JPS5924988B2 - 置換２↓−シクロプロピル↓−クロモン、その製造法及び抗アレルギ−作用を有する製薬学的組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、置換２−シクロプロピルークロモン、その製
造法ならびに該クロモンを含有する製薬学的組成物に関
する。

本発明の化合物は次の式（１）で示される：〔式中Ｒ１
は水素原子又はＣ，〜Ｃ６−アルキル基を表わし、Ｒ２
はＣ１〜Ｃ４アルキル？又はＣ３〜Ｃ４−アルケニル基
を表わし、Ｒ３は非置換の、もしくはＣ１〜Ｃ４−アル
キル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基で置換されたフエニ
ル基を表わす〕。

本発明の目的物は、製薬学的に認容性の式（１）の化合
物の塩ならびに全ての考えられうる異性体及びその混合
物でもある。本発明の化合物は、シス一でもトランス一
立体配置でもよい。

α及びβ炭素原子上の２個の水素原子がシクロプロパン
環面に対して同じ側の上にある場合、該化合物はシス一
立体配置であり、その逆もまた同じである。また、シス
一とトランス−異性体との混合物も、本発明の範囲に属
する。有利に、本発明の化合物は、トランス一立体配置
である。Ｒ３基中の置換基の位置を確認するために付さ
れる番号は、次に示すように常用のものである：アルキ
ル基、アルケニル基、アルコキシ基及びアルカノイルオ
キシ基は、分枝鎖又は直鎖の基であつてよい。

Ｒ１がＣ１〜Ｃ６−アルキル基である場合、Ｃ１−Ｃ６
アルキル基が有利であり、特にメチル基、エチル？、イ
ソプロピル基、ｔ−ブチル基及びヘキシル基である。Ｒ
２は有利にＣ２〜Ｃ３アルキル基、特にエチル基及びプ
ロピル基であるか、又はＣ３アルケニル基、特にアリル
基である。製薬学的に認容性の塩の例は、水酸化−ナト
リウム、一カリウム、一カルシウム及び−アルミニウム
のような無機塩基との塩であつてもよいし、リジン、ト
リエチルアミン、トリエタノールアミン、ジペンジルア
ミン、メチルベンジルアミン、ジ一（２−エチル−ヘキ
シル）−アミン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアミン、Ｎ−エチルモル
ホリン、β−フエネチルァミン．．Ｎ−ベンジル−β−
フエネチルアミン、Ｎ−ベンジル一Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミン及び他の認容性有機アミンのような有機塩基との塩
、ならびに無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸及び
硫酸ならびに有機酸、例えばクエン酸、酒石酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸、フマル酸、メタンスルホン酸及びエタ
ンスルホン酸との塩であつてもよい。

有利な塩は、ナトリウム塩及びカリウム塩、並びに塩酸
塩である。特にすぐれた本発明の化合物は、式（１）の
化合物〔この場合Ｒ１は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキ
ル基であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基、特にエチル
基又はプロピル基であるか、もしくはＣ３アルケニル基
、特にアリル基であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル基、
特にメチル基又はエチル基によつて又はＣ１〜Ｃ４−ア
ルコキシ基特にメトキシ基によつて置換されたかもしく
は置換されていないフエニル基である〕ならびにその製
薬学的に認容性の塩である。

本発明のすぐれた化合物において、−ＣＯＯＲｌ基は有
利に遊離の又は塩にされたカルボキシ基である。

特にすぐれた本発明の化合物の例は次のものである：ト
ランス６−カルボキシ−３−プロポキシ一２−〔２−（
２″，５′−ジメトキシフエニルーシクロプロピル〕−
クロモン；トランス６−カルボキシ−３−エトキシ−２
一〔２（２″，３′−ジメトキシーフエニル）−シクロ
プロピル〕−クロモン；トランス６−カルボキシ−３−
エトキシ−２−〔２（３′−メチルーフエニル）−シク
ロプロピル〕−クロモン；トランス６−カルボキシ−３
−エトキシ−２一〔２（４／−メチルーフエニル）−シ
クロプロピル〕ークロモンリトランス６−カルボキシ−
３−エトキシ−２〔２−（３５−メトキシーフエニル）
シクロプロピル〕−クロモン；トランス６−カルボキシ
−３−エトキシ−２−〔２−（２″−メトキシーフエニ
ノ（ハ）−シクロプロピル〕−クロモン；トランス６−
カルボキル一３−エトキシ−２−（２−フエニルーシク
ロプロピル）−クロモン；トランス６−カルボキシ−３
−ブトキシ一２一（２−フエニルーシクロプロピノ（ハ
）クロモン；トランス６−カルボキシ−３−エトキシ−
２−〔２−（２′−メチルーフエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン；トランス６−カルボキシ−３−プロポ
キシ一２−〔２−（２″，３″−ジメトキシーフエニノ
（ハ）−シクロプロピル〕−クロモンリトランス６−カ
ルボキシ−３−エトキシ−２−〔２−（２′−メトキシ
ーフエニル）−シクロプロピル〕−クロモンリトランス
６−カルボキシ−３−エトキシ−２−〔２−（２″，５
″−ジメトキシーフエニノ（ハ）−シクロプロピル〕−
クロモンリトランス６−カルボキシ−３−プロポキシ一
２一〔２−（２′一エトキシ一５″−メトキシーフエニ
ル）−シクロプロピル〕−クロモン；トランス６−カル
ボキシ−３−エトキシ−２−〔２−（２″，５″−ジメ
チルーフエニル）−シクロプロピノリークロモン；トラ
ンス６−カルボキシ−３−プロポキシ一２一〔２−（２
′，５′−ジメチルーフエニノ（ハ）−シクロプロピル
〕−クロモン；トランス６−カルボキシ−３−エトキシ
−２−〔２−（３−エトキシーフエニル）−シクロプロ
ピル〕−クロモンリトランス６−カルボキシ−３−エト
キシ−２−〔２−（４′−メトキシーフエニル）−シク
ロプロピル〕−クロモン；トランス６−カルボキシ−３
−プロポキシ一２一〔２−（２″−メチルーフエニル）
−シクロプロピル〕−クロモン；トランス６−カルボキ
シ−３−プロポキシ一２−〔２−（３″−メチルーフエ
ニル）−シクロプロピル〕−クロモン；トランス６−カ
ルボキシ−３−プロポキシ一２−〔２−（４″−メチル
ーフエニル）−シクロプロピル〕−クロモン；トランス
６−カルボキシ−３−プロポキシ一２−〔２−（２′−
メトキシーフエニル）−シクロプロピル〕−クロモン；
トランス６−カルボキシ−３−プロポキシ一２−〔２−
（３″−メトキシーフエニル）−シクロプロピル〕−ク
ロモン；トランス６−カルボキシ−３−メトキシ−２−
（２−フエニルーシクロプロピル）−クロモン；トラン
ス６−カルボキシ−３−プロポキシ一２−（２−フエニ
ルーシクロプロピル）−クロモン；トランス６−カルボ
キシ−３−アリロキシ一２一（２−フエニルーシクロプ
ロピル）−クロモン；ならびに製薬学的に認容性のこれ
らの塩、そのＣ１〜Ｃ６アルキルエステル、特にメチル
エステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、ｔ
−ブチルエステル及びヘキシルエステルのナトリウム塩
又は塩酸塩。

本発明の化合物は、次の方法によつて製造される：式（
）： 〔式中、Ｒｌ，Ｒ２及びＲ３は前記のものを表わす〕の
化合物又はその塩をシクロプロパン化し、必要に応じて
式山の化合物を公知方法によつて式（１）の他の化合物
に変換し、かつ／又は必要に応じて式（１）の化合物を
製薬学的に認容性の塩に変換し、かつ／又は必要に応じ
て塩を遊離化合物に変換しかつ／又は必要に応じて、異
性体混合物を分離して各異性体にする。

式（）の化合物のシクロプロパン化は、有利に、式（）
の化合物をジメチルスルホキソニウムメチリド（例えば
Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．，ｌ９６７年、第２４９５頁に
記載されている方法によつて製造）と反応させ、例えば
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキ
サン及びこれらの混合物から成る群から選択された不活
性有機溶剤中で有利に約０℃〜約５０℃の範囲内の温度
で処理することによつて実帷することができる。

式（１）の化合物は上記のように、公知方法によつて、
式（１）の他の化合物に変換することができ：例えば、
式（１）の化合物（ここで、−ＣＯＯＲ，基はエステル
化されたカルボキシ基である）は、加水分解例えば水又
は低級脂肪族アルコールのような溶剤中の例えば水酸化
ナトリウム又は水酸化カリウムを使用し、室温約１５０
℃の範囲内の温度で処理する塩基性加水分解、によつて
式（１）の化合物（この場合、−ＣＯＯＲｌ？はカルボ
キシ基である）に変換することができ、同じ反応は、例
えば５０℃より高い温度で、ジメチルホルムアミド中の
臭化リチウムを用いる処理によつて実施することもでき
る。

式（１）の化合物（この場合、−ＣＯＯＲｌ基はカルボ
キシ基である）は、常法によつて、例えば酸のアルカリ
塩を適当なアルキルハロゲン化物と、例えばアセトン、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホス
ホストリアミドのような不活性溶剤中で約０℃〜約１０
０℃の範囲内の温度で反応させることによつて式（１）
の化合物〔この場合、−ＣＯＯＲｌ基はエステル化され
たカルボキシ基である〕に変換することができる。

また、式（１）の化合物のエステル化は、ａ）例えば溶
剤の不在下もしくは例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ジオキサン、ジクロルエタン、塩化メチレン、テト
ラヒドロフランのような不活性有機溶剤中で有利に約０
℃〜約１２０℃の範囲内の温度で、所望の酸ハロゲン化
物、例えば塩化オキザリル、塩化チオニル、ＰＣｌ３、
Ｐｃｅ５又はＰＯＣｌ３と反応させることによつて、式
（）の化合物（この場合、−ＣＯＯＲｌ基はカルボキシ
基である）を相応するハロカルボニル、有利にクロルカ
ルボニル誘導体に変じ；次にｂ）得られるハロカルボニ
ル誘導体を適当な式Ｒ１−０Ｈのアルコール（この場合
、Ｒ１は前記のものを表わす）と、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ジオキサン、ジクロルエタン、塩化
メチレン、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で
、約０℃〜約１２０℃の範囲内の温度で、有利に例えば
トリエチルアミン又はジエチルアミンのような塩基の存
在下に反応させて実施することができる。

また、式（１）の化合物の、場合による造塩ならびに塩
の遊離化合物への変換及び異性体混合物の各異性体への
分離は、常法によつて実施することができる。

例えば、場合による対掌体の各対掌体への分離は、場合
により活性塩基を用いる造塩及び引続く分別結晶によつ
て実悔することができる。

すなわち、シス一及びトランス一幾何学的異性体混合物
の分離は、例えば分別結晶によつて実帷することができ
る。式（）の化合物は、例えばペルキー特許明細書第８
５５６５７号に相応する西ドイツ国特許出願公開第Ｐ２
７２５９３２号明細書に記載された方法によつて製造す
ることができる。

本発明の化合物は抗アレルギ一作用を有することが認め
られ、したがつてアレルギ一源の全ての疾病、例えば気
管支喘息、アレルギ一性鼻炎、枯草熱、暮麻疹及び皮膚
病の予防及び治療に有効である。

本発明の化合物の抗アレルギ一作用は、例えば該化合物
がグース（ＧＯＯｓｅ）Ｊ．及びブレア（Ｂｌａｉｒ）
Ａ．Ｍ．Ｊ．Ｎ．（ＩｍｍｕｎＯｌＯｇｙ，第１６巻、
第７４９頁、１９６９年）によるネズミの受動皮膚過敏
性現象（ＰＣＡ）試験において有効である事実によつて
明らかである。

本発明の化合物の重要な特性は、該化合物が経口投与の
場合にも抗アレルギ一作用の高い平均を示すことである
。

次表は、ネズミのＰＣＡ試験における公知の抗アレルギ
一性医薬ジナトリウムクロモグリケート（ＤＳＣＧ）と
比較してトランス−６−カルボキシ２−〔２−（２′，
３Ｉ−ジメトキシーフエニル）−シクロプロピル〕−ク
ロモンを経口投与した後に得られる作用値を示す。

作用データは、感作に使用される血清の活量を半分まで
減少させることのできる作用化合物の適用量として定義
される記号ＫＢで表わされる：式中、Ｂ−η／１＜９で
表わされる拮抗作用化合物の適用量―ＤＲ→適用量比率
：拮抗物質を用いる血清の適用量効果対数関数と拮抗物
質を用いない該関数との差の逆対数（Ｊ．Ｈ．Ｇａｄｄ
ｕｍ他、Ｅｘｐ．ＰｈｙｓｉＯＩ．，ｌ９５５年、第４
０巻、第４９頁参照）。

ここで、ＫＢを選択する。

それというのもこの値は独立して薬剤適用量及び感作に
使用されるレアギン濃度の双方に無関係であるからであ
る。ＫＢ値が低ければ低いほど、抗アレルギ一作用は一
層高くなる。（ネこの化合物は第１表中に記載の化合物
と同じもの）この第２表中のコード番号は次の化合物を
表わす：Ｋｌ３４５５トランス−６−カルボキシ−３−
エトキシ−２−〔２−（２″−メチルーフエニル）−シ
クロプロピル〕−クロモンＦＣＥ２Ｏｌ９７トランス−
６−カルボキシ３−エトキシ−２−〔２−（３″−メチ
ルーフエニル）−シクロプロピル〕−クロモンＦＣＥ２
Ｏｌ９９トランス−６−カルボキシ−３−エトキシ−２
−〔２−（４″−メチルーフエニル）−シクロプロピル
〕−クロモンＦＣＥ２Ｏｌ２Ｏトランス−６−カルボキ
シ３−メトキシ−２−〔２−（２″−メトキシーフエニ
ル）−シクロプロピル〕−クロモンＦＣＥ２ＯＯ９ｌト
ランス−６−カルボキシ−３−エトキシ−２−〔２−（
２″，３′−ジメトキシーフエニル）−シクロプロピル
〕−クロモンＦＣＥ２Ｏ３９８トランス−６−カルボキ
シ−３−プロポキシ一２−〔２−（２゛，３″−ジメト
キシーフエニル）−シクロプロピル〕−クロモンＦＣＥ
２Ｏｌ９３トランス−６−カルボキシ３−エトキシ−２
−〔２−（２″，５″−ジメトキシーフエニル）−シク
ロプロピル〕−クロモンＦＣＥ２Ｏ５ｌ３トランス−６
−カルボキシ−３−プロポキシ一２−〔２−（２″一エ
トキシ一５−メトキシーフエニル）−シクロプロピル〕
−クロモンＦＣＥ２Ｏ６２８トランス−６−カルボキシ
−３−エトキシ−２−〔２−（２″，５５−ジメチルー
フエニル）−シクロプロピル〕−クロモンＦＣＥ２Ｏ４
６７トランス−６−カルボキシ−３−プロポキシ一２−
〔２″−（２″，５″−ジメチルーフエニル）−シクロ
プロピル〕−クロモンＦＣＥ２Ｏ３９６トランス−６−
カルボキシ−３−プロポキシ一２−〔２−（２′−メチ
ルーフエニル）−シクロプロピル〕−クロモンＦＣＥ２
Ｏ６２５トランス−６−カルボキシ−３−プロポキシ一
２−〔２−（３″−メチルーフエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモンＦＣＥ２Ｏ３９７トランス−６−カルボ
キシ−３−プロポキシ一２−〔２−（２″−メトキシー
フエニル）−シクロプロピル〕−クロモンＦＣＥ２Ｏ４
６８トランス−６−カルボキシ−３−プロポキシ一２−
〔２−（３″−メトキシーフエニル）−シクロプロピル
〕−クロモンＦＣＥ２Ｏ６２２トランス−６−カルボキ
シ−３−アリロキシ一２−（２−フエニルーシクロプロ
ピル）−クロモンＷＬ４２−（８−メトキシ−４−オキ
ソ一４Ｈ一ｌ−ベンゾピラン一２−イル）−シクロプロ
パン−カルボン酸抗アレルギ一作用は、モタ（ＭＯｔａ
）Ｉ，ｌイミユノロジ一（ＩｒｎｍｕｎＯｌＯｇｙ）″
、第７巻、第６８１頁、１９６４年の方法に従い、ネズ
ミにおいて増大される同種細胞親和性抗体を使用してグ
ース（ＧＯＯｓｅ）Ｊ．及びブレア（．Ｂｌａｉｒ）Ａ
．Ｍ．Ｊ．Ｎ（上記引用文中）によるＩｇＥ一間接ＰＣ
Ａの抑制によつて測定した。

試験化合物を、抗原適用前に１５分間経口（Ｐ．Ｏ．）
投与し：少なくとも６匹のネズミを各投与量に対して使
用した。

経口投与後７日間に示さねた激しい毒性は、本発明の化
合物を評価するものであつた。

例えば、トランス−６−カルボキシ−３−エトキシ−２
−〔２−（２′，３−ジメトキシーフエニル〕−シクロ
プロピル〕−クロモンはネズミにおいてＬＤ，〉８００
η／Ｋｇを示した。更に、本発明の化合物は、タカギ（
ＴａＫａｇｉ）Ｋ．及びオカベ（０ｋａｂｅ）Ｓ．によ
つて記載された方法（Ｊａｐ．Ｊ．ＯｆＰｈａｒｍａｃ
．，ｌ９６８年、第１９巻：第９号）の変形により２５
℃で４０分間水浴中に拘束したネズミのストＬＺス誘発
潰瘍の抑制に作用することが判明した事実によつて証明
されるような抗潰瘍作用を有する。

また、本発明の化合物は、それがカンツエツトｉ！（Ｋ
ａｎｚｅｔｔ）及びレスラ一（ＲＯｓｓｌｅｒ）・Ａｒ
ｃｈ・Ｅｘｐ−Ｐａｔｈ−ＰｈａｒｍａｋＯｌ．，第７
１巻、第１９５頁、１９４０年の方法によりモルモツト
のヒスタミンによつて誘発される気管支痙撃の抑制に作
用することが判明した事実によつて示されるように気管
支拡張作用も認められる。

本発明の化合物は、常法で、例えば経口的及び非経口的
に有利に０．５〜１５η／Ｋｇのｌ日量で服用すること
ができるか、又は吸入によつて有利に一日量０．５〜１
００〜、有利に｛）．５〜２５ηの一日量で投与するこ
とができるか、又は局所応用によつて、例えば乳剤１０
０Ｗ１９あたり有効成分約０５〜５η、有利にｌ〜２Ｔ
ｆ１９を有する乳剤で適用することができる。

勿論、製薬学的に認容性のキヤリヤ一又は希釈剤と組合
せた本発明の化合物を有する製薬学的組成物の性質は、
所望される適用方法に依存する。

該組成物は、常法で、普通の成分を用いて製造すること
ができる。例えば、本発明の化合物は、水性又は油性溶
液又は懸濁液、エーロゾル、ならびに粉末、錠剤、丸剤
、ゼラチンカプセル、シロツプ、点滴剤、坐薬又はクリ
ーム、もしくは局所用ローシヨン形で適用することがで
きる。従つて、経口投与するための本発明の化合物を有
する製薬学的組成物は、有利に、作用物質が希釈剤例え
ば乳糖、デキストロース、白糖、マンニトール、ソルビ
トール、セルロース；潤滑剤、例えばシリカ、タルク、
ステアリン酸、ステアリン′ 酸マグネソウム又はステ
アリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコー
ルと一緒に含有する錠剤、丸剤又はゼラチンカプセルで
あるか又は、該組成物は結合剤例えば澱粉、ゼラチン、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アフ
ビアゴム、トラガカント、ポリビニルピロリドン、崩壊
剤例えば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩、グリコール
酸ナトリウム澱粉；沸騰性混合物：色素；甘昧料、湿潤
剤例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフエ
ート及び一般に製薬学的配合に使用される無害でかつ薬
物学的処方に使用される不活性の物質と共にを含有して
いてよい。

該製剤は、公知方法で、例えば混合、粗砕、タブレツト
、砂糖コーテイング、又は膜コーテイングによつて製造
することができる。アレルギ一性喘息の治療のために、
本発明の化合物は吸入により適用される。

このような用法のために、適当な組成物を、有利に常用
の噴霧器によつて投与される水中のナトリウム塩のよう
な塩の形の有効成分の懸濁液又は溶液よりなつていてよ
い。また、該組成物は、加圧容器、例えばエアゾールデ
イスペンサ一から投与されるジクロルジフルオルメタン
又はジクロルテトラフルオルエタンのような普通の液体
噴射薬中の有効成物の懸濁液又は溶液よりなつていても
よい。薬物が噴射薬に溶解不能である場合には、エタノ
ール、ジプロピレングリコール、イソプロピルミリステ
ートのような補助溶剤ならびに／もしくは薬物を噴射薬
媒体に懸濁させるために界面活性剤の組成物への添加が
必要であつてもよく、このような界面活性剤は、該目的
のために普通に使用されるも例えば非イオン界面活性剤
、例えばレシチンであつてもよい。本発明の化合物は、
適当な空気吸入器によつて粉末の形で投与することもで
き、この場合有効成分の微細粒子状粉末は、乳糖のよう
な希釈物質と混合することができる。更に、本発明の化
合物は、常法で皮内又は静脈内注射によつて投与するこ
ともできる。

この内部投与に加えて、本発明の化合物は、局所応用の
組成物、例えば皮膚科学的治療に使用されるクリーム、
ローシヨン又はペーストとして使用することができる。

この組成物に対して、有効成分は常用の油性又は乳化賦
形剤と混合することができる。本発明を次の実晦例によ
つて詳説するが、この実晦例は本発明を限るものではな
い。

例１ トリメチルースルホキソニワムヨーダイド（３，９６９
）〔Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．，ｌ９６７年、第２４９５
頁〕をジメチルホルムアミド（４０ｍ１）中の５０％水
素化ナトリウム（０．８６９）と攪拌下で室温でｌ時間
反応させ、次にジメチルホルムアミド（５０ｍ１）のト
ランス６−カルボメトキシ３−エトキシ−２−（２゛−
メナルースチリル）−クロモン（５２９）の溶液を加え
た。

該混合物を攪拌下で室温で９０分間反応させ、次にこれ
を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し：有機相を中和す
るまで５％ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄した。真空中で蒸
発乾固させ、メタノールから晶出させると、トランス６
−カルボメトキシ−３−エトキシー２−〔２−（２′−
メチルーフエニル）−シクロプロピル〕−クロモン（２
．５９）が得られるから、これを９５％エタノール溶液
（４０ｍ０中の１０！）ＫＯＨと還流温度で３０分間反
応させた。冷却後に、該反応混合物を２３０！）ＨＣｅ
で酸性にし、真空中で濃縮し、水で希釈し沈澱物をｆ過
し、中和するまで水で洗浄した。メタノールから晶出さ
せるとトランス６−カルボキシ−３−エトキシ−２〔２
−（２′−メチルーフエニル）−シクロプロピル〕−ク
ロモン（１．９ｇ）が得られた。融点２０７−Ｃ〜２０
８℃、同様に実帷して、次の化合物を製造した：トラン
ス６−カルボキシ−３−エトキシ−２−（２−フエニル
ーシクロプロピル）−クロモン、融点１７８〜１８０ク
Ｃ：トランス６−カルボキシ−３−ブトキシ一２（２−
フエニルーシクロプロピル）−クロモン、融点１３８〜
１３９℃；トランス６−カルボキシ−３−エトキシ−２
−（２−（３−メチルーフエニル）−シクロプロピル〕
−クロモン、融点１１４〜１１５クＣ；トランス６−カ
ルボキシ−３−エトキシ−２〔２−（４″−メチルーフ
エニル）−シクロプロピル〕−クロモン、融点２０６〜
２０７シＣ；トランス６−カルボキシ−３−エトキシ−
２一〔２−（３′−メトキシーフエニノ（ハ）−シクロ
プロピル〕−クロモン、融点１８１−１８２）Ｃ：トラ
ンス６−カルボキシ−３−エトキシ−２一〔２−（２″
−メトキシーフエニル）−シクロプロピル〕−クロモン
；融点１７５〜１７７シｃ０例２トリメチルースルホキ
ソニウムヨーダイド（２．８６３）をジメチルホルムア
ミド（５０ｍ１）中５０％水素化ナトリウム（０．６２
９）と攪拌下に室温で１時間反応させ、次にジメチルホ
ルムアミド（５０ｍ０中のトランス６−カルボキシ−３
エトキシ一２−（２″−メチル−スチリル）−クロモン
ナトリウム塩（３．８ｇ）の溶液を加えた。

該混合物を攪拌下に室温で１８時間反応させ、次にそれ
を氷水で希釈し、２３％ＨＣｅで酸性化し：沈澱物をＰ
別し、中和するまで水で洗浄した。メタノールから晶出
させるとトランス６−カルボキシ−３−エトキシ−２−
〔２−（２′−メチルーフエニル）−シクロプロピル〕
−クロモン（１，９９）、融点２０７〜２０８℃を示し
た。同様に実施して、次の化合物を製造した：トランス
６−カルボキシ−３−エトキシ−２（２−フエニルーシ
クロプロピル）−クロモン、融点１７８〜１８０℃、ト
ランス６−カルボキシ−３−ブトキシ一２（２−フエニ
ルーシクロプロピル）−クロモン、融点１３８〜１３９
℃、トランス６−カルボキシ−３−エトキシ−２−〔２
−（３５−メチルーフエニル）−シクロプロピル〕−ク
ロモン、融点１１４〜１１５℃、トランス６−カルボキ
シ−３−エトキシ−２−〔２−（４５−メチルーフエニ
ル）−シクロプロピル〕−クロモン、融点２０６〜２０
７℃、トランス６−カルボキシ−３−エトキシ−２−〔
２−（３″−メトキシーフエニノ（ハ）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、融点１８１−１８２℃、トランス６−
カルボキシ−３−エトキシ−２−〔２−（２″−メトキ
シーフエニノ（ハ）−シクロプロピル〕−クロモン、融
点１７５〜１７７℃っ例３トランス６−カルボキシ−３
−エトキシ−２−〔２−（２′−メチルーフエニル）−
シクロプロピル〕−クロモンｔ−ブチル−エステル（４
．５９）をトリフルオル酢酸（３０．２ｍ１）と室温で
６時間反応させた。

トリフルオル酢酸を真空中で蒸発させ、残滓を氷水で希
釈し：沈澱物をｆ別し、中和するまで水で洗浄した。エ
タノールから晶出させるとトランス６−カルボキシ−３
−エトキシ−２−〔２−（２５−メチルーフエニノ（ハ
）−シクロプロピル〕−クロモン（３．２９）ｖ融点２
０７シＣ〜２０８℃を生じた。同様に実血し、次の化合
物を製造した。

トランス６−カルボキシ−３−エトキシ−２一（２−フ
エニルーシクロプロピル）−クロモン、融点１７８〜１
８０℃、トランス６−カルボキシ−３−ブトキシ一２−
（２−フエニルーシクロプロピル）−クロモン、融点１
３８〜１３９℃、トランス６−カルボキシ−３−エトキ
シ−２−〔２−（３″−メチルーフエニル）−シクロプ
ロピル〕−クロモン、融点１１４〜１１５℃、トランス
６−カルボキシ−３−エトキシ−２一〔２−（４′−メ
チルーフエニル）−シクロプロピル〕−クロモン、融点
２０６〜２０７℃、トランス６−カルボキシ−３−エト
キシ−２一〔２−（３Ｉ−メトキシーフエニル）−シク
ロプロピル〕−クロモン融点１８１〜１８２℃、トラン
ス６−カルボキシ−３−エトキシ−２−〔２−（２Ｉ−
メトキシーフエニル）−シクロプロピル〕−クロモン、
融点１７５〜１７７℃。

例４トランス６−カルボキシ−３−エトキシ−２一〔２
−（２′−メチルーフエニル）−シクロプロピル〕−ク
ロモン（８．２９）をジメチルホルムアミド（７０ｍ０
中のヨウ化エチル（５．４９）及び無水Ｋ２ＣＯ３（６
．３９）と攪拌下に室温で４時間反応させた。

氷水で希釈した後に、沈澱物をｆ別し、イソプロピルエ
ーテルから晶出させ：トランス６−カルボキシ−３−エ
トキシ−２−〔２−（２″−メチルーフエニル）−シク
ロプロピル〕−クロモンエチルーエステル（７．９ｇ）
．．融点２０７〜２０８℃を得た。

同様に実帷し、次の化合物を製造した： トランス６−カルボキシ−３−エトキシ−２−（２−フ
エニルーシクロプロピル）−クロモンエチルーエステル
リトランス６−カルボキシ−３−ユ＝トキシ一２−〔２
−（４″−メチルーフエニル）−シクロプロピル〕−ク
ロモンエチルーエステル。

例５ トランス６−カルボキシ−３−エトキシ−２−〔２−（
２″−メチルーフエニノ（ハ）−シクロプロピル〕−ク
ロモン（５９）を、溶解が完結するまで１００℃で水（
３０ｍ１）中のＮａＨＣＯ３（１，２５ｇ）と反応させ
た。

５℃に冷却した後に沈澱物が得られ、該沈澱物を沢別し
、氷水で洗浄した。

トランス６−カルボキシ−３−エトキシ−２−〔２−（
２−メチルーフエニノ（ハ）−シクロプロピル〕ークロ
モンナトリウム塩（４９）が得られた。融点〉２５０ナ
Ｃ例６ トリメチルヌルホキソニウムヨージド（１．１９）と、
ジメチルホルムアミド（２０ｍ１）中の５０％水素化ナ
トリウム（０．２４ｆ１）とを、攪拌下に室温でｌ時間
反応させ、次にジメチルホルムアミド（２０ｍ０中のト
ランス−６−カルボメトキシ３−エトキシ−２−〔２−
（２′，３５−ジメトキシーフエニル）一エテニル〕−
クロモン、融点１７９゜Ｃ〜１８１℃（１．５５９）、
の溶液を添加した。

この混合物を攪拌下に室温で６時間反応させ、次にこれ
を氷水で稀釈した：沈澱物を沢過し、かつ中和されるま
で水で洗浄した。こうして得られたトランス−６−カル
ボメトキシ−３−エトキシ−２−〔２−（２′，３／−
ジメトキシーフエニノ（ハ）シクロプロピル〕−クロモ
ン（１．１９、融点１１５℃〜１１７℃）を、９５０１
）エタノール溶液（２９ｍ０中のｌ％ＫＯＨと、還流温
度で１０分間反応させた。冷却後、該反応混合物を、３
７％ＨＣｌで酸性にし、真空中で濃縮し、かつ氷水で稀
釈した：沈澱物をｆ過しかつイソプロピルアルコールか
ら晶出させると、トランス−６−カルボキシ３−エトキ
シ−２−〔２−（２″，３″−ジメトキシーフエニル）
−シクロプロピル〕−クロモン０．６９が得られた、融
点１６６ピＣ−１６８モＣ；１．Ｒ．（ヌジヨール）：
ν（Ｃ＝Ｏ）酸１７３０Ｃ１１１−１ ν（Ｃ＝Ｏ）クロモン１６４５，１６１０（Ｖ７ｌ−１
Ｎ．Ｍ．Ｒ（ＤＭＳＯｄ６）δ：３．７６（ｓ） （−
０ＣＨ３） ３．８６（ｓ） （−０ＣＨ３） ４．１４（ｑ） （−０即，ＣＨ３） ６．６６〜７．２０（ｍ）（フエニルプロトン）７．８
２（ｄ）（ｃ−JャNロモニルプロトン）８．３４（Ｄ．
ｄ）（ｃ−JャNロモニルプロトン）８，７０（ｄ）（ｃ
−５ クロモニルプロトン）。

同様に実帷することによつて、次の化合物を製造した。
トランス−６−カルボキシ−３−プロポキシ一２−〔２
−（２″，３′−ジメトキシーフエニル）−シクロプロ
ピル〕−クロモン、融点１６４℃〜１６５℃；トランス
−６−カルボキシ−３−エトキシ−２一〔２−（２″−
メトキシ−３′一エトキシーフエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、融点２０３゜Ｃ〜２０４プＣ：トラン
ス一６−カルボキシ−３−エトキシ−２〔２−（２″，
５″−ジメトキシーフエニル）−シクロプロピル〕−ク
ロモン、融点１９『Ｃ〜１９２℃；トランス−６−カル
ボキシ−３−プロポキシ一２〔２−（２″一エトキシ一
５５−メトキシーフエニル）−シクロプロピル〕−クロ
モン、融点１５６゜Ｃ〜１５７℃；トランス−６−カル
ボキシ−３−エトキシ−２〔２−（２１，５′−ジメチ
ルフエニル）−シクロプロピル〕−クロモン、融点１８
７ニＣ〜１８８ロＣ；トランス−６−カルボキシ−３−
プロポキシ一２−〔２−（２″，５′−ジメチルーフエ
ニル）−シクロプロピル〕−クロモン、融点１６００Ｃ
〜１６１℃：Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ： ４．０８（ｔ）（−？狙，ＣＨ２ＣＨ３）７．０５（ｍ
）（フエニルプロトン） ７．７７（ｄ）（Ｃ−８クロモニルプロトン）８．３２
（Ｄ．ｄ）（Ｃ−JャNロモニルプロトン）８．７２（ｄ
）（Ｃ−５クロモニルプロトン）トランス−６−カルボ
キシ−３−プロポキシ一２−〔２−（２′，５′−ジメ
トキシーフエニル）−シクロプロピル〕−クロモン、融
点１６４エＣ〜１６５ｍＣ；Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−
Ｄ６）δ： ０．９１（ｔ）（−０ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）１．６９（
ｍ）（−０ＣＨ２』２ＣＨ３）３．８０（ｓ）（６ｐ，
−０ＣＨ３） ６．７〜７．０６（ｍ）（フエニルプロトン）７．７３
（ｄ）（Ｃ−８クロモニルプロトン）８．３０（Ｄ．ｄ
）（Ｃ−JャNロモニルプロトン）８．７２（ｄ）（Ｃ−
５クロモニルプロトン）トランス−６−カルボキシ−３
−エトキシ−２−〔２−（３′一エトキシーフエニル）
−シクロプロピル〕−クロモン、融点１６９℃〜１７１
０Ｃ：トランス一６−カルボキシ−３−エトキシ−２一
〔２−（４′−メトキシーフエニル）−シクロプロピル
〕−クロモン、融点２２０ニＣ〜２２１０Ｃ；トランス
−６−カルボキシ−３−プロポキシ一２−〔２−（２′
−メチルーフエニノ（へ）−シクロプロピル〕−クロモ
ン、融点１７８℃〜１８『Ｃ：トランス一６−カルボキ
シ−３−プロポキシ一２−〔２−（３′−メチルーフエ
ニノ（ハ）−シクロプロピル〕−クロモン、融点１６２
ニＣ〜１６３シＣ：トランス一６−カルボキシ−３−プ
ロポキシ２−〔２−（４″−メチルーフエニル）−シク
ロプロピル〕−クロモン、融点１９７ニＣ−１９８ロＣ
；トランス−６−カルボキシ−３−プロポキシ一２−〔
２−（２′−メトキシーフエニル）−シクロプロピノリ
ークロモン、融点１５４ニＣ〜１５６ロＣ；トランス−
６−カルボキシ−３−プロポキシ２−〔２−（３゛−メ
トキシーフエニル）−シクロプロピル〕−クロモン、融
点１５９ニＣ−１６２ロＣ；トランス−６−カルボキシ
−３−メトキシ−２一（２−フエニルーシクロプロピル
）−クロモン、融点１７８℃〜１８２クＣ：トランス一
６−カルボキシ−３−プロポキシ一２−（２−フエニル
ーシクロプロピル）−クロモン、融点１５４ニＣ〜１５
５プＣ：トランス一６−カルボキシ−３−アリルオキシ
２−（２−フエニルーシクロプロピル）−クロモン、融
点１５６ルＣ−１５７℃。

例７ 有効物質５０ηを含有し、それぞれ重量１５０ηである
錠剤を次のように製造する：組成 （錠剤１０，０００個に対して） トランス６−カルボキシ−３−ユートキシ一２−〔２−
（２′，３″−ジメトキシーフエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、乳糖及び半分量のトウモロコシ澱粉を
混合する；次に、該混合物を０．５詣目の篩に通す。

トウモロコシ澱粉（１８ｇ）を熱水（１８０ｍ０に懸濁
させる。得られるペーストを使用して粉末を顆粒状にす
る。該顆粒を乾燥させ、篩目１．４ｍｍの篩で細分し、
次に残量の澱粉、タルク及びステアリン酸マグネシウム
を加え、注意深く混合し、直径８ｍｍのパンチを使用し
て錠剤に加工する。例８ エアゾール処方 トランス６−カルボキシ−３−エトキシ−２−［２−（
２′−メチル−フエニル）−シクロプロピル］−クロモ
ン ２％エタノール １０％ レシチン ０．２％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中、Ｒ＿
   １は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表わし
   、Ｒ＿２はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基又はＣ＿３〜Ｃ
   ＿４−アルケニル基を表わし、Ｒ＿３は非置換の、もし
   くはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル又はＣ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルコキシ基によつて置換されたフェニル基を表わす〕の
   化合物ならびに製薬学的に認容性のその塩。 ２ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキ
   ル基であり、Ｒ＿２はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基又は
   Ｃ＿３−アルケニル基であり、Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿４
   −アルキル基又はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ基によつ
   て置換されたか又は置換されていないフェニル基である
   〕の置換２−シクロプロピル−クロモン、製薬学的に認
   容性のその塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３ 次の群： トランス６−カルボキシ−３−プロポキシ−２〔２−（
   ２′，５′−ジメトキシ−フェニル）−シクロプロピル
   〕−クロモン、トランス６−カルボキシ−３−エトキシ
   −２−〔２（２′，３′−ジメトキシ−フェニル）−シ
   クロプロピル〕−クロモン、トランス６−カルボキシ−
   ３−エトキシ−２−〔２−（３′−メチル−フェニル）
   −シクロプロピル〕−クロモン、トランス６−カルボキ
   シ−３−エトキシ−２−〔２−（４′−メチル−フェニ
   ル）−シクロプロピル〕−クロモン、トランス６−カル
   ボキシ−３−エトキシ−２−〔２−（３′−メトキシ−
   フェニル）−シクロプロピル〕−クロモン、トランス６
   −カルボキシ−３−エトキシ−２−〔２−（２′−メト
   キシ−フェニル）−シクロプロピル〕−クロモン、トラ
   ンス６−カルボキシ−３−エトキシ−２−（２−フェニ
   ル−シクロプロピル）−クロモン、トランス６−カルボ
   キシ−３−ブトキシ−２−（２−フェニル−シクロプロ
   ピル）−クロモン、トランス６−カルボキシ−３−エト
   キシ−２−〔２−（２′−メチル−フェニル）−シクロ
   プロピル〕−クロモン、トランス６−カルボキシ−３−
   プロポキシ−２−〔２−（２′，３−ジメトキシ−フェ
   ニル）−シクロプロピル〕−クロモン、トランス６−カ
   ルボキシ−３−エトキシ−２−〔２−（２′−メトキシ
   −３′−エトキシ−フェニル）−シクロプロピル〕−ク
   ロモン、トランス６−カルボキシ−３−エトキシ−２−
   〔２−（２′，５′−ジメトキシ−フェニル）−シクロ
   プロピル〕−クロモン、トランス６−カルボキシ−３−
   プロポキシ−２−〔２−（２′−エトキシ−５′−メト
   キシフェニル）−シクロプロピル〕−クロモン、トラン
   ス６−カルボキシ−３−エトキシ−２−〔２−（２′，
   ５′−ジメチル−フェニル）−シクロプロピル〕−クロ
   モン、トランス６−カルボキシ−３−プロポキシ−２−
   〔２−（２′，５′−ジメチル−フェニル）−シクロプ
   ロピル〕−クロモン、トランス６−カルボキシ−３−エ
   トキシ−２−〔２−（３′−エトキシ−フェニル）−シ
   クロプロピル〕−クロモン、トランス６−カルボキシ−
   ３−エトキシ−２−〔２−（４′−メトキシ−フェニル
   ）−シクロプロピル〕−クロモン、トランス６−カルボ
   キシ−３−プロポキシ−２−〔２−（２′−メチル−フ
   ェニル）−シクロプロピル〕−クロモン、トランス６−
   カルボキシ−３−プロポキシ−２−〔２−（３′−メチ
   ル−フェニル）−シクロプロピル〕−クロモン、トラン
   ス６−カルボキシ−３−プロポキシ−２−〔２−（４′
   −メチル−フェニル）−シクロプロピル〕−クロモン、
   トランス６−カルボキシ−３−プロポキシ−２−〔２−
   （２′−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル〕−ク
   ロモン、トランス６−カルボキシ−３−プロポキシ−２
   −〔２−（３′−メトキシ−フェニル）−シクロプロピ
   ル〕−クロモン、トランス６−カルボキシ−３−メトキ
   シ−２−（２−フェニル−シクロプロピル）−クロモン
   、トランス６−カルボキシ−３−プロポキシ−２−（２
   −フェニル−シクロプロピル）−クロモン、トランス６
   −カルボキシ−３−アリロキシ−２−（２−フェニル−
   シクロプロピル）−クロモン、ならびに製薬学的に認容
   性のこれらの塩及びＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルエステル
   から選択した特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 塩がナトリウム塩である、特許請求の範囲第３項記
   載の化合物の塩。 ５ Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基はメチル基、エチル基
   、イソプロピル基、ｔ−ブチル基又はヘキシル基である
   、特許請求の範囲第３項記載の化合物Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
   アルキルエステル。 ６ 式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中、Ｒ＿
   １は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表わし
   、Ｒ＿２はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基又はＣ＿３〜Ｃ＿
   ４アルケニル基を表わし、Ｒ＿３は非置換の、もしくは
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基又はＣ＿１〜Ｃ＿４−アル
   コキシ基によつて置換されたフェニル基を表わす〕の置
   換２−シクロプロピル−クロモンならびに製薬学的に認
   容性のその塩を製造するに当り、式：▲数式、化学式、
   表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ
   ＿３は前記のものを表わす〕の化合物又はその塩をジメ
   チルスルホキソニウムメチリドと反応させ、必要に応じ
   て製薬的に認容性の塩に変じることを特徴とする、置換
   ２−シクロプロピル−クロモン又は製薬学的に認容性の
   その塩の製法。 ７ 式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ
   ＿２はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基又はＣ＿３〜Ｃ＿４
   アルケニル基を表わし、Ｒ＿３は非置換の、もしくはＣ
   ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基又はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコ
   キシ基によつて置換されたフェニル基を表わす〕の置換
   ２−シクロプロピル−クロモンを製造するに当り、式：
   ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＿
   １はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表わし、Ｒ＿２及び
   Ｒ＿３は前記のものを表わす〕の化合物又はその塩をジ
   メチルスルホキソニウムメチリドと反応させ、引続き、
   得られたＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルエステルを加水分解
   により遊離酸に変じることを特徴とする、置換２−シク
   ロプロピル−クロモンの製法。 ８ 式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ
   ＿２はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基又はＣ＿３〜Ｃ＿４
   −アルケニル基を表わし、Ｒ＿３は非置換の、もしくは
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基又はＣ＿１〜Ｃ＿４−アル
   コキシ基によつて置換されたフェニル基を表わす〕の置
   換２−シクロプロピル−クロモンを製造するに当り、式
   ：▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ
   ＿１は生理学的に認容性の陽イオンを表わし、Ｒ＿２及
   びＲ＿３は前記のものを表わす〕の化合物をジメチルス
   ルホキソニウムメチリドと反応させ、引続き、得られた
   塩を酸性化により遊離酸に変じることを特徴とする、置
   換２−シクロプロピル−クロモンの製法。 ９ 式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ
   ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表わし、Ｒ＿２は
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基又はＣ＿３〜Ｃ＿４−アル
   ケニル基を表わし、Ｒ＿３は非置換の、もしくはＣ＿１
   〜Ｃ＿４−アルキル基又はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ
   基によつて置換されたフェニル基を表わす〕の置換２−
   シクロプロピル−クロモンを製造するに当り、式：▲数
   式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＿２及
   びＲ＿３は前記のものを表わす〕の化合物をジメチルス
   ルホキソニウムメチリドと反応させ、引続き、得られた
   化合物をエステル化して（１）式のＲ＿１がＣ＿１〜Ｃ
   ＿６−アルキル基である化合物を得ることを特徴とする
   、置換２−シクロプロピル−クロモンの製法。 １０ 式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ
   ＿１は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表わ
   し、Ｒ＿２はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基又はＣ＿３〜Ｃ
   ＿４アルケニル基を表わし、Ｒ＿３は非置換の、もしく
   はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル又はＣ＿１〜Ｃ＿４−アル
   コキシ基によつて置換されたフェニル基を表わす〕の置
   換２−シクロプロピル−クロモンならびに製薬学的に認
   容性のその塩及び製薬学的に認容性のキャリヤ及び／又
   は希釈剤を含有することを特徴とする、抗アレルギー作
   用を有する製薬学的組成物。