FI72516C

FI72516C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 3,6-disubstituerade 2-cyklopropyl-kromoner.

Info

Publication number: FI72516C
Application number: FI782368A
Authority: FI
Inventors: Gianfederico Doria; Ciriaco Romeo; Maria Luisa Corno; Francesco Lauria; Piero Sberze; Marcellino Tibolla
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1977-08-02
Filing date: 1978-08-01
Publication date: 1987-06-08
Also published as: GR73175B; NO150606B; US4160028A; NL7807636A; DK156724C; GB2002367A; CH636355A5; HK59484A; YU184278A; DK156724B; HU180736B; DE2832358A1; DK332178A; NZ187965A; NO782636L; FI72516B; ATA561878A; CA1115273A; SE7808294L; GB2002367B

Description

, 7251 6

MENETELMÄ FARMASEUTTISESTI AKTIIVISTEN 3 ,6-DISUBSTITUOI-TUJEN 2-SYKLOPROPYYLI-KROMONIEN VALMISTAMISEKSI

Tämä keksintö koskee menetelmää farmaseuttisesti aktiivisten 3,6-disubstituoitujen 2-syklopropyyli-kromonien valmis-5 tamiseksi. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on kaava (I) 5 4¾ R.OOC—R2 A* * (i) o CH-CH-R-8 1 \ / 3 CH2 jossa n on nolla tai 1 ; R^ on vety tai aiempialkyyli, joka on substituoimaton tai 10 substituoitu dialempialkyyliaminolla ; R2 on aiempialkyyli ; R3 on (a) 2-pyridyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu metyylillä ; tai // ^6 (b) _-ryhmä, jossa Rg ja R^ ovat toisistaan riip- 15 pumatta (a') vety; (b1) ryhmä -(0) -RQ, jossa n. on nolla n 1 o i tai 1 ja Rg on aiempialkyyli. 1 Tämän keksinnön kohteena ovat myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusmenetelmä .

20 Numerointi, jota on käytetty identifioimaan substituenttien 2 72516 asemaa radikaalissa R3 , on tavanomainen kuten ilmenee seuraa-vista esimerkeistä: a) kun R3 on fenyyli : 2' 3' -O4, 6^5' b) kun R3 on 2-pyridyyli : 1' 6' 2' // ^5, w5 3' 4' 5 AIkyyliryhmät voivat olla haarautuneita tai suoraketjuisia ryhmi ä.

Kun R^ on substituoimaton aiempialkyyli , se on mieluimmin metyyli, etyyli, isopropyyli, tert.-butyyli tai heksyyli.

R3 on mieluimmin C2~C3-alkyyli , erityisesti etyyli tai 10 propyyli.

Rg on aiempialkyyli ja se on mieluimmin metyyli, etyyli ta i i sopropyyli.

Ryhmät Rg ja Ry ovat mieluimmin toisistaan riippumatta vety tai C1-C3-a 1 koksi , erityisesti metoksi tai etoksi 15 ja C1-C3-a 1kyyli, erityisesti metyyli tai etyyli.

Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat joko sellaiset, jotka saadaan epäorgaanisten emästen, kuten natrium-, kalium-, kalsium- ja aluminiumhydroksidien tai orgaanisten emästen, kuten lysiinin, trietyyliamiinin, tri-20 etanoliamiinin, dibentsyyliamiinin , metyylibentsyyliamiinin, di-(2-etyyli-heksyyli)-amiinin, piperidiinin , N-etyylipipe-ridiinin, N,N-dietyyliaminoetyyliamiinin , N-etyylimorfo-

II

3 7251 6 liinin, /3-fenetyyliamiinin, N-bentsyyli-/3-fenetyyliamii-nin, N-bentsyyli-N,N-dimetyyliamiinin ja muiden hyväksyttävien orgaanisten amiinien kanssa, sekä suolat epäorgaanisten, esimerkiksi kloorivety-, bromivety- ja rikkihapon ja 5 orgaanisten happojen, esimerkiksi sitruuna-, viini-, ma- leiini-, omena-, fumaari-, metaanisulfoni- ja etaanisulfo-nihapon kanssa.

Edullisia suoloja ovat natrium- ja kaiiumsuolat, sekä emäksisten esterien, esimerkiksi dietyyliaminoetyyli- ja dime-10 tyyliaminoetyyliesterien, hydrokloridit.

Erityisen edullia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on (a") vety; (b") aiempiaikyyli , joka on substituoimaton tai substituoitu dial empi aikyyliaminoi 1 a; 15 R2 on aiempialkyyli, erityisesti etyyli tai propyyli ; R3 on (a"') fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu C1-C3-a 1kyyli11ä , erityisesti metyylillä tai etyylillä tai C,j - C 2 - a 1 koksi 11 a , erityisesti nietoksilla; tai (b"' ) 2-pyridyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu me-20 tyyliryhmällä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Keksinnön mukaisen menetelmän mukaan: a) syklisoidaan kaavan (II) mukainen yhdiste

Vu^2 R,OOC —C Tl CH i ’Mi C° (II) TH-CH-R, \ / 3 CH2 jossa R., R„ ja R~ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen o r 1 ^ ^ suola, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on nolla; tai 4 72516 b) sykiopropanoidaan kaavan (III) mukainen yhdiste . a ..

R, 00C—'\/(°)n'R2 lii (iii) /^CH=CH-R3 jossa n, R^ , R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola, ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R,j on ai empi ai kyyl i , hydrolysoidaan sinänsä tunnetuilla 5 menetelmillä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on vety, ja/tai haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, esteröidään sinänsä tunnetuilla menetelmillä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on a 1empia 1 kyy1i , joka on substituoitu di-alempi-10 a 1kyyliaminol1 a, ja/tai haluttaessa muodostetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Kaavan (II) mukaisen yhdisteen syklisointi voidaan suorittaa edullisesti happamen katalysaattorin , kuten esimerkiksi kloorivetyhapon, jodi vetyhapon, rikkihapon tai muurahaisha-15 pon, läsnäollessa, mieluimmin 60-120°C:n lämpötilassa; sykiisointireaktio suoritetaan mieluimmin inertissä orgaanisessa 1iuottimessa , esimerkiksi metanolissa, etanolissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, bentseenissä, tolueenis-sa, etikkahapossa tai näiden seoksissa.

20 Kaavan (III) mukaisen yhdisteen sykiopropanointi suoritetaan mieluimmin saattamalla kaavan (III) mukainen yhdiste reagoimaan dimetyylisu 1 foksoniummetylidin kanssa (valmistettu menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa J. Chem. Soc. , 1 967 , 2495) inertissä orgaanisessa 1iuottimessa, esimerkik-25 si dimetyyliformamidissa , dimetyylisulfoksidissa , dioksaanissa tai näiden seoksissa, mieluimmin noin 0-50°C:n läm-pöti1assa.

5 72516

Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuttaa, kuten edellä esitettiin, toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tunnetuilla menetelmillä; esimerkiksi kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa -C00R.J on esteröity karboksyyl i ryhmä, voidaan 5 muuttaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa -C00R1 on karboksi, hydrolyysi11ä, esimerkiksi emäksisellä hydrolyy-sillä käyttämällä natrium- tai kaiiumhydroksidia , liuotti-messa, kuten vedessä tai alemmassa aiifaattisessa alkoholissa ja työskentelemällä lämpötilassa, joka on huoneen 10 lämpötilan ja noin 150°C:n välillä; sama reaktio voidaan myös suorittaa esimerkiksi käsittelemällä 1itiumbromidi11 a dimetyyliformamidissa yli 50°C:n lämpötilassa.

Erityisesti kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa -COOR^ on tert.-butoksikarbonyyliryhmä, voidaan muuttaa kaavan (I) 15 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa -C00R^ on karboksi, esimerkiksi tri f1uorietikkahappokäsittelyl1ä joko ilman liuottimia tai inertin orgaanisen liuottimen, esimerkiksi bentsee-nin, tolueenin tai dioksaanin läsnäollessa, lämpötilan vaihdellessa noin 0-50°C:n välillä tai myös esimerkiksi 20 trimetyylisi1yy1ijodidikäsittelyl1ä inertissä orgaanisessa 1iuottimessa , mieluimmin tetrakloorimetaanissa , menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa 0. Am. Chem. Soc. 99, 968 (1977).

Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa -COOR^ on karboksi, voi-25 daan muuttaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa -C00R1 on esteröity karboksyyliryhmä, esimerkiksi karbalkoksiryhmä , joka on substituoimaton tai substituoitu dialempialkyyliami-nolla, tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi saattamalla hapon alkalisuola reagoimaan sopivan aikyylihalogenidin 30 kanssa, inertissä 1iuottimessa , kuten esimerkiksi asetonissa, dioksaanissa , dimetyyliformamidissa , heksametyylifosfo-ritriamidissa, lämpötilan vaihdellessa noin 0-100°C:n välillä.

6 72516

Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaisen yhdisteen esteröinti voidaan suorittaa a) muuttamalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa -C00R,|-ryhmä on karboksi, vastaavaksi halokarbo-nyyli-, mieluimmin kloorikarbonyy1ijohdannaiseksi saatta-5 maila yhdiste reagoimaan esimerkiksi toivotun happohaloge-nidin, esimerkiksi oksalyyliklori di n, tionyylikloridin , PCl^rn, P C1 ^: n tai POCl^in kanssa joko ilman liuottimia tai inertissä orgaanisessa 1iuottimessa, kuten esimerkiksi bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, dioksaanissa, di -10 kloorietaanissa , metyleenikloridissa tai tetrahydrofuraanissa lämpötilassa, joka vaihtelee mieluimmin noin 0-120° C:n välillä; ja sen jälkeen b) saatu haiokarbonyylijohdannainen saatetaan reagoimaan sopivan alkoholin kanssa, jolla on kaava R^OH, jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, 15 inertissä liuottimessa kuten esimerkiksi bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, dioksaanissa, dikloorietaanissa, metyleen i kloridi ssa tai tetrahydrofuraani ssa 1ämpöti1 an vaihdellessa noin 0-120°C:n välillä, mieluimmin emäksen esimerkiksi trietyyliamiinin tai dietyyliamiinin läsnä-20 ollessa.

Myös kaavan (I) mukaisen yhdisteen mahdollinen suolan muodostus sekä suolan muuttaminen vapaaksi yhdisteeksi voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saatta-25 maila kaavan (IV) mukainen yhdiste

CO

R,00C—-^ i'" xCH2-R2 ^ iv (IV) jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa ZOC-CH—CH-R, \ / (V) CH2 li 7 7251 6 jossa Z on bromi, kloori tai jodi ja Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi reaktion annetaan tapahtua inertissä liuottimessa kuten bent-seenissä, tolueenissa tai dioksaanissa lämpötilassa, joka 5 vaihtelee 0°C:sta palautuslämpöti1 aan , emäksisen aineen, kuten esimerkiksi pyridiinin tai trietyyliamiinin, läsnäollessa happoakseptorina, jolloin saadaan kaavan (VI) mukainen yhdiste

- CO

R. 00C—S' Y XCH -R

' I j CH? R2 (VI) ^^X0-C0-CH-CH-R, , \ / 3 CH2 jossa R,| , R2 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä 10 jälkeen kaavan (Vl)mukainen yhdiste ryhmitetään uudestaan kaavan (II) mukaisiksi yhdisteiksi; uudel1eenryhmittämi-nen suoritetaan mieluimmin inertissä liuottimessa, esimerkiksi pyridiinissä , metyyli-etyyli-ketonissa , tolueenissa tai isopropyyliaikoholissa , voimakkaan emäksen, esimerkik-15 si natriumin, natriumamidin , kaliumin tai natriumhydroksi-din tai kaliumkarbonaatin, läsnäollessa, lämpötilassa, joka vaihtelee huoneen lämpötilasta pa 1 au tus!ämpöti1 aan .

Kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmien mukaan, jotka on esitetty julkaisussa 20 German Offenlegungsschrift P 27 25 932, vastaten belgialaista patenttia No 855,657.

Kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi sopivista isomeeri-fenoksijohdannaisista , jotka ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka on valmistettu Fries'in uu-25 del 1eenryhmityksellä.

Kaavan (V) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä.

8 7251 6

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on anti--allerginen aktiviteetti ja ne ovat sen tähden hyödyllisiä estettäessä ja hoidettaessa kaikkia allergista alkuperää olevia sairauksia esimerkiksi keuhkoputkiasi maa, allergista 5 nuhaa, heinänuhaa, urtikariaa ja dermatosis 1 ta.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on anti--allerginen aktiviteetti, mikä ilmenee siitä, että ne ovat aktiivisia passiivisessa kutaanisessa anafylaksia-kokees-sa (PCA) rotassa, Goose J. ja Blair A.M.J.N.rn mukaan 10 (Immunology, 16, 749, 1969), josta saadut tulokset esitetään taulukossa A, josta voidaan havaita, että tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat todella aktiivisempia kuin FI-patenttihakemuksen No 77 1881 aktiivisin yhdiste, t.s. taulukossa A koodilla K 11912 merkitty yh-15 diste. Tämän hakemuksen mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat FI-hakemuksen 77 1881 yhdisteistä siinä, että suora sidos tai ryhmä -CH=CH- on korvattu ryhmällä -CH - CH-, nch^ ja tämä kemiallinen modifikaatio on tuottanut odottamatto-20 man ja arvokkaan lisän ko. yhdisteiden anti-ai 1ergiseen aktiviteettiin.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on tärkeänä ominaisuutena se, että niillä on korkea anti-allerginen aktiviteetti myöskin oraalisesti annostettuina.

' '9.........

7251 6

TAULUKKO A

Yhdiste Potenssisuhde Fidusiaaiirajat, (K 11912 = 1) kun P = 0,95 trans-6-karboksi-3-propyyli-2-£2-(2'--metyyli-fenyyli)-syklopropyyli]- -kromoni 9,68 (3,11 - 7,21) trans-6-karboksi-3-propyyli-2-£2-(6 -metyyli-2'-pyridyyli)-syklopropyylij - -kromoni “ 3,02 (1,86 - 5,21) trans-6-karboksi-3-propyyli-2-£2--(2 ',5 '-dimetyyli-fenyyli)-syklopro- pyyly -kromoni 2,26 (1,90 - 3,71)

trans-6-karboksi-3-propyyli-2-[2- I

-(2 '-metoksi-3'-etoksi-fenyyli)- ! -syklopropyylij -kromoni 2,01 I ( 1,25 - 3,29) trans-6-karboksi-3-propyyli-2-£2--(2' ,5'-dimetoksi-fenyyli)-syklo- propyyli]-kromoni 1,96 (1,26 - 3,10) trans-6-karboksi-3-propyyli-2-|]2--(2 ' ,3 '-dimetoksi-fenyyli)-syklo- propyylij -kromoni 1,65 (1,03 - 2 ,7 0) trans-6-karboksi-3-propyyli-2-[2--(2'-metoksi-fenyylij-syklopropyylij- -kromoni 1,97 (1,09-2,30) trans-6-karboksi-3-propyyli-2-f2--(2 '-metyyli-fenyyli)-syklopropyyli] - -kromoni dietyyliaminoetyyliesteriJ 1,90 (1,09 - 3,91) trans-6-karboksi-3-etoksi-2-[]2--(2',3'-dimetoksifenyyli)-syklopro- pyylij-kromoni 1,35 (1,11 - 2,26) trans-6-karboksi-3-e toksi-2-[*2--(6'-metyyli-2 *-pyridyyli)-syklo- p ropy yli]-kromoni 1,31 (1,09 - 2,19) K 11912 a 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2'-metyyli-sturyyli)-kromoni.

,0 72 51 6

Seuraavassa taulukossa on esitetty aktiviteettiarvot, jotka on saatu PCA-kokeessa rotissa, oraalisen annostelun jälkeen, joukolla tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä, jotka on identifioitu koodeilla: K 13423, K 13262, 5 K 13449, verrattuna hyvin tunnettuun anti-ai 1 ergiseen lääkkeeseen di natrium kromoglykaattiin (DSCG).

Aktiviteettiarvot on esitetty Kg-lukuna, joka on määritelty aktiivisen yhdisteen annoksena, joka kykenee pienentämään herkistykseen käytetyn seerumin aktiviteetin puoleen: 10 KB ΊΠΓΤ jossa B = antagonistisen yhdisteen annos, esitetty mg/kg:ssa; DR = annos suhde: seerumin antagonistilla ja ilman antagonistia saatujen Log annos-vaikutus-funktioiden välisen 15 etäisyyden anti 1ogaritmi .

Kg:tä on käytetty tässä siksi, että tämä arvo on riippumaton sekä lääkkeen annoksesta että herkistykseen käytetyn aineen konsentraatiosta.

Mitä alempi Kg-arvo on sitä korkeampi anti-ai 1erginen akti-20 vi teetti .

Seuraavassa taulukossa keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet on identifioitu koodeilla: K 13 423 = trans-6-karboks i-3-propyyl i-2-jj2-( 2 1-metyyl i --fenyyl i)-sykiopropyyl i^-kromoni ; 25 K 13262 = trans-6-karboksi-3-propyyli-2-(2-fenyyli-sykio-propyyli)-kromoni ; K 13449 = trans-6-karboksi-3-propyyli-2-j2-(3'-metoksi-fe-nyyli)- s y k1opropyyl Γ] -kromoni.

Il 7251 6 1 1 __TAULUKKO__ YHDISTE ESIHOITOAIKA Anti-allerginen aktiviteetti Κβ (mg/kg) - p.o.

K 13423 15' 0,48 K 13262 15' 4,3 K 13449 15' 4,56 D i n a t r i u m k romog1 y- kaatti 15' >200

Anti-allerginen aktiviteetti määritettiin IgE-välitetyn PCA:n i n h i b i itiönä Goose J. ja Blair A.M.J.N.rn mukaan (loc.cit.) käyttämällä rotissa kehitettyjä homosytotrooppi-siä vasta-aineita Mota I:n menetelmän mukaan, Immunology, 5 7 , 681 , ( 1 964).

Kokeiltavat yhdisteet annettiin per os (p.o.) 15 minuuttia ennen antigeenin annostamista: kutakin annosta kohti käytettiin ainakin 6 rottaa.

Keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille määritet-10 tiin seitsemän päivän aikana ilmenevä akuuttinen myrkyllisyys oraalisen annostuksen jälkeen. Esimerkiksi yhdisteelle, joka on identifioitu koodilla K 13262 saatiin LDgq >400 mg/kg rotissa.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on 15 edelleen haavoja vastustava aktiviteetti, joka todettiin kokeessa, jossa ne osoittautuivat olevan aktiivisia estettäessä s tressi-indusoituja haavaumia rotissa, joita oli käsitelty vesihauteessa 25°C:ssa 40 minuutin ajan soveltaen Takagi K. ja Okabe S.:n esittämää tekniikkaa (Jap. J. 20 Pharmac., 1968, 19:9).

12 7251 6

Keksinnnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on myös keuhkoputkia laajentava aktiviteetti, kuten osoitettiin kokeessa, jossa ne osoittautuivat olevan aktiivisia estettäessä histamiinilla indusoitua keuhkoputken kouristusta 5 marsuissa, menetelmän mukaan, jonka on esittänyt Kanzett ja RÖssler, Arch. Exp. Path. Pharmakol . 7_1_, 195 ( 1940).

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan antaa tavalliseen tapaan, esimerkiksi oraalisesti tai parente-raalisesti päivittäisen annoksen ollessa mieluimmin 0,5-10 -15 mg/kg, tai inhalaatiolla, jolloin päivittäinen annos on mieluimmin 0,5-100 mg, mieluimmin 0,5-25 mg, tai topi-kaalisesti, esimerkiksi voiteena, joka sisältää noin 0,5--5 mg mieluimmin 1-2 mg aktiivista aineosaa 100 mg:ssa voidetta.

15 Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden tai 1 ai-mennusaineiden kanssa sisältävien farmaseuttisten koostumusten luonne riippuu luonnollisesti halutusta annostus-tavasta .

20 Koostumukset voidaan muodostaa tavalliseen tapaan käyttämällä tavanomaisia aineosia. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan antaa esimerkiksi vesipitoisten tai öljymäisten liuosten tai suspensioiden, aerosolien, sekä puutereiden, tablettien, pillereiden, 1iivatekapse-25 leiden, siirappien, tippojen, suppositorien , voiteiden tai lotioiden muodossa topikaalista käyttöä varten.

Oraalista annostusta varten tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset ovat mieluimmin tabletteja, pillereitä tai liivate-30 kapseleita, jotka sisältävät aktiiviainetta yhdessä 1 ai-mennusaineiden kuten esimerkiksi laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan kanssa; voiteluaineita, esimerkiksi silikaa, talkkia, steariini- 13 7251 6 happoa, magnesium- tai kai siumstearaattia, ja/tai poly-eteeniglykolia; tai ne voivat myös sisältää sideaineita, kuten esimerkiksi tärkkelystä, liivatetta, metyylisei 1u-loosaa, karboksimetyylisei 1 uioosaa, arabikumia, tragant-5 tia, polyvinyylipyrrolidonia, hajottamisaineita , kuten esimerkiksi tärkkelystä, aigiinihappoa , a 1 g inaatteja, natrium-tärkkelysglykolaattia; kuohuseoksia , väriaineita, makeuttamisaineita, kostutusaineita , kuten esimerkiksi lesitiiniä, p o 1isorbaatteja , 1auryylisulfaatteja; ja 10 yleensä farmaseuttisissa koostumuksissa käytettäviä myrkyttömiä ja farmakologisesti inaktiivisia aineita. Mainitut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tunnettuun tapaan esimerkiksi sekoittamalla, granuloimalla, tabletoi-malla, päällystämällä sokerilla tai kalvolla.

15 Allergisen astman hoitoon voidaan keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet antaa myös inhalaatiolla. Tällaista käyttöä varten sopiva koostumus voi olla aktiivisen aineen, mieluimmin suolan, kuten natriumsuolan , muodossa, suspensio tai liuos vedessä, ja se annostetaan tavanomaisen nebu-20 lisaattorin avulla.

Vaihtoehtoisesti voi koostumut olla aktiiviaineen suspen sio tai liuos tavanomaisessa nesteytetyssä ponneaineessa, kuten diklooridif1uorimetaanissa tai diklooritetraf1uori-etaanissa ja se annostetaan tällöin painesäiliöstä, esim.

25 aerosoli säiliöstä.

Lääkeaineen ollessa liukenematon ponneaineeseen, voi olla tarpeen lisätä koostumukseen jotakin apuliuotinta, kuten etanolia, dispropyleeniglykolia, isopropyylimyristaattia, ja/tai pinta-aktiivista ainetta lääkeaineen suspensoimi-30 seksi ponneaineeseen ja tällainen pinta-aktiivinen aine voi olla mikä tahansa tällaiseen tarkoitukseen yleisesti käytetty aine, kuten ei-ioninen pinta-aktiivinen aine, esim. lesitiini.

,4 7251 6

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan antaa myös puutereina, sopivan puhalluslaitteen avulla, ja tässä tapauksessa voidaan aktiiviaineen hienojakoinen puuteri sekoittaa sopivan laimennusaineen kuten laktoosin 5 kanssa.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan myös antaa intradermaalisell a tai suonensisäisellä ruiskeella tavaili seen tapaan.

Sisäisen annostuksen ohella voidaan keksinnön mukaisia yh-10 disteitä käyttää topikaalisinä koostumuksina, esimerkiksi voiteina, lotioneina tai tahnoina derma toiogista käsittelyä varten. Näitä koostumuksia varten aktiiviaine voidaan sekoittaa tavanomaisten öljymäisten tai emulgoivien lisäaineiden kanssa.

15 Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä: ESIMERKKI 1

Liuoksen, jossa oli metyyli-3-vaieroyyli-4-hydroksi-bent-soaattia (9 g) liuotettuna vedettömään bentseeniin (100 ml) ja pyridiiniin (10 ml), annettiin reagoida trans-2-fenyyli-20 -sykiopropyyli-1-karbonyyli-kloridin kanssa huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajan. Orgaaninen liuos pestiin laimealla kloorivetyhapol1 a , 5-prosenttisei 1 a natriumbikarbonaatilla ja vedellä, jonka jälkeen se haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin öljy (17 g), joka liuotettiin 2-butano-25 niin (150 ml), tämän liuoksen annettiin reagoida vedettömän kaliumkarbonaatin kanssa (18,6 g) samalla hämmentäen pa-1autuslämpöti1assa 5 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin, neutraloinnin jälkeen etyyliasetaatilla; orgaaninen faasi erotettiin 30 ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin raaka materiaali (15,4 g), jota käsiteltiin 99-prosenttisell a muurahaishapolla (30 ml) palautuslämpöti1 assa 30 minuutin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin jää- ,5 72516 veteen ja sakka suodatettiin pois, pestiin perusteellisesti vedellä ja kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin trans-6-ka rbometoks i-3-pro pyy1i-2-(2-fenyyli-syklo-propyy!i)-kromonia (6,7 g), sul.p. 171 -173°C , jonka annet-5 tiin reagoida 1-prosentti sen kai i umhyd roksid i n kanssa 95- prosenttisessa etanoli1iuoksessa (105 ml) pa 1autuslämpöti-lassa 30 minuutin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos hapotettiin 23-prosenttisei 1 a kloorivetyhapol1 a, konsentroitiin tyhjössä ja laimennettiin jäävedellä; sakka suo-10 Jätettiin pois, pestiin vedellä ja kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin trans-6-karboksi-3-propyyli--2-(2-fenyyli-sykiopropyyli)-kromonia (5,4 g), sul.p.

1 95-1 96°C .

Menettelemä!1ä vastaavalla tavalla ja lähtemällä sopivista 15 3-alkanoyyli-4-hydroksi-bentsoaateista , saatiin seuraavat yhdisteet: trans-6-karboks i-3-etyyli-2-(2-fenyyli-sykiopropyyli)--kromoni, sul.p. 217-218°C; trans-6-karboksi-3-butyyli-2-(2-fenyyli-syklopropyyli)-20 -kromoni, sul.p. 198-1990C.

ESIMERKKI 2

Menettelemällä esimerkin 1 mukaisesti ja lähtemällä sopivista trans-2-aryyli- sykiopropyyli-1-karbonyyli-klorideis-ta, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 25 trans-6-karboksi-3-etyyl1-2-^2-(21-metyyli-fenyyli)-sykio-propyyl i_|-kromoni , sul.p. 226-228°C; trans-6-karboksi-3-propyyli - 2-^2-(2'-metyyli-fenyyli i-syklopropyyl i]-kromoni , sul.p. 206-20 7°C ; tra ns-6-karboks i-3-propyyli-2-jj?-(3'-metyyli-fenyyli)-syk- 30 1opropyyl fj-kromoni, sul.p. 1 77- 1 78°C; ,s 7251 6 16 trans-6-karboksi-3-propyyli-2-^2-(41-metyyli-fenyyl i) --syki opropyyl -fj-kromoni, sul.p. 21 5-216°C ; trans-6-karboksi-3-propyyli-2-^2-(2'-metoksi-fenyyl i) --syki opropyyl -Q-kromoni , sul.p. 161-163°C; 5 trans-6-karboksi-3-propyyli-2-\2-(3'-metoksi-fenyyli)--syklopropyyli]-kromoni, sul.p. 158-160°C; trans-6-karboksi-3-metyyli-2-^ 2-(21-metyyli-fenyyli)--syklopropyyli^-kromoni, sul.p. 251-252°C.

ESIMERKKI 3 10 Trimetyyli-sulfoksoniumjodidin (3,96 g) (J . Chem. Soc., 1967 , 2495) annettiin reagoida 50-prosentti sen natriumhydridin (0,86 g) kanssa dimetyyliformamidissa (40 ml) samalla hämmentäen huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan, sen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli trans-6-karbometoksi-3-15 -propyyli-2-(2'-metyyli-styryyli)-kromonia (5 g) dimetyyli-formamidissa (50 ml). Seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa samalla hämmentäen 90 minuutin ajan, sen jälkeen se laimennettiin jäävedel1ä ja uutettiin etyylia se taa-tiliä; orgaaninen kerros pestiin 5-prosenttisei 1 a natrium-20 bikarbonaatilla ja vedellä neutraaliksi. Haihdutetiin kuiviin tyhjössä ja kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin trans-6-karbometoksi-3-propyyli-2-[_2-(2' -metyyl i-fenyyli)--sykiopropyyl i^-kromonia (2,4 g), sul.p. 1 37-1 38°C » jonka annettiin reagoida 1-prosentti sen kaiiumhydroksidin kanssa 25 95-prosenttisessa etanol i 1 iuoksessa (40 ml) pal autusl ämpö-tilassa 30 minuutin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktio-seos hapotettiin 23-prosenttisei 1 a kloorivetyhapol1 a , konsentroitiin tyhjössä ja laimennettiin vedellä; sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi. Kiteytettiin meta-30 nolista, jolloin saatiin trans-6-karboksi-3-propyyli-2-jj?--(21-metyyli-fenyyli)-sykiopropyyl i^-kromonia (1,8 g), sul.

p. 206-207°C , IR:V(C = 0) happo 1 71 0 , 1 690 cm"1; V (C=0) _ 1 kromoni 1645 cm

II

17 7251 6

Menettelemaliä vastaavalla tavalla valmistettiin seuraa-vat yhdisteet: trans-6-karboks i-3-propyyli-2-(2-fenyyli-syklopropyy 1i)--kromoni, sul.p. 195-196°C; 5 trans-6-karboksi-3-propyyli-2- [_2-(3'-metyyli-fenyyli)- -syki opropyyl i]-kromoni , sul.p. 1 77-1 78°C ; trans-6-karboks i - 3-propyyl i - 2-jj? - (4 ' -metyyl i - fenyyl i) --sykiopropyyl {]-kromoni , sul.p. 215-216°C; trans-6-karboksi-3-propyyli-2-^2-(2'-metoksi-fenyyli)-10 -sykiopropyylf]-kromoni, sul.p. 161-163°C; trans-6-karboksi-3-propyy!i- 2-jj? -(3 '-metoksi-fenyyli)--sykiopropyyl\\-kromoni, sul.p. 158-160°C ; trans-6-karboksi-3-propyyli-2-(j2-(2'-etyyli-fenyyli)--sykiopropyyl ij-kromoni, sul.p. 211-212°C; 15 trans-6-karboksi-3-propyyl i-2-jj!-(3'-etoksi-fenyyl i)- -sykl opropyyl {]-kromoni , sul.p. 208-209°C; tran s-6-karboksi-3-propyyli-2-^2-(2',51-dimetyyl i-fenyyl i)--sykiopropyyl-kromoni, sul.p. 161-163°C; trans-6-karboksi-3-propyyl1-2-^2-(21,3’-dimetoks i-fenyyli)-20 -sykiopropyyl i^-kromoni, sul.p. 184-186°C ; trans-6-ka rboks i-3-propyyli-2-^2-(21,5'-d imetoks i-fenyyli)--syki opropyyl i^j-kromoni , sul.p. 180-181°C; tra ns-6-karboks i-3-propyyli-2-^-(2'-metoksi-3'-etoksi--fenyyli)-syklopropyylV]-kromoni, sul.p. 205-207°C; 25 trans-6-karboksi-3-propyyli-2-^2-(2'-etoksi-3'-metoksi- -fenyyli)-sykiopropyyl ij-kromoni, sul.p. 21 9-220°C; t ran s-6 - karboks i - 3-etyyl i - 2- ^_2 - ( 2 ' - metyyl i- fenyyl i) - syki o- propyyl ij-kromoni , sul.p. 226-228°C; 18 7251 6 tra ns-6 - karbornetoks i-3-propyyli-2-]j2- (31-metyyli-fenyyli)--syki opropyyl i~|-kromoni , sul.p. 115-1 17°C; trans -6 - karbome to k s i - 3-propyyl i-2-jj2-(2'-metoksi - f enyyl i) --syki opropyyl i^-kromoni , sul.p. 1 25-1 27°C.

5 ESIMERKKI 4

Trimetyyli-sulfoksoniumjodidin (2,86 g) annettiin reagoida 50-prosenttisen natriumhydridin (0,62 g) kanssa dimetyyli-formamidissa (50 ml) samalla hämmentäen huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan, sen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 10 trans-6-karboksi-3-propyyli-2-(21-metyyli-styryyli)-kromo-nin natriumsuolaa (3,7 g) dimetyyliformamidi ssa (50 ml). Seoksen annettiin reagoida samalla hämmentäen huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan, sen jälkeen se laimennettiin jää-vedellä ja hapotettiin 23-prosenttisell a kloorivetyhapolla ; 15 sakka suodatettiin pois ja pestiin vedellä neutraaliksi.

Kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin trans-6-karboksi--3-propyyli-2-^2-(2'-metyyli-fenyyli)-sykiopropyyl -kro-monia (1,85 g), sul.p. 206-207°C.

Menettelemä!1ä vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat 20 yhdisteet: trans-6-karboksi-3-propyyli-2-^2-(3'-metyyli-fenyyli)--syklopropyyl-kromoni, sul.p. 177-178°C; trans-6-karboksi-3-propyyli-2-^2-(2'-metoksi-fenyyli)-sykio-propyyl ij-kromoni , sul.p. 161-163°C; 25 trans-6 -ka r boksi -3-propyyl i-2-j_2-(3'-metoksi-fenyyli)-syklo- propyyl ij-kromoni, sul.p. 158-160°C.

ESIMERKKI 5

Menettelemäl1ä esimerkin 3 mukaisesti ja lähtemällä sopivasta trans-6-karboksi-3-propyyli-2-subs ti tuoi dusta-kromo-30 ηΐ-tert.butyyliesteristä saatiin seuraava yhdiste:

II

19 7251 6 trans-6-karboksi-3-propyyli-2-^2-(21-metyyli-fenyyli)--sykiopropyylij-kromoni-tert.butyyliesteri, öljy, IR: ^ (C = 0) esteri 1710 cm S >? (C = 0) kromoni 1640 cm \ ESIMERKKI 6 ^ Trans-6-karboks i-3-propyyl1-2-^2-(21-metyyli-fenyy 1 i) - -sykiopropyyli^-kromoni-tert.butyyliesterin (4,3 g) annettiin reagoida trifluorietikkahapon (30,2 ml) kanssa huoneen lämpötilassa 6 tunnin ajan. Trif1uorietikkahappo haihdutettiin tyhjössä ja jäännös laimennettiin jäävedellä; sakka ^ suodatettiin pois ja pestiin vedellä neutraaliksi. Kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin trans-6-karboksi-3--propyyl i - 2-^2- (2 ' - metyyl i - fenyyl i) - syki opropyyl {j-kromon ia (3,2 g) , sul .p. 206-207°C.

Menettelemäl1ä vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: trans-6- karboksi-3-propyyli-2-^2-(3'-metoksi-fenyyli)--syki opropyyl i1|-kromoni, sul.p. 1 58-160°C; trans-6-karboksi-3-propyyli-2-^2-(2'-metoksi-fenyyli)--sykiopropyyl i"|-kromoni, sul.p. 161-163°C .

20 ESIMERKKI 7

Menettelemäl1ä esimerkkien 3, 4, 5 ja 6 mukaisesti ja lähtemällä sopivista trans-6-karboksi- ja trans-6-karbalkoksi--3-alkoksi-2-styryyli-kromoneista valmistettiin seuraavat yhdisteet: 25 trans-6-karboksi-3-etoksi-2-(2-fenyyli-sykiopropyyli)- -kromoni, sul.p. 178-180°C; trans-6-karboksi-3-butoksi-2-(2-fenyyli-sykiopropyyli)--kromoni, sul.p. 138-139°C; trans-6-karboksi-3-etoksi-2-^2-(2'-metyyli-fenyyli)-sykio- 30 propyyl i^j-kromoni , sul.p. 207-208°C; ,n 7251 6 20 trans-6-karboksi-3-etoksi-2-^2-(31-metyyli-fenyyli)-syklo-propyyl i^J-kromoni , sul.p. 114—11 5°C ; trans-6-karboks i-3-etoks i-2-^2-(4'-metyyli-fenyyli)-sykio-propyyl Q-kromoni , sul.p. 206-207°C; 5 trans-6-karboksi-3-etoks1-2-^2-(31-metoks i-fenyyli)-sykio-propyyl -kromoni, sul.p. 181-182°C ; trans-6-karboksi-3-etoksi-2-\2-(2'-metoksi-fenyyli)-syklo-propyyl ij-kromoni , sul.p. 1 75- 1 77°C.

ESIMERKKI 8 10 Menettelemäl1ä esimerkin 5 mukaisesti ja lähtemällä sopivasta trans-6-karboksi-3-alkoksi-2-(2-heteroaryyli-vinyyli)--kromonista valmistettiin seuraava yhdiste: trans-S-karboksi-S-etoksi^-^-^' -pyri dyyl i) - syki opropyy-lfj-kromoni, sul.p. 248-250°C.

15 ESIMERKKI 9 T rans-6-karboks i-3-propyyli-2-^2-(2'-metyyli-fenyyli)syk-1opropyylij-kromonin (8 g) annettiin reagoida etyylijodidin (5,4 g) ja vedettömän kaliumkarbonaatin (6,3 g) kanssa di-metyyliformamidissa (70 ml) samalla hämmentäen huoneen läm-20 pötilassa 4 tunnin ajan. Jäävedellä laimentamisen jälkeen sakka suodatettiin pois ja kiteytettiin isopropyylieetteristä; saatiin trans-6-karboksi-3-propyyli-2-^2-(21-metyyli -f enyyl i ) -syki opropyyl ij-kromoni -etyyl i esteriä (7,8 g), sul.p. 118-120°C.

25 ESIMERKKI 10

Trans-6-karboks i-3-propyyli-2-^2-(2'-metyyli-fenyyli)-sykio-propyyl -kromonin (3,6 g) annettiin reagoida 1-kloori-2-di-etyyli-amino-etaanin (2,7 g) ja vedettömän kaliumkarbonaatin (2,8 g) kanssa dimetyyliformamidissa (40 ml) samalla

II

21 7251 6 hämmentäen 20°C:ssa 8 tunnin ajan. Vedellä laimentamisen jälkeen sakka suodatettiin pois ja pestiin vedellä neutraaliksi; kiteytettiin isopropyylieetteristä , jolloin saatiin trans-6-karboks i - 3-propyyl i -2-jj?- (2 ' -metyyl i - f enyy-5 1i)-syklopropyyli3-kromoni-2-dietyyl iami noetyyl i-esteriä (2,2 g), sul .p. 89-90°C.

ESIMERKKI 11 T ra n s-6-karboks i-3-propyyli -2-jj?-( 2 1-metyyli-fenyyli)-syk-1opropyyl ij-kromonin (12 g) annettiin reagoida tionyyli-10 kloridin (6 ml) kanssa dioksaanissa (120 ml) huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan, sen jälkeen seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin dioksaaniin (80 ml) ja trietyyliamiiniin ( 2 ml) ja annettiin reagoida 2-di-etyyliamino-etanolin (4 ml) kanssa huoneen lämpötilassa 15 20 tunnin ajan. Laimennettiin vedellä, jonka jälkeen sakka suodatettiin pois, liuotettiin etyylieetteriin (100 ml) ja käsiteltiin stökiömetrisei 1ä määrällä kloorivetyhappoa eetterissä; sakka suodatettiin pois, pestiin etyylieette-rillä ja liuotettiin veteen. Liuos tehtiin emäksiseksi ka-20 1iumkarbonaati11 a ja suodatettiin, jolloin saatiin trans- -6-karboksi-3-propyyl i-2-^2-(2'-metyyli-fenyyli)-sykio-propyyl iJ-kromoni-2-dietyyl iaminoetyyl i-esteriä (7,8 g), sul.p. 89-90°C; IR: V(C=0) esteri 1720 cm-1, ^ (C=0) kromoni 1640-1610 cm-1.

25 ESIMERKKI 12

Trimetyyli-sulfoksoniumjodidin (2,3 g) annettiin reagoida 50-prosenttisen natriumhydridin (0,5 g) kanssa dimetyyli-formamidissa (30 ml) samalla hämmentäen huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan, sen jälkeen lisättiin liuos, jossa 30 oli trans-6-karboksi-3-propyyli-2-styryyli-kromoni-2-di- etyyliaminoetyyli-esteriä (3,5 g) dimetyyliformamidissa (20 ml). Seoksen annettiin reagoida, samalla hämmentäen, huoneen lämpötilassa 90 minuutin ajan, sen jälkeen se laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla; orgaa- 22 7251 6 ninen kerros pestiin vedellä ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös (2,9 g) puhdistettiin pyiväskromatogra-fisesti käyttäen piihappogeeliä ja eluointi 1iuoksena bent-seeni-etyyliasetaatti-trietyyliamiini-seosta 90:10:0,2.

5 Saatiin trans-6-karboksi-3-propyyli-2-(2-fenyyli-sykio-propyyli)-kromoni-2-dietyyliaminoetyyli-esteriä (1,7 g), sul.p. 92-94°C.

Menettelemäl1ä vastaavalla tavalla valmistettiin seuraa-va yhdiste: 10 trans-6-karboksi-3-propyyli-2-\_2-(2‘ -metyyl i-fenyyli)--sykiopropyyl fj -kromoni-2-dietyyliaminoetyyli-esteri , sul .p. 89-90°C.

ESIMERKKI 13

Trans-6-karboksi-3 - pro pyy1i-2-jj2-(2'-metyyli-fenyyli)-15 -syki opropyyl f]-kromonin (5,15 g) annettiin reagoida natriumbikarbonaatin (1,25 g) kanssa vedessä (30 ml) 100° C:ssa kunnes liukeneminen oli tapahtunut täydellisesti. Jäähdyttämällä liuos 5°C:een saatiin sakka, joka suodatettiin pois ja pestiin jäävedellä. Saatiin trans-6-karboksi-20 -3-propyyli-2-^2-(2' -metyyl i - fenyyl i) -syki opropyyl i][-kro- monin natriumsuolaa (4,3 g).

ESIMERKKI 14

Trans-6-karboksi-3-propyyli-2-^2-(21-metyyli-fenyyli)-syk-1 opropyyl ij-kromonin (3,6 g) annettiin reagoida N-metyyli-25 -N-bentsyyli-amiinin (1,6 g) kanssa, samalla hämmentäen, 120°C:ssa 30 minuutin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin etyyliasetaattia, jolloin muodostui kiteinen sakka, joka suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatilla. Saatiin trans-6-karboks i - 3-propyyl i - 2-[_2 - ( 2 1 - metyyl i - f enyyl i) -30 -sykiopropyyl|]-kromonin N-metyyli-N-bentsyyliammoniumsuol aa (4,15 g).

Il 23 72 51 6 ESIMERKKI 15

Trimetyylisulfoksoniumjodidin (1,1 g) annettiin reagoida 50-prosenttisen natriumhydridin (0,24 g) kanssa dimetyyli-formamidissa (20 ml), huoneen lämpötilassa samalla hämmen-5 täen tunnin ajan, sen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli trans*6-karbometoksi-2-|j?-(21,3'-dimetoksi-fenyyli)-ete-nyyli^-kromonia, sul.p. 179-181°C (1,55 g) dimetyyliform-amidissa (20 ml). Seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 6 tuntia, samalla hämmentäen, sen jälkeen laimen-10 nettiin jäävedellä; sakka suodatettiin pois ja pestiin vedellä neutraaliksi. Näin saatu trans-6-karbometoksi-3--etoksi-2-[_2-(2',3'-dimetoksi-fenyyli)-syklopropyyli3-kro-moni (1,1 g; sul.p. 115-117°C) saatettiin reagoimaan 1-prosenttisen K0H:n kanssa 95-prosenttisessa etanoli1iuok-15 sessa (29 ml) palautuslämpöti1assa 10 minuutin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos hapotettiin 37-prosenttisei-la HClrllä, konsentroitiin tyhjössä ja laimennettiin jäävedellä; sakka suodatettiin ja kiteytettiin isopropyylial-kohdista, täten saatiin 0,6 g trans-6-karboksi-3-etoksi-20 -2-[2-(2',3'-dimetoksi-fenyyli)-syki opropyy!i^-kromonia, sul.p. 166-168°C; IR (Nujol) : V(C=0) happo 1730 cm ^ V(C=0) kromoni 1645, 1610 cm ^ NMR (DMSO d6) 1,23 (t) (-OCHgCH^) 25 1,58-2,10 (m) (-£H-CH-) XCH^ 2,65 (m) ja 2,97 (m) (-CH-CH-) \ / ch2 3,76 (S) (-OCH3) 30 3,86 (S) (-OCH3) 4,14 (q) (-0CH2CH3) 6 ,66-7,20 (m)(fenyyliprotonit) 7,82 (d) (C-8 kromonyyliprotoni) 8,34 (d.d) (C-7 kromonyyliprotoni) 35 8,70 (d) (C-5 kromonyyliprotoni) .

24 72 51 6 Käyttäen samaa menetelmää valmistettiin seuraavat yh-di steet: trans-6-karboksi-3-propoksi-2-^2-(2',3'-dimetoksi-fenyyli)--syklopropyylfj-kromoni, sul.p. 164-165°C; 5 trans-6-karboksi-3-etoksi-2-^2-(2'-metoksi-3'-etoksi-fe-nyyli)-sykiopropyyl-kromoni, sul.p. 203-204°C; trans-6-karboksi-3-etoksi-2-^2-(2',5'-dimetoksi-fenyyli)--sykl opropyyl ij-kromoni, sul.p. 190-192°C ; trans-6-karboksi-3-propoksi-2-^2-(2'-etoksi-5'-metoks i-f e-10 nyyli)-sykiopropyyli^-kromoni , sul.p. 1 56-1 57°C; trans-6-karboksi-3-etoksi-2-^2-(2',5'-dimetyylifenyyl i)--syk1opropyyli|-kromoni, sul.p. 187-188°C; trans-6-karboksi-3-propoks1-2-^2-(2',5'-dimetyyli-fenyyli)--syklopropyyl7j-kromoni, sul.p. 160—161°C; 15 NMR (DMSO-dg) S: 0,94 (t) (-OCHgCHgCHg) 1.71 (m) (-0CH2-CH2CH3) 1 ,83 (m) (-CH-CH-) 2,32 (S) (6 p, -CH3) 20 2,4-2,9 (m) (-CH-CH-) 4,08 (t) (-0CH2CH2CH3) 7,05 (m) (fenyyliprotonit) 7,77 (d) (C-8 kromonyyliprotoni) 25 8,32 (d.d) (C-7 kromonyyliprotoni) 8.72 (d) (C-5 kromonyyliprotoni) trans-6-karboksi-3-propoksi-2-^2-(2',51-dimetoksi-fenyyl i )-sykiopropyyl{j-kromoni, sul.p. 164-165°C; NMR (DMSO-dg) <5 : 0,91 (t) (-0CH2CH2CH^3) 30 1,69 (m) (-OCH2CH2CH3)

II

25 7251 6 1,89 (m) (-CH-CH-) ' / CHg 2.6- 3,05 (m) (-CH-CH-) \ / ch2 5 3,80 (S) (6 p, -0CH3) 4,05 (m) (-OCH2CH2CH3) 6.7- 7,06 (m) (fenyyliprotonit) 7,73 (d) (C-8 kromonyyliprotoni) 8,30 (d.d) (C-7 kromonyyliprotoni) 10 8,72 (d) (C-5 kromonyyliprotoni) ; trans-6-karboksi-3-etoksi-2-^2-(3'-etoksi-fenyyli)-syklo-propyyl i^-kromoni, sul.p. 169-171°C; trans-6-karboksi-3-etoksi-2-\j-(4'-metoksi-fenyyli)-syklo-propyyl{J-kromoni, sul.p. 220-221°C; 15 trans-6-karboksi-3-propoksi-2-\2-(2'-metyyli-fenyyli)-sykio-propyyl ij-kromoni, sul.p. 178-180°C; trans-6-karboksi-3-propoksi-2-^2-(3'-metyyli-fenyyli)-sykio-propyyl f[-kromoni, sul.p. 162-163°C ; trans-6-karboksi-3-propoksi-2-\_2-(4 ' -metyyl i-fenyyli)-sykio-20 propyyl rj-kromoni, sul.p. 197-1 98°C; trans-6-karboksi-3-propoksi-2-^2-(2'-metoksi-fenyyl i)-sykio-propyyl ij-kromoni , sul.p. 1 54-1 56°C; trans-6-karboksi-3-propoksi-2-[_2-(3 '-metoksi-fenyyl i )-syklo-propyyl{]-kromoni, sul.p. 1 59-1 62°C; 25 trans-6-karboksi-3-metoksi-2-(2-fenyyli-sykiopropyyli) --kromoni, sul.p. 178-182°C; trans-6-karboksi-3-propoksi-2-(2-fenyyli-sykiopropyyli) --kromoni, sul.p. T54-155°C.

26 7251 6 ESIMERKKI 16 Käyttäen esimerkissä 15 esitettyä menetelmää ja lähtemällä sopivasti substituoiduista trans-6-karbometoksi-3-pro-pyyli-2-(fenyyli-etenyyli)-kromoneista, valmistettiin seu-5 raavat yhdisteet: trans-6-karboksi-3-propyyl i-2-]j2-(4 ' -me to k s i -f enyyl i)-syk-1 opropyyl i^J-kromoni , sul.p. 209-210°; t ran s-6 - ka r boksi - 3-propyyl i - 2 - Y_2 - ( 2'-etoksi-fenyyli)-syk-1opropyyli^-kromoni, sul.p. 185-187°C; 10 trans-6-karboksi - 3-propyyl 1-2-^-(21-etoksi- 5'-me toksi-fe-nyyli)-sykiopropyyl •Q-kromoni, sul.p. 164-167°C; trans-6-karboksi-3-propyyli-2-^2-(3' ,5'-dimetoksi-fenyyli)-syklopropyyl -kromoni, sul.p. 162-163°C; trans-6-karboksi-3-propyyl1-2-^2-(2'j4'-dimetoks i-fenyyli)-15 -sykiopropyyl i^-kromoni , sul.p. 233-234°C; trans-6-karboksi-3-propyyli-2-^2-(2',3'-dietoksi-fenyyli)-sykiopropyyl-kromoni, sul.p. 180-182°C.

ESIMERKKI 17

Trimetyylisulfoksoniumjodidi n (3,46 g) annettiin reagoida 20 huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan 50-prosenttisen natrium-hydridin (0,76 g) kanssa dimetyyliformamidissa (50 ml), samalla hämmentäen. Liuos, jossa oli trans-6-karbometoksi--3-propyyl i - 2-^2-(6 ' -metyyl i -2 ' -pyridyyl i) - etenyyl i^J - k r o -monia, sul.p. 161-164°C (3,8 g) dimetyy1iformamidissa 25 (50 ml) lisättiin. Seoksen annettiin reagoida huoneen läm pötilassa 6 tuntia, samalla hämmentäen, sen jälkeen laimennettiin jäävedellä. Sakka uutettiin etyyliasetaatilla ja liuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Näin saatu trans-6--karbometoksi-3-propyyli-2-^2-(6'-metyyli-2'pyridyyli)-30 -sykiopropyylij-kromoni (3,9 g) saatettiin reagoimaan

II

27 7251 6 1-prosenttisen K0H:n kanssa 95-prosenttisessa etanoli- liuoksessa (67,6 ml) palautuslämpöti1 assa 10 minuutin ajan.

Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin jäävedel- lä, neutraloitiin NaHP0^:llä ja sakka suodatettiin ja pes- 5 tiin vedellä neutraaliksi. Kiteyttämällä 2-butanonista saatiin 1,4 g trans-6-karboks i-3-propyyl i-2-\_2-(6 '-metyyl i - -2 '-pyridyyl i)-syki opropyyl i^-kromonia , sul.p. 216-21 7°C .

IR (KBr): V (C=0) happo 1710 cm'1 Y(C=0) kromoni 1640, 1620 cm"1 10 NMR (DMSO-dg) S: 0,82 (t) (-CH2CH2CH3) 1 ,44 (m) (-CH2£H2CH3) 1 ,85 (m) (-CH-CH-) \ / ch2 2,47 (s) (-CH3) 15 2,40-3,04 (m) (-CH?CH?CH_ ja -CH-CH-) ch2 7,07-7,78 (m) (pyridyyliprotonit) 7,69 (d) (C-8 kromonyyl iprotoni) 8,28 (d.d) (C-7 kromonyyliprotoni) 20 8,64 (d) (C-5 kromonyyliprotoni).

Käyttäen samaa menetelmää valmistettiin seuraavat yhdisteet : trans-6-karboksi-3-etoksi-2-\z-(6'-metyyli-2 ' - pyridyyli)--sykiopropyyl i][-kromoni , sul.p. 229-230°C; 25 trans-6-karboksi-3-propoksi-2-^2-(6‘-metyyl i-2 ' -pyridyy-1i)-sykiopropyyl i^-kromoni, sul.p. 1 99-200°C; trans-6-karboks i-3-etyyl1-2-^2-(61-metyyli-2’-pyridyyli)-sykl opropyyl i3-kromoni , sul.p. 291 -292°C; trans-6-karboksi-3-propyyl i-2 - ^_2 - (5 ' - metyyl i - 2 1 - pyridyyl i ) -30 -sykiopropyylij-kromoni , sul.p. 206-207°C; trans-6-karboksi-3-etoksi-2-Y2-(5'-metyyli-2'-pyridyyli)--syki opropyyl i^-kromoni , sul.p. 207-208°C; 7251 6 28 trans-6-karboksi-3-propoksi-2-^2-(51-metyyli-2'-pyridyyli)--syklopropyyl ij-kromoni , sul.p. 201 -202°C NMR (DMSO-dg) 5 : 0,84 (t) (-0CH2CH2CH3) 1.60 (m) (-0CH2CH2CH3) 5 1 ,88 (m) (-CH-CH-) \ / ch2 2.30 (S) (-CH3) 2,95 (m) (-CH-CH-)

\ X

ch2 10 4,00 (m) (-OCH2CH2CH3) 7,41 (d) (C-3 pyridyyliprotoni) 7.61 (d.d) (C-4 pyridyyliprotoni) 7,73 (d) (C-8 krononyyliprotoni) 8.30 (d.d) (C-7 kromonyyliprotoni) 15 8,42 (d) (C-6 pyridyyliprotoni) 8,66 (d) (C-5 kromonyyliprotoni) ; trans-6-karboks i-3-propyyli - 2-^_2- (41-metyyli-2'-pyridyyli)--sykiopropyyl ij-kromoni , sul.p. 229-232°C; trans-6-karboksi-3-propoksi-2-^2-(2'-pyridyyli)-syklo-20 propyyli^-kromoni, sul.p. 200-201°C.

ESIMERKKI 18 trans-6-karboksi-3-propyyli- 2--(6'-metyyli- 2'-pyridyyli) --sykiopropyyl fj-kromonin (0,6 g) annettiin reagoida etyyli-jodidin (0,54 g) ja vedettömän K2C03:n (0,63 g) kanssa d i -25 metyyliformamidissa (7 ml) huoneen lämpötilassa 6 tuntia, samalla hämmentäen. Jäävedellä laimentamisen jälkeen sakka suodatettiin pois ja kiteytettiin n-heksaanista, jolloin saatiin 0,4 g trans-6-karbetoksi-3-propyyli-2-^2-(61 --metyyli-2'-pyridyyl i)-syki opropyyl {J-kromonia, sul.p.

30 95-97°C.

ESIMERKKI 19 trans-6-karboksi-3-propyyli-2-^2-(6'-metyyli-2'-pyridyyli)-

II

29 7251 6 -sykiopropyyli^-kromonin (1,3 g) annettiin reagoida S0Cl2:n (0,6 ml) kanssa dioksaanissa (30 ml) palautuslämpötilassa 1 tunnin ajan. Sen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin vedettömään dioksaaniin 5 (30 ml), joka sisälsi trietyyliamiinia (0,5 ml), ja annet tiin reagoida 2-dietyyliaminoetanolin (1 ml) kanssa huoneen lämpötilassa 24 tunnin ajan. Vedellä laimentamisen jälkeen sakka uutettiin etyyliasetaatilla ja liuos haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Jäännös puhdistettiin käyttäen piihappo-10 geeli pylvästä ja eluointiaineena bentseeni-etyyliasetaattia; saatiin 0,4 g trans-6-karboksi-3-propyyl i-2-j_2-(6 '-metyyl i--2'-pyridyyli)-syklopropyyl i"^_-kromonin 2-dietyyliamino-etyylies teriä , öljynä.

NMR (CDC13) S : 0,90 (t) (-CH2CH2CH3) 15 ch2ch3 1,10 (t) (-N^ ) CH2CH3 1 ,55 (m) (-CH2CH2CH3) 1 ,87 (m) (-CH-CH-) 20 NCH2 2,52 (s) (-CH3) ch2ch3 2,71 (q) (-N^ ) ch2ch3 25 2,50-2,90 (m) (-CH2CH2CH3 ja -CH-CH-) \ / CH2 2,95 (t) ( - 0CH2C_H2 N^.) 4,49 (t) (-0CH2CH2NC) 6,96-7,64 (m) (pyridyyliprotonit) 30 7,47 (d) (C-8kromonyyli protoni) 8,32 (d.d) (C-7 kromonyyliprotoni) 8,93 (d) (C-5 kromonyyliprotoni).

30 7 2 5 1 6 ESIMERKKI 20 trans-6-karboksi-3-propyyli-2-^2-(61-metyyli-21-pyridyyli)--sykiopropyyli^-kromonia (1,6 g) liuotettiin stökiömetri-seen määrään 2N NaOHrta. Liuos konsentroitiin sen jälkeen 5 tyhjössä ja laimennettiin asetonilla. Sakka suodatettiin ja pestiin asetonilla. Saatiin trans-6-karboksi-3-propyy-1 i-2-^2-(6 1-metyyli-21-pyridyyli)-sykiopropyyl fj-kromonin natriumsuolaa, sul.p. >300°C.

Claims

3, 72516 PATENTTIVAATIMUS Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 3,6-disubstituoi-tujen 2-syklopropyyli-kromonien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 5^ 4° 3 n R2
7 J. Jb* /3 ^ 0 ^ ^CH-CH-R0 Ύ i \/ 3 CH2 5 jossa n on nolla tai 1; R^ on vety tai ai empi aikyyli, joka substituoimaton tai subs-tituoitu di-ai empi aikyyliami noi 1 a ; R2 on aiempialkyyli ;
10 Rg on (a) 2-pyridyyli, joka on substituoimaton tai substituoi- tu metyyliryhmäl1ä; R6 (b) ryhmä -ocR; , jossa Rg ja ovat, toisistaan riippumatta, (a') vety; tai (b') ryhmä -(0)n *Rg> jossa n^ on nolla tai 1 ja Rg on 15 ai empi aikyyli, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava (II) on 7251 6 /C0\ 'K R, OOC ^ γ XCH 2 * I (II) V^-^XOH C° CH-CH-R, \ / 3 ch2 jossa , R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola kuumennetaan happokatalysaattorin läsnäollessa, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on nolla, tai 5 b) yhdiste, jonka kaava (III) on „ ____^\/ \/(0>n-R2 R100C | || jj (III) ' o CH = CH-R3 jossa n, R^, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan dimetyylisulfoksoniummety-lidin kanssa, ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R-j on ai empial kyyl i , hydrolysoidaan sinänsä tunne-10 tuilla menetelmillä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on vety, ja/tai haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, esteröidään sinänsä tunnetuilla menetelmillä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa on aiempialkyyli, joka on subs-15 tituoitu di-alempialkyyliaminolla , ja/tai haluttaessa muodostetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola sinänsä tunnetuilla menetelmillä. 33 7251 6 Förfarande för framstälining av farmaceutiskt aktiva 3,6-di-subsituerade 2-cyklopropyl-kromoner med formeln (I) 5. il R, 00C-6^ 0 ^ n R2
1. I (I) 7! 1 2 ^ 0^ ^ CH-CH-R0 8 1 \ / 3 ch2 i v i 1 k e n 5 n är noil eller 1; är väte eller lägalkyl, som är osubstituerad eller subs-tituerad med di-1ägalky1amino; är 1ägalky1 ; R3 är (a) 2-pyridyl, som är osubstituerad eller substituerad 10 med en metyl grupp, eller (b) gruppen , i vilken grupperna R ~ R7 och Ry oberoende av varandra är (a1) väte, (b1) gruppen - (0) ^ -Rg > ^ vilken n ^ är noll eller 1 och Rg är 1ägaI ky1 , 15 samt farmaceutiskt acceptable salter därav, k ä n n e -t e c k n a t därav, att a) en förening med formeln (II)