JPS6222992B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、置換２−シクロプロピル−クロモ
ン、その製造法ならびに該クロモンを含有する製
薬学的組成物に関する。 本発明の化合物は次の式（）で示される： ［式中、R₁は水素原子であるか又は【式】基 （ここでR₄及びR₅はそれぞれ独立にC₁−C₄アルキ
ル基である）によつて置換されたか又は置換され
ていないC₁−C₆−アルキル基であり、R₂はC₁−
C₄アルキル基であり、R₃はピリジル基又はメチ
ル基によつて置換されたピリジル基を表わす］。 本発明の目的物は、製薬学的に認容性の式
（）の化合物の塩であり、ならびに全ての考え
られうる異性体及びその混合物でもある。 本発明の化合物は、シス−でもトランス−立体
配置でもよい。α及びβ炭素原子上の２個の水素
原子がシクロプロパン環面に対して同じ側の上に
ある場合、該化合物はシス−立体配置であり、そ
の逆もまた同じである。また、シス−とトランス
−異性体との混合物も、本発明の範囲に属する。
有利に、本発明の化合物は、トランス−立体配置
である。 R₃基中の置換基の位置を確認するために付さ
れる番号は、次に示すように常用のものである： アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基及び
アルカノイルオキシ基は、分枝鎖又は直鎖の基で
あつてよい。 R₁は置換されていないC₁−C₆アルキル基が有
利であり、特にメチル基、エチル基、イソプロピ
ル基、ｔ−ブチル基及びヘキシル基である。 R₄及び／又はR₅は有利にC₁〜C₄アルキル基、
特にメチル基、エチル基、イソプロピル基及びｔ
−ブチル基である。 〓〓〓〓〓
R₂は有利にC₂〜C₃アルキル基、特にエチル基
及びプロピル基であるか、又はC₃アルケニル
基、特にアリル基である。 R₃がピリジル基である場合、２−ピリジル基
が有利である。 製薬学的に認容性の塩の例は、水酸化−ナトリ
ウム、−カリウム、−カルシウム及び−アルミニウ
ムのような無機塩基との塩であつてもよいし、リ
ジン、トリエチルアミン、トリエタノールアミ
ン、ジベンジルアミン、メチルベンジルアミン、
ジ−（２−エチル−ヘキシル）−アミン、ピペリジ
ン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ・Ｎ−ジエチルア
ミノエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、β−
フエネチルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチ
ルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミ
ン及び他の認容性有機アミンのような有機塩基と
の塩、ならびに無機酸、例えば塩化水素酸、臭化
水素酸及び硫酸ならびに有機酸、例えばクエン
酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、
メタンスルホン酸及びエタンスルホン酸との塩で
あつてもよい。 有利な塩は、ナトリウム塩及びカリウム塩、な
らびに塩基性エステルの、例えばジエチルアミノ
エチルエステル及びジメチルアミノエチルエステ
ルのナトリウム塩、カリウム塩、並びに塩酸塩で
ある。 特にすぐれた本発明の化合物は、式（）の化
合物〔この場合R₁は(a)水素原子、
【式】基〔但し、R₄及びR₅はそれぞれ 同一か、又は異なり、C₁〜C₄アルキル基であ
る）によつて置換されたか、又は置換されていな
いC₁〜C₆アルキル基であり、R₂はC₁〜C₄アルキ
ル基、特にエチル基又はプロピル基であるか、も
しくはC₃−アルケニル基、特にアリル基であ
り、R₃は２−ピリジル基であるか、もしくはメ
チル基によつて置換された２−ピリジル基であ
る〕、ならびにその製薬学的に認容性の塩であ
る。 本発明のすぐれた化合物において、−COOR₁基
は有利に遊離の又は塩にされたカルボキシ基であ
る。 特にすぐれた本発明の化合物の例は次のもので
ある； トランス−６−カルボキシ−３−プロピル−２
−〔２−（2′−ピリジル）−シクロプロピル〕−クロ
モン； トランス−６−カルボキシ−３−プロピル−２
−〔２−（6′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプ
ロピル〕−クロモン； トランス−６−カルボキシ−３−エチル−２−
〔２−（6′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプロ
ピル〕−クロモン； トランス−６−カルボキシ−３−プロピル−２
−〔２−（5′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプ
ロピル〕−クロモン； トランス−６−カルボキシ−３−プロピル−２
−〔２−（4′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプ
ロピル〕−クロモン； ならびに製薬学的に認容性のこれらの塩、特に塩
基性エステル（例えば２−ジエチルアミノエタノ
ール及び２−ジメチルアミノエタノールを有する
該エステル）ならびにそのC₁〜C₆アルキルエス
テル、特にメチルエステル、エチルエステル、イ
ソプロピルエステル、ｔ−ブチルエステル及びヘ
キシルエステルのナトリウム塩又は塩酸塩。 本発明の化合物は、次の方法によつて製造され
る： 式（）： 〔式中、R₁、R₂及びR₃は前記のものを表わす〕の
化合物又はその塩をシクロプロパン化し、必要に
応じて、式（）の化合物を公知方法によつて加
水分解又はエステル化し、かつ／又は必要に応じ
て、式（）の化合物を製薬学的に認容性の塩に
変換し、かつ／又は必要に応じて、塩を遊離化合
物に変換しかつ／又は必要に応じて、異性体混合
物を分離して各異性体にする。 式（）の化合物のシクロプロパン化は、有利
に、式（）の化合物をジメチルスルホキソニウ
ムメチリド（例えばJ.Chem.Soc.、1967年、第
2495頁に記載されている方法によつて製造）と反
応させ、例えばジメチルホルムアミド、ジメチル
〓〓〓〓〓
スルホキシド、ジオキサン及びこれらの混合物か
ら成る群から選択された不活性有機溶剤中で、有
利に約０℃〜約50℃の範囲内の温度で処理するこ
とによつて実施することができる。 式（）の化合物は上記のように、公知方法に
よつて、式（）の他の化合物に変換することが
でき；例えば、式（）の化合物（ここで、−
COOR₁基はエステル化されたカルボキシ基であ
る）は、加水分解例えば水又は低級脂肪族アルコ
ールのような溶剤中の例えば水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウムを使用し、室温約150℃の範囲
内の温度で処理する塩基性加水分解、によつて式
（）の化合物（この場合、−COOR₁基はカルボ
キシ基である）に変換することができ、同じ反応
は、例えば50℃より高い温度で、ジメチルホルム
アミド中の臭化リチウムを用いる処理によつて実
施することもできる。 特に、式（）の化合物（この場合、−COOR₁
基はｔ−ブトキシカルボニル基である）は、例え
ば溶剤の不在下に、もしくは例えばベンゼン、ト
ルエン、ジオキサンからなる群から選択された不
活性有機溶剤の存在下に、約０℃〜約50℃の範囲
内の温度で、トリフルオル酢酸を用いる処理によ
つて、式（）の化合物（この場合、−COOR₁基
はカルボキシ基である）に変換することができ、
もしくは例えば（ジヤーナル・オブ・ゼ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイエテイ−（J.Am.Chem.
Soc.）”第99巻、第968頁、1977年に記載されてい
る方法によつて不活性有機溶剤、有利にテトラク
ロルメタン中のトリメチルヨーダイドを用いる処
理によつて変換することもできる。 式（）の化合物（この場合、−COOR₁基はカ
ルボキシ基である）は、常法によつて、例えば酸
のアルカリ塩を適当なアルキルハロゲン化物と、
例えばアセトン、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルホスホストリアミドのような
不活性溶剤中で約０℃〜約100℃の範囲内の温度
で反応させることによつて式（）の化合物〔こ
の場合、−COOR₁基はエステル化されたカルボキ
シ基、例えば【式】基（但し、R₄及びR₅は 前記のものを表わす）によつて置換されたか、又
は置換されていないカルボアルコキシ基である〕
に変換することができる。 また、式（）の化合物のエステル化は、(a)例
えば溶剤の不在下もしくは例えばベンゼン、トル
エン、キシレン、ジオキサン、ジクロルエタン、
塩化メチレン、テトラヒドロフランのような不活
性有機溶剤中で有利に約０℃〜約120℃の範囲内
の温度で、所望の酸ハロゲン化物、例えば塩化オ
キサリル、塩化チオニル、PCl₃、PCl₅又はPOCl₃
と反応させることによつて、式（）の化合物
（この場合、−COOR₁基はカルボキシ基である）
を相応するハロカルボニル、有利にクロルカルボ
ニル、誘導体に変じ；次に(b)得られるハロカルボ
ニル誘導体を適当な式R₁−OHのアルコール（こ
の場合、R₁は前記のものを表わす）と、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、ジ
クロルエタン、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ンのような不活性溶剤中で、約０℃〜約120℃の
範囲内の温度で、有利に例えばトリエチルアミン
又はジエチルアミンのような塩基の存在下に反応
させて実施することができる。 また、式（）の化合物の場合による造塩なら
びに塩の遊離化合物への変換及び異性体混合物の
各異性体への分離は、常法によつて実施すること
ができる。 例えば、場合による対掌体の各対掌体への分離
は、場合により活性塩基を用いる造塩及び引続く
分別結晶によつて実施することができる。すなわ
ち、シス−及びトランス−幾何学的異性体混合物
の分離は、例えば分別結晶によつて実施すること
ができる。 式（）の化合物は、例えばベルギー特許明細
書第855657号に相応する西ドイツ国特許出願公開
第P2725932号明細書に記載された方法によつて
製造することができる。 本発明の化合物は抗アレルギー作用を有するこ
とが認められ、したがつてアレルギー源の全ての
疾病、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、枯
草熱、蕁麻疹及び皮膚病の予防及び治療に有効で
ある。 本発明の化合物の抗アレルギー作用は、例えば
該化合物がグース（Goose）J.及びブレア
（Blair）A.M.J.N（Immunology、第16巻、第749
頁、1969年）によるネズミの受動皮膚過敏性現象
（PCA）試験において有効である事実によつて明
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らかである。 本発明の化合物の重要な特性は、該化合物が経
口投与の場合には抗アレルギー作用の高い平均を
示すことである。 次表は、ネズミのPCA試験における公知の抗
アレルギー性医薬ジナトリウムクロモグリケート
（DSCG）と比較してトランス６−カルボキシ−
３−プロピル−２−〔２−（6′−メチル−2′−ピリ
ジル）−シクロプロピル〕−クロモン（K13804）、
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
［２−（2′−ピリジル）−シクロプロピル］−クロモ
ン（FCE20251）、トランス６−カルボキシ−３
−エチル−２−［２−（6′−メチル−2′−ピリジ
ル）−シクロプロピル］−クロモン
（FCE20250）、トランス６−カルボキシ−３−プ
ロピル−２−［２−（5′−メチル−2′−ピリジル）
−シクロプロピル］クロモン（FCE20417）、ト
ランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−［２
−（4′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプロピ
ル］−クロモン（FCE20501）を経口投与した後
に得られる作用値を示す。 作用データは、感作に使用される血清の活量を
半分まで減少させることのできる活性化合物の適
用量として定義される記号Ｋ_Bで表わされる： Ｋ_B＝Ｂ／ＤＲ−１ 式中、 Ｂ＝mg／Kgで表わされる拮抗作用化合物の適用
量； DR＝適用量比率：拮抗物質を用いる血清の適用
量効果対数関数と拮抗物質を用いない該関係と
の差の逆対数（J.H.Gaddum他、Exp.Physiol.
、1955年、第40巻、第49頁参照）。 ここで、Ｋ_Bが選択される。それというのもこ
の値は独立して薬剤適用量及び感作に使用される
レアギン濃度の双方に無関係であるからである。 Ｋ_B値が低ければ低いほど、抗アレルギー作用
は一層高くなる。 【表】 【表】 抗アレルギー作用は、モタ（Mota）Ｉ、“イミ
ユロジー（Immunology）”、第７巻、第681頁、
1964年の方法に従い、ネズミにおいて増大される
同種細胞親和性抗体を使用してグース（Goose）
J.及びブレア（Blair）A.M.J.N（上記引用文中）
によるlgE−間接PCAの抑制によつて測定した。 試験化合物を、抗原適用15分前に経口（p.o.）
投与し：少なくとも６匹のネズミを各投与量に対
して使用した。 経口投与後７日間に示された急性毒性は、本発
明の化合物の有用性を評価するものであつた。例
えば、トランス−６−カルボキシ−３−プロピル
−２−〔２−（6′−メチル2′−ピリジル）−シクロ
プロピル〕−クロモンは、ネズミにおいてLD₅₀＞
400mg／Kgを示した。 更に、本発明の化合物は、タカギ（Takagi）
K.及びオカベ（Okabe）S.によつて記載された方
法（Jap.J.of Pharmac.、1968年、第19巻：第９
号）の変形により25℃で40分間水浴中に拘束した
ネズミのストレス誘発潰瘍の抑制に作用すること
が判明した事実によつて証明されるような抗潰瘍
作用を有する。 また、本発明の化合物は、それがカンツエツト
（Kanzett）及びレスラー（Rossler）、Arch.Exp.
Path.Pharmakol.、第71巻、第195頁、1940年の
方法によりモルモツトのヒスタミンによつて誘発
される気管支痙攀の抑制に作用することが判明し
た事実によつて示されるように気管支拡張作用も
認められる。 本発明の化合物は、常法で、例えば経口的及び
非経口的に有利に0.5〜15mg／Kgの１日量で服用
することができるか、又は吸入によつて有利に一
日量0.5〜100mg、有利に0.5〜25mgの１日量で投
与することができるか、又は局所応用によつて、
例えば乳剤100mgあたり有効成分約0.5〜５mg、有
利に１〜２mgを有する乳剤で適用することができ
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る。 勿論、製薬学的に認容性のキヤリヤー又は希釈
剤と組合せた本発明の化合物を有する製薬学的組
成物の性質は、所望される適用方法に依存する。 該組成物は、常法で、普通の成分を用いて製造
することができる。例えば、本発明の化合物は、
水性又は油性溶液又は懸濁液、エーロゾル、なら
びに粉末、錠剤、丸剤、ゼラチンカプセル、シロ
ツプ、点滴剤、坐薬又はクリーム、もしくは局所
用ローシヨンの形で適用することができる。 従つて、経口投与するための本発明の化合物を
有する製薬学的組成物は、有利に、作用物質が希
釈剤例えば乳糖、デキストロース、白糖、マンニ
トール、ソルビトール、セルロース；潤滑剤、例
えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、及
び／又はポリエチレングリコールと一緒に含有す
る錠剤、丸剤又はゼラチンカプセルであるか又
は、該組成物は結合剤例えば澱粉、ゼラチン、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
アラビアゴム、トラガカント、ポリビニルピロリ
ドン、崩壊剤例えば澱粉、アルギン酸、アルギン
酸塩、グルコール酸ナトリウム澱粉；沸騰性混合
物；色素；甘味料、湿潤剤例えばレシチン、ポリ
ソルベート、ラウリルスルフエート及び一般に製
薬学的配合に使用される無害でかつ薬物学的処方
に使用される不活性の物質と共にを含有していて
よい。該製剤は、公知方法で、例えば混合、粗
砕、タブレツト、砂糖コーテイング、又は膜コー
テイングによつて製造することができる。 アレルギー性喘息の治療のために、本発明の化
合物は吸入により適用される。このような用法の
ために、適当な組成物を、有利に常用の噴霧器に
よつて投与される水中のナトリウム塩のような塩
の形の有効成分の懸濁液又は溶液よりなつていて
よい。また、該組成物は、加圧容器、例えばエア
ゾールデイスペンサーから投与されるジクロルジ
フルオルメタン又はジクロルテトラフルオルエタ
ンのような普通の液体噴射薬中の有効成分の懸濁
液又は溶液よりなつていてもよい。薬物が噴射薬
に溶解不能である場合には、エタノール、ジプロ
ピレングリコール、イソプロピルミリステートの
ような補助溶剤ならびに／もしくは薬物を噴射薬
媒体に懸濁させるために界面活性剤の組成物への
添加が必要であつてもよく、このような界面活性
剤は、該目的のために普通に使用されるも例えば
非イオン界通活性剤、例えばレシチンであつても
よい。本発明の化合物は、適当な空気吸入器によ
つて粉末の形で投与することもでき、この場合有
効成分の微細粒子状粉末は、乳糖のような希釈物
質と混合することができる。 更に、本発明の化合物は、常法で皮内又は静脈
内注射によつて投与することもできる。 この内用に加えて、本発明の化合物は、局所適
用の組成物、例えば皮膚科学的治療に使用される
クリーム、ローシヨン又はペーストとして使用す
ることができる。この組成物に対して、有効成分
は常用の油性又は乳化賦形剤と混合することがで
きる。 本発明を次の実施例によつて詳説するが、この
実施例は本発明を限定するものではない。 例 １ トリメチル−スルホキソニウムヨーダイド
（2.86ｇ）をジメチルホルムアミド（30ml）中の
50％水素化ナトリウム（0.62ｇ）と撹拌下に室温
で２時間反応させ、次にジメチルホルムアミド
（30ml）中のトランス−６−カルボメトキシ−３
−プロピル−２−〔２−（2′−ピリジル）−ビニ
ル〕−クロモン（3.59ｇ）の溶液を加えた。該混
合物を撹拌下に室温で90分間反応させ、次に氷水
で希釈し、酢酸エチルで抽出し；有機相を５％
NaHCO₃及び水で中性になるまで洗浄した。真空
中で蒸発乾固させ、メタノールから晶出させる
と、トランス−６−カルボメトキシ−３−プロピ
ル−２−〔２−（2′−ピリジル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン（2.3ｇ融点180℃〜182℃）が得ら
れるから、これを95％エタノール溶液（40ml）中
の１％KOHと還流温度で30分間反応させた。冷
却後に、該反応混合物を10％NaH₂PO₄で酸性に
し、真空中で濃縮し、水で希釈し：沈殿物を別
し、水で洗浄した。イソプロパノールから晶出さ
せるとトランス−６−カルボキシ−３−プロピル
−２−〔２−（2′−ピリジル）−シクロプロピル〕−
クロモン（1.5ｇ）が得られた。 例 ２ 例１に従つて実施し、次の化合物を製造した：
トランス−６−カルボキシ−３−メチル−２−
〔２−（2′−ピリジル）−シクロプロピル〕−クロモ
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ン； トランス−６−カルボキシ−３−ブチル−２−
〔２−（2′−ピリジル）−シクロプロピル〕−クロモ
ン。 例 ３ トランス−６−カルボキシ−３−プロピル−２
−〔２−（2′−ピリジル）−シクロプロピル〕−クロ
モン（７ｇ）をジメチルホルムアミド（70ml）中
の沃化メチル（5.2ｇ）及び無水K₂CO₃（6.3ｇ）
と、室温で４時間撹拌下に反応させた。氷水で稀
釈の後に、沈殿を過し、イソプロピルエーテル
から晶出させた。トランス−６−カルボキシ−３
−プロピル−２−〔２−（2′−ピリジル）−シクロ
プロピル〕−クロモンメチルエステル（6.1ｇ）
（融点180〜182℃）が得られた。 例 ４ トランス−６−カルボキシ−３−プロピル−２
−〔２−（2′−ピリジル）−シクロプロピル〕−クロ
モン（3.0ｇ）をジメチルホルムアミド（40ml）
中の１−クロル−２−ジエチルアミノ−エタン
（2.7ｇ）及び無水K₂CO₃（2.8ｇ）と、撹拌下に
20℃で８時間反応させた。水で稀釈の後に、沈殿
を過し、中性になるまで水で洗浄し、イソプロ
ピルエーテルから晶出させると、トランス−６−
カルボキシ−３−プロピル−２−〔２−（2′−ピリ
ジル）−シクロプロピル〕−クロモン２−ジエチル
アミノエチルエステル（1.8ｇ）が得られた。 例 ５ トリメチルスルホキソニウムヨージド（3.46
ｇ）とジメチルホルムアミド（50ml）中の50％水
素化ナトリウム（0.76ｇ）とを、撹拌下に室温で
２時間反応させ、次にジメチルホルムアミド（50
ml）中のトランス−６−カルボメトキシ−３−プ
ロピル−２−〔２−（6′−メチル−2′−ピリジル）
−エニテル〕−クロモン、融点161℃〜164℃、
（3.8ｇ）の溶液を添加した。該混合物を撹拌下に
室温で６時間反応させ、次にこれを氷水で稀釈し
た。沈殿物を酢酸エチルで抽出し、溶液を真空中
で蒸発乾涸した。こうして得られたトランス−６
−カルボメトキシ−３−プロピル−２−〔２−
（6′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプロピル〕
−クロモン（3.9ｇ）を95％エタノール溶液
（67.6ml）中の１％KOHと還流温度で10分間反応
させた。冷却後、該反応混合物を氷水で稀釈しか
つNaHPO₄で中和し、沈殿物を過しかつ中和さ
れるまで水で洗浄した。２−ブタノンから晶出さ
せると、トランス−６−カルボキシ−３−プロピ
ル−２−〔２−（6′−メチル−2′−ピリジル）−シ
クロプロピル〕−クロモン1.4ｇが得られた、融点
216℃〜217℃； I.R.（KBr）：ν（Ｃ＝Ｏ）酸1710cm^-1 ν（Ｃ＝Ｏ）クロモン1640、1620cm^-1 N.M.R.（DMSO−d₆）δ：0.82（ｔ）（−CH₂CH₂
CH _３） 1.44（ｍ）（−CH₂ CH ₂CH₃） 1.85（ｍ）【式】 2.47（ｓ）（−CH₃） 2.40〜3.04（ｍ） （−CH ₂CH₂CH₃及び 【式】） 7.07〜7.78（ｍ）（ピリジルプロトン） 7.69（ｄ）（Ｃ−８クロモニルプロトン） 8.28（d.d）（Ｃ−７クロモニルプロトン） 8.64（ｄ）（Ｃ−５クロモニルプロトン）。 同様に実施することによつて次の化合物を得
た： トランス−６−カルボキシ−３−エチル−２−
〔２−（6′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプロ
ピル〕−クロモン、融点291℃〜292℃； トランス−６−カルボキシ−３−プロピル−２
−〔２−（5′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプ
ロピル〕−クロモン、融点206℃〜207℃； トランス−６−カルボキシ−３−プロピル−２
−〔２−（4′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプ
ロピル〕−クロモン、融点229℃〜232℃； 例 ６ トランス−６−カルボキシ−３−プロピル−２
−〔２−（6′メチル−2′−ピリジル）−シクプロピ
ル〕−クロモン（0.6ｇ）とジメチルホルムアミド
（７ml）中の沃化エチル（0.54ｇ）及び無水
K₂CO₃（0.63ｇ）とを撹拌下に室温で６時間反応
させた。氷水で稀釈後、沈殿物を別しかつｎ−
ヘキサンから晶化させると、トランス−６−カル
ボエトキシ−３−プロピル−２−〔２−（6′−メチ
〓〓〓〓〓
ル−2′−ピリジル）−シクロプロピル〕−クロモン
（融点95℃〜97℃）0.4ｇが得られた。 例 ７ トランス−６−カルボキシ−３−プロピル−２
−〔２−（6′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプ
ロピル〕−クロモン（1.3ｇ）とジオキサン（30
ml）中のSOCl₂（0.6ml）とを還流温度で１時間
反応させた。次に、該反応混合物を真空中で蒸発
乾涸した。該残滓をトリエチルアミン（0.5ml）
を含有する無水ジオキサン（30ml）に溶解し、こ
れを２−ジエチルアミノ−エタノール（１ml）と
室温で24時間反応させた。水で稀釈後、沈殿物を
酢酸エチルで抽出し、溶液を真空中で蒸発乾涸し
た。該残滓をシリカゲルカラム及び溶離剤として
のベンゼン−酢酸エチルを用いて精製した：トラ
ンス−６−カルボキシ−３−プロピル−２−〔２
−（6′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、２−ジエチルアミノ−エチルエ
ステル（油状物）0.4ｇが得られた。 N.M.R.（CDCl₃）δ：0.90（ｔ）（−CH₂CH₂ CH
_３） 1.10（ｔ）【式】 1.55（ｍ）（−CH₂ CH ₂CH₃） 1.87（ｍ）【式】 2.52（ｓ）（−CH₃） 2.71（ｑ）【式】 2.50〜2.90（ｍ）（−CH ₂CH₂CH₃ 及び【式】 2.95（ｔ）（−OCH₂ CH ₂N〓） 4.49（ｔ）（−ＯCH ₂CH₂N〓） 6.96〜7.64（ｍ）（ピリジルプロトン） 7.47(d)（Ｃ−８クロモニルプロトン） 8.32（ｄ・ｄ）（Ｃ−７クロモニルプロトン） 8.93(d)（Ｃ−５クロモニルプロトン）。 例 ８ トランス−６−カルボキシ−３−プロピル−２
−〔２−（6′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプ
ロピル〕−クロモン（1.6ｇ）を化学量論的量の
2N NaOHに溶解した。次に、該溶液を真空中で
濃縮しかつアセトンで稀釈した。沈殿物を別し
かつアセトンで洗浄した。トランス−３−カルボ
キシ−３−プロピル−２−〔２−（6′−メチル−
2′−ピリジル）−シクロプロピル〕−クロモン、ナ
トリウム塩、融点＞300℃、を得た。 例 ９ 有効物質50mgを含有し、それぞれ重量150mgで
ある錠剤を次のように製造する：組成 （錠剤10000個に対して） トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（6′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプロ
ピル〕−クロモン 500ｇ 乳 糖 710ｇ トウモロコシ澱粉 237.5ｇ タルク粉末 37.5ｇ ステアリン酸マグネシウム 15ｇ トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（6′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプロ
ピル〕−クロモン、乳糖及び半分量のトウモロコ
シ澱粉を混合する；次に、該混合物を0.5mm目の
篩に通す。トウモロコシ澱粉（18ｇ）を熱水
（180ml）に懸濁させる。得られるペーストを使用
して粉末を顆粒状にする。該顆粒を乾燥させ、篩
目1.4mmの篩で細分し、次に残量の澱粉、タルク
及びステアリン酸マグネシウムを加え、注意深く
混合し、直径８mmの打錠機を使用して錠剤に加工
する。 例 10エアゾール処方 トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（6′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプロ
ピル〕−クロモン ２％ エタノール 10％ レシチン 0.2％ ジクロルジフルオルメタンとジクロルテトラフル
オルエタンとの混合物（70：30混合物）
100％まで 〓〓〓〓〓

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）： ［式中、R₁は水素原子であるか又は【式】基 （ここで、R₄及びR₅は、それぞれ独立にC₁−C₄ア
   ルキル基から選択された基である）によつて置換
   されたか又は置換されていないC₁−C₆アルキル
   基であり、R₂はC₁−C₄アルキル基であり、R₃は
   ピリジル基又はメチル基によつて置換されたピリ
   ジル基を表わす］の化合物ならびに製薬学的に認
   容性のその塩。 ２ 次の群： トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
   ［２−（2′−ピリジル）−シクロプロピル］−クロモ
   ン、 トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
   〓〓〓〓〓
   ［２−（6′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプロ
   ピル］−クロモン、 トランス６−カルボキシ−３−エチル−２−
   ［２−（6′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプロ
   ピル］−クロモン、 トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
   ［２−（5′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプロ
   ピル］−クロモン、 トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
   ［２−（4′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプロ
   ピル］−クロモン、 ならびに製薬学的に認容性のこれらの塩及びC₁
   −C₆アルキルエステルから選択した特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３ 塩がナトリウム塩である、特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物の塩。 ４ 塩はその塩基性エステルの塩酸塩である、特
   許請求の範囲第２項記載の化合物の塩。 ５ 塩基性エステルは２−ジエチルアミノエタノ
   ール又は２−ジメチルアミノエタノールエステル
   である、特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６ C₁−C₆アルキル基はメチル基、エチル基、
   イソプロピル基、ｔ−ブチル基又はヘキシル基で
   ある、特許請求の範囲第２項項記載の化合物の
   C₁−C₆アルキルエステル。 ７ 式（）： ［式中、R₁は水素原子又は【式】基（但し、 R₄及びR₅は、それぞれ独立にC₁−C₄アルキル基
   である）によつて置換された又は置換されていな
   いC₁−C₆アルキル基であり、R₂はC₁−C₄アルキ
   ル基であり、R₃はピリジル基又はメチル基によ
   つて置換されたピリジル基を表わす］の置換２−
   シクロプロピル−クロモンならびに製薬学的に認
   容性のその塩を製造するに当り、式（）： ［式中、R₁、R₂及びR₃は前記のものを表わす］の
   化合物又はその塩をシクロプロパン化し、必要に
   応じて、式（）の化合物を製薬学的に認容性の
   塩に変換することを特徴とする、置換２−シクロ
   プロピル−クロモンならびに製薬学的に認容性の
   その塩の製造法。 ８ 式（）： ［式中、R₂はC₁−C₄アルキル基であり、R₃はピリ
   ジル基又はメチル基によつて置換されたピリジル
   基を表わす］の置換２−シクロプロピル−クロモ
   ンならびに製薬学的に認容性のその塩を製造する
   に当り、式（）： ［式中、R₁は【式】基（ここでR₄及びR₅はそ はそれぞれ独立にC₁−C₄−アルキル基である）
   によつて置換されたか又は置換されていないC₁
   −C₆−アルキル基であり、R₂及びR₃は前記のも
   のを表わす］の化合物又はその塩をシクロプロパ
   ン化し、公知方法で加水分解し、必要に応じて、
   式（）の化合物を製薬学的に認容性の塩に変換
   することを特徴とする、置換２−シクロプロピル
   −クロモンならびに製薬学的に認容性のその塩の
   製造法。 ９ 式（）： 〓〓〓〓〓
   ［式中、R₁は【式】基（但し、R₄及びR₅はそ れぞれ独立にC₁−C₄アルキル基である）によつ
   て置換された又は置換されていないC₁−C₆アル
   キル基であり、R₂はC₁−C₄アルキル基であり、
   R₃はピリジル基又はメチル基によつて置換され
   たピリジル基を表わす］の置換２−シクロプロピ
   ル−クロモンならびに製薬学的に認容性のその塩
   を製造するに当り、式（）： ［式中、R₁、R₂及びR₃は前記のものを表わす］の
   化合物又はその塩をシクロプロパン化し、公知方
   法でエステル化し、必要に応じて、式（）の化
   合物を製薬学的に認容性の塩に変換することを特
   徴とする、置換２−シクロプロピル−クロモンな
   らびに製薬学的に認容性のその塩の製法。 １０ 式（）： ［式中、R₁は水素原子であるか又は【式】基 （但し、R₄及びR₅は、それぞれ独立にC₁−C₄アル
   キル基である）によつて置換されたか又は置換さ
   れていないC₁−C₆アルキル基であり、R₂はC₁−
   C₄アルキル基であり、R₃はピリジル基又はメチ
   ル基によつて置換されたピリジル基を表わす］の
   置換２−シクロプロピル−クロモンならびに製薬
   学的に認容性のその塩及び製薬学的に認容性の担
   持剤及び／又は希釈剤を含有することを特徴とす
   る、抗アレルギー剤。