KR820000122B1 - 치환된 2-비닐-크로몬의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 2-비닐-크로몬의 제조방법
본 발명은 기관지 천식, 알러지성 비염, 건초열, 담마진 및 피부병 치료제로 유효한 다음 구조식(Ⅰ)인 치환된 2-비닐-크로몬 및 그의 약제학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서 n은 0 또는 1이고 R은 수소 또는 비치환된 C1-C12알킬 또는 C2-C5알카노일옥시 또는
Figure kpo00002
(R4와 R5는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10알킬로 구성되는 그룹중에서 선택됨) 그룹으로 치환된 C1-C12알킬이며, R1은 C2-C4알킬 또는 C3-C4알케닐이며, R2는 수소 또는 메틸이며, R3는 (a) 비치환 또는 메틸그룹으로 치환된 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이거나
Figure kpo00003
〔R6와 R7은 각각 독립적으로 (a') 수소, (b') 할로겐 및 (c')-(O)n1-R8(이때 n1은 0 또는 1이며, R8은 비치환 또는 1개 이상의 C1-C2알콕시나 하이드록시 그룹으로 치환된 C3-C4알케닐 또는 C1-C4알킬)〕이며, W는 〉C=O 또는 〉C=S이다.
본 발명의 목적은 또한 구조식(Ⅰ)화합물의 가능한 이성체 및 그의 혼합물 모두를 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 화합물에서 비닐기는 시스 배위 또는 트랜스 배위를 할 수 있다. 즉, α탄소원자에 붙은 치환체 R2와 β탄소원자에 붙은 수소가 비닐기의 이중결합에 대하여 같은 쪽으로 붙거나 또는 서로 반대쪽으로 붙을 수 있다. 또한 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명에 따른 화합물에 있어서 비닐기가 트랜스배위를 하는 것이 바람직하다. R3기에서 치환체의 위치를 확인하기 위해 번호를 붙이는 방법은 다음 예에서와 같이 통상의 방법에 의한다.
a) R3가 페닐인 경우 :
Figure kpo00004
b) R3가 피리딜인 경우
Figure kpo00005
c) R3가 푸릴 또는 티에닐인 경우 :
Figure kpo00006
이때 X는 산소 또는 유황이다.
알킬, 알케닐, 알콕시 및 알카노인옥시그룹은 분지쇄 또는 직쇄그룹이다.
R이 비치환된 C1-C12알킬인 경우, 바람직하게는 C1-C6알킬이고 특히 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 및 헥실이다.
R이 C2-C5일카노일옥시로 치환된 C1-C12알킬인 경우, R이 피발로일옥시메틸인 것이 바람직하다.
R4및/또는 R5가 C1-C10알킬인 경우, 알킬그룹이 바람직하게는 C1-C4알알, 특히 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸이다.
R1이 C2-C3알킬, 특히 에틸 및 프로필, 또는 C3-알케닐 특히 알릴인 것이 바람직하다.
R3가 푸릴, 티에닐 또는 피리딜인 경우에는 2-푸릴, 2-티에닐 또는 2-피리딜이 바람직하다.
R8이 C1-C4알킬인 경우에는 메틸 또는 에틸이 바람직하다.
바람직 하기로는 R6과 R7은 각각 독립적으로 수소, 메톡시, 메틸 및 에틸로 구성되는 그룹중에서 선택된다.
약학적으로 무독한 염을 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 알루미늄 하이드록시드와 같은 무기염기와의 염 또는 라이신, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 디벤질아민, 메틸벤질아민, 디-(2-에틸-헥실)아민, 피페리딘, N-에틸-피페리딘, N, N-디에틸아미노에틸아민, N-에틸모르폴린, β-페네틸아민, N-벤질-β-페네틸아민, N-벤질-N, N-디메틸아민 및 기타의 무독한 유기아민과 같은 유기염기와의 염뿐만 아니라 염산, 브롬산, 황산과 같은 무기산과의 염 및 시트리산, 라트르산, 말레산, 말산, 푸마르산, 메탄설폰산 및 에탄설폰산과 같은 유기산과의 염이 있다.
바람직한 염에는 나트륨 및 칼륨염뿐만아니라 디에틸아미노에틸 및 디에틸아미노에틸 에스테르화 같은 염기성에스테르의 염산염이 있다.
특히 바람직한 본 발명에 따른 화합물은 R이 수소 또는 비치환된 C1-C6알킬이고 R1은 에틸, 프로필 또는 아릴이고 R2는 수소 또는 메틸이고, R3는 (a) 1개 또는 2개의 메틸, 에틸 또는 메톡시그룹이로 치환되거나 또는 비치환된 페닐그룹 또는 (b) 메틸그룹으로 치환되거나 또는 비치환된 2-푸릴, 2티에닐 또는 2-피리딜이고, W는 〉C=O이고 비닐기는 트랜스배위를 지닌 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 염이다.
다음은 특히 바람직한 본 발명에 따른 화합물이다 :
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-스티릴-크로몬 :
6-카복시-3-알릴-2-트랜스-스티릴-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-스티릴-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(3'-메틸-스티릴)-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(4'-메틸-스티릴)-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2', 5'-디메틸-스티릴)-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-티에닐)-비닐〕-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐〕-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-티에닐-5'-메틸)-비닐〕-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐〕-크로몬 :
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐〕-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-스티릴-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-티에닐)비닐〕-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐〕-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-푸릴-5'-메틸)비닐〕-크로몬 :
상기 예뿐만 아니라 그의 약학적으로 무독한 염, 특히 나트륨염과 염기성 에스테르의 염산염(예를 들면 디에틸아미노 에탄올 및 디메틸아미노 에탄올과의 염) 및 그의 C1-C6알킬 에스테르, 특히 에틸, 이소프로필, t-부틸 및 헥실 에스테르의 염산염이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 다음의 제조방법에 의해 제조된다 :
다음 구소식(Ⅱ)화합물을 다음 구조식(Ⅲ)인 알데하이드와 반응시켜 R2가 수소이고, W가 ＞C=O이며 비닐기가 트랜스 배위구조를 갖는 상기 구조식(Ⅰ)화합물을 얻고, 경우에 따라 W가 ＞C=O인 상기 구조식(Ⅰ) 화합물을 W가 ＞C=S인 상기 구조식(Ⅰ)화합물로 전환시키며, 또는 경우에 따라 상기 구조식(Ⅰ)화합물을 기지의 방법에 따라 상기 구조식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키며, 또는 경우에 따라 구조식(Ⅰ)의 화합물을 약학적으로 허용하는 염으로 전환시키고, 또는 경우에 따라 염을 유리화합물로 전환시키며, 또는 경우에 따라 이성체의 혼합물을 단일 이성체로 분리시켜 제조한다.
Figure kpo00007
상기 구조식에서 R, R1, R3및 n은 상기에 상술한 바와 같다.
상기 구조식(Ⅱ) 화합물과 상기 구조식(Ⅲ)인 알데하이드와의 반응은 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드, 수산화나트륨, 나트륨 하이드리드, 나트륨아미드와 같은 염기성 축합체 존재하에 메탄올, 에탄올, 디옥산, 물 및 그의 혼합물로 구성되는 그룹중에서 선택되는 용매중에서 바람직하기로는 0℃ 내지 120℃ 사이의 온도범위에서 수행하는 것이 바람직하다.
W가 ＞C=O인 상기 구조식(Ⅰ)화합물은 벤젠, 톨루엔, 키실텐, 피리딘과 같은 불활성용 매중 실온내지 약 150℃ 범위의 온도에서 P2S5와 반응하여 W가 ＞C=S인 상기 구조식(Ⅰ)화합물로 전환될 수 있다.
상기 구조식(Ⅰ)화합물은 상기에 상술한 바와 같이 기지의 방법에 따라 다른 상기 구조식(Ⅰ)화합물로 전환될 수 있다.
예를 들면 R이 에스테르화된 카복시그룹인 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 물 또는 저급지방족 알콜과 같은 용매중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여, 실온 내지 약 150℃범위의 온도에서 염기성 가수분해하여 R이 카복시인 상기 구조식(Ⅰ)화합물로 전환시킬 수 있다. 동 반응은 또한 50℃ 이상의 온도에서 디메틸포름 아마이드에 녹인 리튬 브로마이드로 처리시켜 수행될 수 있다.
R이 카복시인 상기 구조식(Ⅰ)화합물은 산의 알칼리염을 아세톤, 디옥산, 디메틸포름아미드, 헥사메틸 포스포로트리아미드와 같은 불황성용매중 약 0℃ 내지 약 100℃까지 범위의 온도에서 적절한 알킬 할라이드와 반응시켜 R이 에스테르화된 카복시그룹인 상기 구조식(Ⅰ)화합물로 변환될 수 있다.
또한 염을 유리화합물로 전환시키고 이성체의 혼합물을 단일 이성체로 전환시키고 상기 구조식(Ⅰ)화합물을 임의로 염으로 만드는 반응은 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들면 광학적 대장체 혼합물을 단일의 대장체로 분리시키는 것은 광학적 활성 염기로 염을 만들고 계속 하여 분별 결정함으로써 수행될 수 있다. 그러므로 분별 결정하여 시스- 및 트랜스-기하이성체의 혼합물을 분리시킬 수 있다.
상기 구조식(Ⅱ)화합물은 기지의 방법, 예를 들면 구조식(Ⅳ)화합물을 실온 내지 환류온도범위의 온도에서 과량의 무수 아세트산과 반응시켜, m이 0인 상기 구조식(Ⅱ)화합물을 얻는다.
또한 상기 구조식(Ⅱ)화합물은 다음 구조식(Ⅴ)화합물을 실온 내지 약 120℃ 범위의 온도에서 나트륨 하이드리드, 나트륨 메톡시드, 탄산나트륨 또는 칼륨과 같은 염기성 시약 존재하에 아세톤, 디옥산, 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 구조식 R1-Z인 적절한 알킬 또는 알케닐과 반응시켜 n이 1인 상기 구조식(Ⅱ)화합물을 얻는다.
Figure kpo00008
상기 구조식에서 R, R1, Z는 상기에 언급한 바와 같다.
상기 구조식(Ⅲ)화합물은 시판품이다.
상기 구조식(Ⅳ)화합물은 기지의 화합물인 상응하는 페녹시유도체를 프리스 건위반응(Fries rearrangement)을 시켜 제조될 수 있다.
상기 구조식(Ⅴ)화합물은 다음 구조식(Ⅵ)화합물을 산 가수분해하여 제조할 수 있고, 또한 다음 구조식(Ⅷ)화합물을 실온 내지 환류온도범위의 온도에서 과량의 무수 아세트산과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
상기 구조식에서 R은 상기에 언급한 바와 같으며, R9'는 저급알카노일, 예를 들면 아세틸이다.
상기 구조식(Ⅷ)화합물은 다음 구조식(Ⅷ)화합물을 0℃ 내지 약 100℃의 온도범위에서 아세톤, 디옥산, 디메틸 포름아미드 및 아세트산과 같은 용매중에서 구조식 R9'-OH 화합물의 나트륨 또는 칼륨과 같은 염기성 또는 트리에틸아민염과 반응시켜 다음 구조식(XI)화합물을 얻은 후, 원한다면 통상의 방법, 예를 벤질 잔기와 같이 특별한 경우에는 산 가수분해 또는 가수소분해하여 보호그룹을 제게시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
상기 구조식에서 R, R9', Z는 상기에 언급한 바와 같으며, R10은 벤질그룹과 같은 기지의 보호그룹이다.
상기 구조식(Ⅸ)화합물은 다음 구조식(Ⅹ)화합물을 통상의 방법에 따라, 예를 들면 CH2Cl2, CCl4, 아세트산, 피리딘과 같은 불활성 용매중에 0℃ 내지 30℃의 온도에서 염소 또는 브롬과 반응 시키거나 또는 환류온도에서 클로로포름-에틸 아세테이트중의 CuBr2와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
상기 구조식에서 R 및 R10은 상기에 언급한 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물은 다음 참조에 따라 쥐에 수동적 피부 아나라필락시스(PCA)시험(Passive cutaneous anaphylaxis test)을 할 경우 본 화합물이 활성이 있다는 사실로 보아 항알러지 작용을 가짐을 알 수 있다. 〔참조 : Goose J. and Blair A.M.J., Immunology 16, 749, 1969〕. 그러므로 본 화합물은 기관지 천식, 알러지성 비염, 고초열, 담마진 및 피부병의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화합물은 다음 표에 표시된 바와 같이 경구로 투여될 때 항알러지제로서 매우 활성이 높다는 중요한 이점을 가지고 있다.
다음 표에서는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 항알러지작용 역가를 벨기에 특허 제823 , 875호에 기술된 비닐계중 가장 활성이 높은 화합물인 6-카복시-2-트랜스-스티릴-크로몬(K10210)을 역가 1로 하여 비교 보고한 것이다.
[표]
Figure kpo00012
항알러지 작용은 다음 참조의 방법에 따라 쥐에 동종세포 친화성항체를 이용하여 IgE매개 PCA를 유발시키고 구즈 제이 및 블레어 에이. 엠. 제이. 엔(Goose J. and Blair A.M.J.N., oc.cit)에 따라 이를 억제시키는 작용에 의해 결정된다〔참조 : Mota I. Immunology, 1, 681(1964)〕. 시험에 사용되는 화합물은 항원을 투여하기 15분 전에 3가지 이상의 용량을 경구 투여한다. 매용량당 최소한 8마리의 토끼를 사용한다.
역가는 다음 참조의 방법에 따라 산출된다〔참조 : Finney, D.J. (1952), Statistical Methodin Biological Assay, Co Griffin London, P118〕.
본 화합물의 항알러지 작용은 R1기의 탄소수와 밀접하게 관련이 있다는 것이 흥미있는 일이다. 실제 예를 들면 R1기가 최소한 2개의 탄소원자를 갖는 화합물은 그들의 저급동족체보다 강력하다.
예를 들면 6-카복시-3-에틸-2-트랜스-스티릴-크로몬 화합물은 상응하는 3-에틸 유도체보다 5.5배 더 강력하고 6-카복시-3-프로필-2-트랜스-크로몬 화합물은 상응하는 3-메틸-유도체보다 7.5배 더 강력하다.
또한 본 발명에 따른 화합물은 진경작용, 특히 기관지 이완작용을 가지고 있어 기관지 천식의 치료제로 쓰인다.
본 발명에 따른 화합물은 통상의 방법에 따라 예를 들면 1일 용량 0.25 내지 15mg/kg을 경구 및 비경구로 또는 1일 용량 0.25 내지 100mg, 바람직하기는 0.5 내지 25mg을 흡입시켜, 또는 극소 투여할 수 있다.
약제학적으로 무독한 담체 또는 희석제와 혼합시킨 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 조성은 물론 원하는 투여방법에 따른다.
태상의 성분을 함유하는 조성물은 통상위 방법에 따라 제형화될 수 있다. 예를 들면 본 발명에 따른 화합물은 수성 또는 유성용액 또는 현탁재, 에어로졸, 산제, 정제, 환제, 젤라틴 캡슐제, 시럽제, 크림제 또는 국소적용용 로숀제의 형태로 투여될 수 있다.
이와 같이 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 경구투여용 약제학적 조성물은 희석제, 예를 들면 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 만다톨, 솔비톨, 셀루로오즈 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 활성물질을 함유하는 정제, 환제 또는 젤라틴 캡슐제가 바람직하다. 또는 상기 조성물은 전분, 젤라틴, 메틸셀루로오즈, 카복시메틸셀루로오즈, 아라비아검, 트라가칸트, 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 전분, 알기닌산, 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 붕해제, 발포혼합물, 염료, 감미료, 수화제 예를 들면 레시틴, 폴리솔베이트, 라우설페이트 및 약학적 제형에 이용되는 비독성인 약제학적으로 불황성인 물질을 또한 함유할 수 있다. 상기에 상술한 약제학 제제는 기지의 방법, 예를 들면 혼합하고 구립화시키고, 타정하고, 당의를 입히거나 또는 필름을 입히는 방법에 따라 제조될 수 있다.
알러지성 천식을 치료하기 위해서는 본 발명에 따른 화합물을 흡입 투여한다. 이와 같은 경우 적절한 조성물은 물중에 활성성분을 바람직하기로는 나트륨염과 같은 염의 형태로 현탁시키거나 또는 용해시켜 통상의 분무기를 사용하여 투여한다. 또한 조성물은 디클로로 디플루오로메탄 또는 디클로로테트라 플루오로 에탄과 같은 통상의 액상 분무액에 활성성분을 현탁시키거나 또는 용해시켜 가압용기, 즉 에어로 졸 분산기 속에 넣어 투여한다. 약제가 분무액에 녹지 않을 경우 에탄올, 디프로필렌 글리콜, 이소프로필 미리스테이트와 같은 공-용매 및/또는 분무 매질에 약제를 현탁시키기 위해 조성물에 계면활성제를 가하는 것이 필요하다. 그러한 계면활성제는 이와같은 목적으로 보통 사용되는 제제 예를 들면 레시틴과 같은 비이온성 계면활성제이다.
또한 본 발명에 따른 화합물은 적절한 취입장치에 의해 분말의 형태로 투여할 수 있으며 이러한 경우 활성성분의 미세 입자를 유당과 같은 희석제와 함께 혼합하여 사용할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화합물은 통상의 방법에 따라 피내 또는 정맥 주사로 투여될 수 있다.
전신 투여외에 본 발명에 따른 화합물은 크림제, 로숀제 또는 페이스트와 같이 국소적용을 위한 조성물로 피부질환 치료에 사용될 수 있다. 이러한 조성물을 만들기 위해 활성성분을 통상의 유성 또는 유화성 부형제와 함께 혼합할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하며 본 발명을 제한하지는 않는다.
[실시예 1]
메틸 3-발레로인-4-하이드록시-벤조에이트(융점 : 78 내지 80℃) 64g을 트리에틸아민(30ml) 존재하에 무수아세트산(138ml)과 4시간 동안 환류시키면서 반응 시킨다. 냉각후 반응혼액을 물 및 얼음으로 희석시킨다. 수상을 경사시켜 제거하고 오일성 침전물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유상을 5% 중조와 물로 세척한 후 증발건조한다.
6-카보메톡시-3-프로필-2-메틸-크로몬 조생성물 69.2g을 무수 메탄올(300ml) 및 벤즈알히드(58ml)에 녹이고, 용액을 무수 메탄올(250ml)에 나트륨(12.4g)을 녹인 용액에 천천히 가한다.
실온에서 20시간동안 처리한 후 침전물을 여과하고 메탄올 및 물로 세척하여 융점이 270 내지 272℃인 6-카보메톡시-3-프로필-2-트랜스-스티릴-크로몬 32.5g을 얻는다. 이 침전물을 95% 에탄올에 1% KOH를 녹인 용용(600ml)으로 30분간 환류시키면서 처리한다. 냉각시킨 후 혼액에 23% 염산을 가해 pH4로 맞춘 후 침전물을 여과하고 에탄올로 세척후 중성이 될 때까지 물로 세척하여 융점이 270 내지 272℃인 6-카복시-3-프로필-2-트랜스-스티릴-크로몬(28g)을 얻는다.
IR : δ(C-H) ＞C=C＜ (트랜스) 955cm-1: NMR(CF3COOD) : 비닐-의 프로톤 δHβ=7.52(d), δHα=8.27(d) ppm, JHαHβ=15.9Hz.
유사한 제조방법에 따라 적절한 치환된 벤즈알데히드를 출발물질로 하여 다음의 화합물을 얻는다 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로톤, 융점=234° 내지 237℃ ; IR : δ(C-H) ＞C=C＜ (트랜스)960cm-1; NMR(CF3COD) :비닐기의 크로톤 δHβ=7.34(d), δHα=8.53(d)ppm, JHαHβ=16Hz ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(3'-메틸-스티릴)-크로몬, 융점=246 내지 247℃, IR(KBr) : δ(C-H) C=C (트랜스) 960cm-1; NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHβ=7.54(d), δHα=8.36(d) ppm, JHαHβ=16Hz ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(4'-메틸-스티릴)-크로몬, 융점=266 내지 267℃
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2'-에틸-스티릴)-크로몬, 융점=232 내지 233℃
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2'-메톡시-스티릴)-크로몬, 융점=263 내지 264℃, IR : δ(C-H) ＞C=C＜ (트랜스)965cm-1; NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHβ=7.67(d), δHα=8.4(d)ppm, JHαHβ=16Hz ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2'-에톡시-스티릴)-크로몬, 융점=270 내지 271℃, IR : δ(C-H) ＞C=C＜ (트랜스)960cm-1; NMR(CF3COOD) : 비닐나의 프로톤 δHβ=8.00(d), δHα=8.50(d)ppm, JHαHβ=16Hz ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(3'-메톡시-스티릴)-크로몬, 융점=231 내지 232℃, IR : δ(C-H) ＞C=C＜ (트랜스)950cm-1: NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHβ=7.33(d), δHα=7.86(d)ppm, JHαHβ=15.5Hz ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(4'-메톡시-스티릴)-크로몬, 융점=245 내지 247℃ ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2', 5'-디메틸-스티릴)-크로몬, 융점=263 내지 264℃ ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2'-플루오로-스티릴)-크로몬, 융점=254 내지 255℃, IR : δ(C-H) ＞C=C＜ (트랜스)970, 960cm-1; NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHβ=7.84(d), δHα=8.62(d)ppm, JHαHβ=16Hz ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(4'-플루오로-스티릴)-크로몬, 융점=295 내지 297℃, IR : δ(C-H) ＞C=C (트랜스)960cm-1; NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHβ=7.44(d), δHα=8.27(d)ppm, JHαHβ=16Hz ;
6-카보메톡시-3-프로필-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬, 융점=139 내지 141℃
[실시예 2]
상기 실시예 1에 기술된 방법에 따라 메틸 3-부티릴-4-하이드록시-벤조에이트를 출발물질로 하여 다음의 화합물을 얻는다 :
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-스트릴-크로몬, 융점=282 내지 284℃, IR : δ(C-H) ＞C=C＜ (트랜스)960cm-1; NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHβ=7.43(d), δHα=8.16(d)ppm, JHαHβ=15.5Hz ;
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬, 융점=270 내지 270℃, IR : δ(C-H) ＞C=C＜ (트랜스)960cm-1; NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHβ=7.27(d), δHα=8.38(d)ppm, JHαHβ=16Hz ;
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-(3'-메틸-스티릴)-크로몬 ;
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-(4'-메틸-스티릴)-크로몬 ; 융점=305 내지 307℃ ;
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-(2'-에틸-스티릴)-크로몬 ;
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-(2'-메톡시-스티릴)-크로몬, 융점=280 내지 281℃, IR : δ(C-H) ＞C=C＜ (트랜스)970cm-1; NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHβ=7.81(d), δHα=8.69(d)ppm JHαHβ=15.5Hz ;
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-〔2'-(2-에톡시에톡시)-스티릴〕-크로몬, 융점=255 내지 227℃, IR : δ(C-H) ＞C=C＜ (트랜스)955cm-1; NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHβ=7.62(d), δHα=8.55(d)ppm, JHαHβ=16Hz ;
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-(2', 5'-디메틸-스티릴)-크로몬.
[실시예 3]
상기 실시예 1 및 2에 기술된 방법에 따라 적절한 복소환 알데히드를 사용하여 다음의 화합물을 얻는다.
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-〔β-(2'-티에닐-5'-메틸)비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-〔β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐〕-크로몬, 융점=270 내지 272℃ ;
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐〕-크로몬, 융점=291 내지 292℃ ;
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-〔β-(2'-티에닐)-비닐〕-크로몬, 융점=268 내지 270℃, IR : δ(C-H) ＞C=C＜ (트랜스)960cm-1; NMN(DMSOd6-CDCl350 : 50) : 비닐기의 프로톤 δHβ=6.98(d), δHα=7.88(d)ppm, JHαHβ=15.5Hz ;
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜)-비닐〕-크로몬, 융점=283 내지 286℃ ; IR(KBr) : δ(C-H)
Figure kpo00013
(트랜스) 960cm-1; NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHα+Hβ=7.73(S) ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-푸릴)-비닐〕-크로몬, 융점=220 내지 222℃, IR(KBr) : δ(C-H)
Figure kpo00014
(트랜스) 955cm-1; NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHβ=7.38(d), δHα=8.14(d)ppm, JHαHβ=15Hz ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-티에닐)-비닐〕-크로몬, 융점=243내지 245℃, IR : δ(C-H)
Figure kpo00015
(트랜스) 940cm-1; NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHβ=7.24(d), δHα=8.51(d)ppm, JHαHβ=15Hz ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜)-비닐〕-크로몬, 융점=278내지 280℃, IR : δ(C-H)
Figure kpo00016
(트랜스) 955cm-1; NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHα+Hβ=7.99(S) ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스〔β-(3'-피리딜)-비닐〕-크로몬, 융점=308내지 309℃, IR : δ(C-H) C=C (트랜스) 960cm-1; NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHβ=7.74(d), δHα=8.06(d)ppm, JHαHβ=16Hz ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐〕-크로몬, 융점=244내지 247℃,IR(KBr) : δ(C-H) C=C (트랜스) 950cm-1; NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHβ=7.32(d), δHα=8.18(d)ppm, JHαHβ=16Hz ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐〕-크로몬, 융점=253내지 255℃
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-티에닐-5'-메틸)-비닐〕-크로몬, 융점=254내지 255℃
[실시예 4]
5-카보메톡시-2-하이드록시-W-아세톡시-아세토페논(20g)을 아세트산나트륨(8g) 존재하에 무수 아세트산(40ml)과 가열 환류시킨다. 얻은 생성물을 물 및 얼음으로 희석한 후 에틸아세테이트로 추출한다. 유상을 5% 탄산나트륨으로 세척한 후 물로 세척하고 진공하에서 증발 건조시켜 6-카보메톡시-3-아세톡시-2-메틸-크로몬(22.5g)의 조생성물을 얻는다. 이 생성물을 아세트산(90ml) 및 농염산(45ml)으로 4시간동안 환류시켜 처리한다. 냉각후 혼합물을 물(100ml)로 희석한 후 여과하고 중성이 될때까지 물로 세척한 후 뜨거운 에탄올로 세척하여 6-카복시-3-하이드록시-2-메틸-크로몬(13.5g)을 얻는다. 이 생성물을 무수 탄산칼륨 존재하에 요오드화 에틸(28.8g)을 디메틸포름아미드(80ml)에 녹인 용액과 50℃에서 20시간 동안 반응시킨다. 반응 혼액을 물로 희석하고 여과한 후 메탄올로 결정화하여 6-카보에톡시-3-에톡시-2-메틸-크로몬(10.3g)을 얻는다. 이 생성물을 나트륨 메틸레이트(2.4g)을 함유하는 메탄올(50ml)에 벤즈알데히드(4.95g)를 녹인 용액과 20시간동안 실온에서 반응시킨다.
얻어진 침전물을 여과하고 메탄올과 세척하고 물로 세척하여 융점이 126내지 128℃인 6-카브에톡시-3-에톡시-2-트랜스-스티릴-크로몬(10.8g)을 얻으며 여기에 95% 에탄올에 1% 수산화칼륨을 녹인 용액(187ml)을 가해 30분간 실온에서 가수 분해시킨다. 냉각 후 혼액을 23% 염산으로 산성화하여 침전물을 여과시키고, 에탄올 및 물로 세척하여 6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-스티릴-크로몬(8.8g)을 얻는다. 융점=252내지 254℃
IR : δ(C-H)
Figure kpo00017
(트랜스) 955cm-1
NMR(CF3COOD) ; 비닐기의 프로톤 δHβ=7.56(d), δHα=8.19(d)ppm, JHαHβ=16Hz.
상기와 유사한 방법에 따라 적절한 방향족 알데히드를 사용하여 다음의 화합물을 얻는다.
6-카복시-3-프로폭시-2-트랜스-스티릴-크로몬, 융점=210내지 212℃, IR : δ(C-H)
Figure kpo00018
(트랜스) 960cm-1; NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHβ=7.49(d), δHα=8.14(d)ppm, JHαHβ=16Hz ;
6-카복시-3-부톡시-2-트랜스-스티릴-크로몬, 융점=192내지 194℃, IR : δ(C-H)
Figure kpo00019
(트랜스) 960cm-1;
6-카복시-3-이소프로폭시-2-트랜스-스티릴-크로몬 ;
6-카복시-3-이소프로폭시-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬, 융점 226 내지 227℃ ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-(3'-메틸-스티릴)-크로몬, 융점 221 내지 222℃ ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-(4'-메틸-스티릴)-크로몬, 융점 270 내지 271℃ ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-(2'-에틸-스티릴)-크로몬, 융점 211 내지 212℃ ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-(3'-메톡시-스티릴)-크로몬, 융점 233 내지 235℃ ;
6-카복시-3-부톡시-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬, 융점 207 내지 208℃ ;
6-카복시-3-부톡시-2-트랜스-(3'-메틸-스티릴)-크로몬, 융점 199 내지 200℃ ;
6-카복시-3-부톡시-2-트랜스-(4'-메틸-스티릴)-크로몬 ;
6-카복시-3-부톡시-2-트랜스-(2'-에틸-스티릴)-크로몬 ;
6-카복시-3-부톡시-2-트랜스-(3'-메톡시-스티릴)-크로몬, 융점 195 내지 197℃ ;
6-카복시-3-이소부톡시-2-트랜스-스티릴-크로몬 ;
6-카복시-3-이소부톡시-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬.
[실시예 5]
상기 실시예 4에 기술된 방법에 따라 적절한 복소환 알데히드를 사용하여 다음의 화합물을 얻는다.
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-푸릴)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-티에닐)-비닐〕-크로몬, 융점 246내지 247℃ ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜)-비닐〕-크로몬, 융점 246내지 247℃ ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐〕-크로몬, 융점 191내지 192℃ ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-티에닐)-비닐-〕-크로몬 ;
6-카복시-3-부톡시-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-이소부톡시-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐〕-크로몬, 융점 225내지 227℃ ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐〕-크로몬, 융점 280내지 282℃ ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-티에닐-5'-메틸)-비닐〕-크로몬, 융점 260내지 261℃.
[실시예 6]
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-스티릴-크로몬 12g을 디클로로에탄(80ml)에 티오닐 클로라이드(4ml)를 녹인 용액과 환류온도에서 2시간 동안 반응 시킨다. 냉각 후, 반응 혼액을 증발 건조시킨 후 과량의 무수 에탄올과 50℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 혼액을 소량으로 농축시키고 물로 희석시킨 후 여과하여 6-카브에톡시-3-프로필-2-트랜스-스티릴-크로몬(9.6g)을 얻는다. 융점 154내지 156℃
IR : δ(C-H) C=C (트랜스) 960cm-1.
NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHβ=7.07(d), δHα=7.58(d)ppm, JHαHβ=16Hz.
상기와 유사한 방법에 따라 다음의 화합물을 얻는다.
6-카브에톡시-3-프로필-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬, 융점=152내지 153℃ ;
6-카브에톡시-3-프로필-2-트랜스-(3'-메틸-스티릴)-크로몬 ;
6-카브에톡시-3-프로필-2-트랜스-(4'-메틸-스티릴)-크로몬 ;
6-카브에톡시-3-프로필-2-트랜스-(2', 5'-디메틸-스티릴)-크로몬 ;
6-카브에톡시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐〕-크로몬, 융점=135내지 137℃ ;
6-카브에톡시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-티에닐)-비닐〕-크로몬 ;
6-카브에톡시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐〕-크로몬 ;
6-카브에톡시-3-에틸-2-트랜스-스티릴-크로몬 ;
6-카브에톡시-3-에틸-2-트랜스-〔β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐〕-크로몬 ;
6-카브에톡시-3-에톡시-2-트랜스-스티릴-크로몬, 융점=126내지 128℃ ;
6-카브에톡시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜)-비닐〕-크로몬 ;
6-카브에톡시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐〕-크로몬 ;
6-카브에톡시-3-알릴-2-트랜스-스티릴-로크몬 ;
6-카브에톡시-3-에톡시-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬 ;
6-카브에톡시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐-크로몬 ;
6-카브에톡시-3-프로필-2-시스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬 ;
6-카브에톡시-3-프로필-2-시스-스티릴-크로몬 ;
6-카브에톡시-3-에틸-3-시스-스티릴-크로몬 ;
[실시예 7]
상기 실시예 6에 기술된 방법에 따라 적절한 지방족 알코올을 사용하여 다음과 같은 산의 이소프로필에스테르, t-부틸에스테르, 헥실에스테르, 옥틸에스테르 및 운데실 에스테르를 얻는다.
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-스티릴-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(3'-메틸-스티릴)-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(4'-메틸-스티릴)-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2', 5'-디메틸-스티릴)-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-티에닐)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-티에닐-5'-메틸)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-스티릴-크로몬 ;
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-스티릴-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-〔β-(2'-티에닐)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-스티릴-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-〔β-(2'-티에닐)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-부톡시-2-트랜스-스티릴-크로몬 ;
6-카복시-3-알릴-2-트랜스-스티릴-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-푸릴-5'-메틸)-스티릴〕-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-시스-스티릴-크로몬 ;
[실시예 8]
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬 5g을 물(25ml)에 중조(1.25g)을 녹인 액과 용액이 될때까지 광을 피하면서 100℃에서 반응 시킨다. 용액을 5℃로 냉각시켜 침전물을 얻은 후 여과하고 얼음물로 세척하여 6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬의 나트륨염(4.4g)을 얻는다.
상기와 유사한 방법에 따라 다음과 같은 산의 나트륨염을 얻는다.
6-카복시-3-프로필-2-시스-스티릴-크로몬 ;
6-카복시-3-에틸-2-시스-스티릴-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-시스-스티릴-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-시스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-스티릴-크로몬 ;
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-스티릴-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-스티릴-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(3'-메틸-스티릴)-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-티에닐)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-티에닐)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-알릴-2-트랜스-스티릴-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(4'-메틸-스티릴)-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2', 5'-디메틸-스티릴-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-티에닐-5'-메틸)-비닐〕-크로몬 ;
[실시예 9]
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬(3.5g) 및 N-메틸-벤진-아민(1.6g)의 혼합물을 120℃에서 30분간 교반한다. 냉각시킨 후 에틸아세테이트(50ml)를 가하고 혼액을 교반하면서 결정화한다. 여과하고 에틸아세테이트로 세척하여 6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬의 N-메틸-N-벤진 암모늄염 4.1g을 얻는다.
상기와 유사한 방법에 따라 상기 실시예 6에 상술된 산류의 N-메틸-N-벤질-암모늄염을 얻는다.
[실시예 10]
상기 실시예 6에 따라 제조된 3-프로필-2-트랜스-스티릴-크로몬-6-카보닐 클로라이드 6.2g을 디옥산(40ml)에 녹이고 여기에 트리에틸아민(1ml) 존재하에 2-디에틸아미노-에탄올(2ml)를 가하고 실온에서 20시간동안 반응시킨다. 반응 혼액을 물로 희석하고 여과한다. 모은 생성물을 아세톤(200ml)에 녹이고 화학량의 농염산으로 처리하여 얻은 침전물을 여과하고 아세톤으로 세척한 후 물로 용해한다. 탄산칼륨을 가해 수용액을 알카리성으로 한 후 여과하여 6-카복시-3-프로필-2-트랜스-스티릴-크로몬의 디에틸아미노에틸 에스테르(4.5g)을 얻는다. 융점=89내지 91℃
IR : δ(C-H)
Figure kpo00020
(트랜스) 960cm-1.
NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHβ=7.10(d), δHα=7.92(d)ppm, JHαHβ=16Hz.
유사한 방법에 의해 다음과 같은 산류의 디에틸아미노 에틸에스테르를 제조한다.
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2', 5'-디메틸-스티릴)-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(4'-메틸-스티릴)-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스(2'-메틸-스티릴)-크로몬, 융점=103내지 104℃ ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스(3'-메틸-스티릴)-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐〕-크로몬, 융점=110내지 111℃ ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2트랜스-〔β-(2'-티에닐)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-스티릴-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-스티릴-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜)-메틸)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-티에닐-5'-메틸)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-〔β-(2'-티에닐)-비닐〕-크로몬 ;
6-카복시-3-알릴-2-트랜스-스티릴-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬 ;
6-카복시-3-에틸-2-시스-스티릴-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-시스-스티릴-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-시스-스티릴-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-시스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬 ;
[실시예 11]
상시 실시예 6에 따르 제조방법에 의해 얻은 6-카브에톡시-3-프로필-2-트랜스-스티릴-크로몬 5g을 디옥산(100ml)에 P2S5(3.9g)을 녹인 액과 3시간 동안 환류온도에서 반응시킨다. 냉각후 1N 수산화나트륨(75ml)을 주의해서 가한다. 혼액을 실온에서 빛을 피하면서 1시간 동안 교반하고 2N 염산으로 산성화한 후 여과한다. 에틸아세테이트로 결정화하여 6-카복시-3-프로필-2-트랜스-스티릴-4-티오-크로몬의 에틸 아세테이트(2.7g)을 얻는다.
상기에 상술한 방법에 따라 다음의 화합물을 얻는다.
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-4-티오-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(3'-메틸-스티릴)-4-티오-크로몬 ;
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-스티릴-4-티오-크로몬 ;
6-카복시-3-알릴-2-트랜스-스티릴-4-티오-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2', 5'-디메틸-스티릴)-4-티오-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(4'-메틸-스티릴)-4-티오-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-스티릴-4-티오-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-4-티오-크로몬 ;
6-카복시-3-에틸-2-시스-스티릴-4-티오-크로몬 ;
6-카복시-3-프로필-2-시스-스티릴-4-티오-크로몬 ;
6-카복시-3-에톡시-2-시스-스티릴-4-티오-크로몬.
[실시예 12]
6-카보메톡시-3-프로필-2-메틸-크로몬(융점 93내지 94℃, 5g) 및 2, 5-디메톡시-벤즈알데히드(4.1g)를 무수 메탄올(30ml)에 녹인 용액을 외부에서 냉각시키면서, 나트륨 메톡시드(0.874g의 나트륨으로부터 제조)를 무수 메탄올(30ml)에 녹인 용액에 서서히 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후 침전을 여과하고 메탄올 및 물로 중화될 때까지 세척하여 융점이 190내지 192℃인 6-카보메톡시-3-프로필-2-트랜스-(2', 5'-디메톡시-스티릴)-크로몬(4.4g)을 얻는다. 이것을 95%의 에탄올(80ml)중에서 1%의 KOH용액에 녹인 후 15분 동안 가열 환류시킨다. 냉각 후 반응 혼액을 23%의 HCl을 가하여 산성화하고 침전을 여과한 뒤 중화될 때까지 에탄올 및 물로 세척한다. 에탄올에서 결정화하면 융점 262내지 263℃의 6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2', 5'-디메톡시-스티릴)-크로몬 3.25g을 수득한다.
IR : ν(C=O) 산 1695cm-1
ν(C=O) 크로몬 1650, 1630cm-1
NMR(DMSO-d6) : 비닐성 프로톤 δHβ=7.47(d), δHα=7.90(d), JHαHβ=16Hz.
이와 유사하게 처리하여 다음 화합물을 제조한다.
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2'-메톡시-3'-에톡시-스티릴)-크로몬, 융점 215내지 217℃ ;
NMR(DMSO-d6) : 비닐성 프로톤 δHβ=7.42(d), δHα=7.93(d), JHαHβ=16Hz ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2', 3'-디메톡시-스티릴)-크로몬, 융점 235내지 237℃ ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(3'-에톡시-스티릴)-크로몬, 융점 217내지 219℃ ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(3', 5'-디메톡시-스티릴)-크로몬, 융점 281내지 282℃ ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2'-에톡시-5'-메톡시-스티릴)-크로몬, 융점 256내지 257℃ ;
[실시예 13]
3-아세틸-4-아세톡시-벤조산 메틸 에스테르(16g)를 메틸렌 클로라이드(50ml)에 녹인 용액을 10내지 15℃에서 20시간 동안 격렬히 교반시키며 미세하게 분산된 무수 CaCO3(8.1g)의 존재하에서 브롬과 반응시킨다. 10%의 아황산나트륨과 물로 처리한 후 유기상을 증발 건조시켜 불순한 3-브로모 아세틸-4-아세톡시-벤조산 메틸 에스테르(20.5g)를 얻고 이 화합물을 디메틸포름아미드(60ml)에 녹인 뒤 실온에서 교반시키며 무수 칼륨아세테이트(7.7g)와 20시간동안 반응 시킨다. 빙수로 희석한 후 침전을 에틸 아세테이트로 추출하고 용매를 진공하에서 증발 건조시켜 불순한 3-아세톡시아세틸-4-아세톡시-벤조산-메틸 에스테르(19g)를 수득한다. 이 화합물을 아세트산 무수물(33.2g) 및 트리에틸아민(6.58g)과 함께 20시간동안 가열 환류시킨 후 냉각시키고 빙수로 희석한 뒤 침전을 여과하고 중화될 때까지 물로 세척한 다음 얻어진 불순물 6-카보메톡시-3-아세톡시-2-메틸-크로몬(17.5g)을, 수산화칼륨(4.74g)을 함유하는 메탄올(200ml)중에서 3시간동안 가열 환류시킨다. 냉각 및 빙수로 희석한 후 침전을 여과하고 중화될 때까지 물로 세척하여 6-카보메톡시-3-하이드록시-2-메틸-크로몬(융점 218내지 220℃, 7.3g)을 얻은 후 50℃에서 교반시키며 무수 탄산칼륨(8.6g)의 존재하에서 프로필요오다이드(10.7g)를 디메틸포름아미드(35ml)에 녹인 용액과 24시간동안 반응시킨다. 냉각시킨 후 반응 혼합물을 빙수로 희석하고 침전을 여과한 뒤 중화될 때까지 물로 세척하고 에틸 아세테이트에 녹인다음 용액을 짧은 Al2O3컬럼에 통과시킨다.
진공하에서 증발 건조시킨 후 잔사를 에틸 에테르에서 결정화시켜 6-카보메톡시-3-프로폭시-2-메틸-크로몬(융점 82내지 83℃, 4.1g)을 얻고 이 화합물을, 2, 5-디메톡시-벤즈알데히드(3.7g)를 함유하는 무수 메탄올(30ml)에 녹인다음, 나트륨 메톡시드(0.658g의 나트륨으로 제조)를 무수 메탄올(40ml)에 녹인 용액에 서서히 가한다. 반응 혼합물을 20시간동안 실온에서 교반하고 침전을 여과한 후 중화될 때까지 메탄올 및 물로 세척하여 6-카보메톡시-3-프를폭시-2-트랜스-(2', 5'-디메톡시-스티릴)-크로몬(융점 160내지 162℃, 3.85g)을 얻는다.
KOH를 95%의 에탄올(66ml)중에 녹인 1% 용액에 상기 생성물을 녹이고 15분간 가열 환류시킨 후 반응혼합물을 23%의 염산으로 산성화하고 침전을 여과한 뒤 중화될 때까지 에탄올과 물로 세척한다. 에탄올에서 결정화하여 2.8g의 6-카복시-3-프로폭시-2-트랜스(2', 5'-디메톡시-스티릴)-크로몬(융점 225내지 256℃)을 수득한다.
NMR(DMSO-d6):비닐성 프로톤 δHβ=7.49(d), δHα=7.78(d), JHαHβ=16Hz.
적절한 알데히드를 사용하여 이와 유사한 방법에 따라 다음 화합물을 제조한다.
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스(2', 5'-디메톡시-스티릴)-크로몬, 융점 263내지 265℃ ;
NMR(DMSO-d6) : 비닐성 프로톤 δHβ=7.47(d), δHα=7.80(d), JHαHβ=16Hz ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-(2'-메톡시-3'-에톡시-스티릴)-크로몬, 융점 234내지 236℃ ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-(2', 3'-디메톡시-스티릴)-크로몬, 융점 250내지 252℃ ;
NMR(DMSO-d6) : 비닐성 프로톤 δHβ=7.50(d), δHα=7.91(d), JHαHβ=16Hz ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-(2', 5'-디메틸-스티릴)-크로몬, 융점 230내지 231℃ ;
6-카복시-3-프로폭시-2-트랜스-(2', 5'-디메틸-스티릴)-크로몬, 융점 224내지 226℃ ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-(2'-메톡시-스티릴)-크로몬, 융점 271내지 272℃ ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-(4'-메톡시-스티릴)-크로몬, 융점 261내지 262℃ ;
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-(3'-에톡시-스티릴)-크로몬, 융점 234내지 235℃ ;
6-카복시-3-프로폭시-2-트랜스-(3'-메톡시-스티릴)-크로몬, 융점 239내지 241℃ ;
6-카복시-3-프로폭시-2-트랜스-〔β-(2'-피리딜)-비닐〕-크로몬, 융점 224내지 225℃ ;
6-카복시-3-프로폭시-2-트랜스-〔β-(5'-메틸-2'-푸릴)-비닐〕-크로몬, 융점 217내지 218℃.
[실시예 14]
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2', 5'-디메톡시-스티릴)-크로몬을 화학량의 2N 수산화나트륨에 녹인 후 진공하에서 농축시키고 아세톤으로 희석한다. 침전을 여과하고 아세톤으로 세척하여 6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(', 5'-디메톡시-스티릴)-크로몬 나트륨염(융점 300℃이상)을 수득한다.
이와 유사한 방법에 따라 6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2'-메톡시-3'-에톡시-스티릴)-크로몬 나트륨염(융점 300°이상)을 수득한다.
[실시예 15]
각 중량이 150mg이고 50mg의 유효성분을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조한다.
조성물(10, 000정에 대한 것)
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐〕-크로몬 500g
락토오즈 710g
옥수수전분 237.5g
활석분말 37.5g
마그네슘 스테아레이트 15g
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐〕-크로몬, 락토오즈 및 옥수수전분(1/2)을 혼합한 후 입구의 크기 0.5mm가 인체를 통과시킨다. 옥수수전분(18g)을 온수(180ml)에 현탁시킨 후 생성된 페이스트를 사용하여 분말을 입상화한다. 입제를 건조시키고 입구의 크기가 1.4mm인 체상에서 잘게 부순 뒤 남아있는 전분, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 가하고 조심스럽게 혼합한 다음 직경 80mm의 펀치를 사용하여 타정한다.
[실시예 16]
에어로졸 제제
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐〕-크로몬 2%
에탄올 10%
레시린 0.2%
디클로로디플루오로메탄과 디클로로테트라플루오로메탄의 혼합물(70 : 30) 적량을 가하여 100%로 만든다.
[실시예 17]
무수 에탄올(15ml)에 용해시킨 6-카복시-3-프로필-2-메틸-크로몬, 융점 202내지 204℃(1.2g)과 5-메틸-2-푸르알데히드(0.72g)을 외부에서 냉각시키면서 무수 메탄올(15ml)중의 나트륨 메톡시드(나트륨 0.36g으로 제조된) 용액에 서서히 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 유지시키면서 20시간동안 교반한 후 아세트산으로 산성화하여 빙수로 희석한다. 침전물을 여과하여 메탄올로 결정화하면 융점 244내지 247℃인 6-카복시-3-프로필-2-트랜스-〔β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐〕-크로몬 0.7g이 수득된다.
유사한 방법에 의한 적절한 치환된 벤즈알데히드로부터 출발하여 다음 화합물을 제조한다.
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬, 융점 234내지 237℃ ;
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(4'-메틸-스티릴)-크로몬, 융점 266내지 267℃.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ) 화합물을 일반식(Ⅲ)인 알데히드와 반응 시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    상기 일반식에서 n이 0 또는 1이고 R은 수소 또는 비치환된 C1-C12알킬 또는 C2-C5알카노일옥시 또는
    Figure kpo00022
    (R4와 R5는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10알킬로 구성되는 그룹중에서 선택됨)그룹으로 치환된 C1-C12알킬이며, R1은 C2-C4알킬 또는 C3-C4알케닐이며, R2는 수소이며, R3는 비치환된 또는 메틸그룹으로 치환된 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이거나
    Figure kpo00023
    〔R6와 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 -(O)n1-R8(이때 n1은 0 또는 1이며, R8은 비치환된 또는 1개 이상의 C1-C2알콕시나 하이드록시그룹으로 치환된 C3-C4알케닐 또는 C1-C4알킬)〕이며, W는
    Figure kpo00024
    또는
    Figure kpo00025
    이다.
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