl)-cyclopro-pyl]-chromon, Smp. 291 bis 292 °C;
trans-6-Carboxy-3 -propyl-2-[2-(5 ' -methyl-2 ' -pyridyl-cyclo-propylj-chromon, Smp. 206 bis 207 °C;
15
636 355
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5'-methyl-2'-pyridyl)-cyclo-propyl]-chromon, Smp. 207 bis 208 °C; trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(5'-methyI-2'-pyridyl)-cyclo-propylj-chromon, Smp. 201 bis 202 °C;
NMR-Spektrum (DMSO-d6):
0,84.(t) (-OCH2CH2CH3)
1.60 (m) (-OCH2CH2CH3)
1,88 (m) (-CH—^H-)
CH?
2,30 (s) (-CH3)
2,95 (m) (-CH—CH-)
\ /
CH2
4,00 (m) (-OCH2CH2CH3)
7.41 (d) (C-3 Pyridyl-Proton)
7.61 (d,d) (C-4 Pyridyl-Proton)
7,73 (d) (C-8 Chromonyl-Proton)
8,30 (d,d) (C-7 Chromonyl-Proton)
8.42 (d) (C-6 Pyridyl-Proton)
8,66 (d) (C-5 Chromonyl-Proton);
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4'-methyl-2'-pyridyl)-cyclo-propylj-chromon, Smp. 229 bis 232 °C; trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-r2-(2'-pyridyl)-cyclopropyll-chromon, Smp. 200 bis 201 °C;
trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclo-propyl] -chromon, Smp. 146 bis 147 °C.
welches 0,5 ml Triäthylamin enthält, aufgelöst und während 24 Stunden bei Raumtemperatur mit 1 ml 2-Diäthylaminoäthanol umgesetzt. Nach Verdünnung mit Wasser wird der ausgeschiedene Stoff mit Äthylacetat extrahiert und die Lösung wird im ; Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Verwendung einer Säule aus Kieselgel und eines Benzol-Äthyl-acetatgemisches als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 0,4 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(6'-methyl-2'-pyridyl)-cyclo-propyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylesters in Form eines Öles. i NMR-Spektrum (CDCl3)ô:
0,90 (t) (-CH2CH2CH3)
l,10(t)(-N<^
CH2CH3
ch2ch3
25
35
Beispiel 34
0,6 g Trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(6'-methyl-2'-pyri-dyl)-cyclopropyl]-chromon werden mit 0,54 g Äthyijodid und 0,63 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 7 ml Dimethylformamid während 6 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen. Nach Verdünnung mit Eiswasser wird der ausgeschiedene Stoff abfiltriert und aus n-Hexan umkristallisiert. Man erhält 0,4 g trans-6-Äthoxycarbonyl-3-propyl-2-]2-(6'-methyl-2'-pyridyl)-cyclopropyl]-chromon vom Smp. 95 bis 91 °C.
Beispiel 35 40
1,3 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(6'-methyl-2'-pyri-dyl)-cyclopropyl]-chromon werden mit 0,6 ml Thionylchlorid in 30 ml Dioxan während 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird in 30 ml wasserfreiem Dioxan, 45
1,55 (m) (-CH,CH,CH,)
1,87 (m) (-CH—CH-)
ch(
1
2,52 (s) (-CH3)
ch,ch3
2,71(q)(-N<
nch,ohu
2,50-2,90 (-CH2CH2CH3 und -CH-—ÇH-)
CH2
2,95 (t) (~OCH,CH,N<)
4,49 (t) (-QCH,CH,N<)
6,96-7,64 (m) (Pyridyl-Protonen)
7,47 (d) (C-8 Chromonyl-Proton)
8,32 (d,d) (C-7 Chromonyl-Proton)
8,93 (d) (C-5 Chromonyl-Proton).
Beispiel 36
1,6 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(6'-methyl-2'-pyri-dyl)-cyclopropyl]-chromon werden in der stöchiometrischen Menge von 2-normaler Natronlauge aufgelöst. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und mit Aceton verdünnt. Der ausgeschiedene feste Stoff wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Man erhält das Natriumsalz des trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(6'-methyl-2'-pyridyl)-cyclopropyl]-chromon vom Smp. >300 °C.
C

Claims (13)

  1. 636 355
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Therapeutisch wirksame Verbindungen der folgenden Formel:
    R^OOC-
    3/(°) -R.
    (I)
    worin n die Zahl 0 oder 1 bedeutet;
    Rj das Wasserstoffatom oder einen unsubstituierten Alkyl-rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, welcher durch eine Alkanoyloxy-gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine
    ,r4
    -N^ -Gruppe
    R,
    substituiert ist, worin jedes der Symbole R4 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, das Wasserstoff atom und/ oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoff atomen bedeutet oder aber R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom einen N-Pyrrolydinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest bilden;
    R2 einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen darstellt;
    R3 entweder a) die Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe, welche unsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substituiert ist, oder b) die Gruppe bedeutet, worin jedes der Symbole R6 und R7, welche gleich oder verschieden sind, aus der Gruppe entnommen sind, bestehend aus (a') Wasserstoff, (b') Halogen und (c') der Gruppe -(O)n-Rg, worin nx die Zahlen 0 oder 1 und R8 einen Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoff atomen oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Alkenyl- und Al-kylgruppen entweder unsubstituiert sind oder als Substituenten eine oder mehrere Alkoxygruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Hydroxylgruppen aufweisen, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der folgenden Formel:
    R100C
    worin
    Rj entweder (a") das Wasserstoffatom, (b") einen unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine
    >R4
    -N^ -Gruppe
    NRs
    5 substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, worin jedes der Symbole R4 und R5, welche gleich oder verschieden sind, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, (c") den 2-(N-Pyrrolidinyl)-äthylrest oder (d") den Pivaloyl-oxymethylrest darstellt;
    io n die Zahl 0 oder 1 bedeutet;
    R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen darstellt;
    R3 entweder (a'") unsubstituiertes Phenyl oder durch Al-kylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 15 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl oder (b'") 2-Fu-ryl, 2-Thienyl oder 2-Pyridyl bedeutet, wobei die Furyl-, Thienyl- und Pyridylgruppen entweder unsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substituiert sind, sowie die pharmazeutisch zulässsigen Salze dieser Verbindungen.
    20 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der folgenden Formel: trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon, trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon, trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon, trans-6-Carboxy-3-butoxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon, 25 trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon,
    trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon,
    trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopro-30 pyl]-chromon,
    trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon,
    trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon,
    35 trans-6-Carboxy-2-propyl-2-[2-(3 ' -methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon,
    trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pylj-chromon,
    trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-pyridyl)-cyclopropyl]-chro-40 mon, ^
    trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-pyl]-chromon,
    trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-pyl]-chromon,
    45 trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon,
    trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclo-propyl]-chromon,
    trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclo-50 propylj-chromon,
    trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester, trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopro-pyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester, 55 trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclo-propyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester,
    sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze und deren Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  3. 4. Ein Salz einer Verbindung gemäss Anspruch 3, worin das 60 Salz das Natriumsalz ist.
  4. 5. Ein Salz einer Verbindung gemäss Anspruch 3, worin das Salz das Chlorhydrat eines basischen Esters, z.B. des 2-Diäthyl-aminoäthanol- oder 2-Dimethylaminoäthanolesters, davon ist.
  5. 6. Die Alkylester einer Verbindung gemäss Anspruch 3, 65 wobei der Alkylester 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist, wie z.B. der Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- oder Hexyl-ester.
  6. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    3
    636 355
    R1OOC
    (IA) 5
    R-jOOC
    (IH)
    in welcher R1; R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, und in welcher Ri, R2, R3 und n die obigen Bedeutungen haben, ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, dadurch gekennzeichnet, io oder ein Salz derselben mit Dimethylsulfoxoniummethylid um-dass man eine Verbindung der Formel: setzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein phar mazeutisch zulässiges Salz überführt.
    R1OOC—
    CO
    (II)
    15
  7. 11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    V
  8. -R.
    HOOC
    (0) R„
    n 2
    in welcher Rb R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, oder 20 ein Salz derselben zyklisiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch zulässiges Salz überführt. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    (ID)
    HOOC
    (IB)
    in welcher R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, und ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, dadurch gekennzeichnet, 35 dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 7 eine Verbindung der Formel IA, in welcher Rj kein Wasserstoffatom bedeutet, herstellt, diese Verbindung durch Hydrolyse oder Umsetzung mit Lithiumbromid oder, wenn Ri eine tert.-Butylgrup-pe bedeutet, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Tri- 40 methylsilyljodid in die freie Carbonsäure überführt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch zulässiges Salz überführt.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    in welcher R2, R3 und n wie im Anspruch 1 definiert sind, und ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 10 eine Verbindung der Formel I, in welcher Rt kein Wasserstoff atom bedeutet, herstellt, diese Verbindung durch Hydrolyse oder Umsetzung mit Lithiumbromid oder, wenn Rj eine tert.-Butylgrup-pe bedeutet, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Tri-methylsilyljodid in die freie Carbonsäure überführt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch zulässiges Salz überführt.
  10. 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    R'100C
    0
    45
    (IE)
    R1 00C-
    r^N
    R,
    '0
  11. -R.
    in welcher R'x ausser das Wasserstoffatom die im Anspruch 1 für Rt angegebenen Bedeutungen hat und R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, und ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 7 eine Verbindung der Formel IA, in welcher eo Ri das Wasserstoffatom bedeutet, herstellt, diese Verbindung entsprechend der Bedeutung von R': verestert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch zulässiges Salz überführt.
  12. 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel65 I nach Anspruch 1 und ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    in welcher R' ! ausser das Wasserstoffatom die im Anspruch 1 für Rj angegebenen Bedeutungen hat und R2, R3 und n wie im Anspruch 1 definiert sind, und ihrer pharmazeutisch zulässigen 50 Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren (IC) gemäss Anspruch 10 eine Verbindung der Formel I, in welcher Ri das Wasserstoff atom bedeutet, herstellt, diese Verbindung entsprechend der Bedeutung von R\ verestert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch zulässiges 55 Salz überführt.
  13. 13. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung gemäss Anspruch 1 und ein pharmazeutisch zulässiges Trägermittel und/oder Verdünnungsmittel aufweisen.
CH825478A 1977-08-02 1978-08-02 Substituierte 2-cyclopropyl-chromone. CH636355A5 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT26399/77A IT1093451B (it) 1977-08-02 1977-08-02 It2-ciclopropil-cromoni sostituiti
IT2482578A IT1108727B (it) 1978-06-22 1978-06-22 2-ciclopropil-cromoni sostituiti
IT2482478A IT1108726B (it) 1978-06-22 1978-06-22 2-ciclopropil-cromoni sostituiti
IT25157/78A IT1109516B (it) 1978-06-30 1978-06-30 Procedimento per la preparazione di 2-ciclopropil-cromoni sostituiti

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH636355A5 true CH636355A5 (de) 1983-05-31

Family

ID=27452901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH825478A CH636355A5 (de) 1977-08-02 1978-08-02 Substituierte 2-cyclopropyl-chromone.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4160028A (de)
JP (1) JPS5924988B2 (de)
AT (1) AT363931B (de)
CA (1) CA1115273A (de)
CH (1) CH636355A5 (de)
DE (1) DE2832358A1 (de)
DK (1) DK156724C (de)
FI (1) FI72516C (de)
FR (1) FR2399424A1 (de)
GB (1) GB2002367B (de)
GR (1) GR73175B (de)
HK (1) HK59484A (de)
HU (1) HU180736B (de)
IL (1) IL55139A (de)
MY (1) MY8300039A (de)
NL (1) NL7807636A (de)
NO (1) NO150606C (de)
NZ (1) NZ187965A (de)
SE (1) SE443785B (de)
YU (1) YU42089B (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3036553A1 (de) * 1978-07-22 1981-05-07 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Milano Substituierte 2-(pyridyl-cyclopropyl)chromone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
GB2055797B (en) * 1979-07-31 1983-04-07 Erba Farmitalia 2-((trimethoxy-phenyl)-cyclopropyl)-chromone derivatives and process for their preparation
ZA804788B (en) * 1979-10-26 1981-07-29 Erba Farmitalia Substituted 2-(pyridyl-cyclopropyl)-chromones and process for their preparation
GB2064509B (en) * 1979-12-04 1983-09-01 Erba Farmitalia 2-(phenylcyclopropyl) chromone derivatives
JPS6341635U (de) * 1986-09-01 1988-03-18

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1479518A (en) * 1973-12-27 1977-07-13 Erba Carlo Spa 5,6-benzo-ypsilon-pyrone derivatives
DE2535338A1 (de) 1975-08-07 1977-02-17 Bayer Ag Chromanone-(4)
IL50177A0 (en) 1975-08-14 1976-09-30 Fisons Ltd New benzopyran derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
US4018798A (en) * 1975-11-20 1977-04-19 Warner-Lambert Company Substituted (4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)cyclopropane carboxylic acids and esters
AU508350B2 (en) 1976-06-16 1980-03-20 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Substicuted 2-vinyl-chromones
IT1074413B (it) 1976-06-16 1985-04-20 Erba Carlo Spa Acidi 3 alchil cromon carbossilici sostituiti

Also Published As

Publication number Publication date
NL7807636A (nl) 1979-02-06
YU184278A (en) 1983-01-21
FI782368A (fi) 1979-02-03
AT363931B (de) 1981-09-10
ATA561878A (de) 1981-02-15
NO150606B (no) 1984-08-06
GB2002367B (en) 1982-02-24
FI72516B (fi) 1987-02-27
GB2002367A (en) 1979-02-21
DK156724C (da) 1990-02-19
DK156724B (da) 1989-09-25
CA1115273A (en) 1981-12-29
JPS5924988B2 (ja) 1984-06-13
NO150606C (no) 1984-11-14
IL55139A (en) 1983-12-30
DE2832358C2 (de) 1989-12-07
DK332178A (da) 1979-02-03
YU42089B (en) 1988-04-30
FI72516C (fi) 1987-06-08
SE443785B (sv) 1986-03-10
GR73175B (de) 1984-02-14
US4160028A (en) 1979-07-03
MY8300039A (en) 1983-12-31
JPS5436272A (en) 1979-03-16
HK59484A (en) 1984-08-10
FR2399424B1 (de) 1983-08-12
NZ187965A (en) 1979-11-01
FR2399424A1 (fr) 1979-03-02
DE2832358A1 (de) 1979-02-15
NO782636L (no) 1979-02-05
HU180736B (en) 1983-04-29
IL55139A0 (en) 1978-09-29
SE7808294L (sv) 1979-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69109871T2 (de) Pyridin- und pyridin-n-oxid-derivate von diarylmethyl- piperidinen oder piperazinen, deren zusammensetzungen und anwendung.
CH624395A5 (de)
DD283395A5 (de) Verfahren zur herstellung von tetrahydropyridinen
CH617433A5 (de)
DE2654215A1 (de) 3,4-dihydrochinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel
DE3633977A1 (de) Tetrahydrochinolinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0185909B1 (de) 5-Alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0697405B1 (de) Substituierte-Chinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CH636355A5 (de) Substituierte 2-cyclopropyl-chromone.
CH647777A5 (de) Substituierte pyrido-(1,2-a)-pyrimidine.
DE2737407A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate
EP0064255A1 (de) Benzopyranylether, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Zwischenprodukte
CH616935A5 (en) Process for the preparation of chromone derivatives
EP0000488A1 (de) 3-Oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyranderivaten, Verfahren zu deren Herstellung und deren pharmazeutischen Verwendung
CH634315A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten 2-vinylchromonen.
DD153549A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyridinderivaten
EP0113911B1 (de) Pyrido-triazolochinazoline, ihre Herstellung und Verwendung
AT363471B (de) Verfahren zum herstellen von neuen substituierten 2-cyclopropyl-chromonen ihren salzen und isomeren
DE3036553A1 (de) Substituierte 2-(pyridyl-cyclopropyl)chromone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE4425647A1 (de) Heterocyclyl-1-phenyl substituierte Chinoloncarbonsäuren
CH660011A5 (de) Substituierte carboxy-thiazolo-(3,2-a)-pyrimidin-derivate.
AT376675B (de) Verfahren zum herstellen von neuen substituierten pyrido(1,2-a)pyrimidinen
AT353269B (de) Verfahren zum herstellen von neuen substi- tuierten 2-vinyl-chromonen ihren salzen und isomeren
AT400568B (de) Neue n-heterocyclische thienothiazincarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AT357544B (de) Verfahren zum herstellen von neuen 3,4-dihydro- chinazolinen und ihren salzen und isomeren

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased