NL8002656A - Gesubstitueerde pyrido 1.2-a pyrimidinen. - Google Patents

Description

1----- /7 * # N.O. 28.997 -1-

Gesubstitueerde pyrido[l.2-a]pyrimidinen.

Uitvinders: Gianfederioo Doria, Ciriaco Romeo, Piero Sberze,

Maroellino Tibolla en Maria Luisa Como.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op gesubstitueerde pyrido[l.2-a]pyrimidinen, op werkwijzen ter bereiding ervan en op farmaceutische preparaten, die deze pyrimidinen bevatten.

De uitvinding verschaft verbindingen met de algemene formule 1, 5 waarin A een binding completeert, waarbij een dubbele binding verschaft wordt tussen de koolstofatomen op de 6- en 7-plaatsen, of waarin A een -CHj-groep voorstelt, waarbij een gecondenseerde cyclo-propaanring verschaft wordt aan de pyridoring op de 6.7-plaats; R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen 10 voorstelt, welke alkylgroep niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd is met een -NR^Rj.-groep, waarin R^ en R^ onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen voorstellen, of waarin R^ en R,_ tezamen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een N-pyrrolidinyl-, piperidino- of morfolino-15 groep vormt; R2 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen of een alkenylgroep met 3 of ^ koolstofatomen voorstelt; R^ (a) een furyl-, thiënyl- of pyridylgroep voorstelt, die elk niet gesubstitueerd of met een methylgroep gesubstitueerd zijn, of (b) 20 een groep met de formule 13 voorstelt, waarin Rg, R^ en Rg onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een halogeenatoom, een hy-. droxylgroep, een dialkylaminogroep met 1 - ^ koolstofatomen per alkylgroep, een -CF^-groep of een -R^- of -OR^-groep voorstellen, waarin R^ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen of een alkenylgroep 25 met 3 - ^ koolstofatomen voorstelt, en farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.

Tot de verbindingen volgens de uitvinding behoren ook de farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met de formule 1, alsmede alle mogelijke isomeren (bijvoorbeeld cis- of trans-isome-30 ren) en de mengsels daarvan. Bij voorkeur is de -CH=CH-R^ in de trans-configuratie.

De verbinding waarin A een -CH2-groep voorstelt, wordt hierna aangeduid als 6.7-methyleenverbindingen, teneinde een uniform nomen-clatuursysteem aan te nemen, dat gebaseerd is op het gecondenseerde 35 pyridopyrimidine-ringsysteera. Deze verbindingen kunnen ook beschouwd worden als 1.5-diaza—if-oxo-tricyclo[5.i^.0.0]-undeca-2.9.11-trieende-/ rivaten.

De gebruikte nummering om de plaats van de substituenten in de

Qnn 9 -2- R^-groep te identificeren is de gebruikelijke methode, zoals blijkt uit de volgende voorbeelden: a) wanneer R^ fenyl is, de groep met formule 11f, b) wanneer R^ pyridyl is, de groep met formule 15, 16 of 17, 5c) wanneer R^ furyl of thienyl is, de groep met formule 18, waarin X zuurstof of zwavel voorstelt.

De uitdrukking "in het bijzonder" dient geïnterpreteerd te worden als verbijzonderlijking van het onderwerp daaraan voorafgaand als voorkeur of verdere voorkeur. Het dient niet te worden opgevat 10 als beperking van het voorafgaande onderwerp tot het verbijzonder-lijkte onderwerp.

De alkyl-, alkenyl-, alkoxy- en alkenyloxygroepen kunnen rechte of vertakte ketengroepen zijn.

Wanneer R^ niet gesubstitueerd alkyl met 1-12 koolstofatomen 15 is, is het bij voorkeur alkyl met 1-6 koolstofatomen, zoals methyl, ethyl, isopropyl, tert.butyl of hexyl.

Wanneer R^ en/of R^ alkyl met 1-10 koolstofatomen zijn, is de alkylgroep bij voorkeur alkyl met 1 - koolstofatomen, meer bij voorkeur ethyl, methyl, isopropyl of tert.butyl.

20 R^ is bij voorkeur alkyl met 1 - k koolstofatomen, meer bij voorkeur methyl, n-propyl of n-butyl.

Wanneer furyl, thiënyl of pyridyl is, is het bij voorkeur 2-furyl, 2-thiënyl of 2-pyridyl.

Wanneer RQ alkyl met 1-6 koolstofatomen, is het bij voorkeur 25 methyl, ethyl, propyl of isopropyl. Wanneer R^ alkenyl met 3 of k koolstofatomen is, is het bij voorkeur propenyl.

Bij voorkeur worden Rg, R^ en Rg onafhankelijk gekozen uit waterstof, allyloxy, alkoxy met 1 - koolstofatomen, bij voorkeur methoxy, ethoxy, n-propoxy of isopropoxy of alkyl met 1 - 1l· kool-30 stofatomen, bij voorkeur ethyl of methyl.

Voorbeelden van farmaceutisch aanvaardbare zouten zijn zouten met anorganische basen, bijvoorbeeld natrium, kalium, calcium en aluminiumzouten of met organische basen, bijvoorbeeld lysine, tri- ethylamine, triethanolamine, dibenzylamine, methylbenzylamine, di- 35 (2-ethylhexyl)amine, piperidine, N-ethylpiperidine, N.N-diëthylami- noëthylamine, N-ethylmorfolino, β-fenethylamine, N-benzyl-p-fenethyl- amine, N-benzyl-N.N-dimethylamine en de andere aanvaardbare organi-

Csche aminen alsmede de zouten met organische zuren, bijvoorbeeld \ -/ zoutzuur, waterstofbromide en zwavelzuur en met organische zuren, \ 800 2 6 56 f0 bijvoorbeeld citroenzuur, wijnsteenzuur, maleinezuur, appelzuur, fu- -3- maarzuur, methaansulfonzuur en ethaansulfonzuur. Zouten die de voorkeur verdienen zijn de natrium- en kaliumzouten, alsmede de hydro-chloriden van de basische esters, bijvoorbeeld de diëthylaminoëthyl-en dimethylaminoëthylesters.

5 Verbindingen volgens de uitvinding die in het bijzonder de voor keur verdienen zijn die verbindingen met formule 1, waarin R^ (a”) waterstof; (bft) alkyl met 1-6 koolstofatomen niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een -NB^R^-groep, waarin elk van de groepen R^ en R_ die gelijk of verschillend zijn, alkyl met 1 - 4 koolstofato- 5 10 men voorstellen, (c") 2-(N-pyrrolidinyl)-ethyl; R2 alkyl met 1-4 koolstofatomen; R^ (a"') fenyl niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met chloor of alkyl met 1-4 koolstofatomen, in het bijzonder ethyl of methyl of alkoxy met 1-4 koolstofatomen, in het bijzonder ethoxy, methoxy of isopropoxy of (bn') 2-furyl, 2-thiënyl of 2-pyri-15 dyl, waarbij de furyl-, thiënyl-en pyridylgroepen niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een methylgroep zijn, voorstellen, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.

In de voorkeurs-verbindingen volgens de uitvinding is de COOR^-groep een carbonzuurgroep en zijn de verbindingen vrije zuren of 20 carbonzuurzouten.

Voorbeelden van verbindingen volgens de uitvinding die in het bijzonder de voorkeur verdienen zijni 2-trans-(2-fenylethenyl)3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a]-pyrimidine- 7-carbonzuur; 25 2-trans-[2-(2-methylfenyl)ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[l.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(3-chloorfenylJethenyl]3-methyl-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(4-methylfenyl)ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[l.2-a]-30 pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(3-methoxyfenyl)ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2-ethoxyfenyl)ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[l.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur; 35 2-trans-[2-(2.3-dimethoxyfenyl)ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2-thiënyl)ethenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur; ^: 2-trans-[2-(2-furyl)ethenyl]-3-methyl-4-oxo-4iï-pyrido-[1.2-a]- 40 pyrimidine-7-carbonzuur; flnnPfiüfi i -4- 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine- 7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxyfenyl)ethenyl]-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido- [1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 5 2-trans-[2-(2-methoxyfenyl)ethenyl]-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidine-7-carbonzirar; 2-trans-[2-(3-methoxyfenyl)ethenyl]-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]- pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(4-methoxyfenyl)ethenyl]-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido-[l.2-a]- 10 pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2.3-dimethoxyfenyl)ethenyl]-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido- [1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur} 2-trans-[2-(3-chloor fenyl)ethenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a]pyrimidine- 7-carbonzuur; 15 2-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxyfenyl)ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-propyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido-20 [l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2-methyIfenyl)ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(3-methylfenyl)ethenyl]-3-ethyl-6»7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido-[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 25 2-trans-[2-(4-methylfenyl)ethenyl]-3-ethyl-6.7-niethyleen-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2-methoxyfenyl)ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans- (_ 2- (3*-me thoxy f enyl) ethenyl]-3-e thy 1-6.7-me thy le en-4-oxo-4H-30 pyrido-[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2'#3-dimethoxyfenyl)ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4—oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuurj 2-trans-[2-(2-methylfenyl)ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido-[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 35 2-trans-[2-( 2·.3-dimethoxyfenyl)ethenyl]-5-propyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxyfenyl)ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen- 4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; » \ 2-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxyfenyl)ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen- 4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur > 800 2 6 56 _ «* ^ > -5- alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, in het bijzonder de natriumzouten, en de basische esters (bijvoorbeeld die met 2-di-ethylaminoethanol en 2-dimethylaminoêthanol) en de alkyl- (met 1-6 koolstofatomen) esters ervan, in het bijzonder de methyl-, ethyl-, 5 isopropyl-, tert,butyl- en hexylesters.

De verbindingen van de uitvinding kunnen bereid worden volgens de werkwijze bestaande uit: a) omzetting van een verbinding met formule 2, waarin A, en B^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn of een zout daarvan, met een al- 10 dehyde met formule 3» waarin zoals gedefinieerd hiervoor, of b) cyclopropaanvorming van een verbinding met formule k, waarin B^, B~ en B, zoals hiervoor gedefinieerd zijn, of een zout daarvan £ 3 voor het verkrijgen van verbindingen met formule 1, waarin A een -CE^-groep voorstelt ,of 15 c) hydrolyse van een verbinding met formule 5» waarin A, B2 en B^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn en B^ cyaan-, een groep met formule 19 of een groep met formule 20 voorstelt, waarin B^ en B,-zoals hiervoor gedefinieerd zijn, en desgewenst omzetting van een verbinding met formule 1 tot een andere verbinding met formule 1 20 en/of desgewenst omzetting van een verbinding met formule 1 tot een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of desgewenst omzetting van een zout tot een vrije verbinding en/of desgewenst scheiding van een mengsel van isomeren tot de afzonderlijke isomeren.

De reactie van een verbinding met formule 2 met een aldehyde 25 met formule 3 wordt bij voorkeur uitgevoerd bij aanwezigheid van een basisch condensatiemiddel zoals bijvoorbeeld natriumethanolaat, na-triummethanolaat, natriumhydride, natriumamide, natriumhydroxide, in een oplossing zoals bijvoorbeeld methanol, ethanol, isopropanol, di-oxan, water en mengsels ervan bij een temperatuur, die bij voorkeur 30 varieert tussen 0°C en 120°C.

De cyclopropaanvorming van een verbinding met formule kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door reactie met dimethylsulfoxonium-methylide (bijvoorbeeld bereid volgens de methode beschreven in J.

Chem. Soc. 1967» 2^95) door te werk te gaan in een inert organisch 35 oplosmiddel zoals bijvoorbeeld dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dioxan en mengsels ervan, waarbij de temperatuur bij voorkeur varieert tussen 0°C en ongeveer 50°C en de reactietijd in het algemeen : \ meer dan 5 uren, bij voorkeur minder dan 2 uren bedraagt. Bij voor-

«SM

keur worden 1-3 mol, in het bijzonder 1-1,5 mol van het reagens gebruikt per mol van de verbinding met formule 1.

\ ó η Λ 9 -6-

De hydrolyse van een verbinding met formule 5 kan worden uitgevoerd volgens gebruikelijke methoden, bijvoorbeeld door behandeling met een base zoals bijvoorbeeld NaOH, KOH, LiOH, of met een organisch of anorganisch zuur zoals bijvoorbeeld I^SO^, HC1, HBr, HJ, 5 HjPO^, in een oplosmiddel zoals bijvoorbeeld methanol, ethanol, di-oxan, azijnzuur, water en mengsels ervan, bij een temperatuur die bij voorkeur varieert vanaf omgevingstemperatuur tot ongeveer 120°C. In het bijzonder wanneer R de groep met formule 20 voorstelt, wordt de hydrolyse bij voorkeur uitgevoerd met een organisch zuur, zoals 10 mierezuur, citroenzuur of oxaalzuur in een van de hiervoor vermelde oplossingen of mengsels daarvan.

'Een verbinding met formule 1 kan, zoals hiervoor vermeld, worden omgezet tot een andere verbinding met formule 1 volgens bekende methoden; bijvoorbeeld kan de verbinding met formule 1, waarin COOR^ 15 een veresterde carboxylgroep voorstelt, worden omgezet tot een verbinding met formule 1, waarin COOR^ carboxy voorstelt, door hydrolyse, bijvoorbeeld basische hydrolyse onder toepassing van bijvoorbeeld natrium- of kaliumhydroxide in een oplosmiddel zoals bijvoorbeeld water of alkanol met een klein aantal koolstofatomen en door 20 te werk te gaan bij een temperatuur die varieert vanaf omgevingstemperatuur tot ongeveer 150°C; dezelfde reactie kan eveneens worden uitgevoerd door bijvoorbeeld te behandelen met lithiumbromide in di-methylformamide bij een temperatuur boven 50°C. Een verbinding met formule 1, waarin COOR^ carboxy voorstelt, kan worden omgezet tot 25 een verbinding met formule 1, waarin COOR^ een veresterde carboxylgroep voorstelt, bijvoorbeeld een carbalkoxygroep niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een -NR^R^-groep, waarin R^ en R^ de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, volgens gebruikelijke methoden, bijvoorbeeld door reactie van het alkalimetaalzout van het zuur met 30 het geschikte alkylhalogenide in een inert oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld aceton, dioxan, dimethylformamide of hexamethylfosfortri-amide bij een temperatuur die varieert van ongeveer 0°C tot ongeveer 100°C.

Ook kan de verestering van een verbinding met formule 1 worden 35 uitgevoerd door a’) omzetting van de verbinding met formule 1, waarin COOR^ carboxy voorstelt tot het overeenkomstige halogeencarbonyl-, bij voorkeur chloorcarbonylderivaat, door reactie, bijvoorbeeld met het gewenste zuurhalogenide, bijvoorbeeld oxalylchloride, thionyl-chloride, PCl^, PCl^ of POCl^, bij afwezigheid van oplosmiddelen of :> *f0 in een inert organisch oplosmiddel zoals bijvoorbeeld benzeen, tolu- 800 2 6 56 * * -7- een, xyleen, dioxan, dichloorethaan, dichloormethaan of tetrahydrofuran, bij een temperatuur, die bij voorkeur varieert van ongeveer 0°C tot ongeveer 120°C en vervolgens b *) omzetting van het verkregen halogeencarbonylderivaat met de geschikte alcohol met de formule 5 R^-OH, waarin R^ zoals hiervoor gedefinieerd is, in een inert oplosmiddel, zoals benzeen, tolueen, xyleen, dioxan, dichloorethaan, di-chloormethaan of tetrahydrofuran, bij een temperatuur die varieert tussen ongeveer 0°C en ongeveer 120°C, bij voorkeur bij aanwezigheid van een base zoals bijvoorbeeld triëthylamine of diëthylamine.

10 Vrije hydroxylgroepen, als substituenten in R^, kunnen bijvoor beeld veretherd worden door reactie met een alkylhalogenide met de formule R^X, waarin R^ zoals hiervoor gedefinieerd is en X chloor, broom of jood voorstelt, door te werk te gaan bij aanwezigheid van een base, zoals bijvoorbeeld NaOH, KOH, Na^GOy NaH, NaNI^* 15 natriummethanolaat, natriumethanolaat, in een oplosmiddel zoals bijvoorbeeld methanol, ethanol, dioxan, aceton, dimethylformamide, hexamethylfosfortriamide, tetrahydrofuran, water of mengsels daarvan bij een temperatuur die bij voorkeur varieert tussen ongeveer 0°C en ongeveer 150°C. Voorts kunnen de veretherde hydroxylgroepen 20 worden omgezet tot vrije hydroxylgroepen, bijvoorbeeld door behandeling met pyridinewaterstofchloride of met een sterk zuur zoals bijvoorbeeld HC1, HBr, HJ of met een Lewis-zuur zoals bijvoorbeeld Aid-?, BBr_.

✓ D

Ook kan de eventuele zoutvorming van een verbinding met formule 25 1, alsmede de omzetting van een zout tot de vrije verbinding en de scheiding van een mengsel van isomeren tot afzonderlijke isomeren volgens gebruikelijke methoden worden uitgevoerd.

Bijvoorbeeld kan de scheiding van een mengsel van optische isomeren tot de afzonderlijke isomeren worden uitgevoerd door zoutvor-50 ming met een optisch actieve base en daarop volgende fraktionele kristallisatie. Derhalve kan de scheiding van een mengsel van geometrische isomeren bijvoorbeeld worden uitgevoerd door gefraktioneerde kristallisatie.

De verbindingen met formule 2, waarin A een binding voorstelt, nen 35 -kun bijvoorbeeld bereid worden door ringsluiting van een verbinding met formule 6, waarin R^ en R£ zoals hiervoor gedefinieerd zijn en R^ waterstof of alkyl met een klein aantal koolstofatomen bij voorkeur ethyl of methyl voorstelt.

De ringsluiting van een verbinding met formule 6 kan bijvoor-kO beeld worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een zure katalysator, 800 2 6 56 -8- zoals bijvoorbeeld polyfosforzuur (dit is een mengsel van gelijke gewichten van 99% HypO^ en PHC1, HBr, HJ, zwavelzuur, p-tolu-eensulfonzuur, bij een temperatuur die bij voorkeur varieert tussen 50°C en 250°C; de ringsluitingsreactie kan worden uitgevoerd in een 5 inert organisch oplosmiddel zoals bijvoorbeeld een alifatische alcohol met 1-6 koolstofatomen, dimethylformamide, dioxan,_ tetrahydro-furan, benzeen, tolueen, xyleen, azijnzuur, ethyleenglycolmonomethyl-ether en mengsels daarvan, maar wordt bij voorkeur uitgevoerd bij afwezigheid van een oplosmiddel.

10 De verbindingen met formule 2, waarin A de -CHg-groep voorstelt, kunnen bijvoorbeeld bereid worden door cyclopropaanvorming van een verbinding met formule 2, waarin A een binding is, onder toepassing van dezelfde experimentele omstandigheden zoals hiervoor gedefinieerd voor de cyclopropaanvorming van de verbinding met formule k.

15 De verbindingen met formule 4 kunnen bijvoorbeeld bereid worden door omzetting van een verbinding met de formule 2, waarin A een binding voorstelt, met een aldehyde met formule 5, onder toepassing van dezelfde experimentele omstandigheden zoals in de voorgaande tekst gedefinieerd.

20 De verbindingen met formule 5 kunnen bijvoorbeeld bereid worden door omzetting van een verbinding met formule 7, waarin A, R en zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een aldehyde met de formule 3 onder dezelfde experimentele omstandigheden zoals hiervoor gedefinieerd voor de reactie van de laatstgenoemde verbinding met een ver-25 binding met de formule 2.

Ook kunnen de verbindingen met formule 5, waarin A een -CI^-groep voorstelt, bereid worden door cyclopropaanvorming van een verbinding met formule 8, waarin R, ^ en zoals hiervoor gedefinieerd zijn, onder toepassing van dezelfde experimentele omstandighe-30 den zoals hiervoor gedefinieerd voor de cyclopropaanvorming van de verbindingen met de formule *l·.

De verbindingen met formule 6 kunnen bijvoorbeeld bereid worden door reactie van een verbinding met formule 9» waarin R^ zoals hiervoor gedefinieerd is, met een verbinding met formule 10, waarin R„, 35 en R-, zoals hiervoor gedefinieerd zijn; de reactie van een verbin-ding met formule 9 en een verbinding met formule 10 kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd onder toepassing van dezelfde experimentele om-v standigheden zoals hiervoor gedefinieerd voor de ringsluiting van de \J verbinding met de formule 6. De verbindingen met de formule 7, waar- ^ 40 in A een binding voorstelt, kunnen bijvoorbeeld bereid worden door V* 800 2 6 56 ·* » -9- ringsluiting van een verbinding met formule 11, waarin E, B2 en B^q zoals hiervoor gedefinieerd zijn, onder toepassing van dezelfde experimentele omstandigheden zoals hiervoor gedefinieerd voor de ring-sluiting van de verbinding met formule 6.

5 De verbindingen met formule 7» waarin A een -CH2-groep voor stelt, kunnen bijvoorbeeld worden bereid door cyclopropaanvorming van een verbinding met formule 7, waarin A een binding voorstelt, onder toepassing van dezelfde experimentele omstandigheden zoals hiervoor gedefinieerd voor de cyclopropaanvorming van de verbinding 10 met formule 4.

De verbindingen met formule 11 kunnen worden bereid door omzetting van bijvoorbeeld een verbinding met formule 12, waarin B zoals hiervoor gedefinieerd is, met een verbinding met formule 10, onder toepassing van dezelfde experimentele omstandigheden zoals hiervoor 15 gedefinieerd voor de synthese van de verbindingen met formule 6. De verbindingen met de formules 3, 10 en 12 zijn bekende verbindingen en kunnen volgens gebruikelijke methoden bereid worden: in sommige gevallen zijn het in de handel verkrijgbare produkten.

De verbindingen volgens de uitvinding hebben een anti-allergi-20 sche activiteit en zijn derhalve geschikt bij het voorkomen en de behandeling van alle aandoeningen van allergische oorsprong, bijvoorbeeld bronchiale astma, allergische rhinitis, hooikoorts, urticaria en dermatose.

De anti-allergische activiteit van de verbindingen volgens de 25 uitvinding wordt bijvoorbeeld getoond door het feit, dat zij actief zijn bij de passieve subcutane anafylaxisproef (PCA) bij ratten volgens Goose, J. en Blair, A.M.J.N. Immunology, 16 (19&9), 749. Een belangrijke bijzonderheid van de verbindingen volgens de uitvinding is dat zij een zeer grote mate van anti-allergische activiteit vertonen 30 ook bij orale toediening.

De volgende tabel laat de activiteitswaarden zien verkregen bij de PCA-proef bij ratten, na orale toediening, voor een aantal verbindingen van de onderhavige uitvinding, geïdentificeerd door de codes: K 13808, FCE 20509, K 13830, FCE 20099, FCE 20183, FCE 20461 en 35 FCE 20188, in vergelijking met het bekende anti-allergische geneesmiddel dinatriumcromoglycaat (DSCG).

De activiteitsgegevens worden uitgedrukt in Kg gedefinieerd als Ó de dosering van werkzame verbinding, die in staat is de activiteit % van het serum, gebruikt voor het gevoelig maken, met de helft te 1^40 verminderen: o η n 9 R fi -10- κ_ - Β Ί " DH-1 waarin Β de dosering van de antagonistverbinding uitgedrukt in mg/kg voorstelt; 5 DB de doseringsverhouding voorstelt: de antilogaritme van de afstand tussen de log doseringseffektfunkties van het serum met en zonder antagonist (J.H. Gaddum c.s., Exp. Physiol. kO k9 (1955)).

De Kg is hier aanvaard omdat deze waarde onafhankelijk is van zowel de dosering van het geneesmiddel als de reagineconcentratie 10 die gebruikt wordt voor het gevoelig maken.

Hoe hoger de KD-waarde hoe hoger de anti-allergische activiteit. In de volgende tabel worden de verbindingen volgens de uitvinding geïdentificeerd door de codes: K 15808 : 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-propyl-4-oxo-^H-pyrido-[l.2-a]- 15 pyrimidine-7-carbonzuur; K 13830 : 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-ethyl-6.7-methyleenpyrido- [1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; FCE 20099: 2-trans-[2-(2-methylfenyl)ethenyl]-3-propylpyrido-[l,2-a]-pyrimidine-7~carbonzuur; 20 FCE 20183: 2-trans-[2-(5-methoxyfenyl)ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; FCE 20188: 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-propyl-6.7-methyleenpyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; FCE 205O9: 2-trans-[2-(3-methoxyfeny1)ethenyl]-3-ethyl-6.7-me thyleen-25 oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidine-?-carbonzuur; FCE 20461: 2-trans-[2-(2.3-dimethoxyfenyl)ethenyl]-3-propyl-6.7- methyleen-^f-oxo-^H-pyridofl ,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur.

Verbinding Voorbehandelingstijd Anti-allergische activi teit Kg (mg/kg) p.o.

30 FCE 20188 15' 2,34 K 13830 15' 1,15 FCE 20183 15' 1,48 FCE 20099 15’ 2,02 K 13808 15' 2,16 35 FCE 20509 15' 0,61 FCE 20461 15' 1,22 dinatrium cromoglycaat 151 3 200

De anti-allergische activiteit werd bijvoorbeeld bepaald door X 800 2 6 56 -11- “ f de remming van de IgE- verkregen PCA volgens J. Goose en Blair A.M.J.N. Immunology, 16 (1969) 749 onder toepassing van homocytotrope antilichamen opgewekt in ratten volgens de methode van Mota I.» Immunology 7, (1964), 681. , v p · o ·) 3 De onderzochte verbindingen werden per os toegediend 15 minu ten voor de toediening van het antigeen: ten minste 6 ratten werden voor elke dosering gebruikt.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding bezitten voorts, - een anti-ulcus activiteit, zoals aangetoond bijvoorbeeld door het 10 feit, dat zij actief gebleken zijn bij het remmen van door spanning opgewekte zweren in ratten, die dwang ondergaan, in een waterbad bij 25°C gedurende 40 minuten volgens een modificatie van de techniek beschreven door Takagi K. en Okabe S. (Jap. J. of Pharmacology T9 (1968) 9).

15 Naast de anti-allergische activiteit zijn de verbindingen van de onderhavige uitvinding, in het bijzonder de verbindingen met formule 1, waarin R2 waterstof of methyl voorstelt, geschikt als anti-diabetische middelen, zoals bijvoorbeeld blijkt uit het feit, dat zij werkzaam zijn bij het verminderen van het hyperglycemische effekt 20 van glucosamine bij de muis.

Met het oog op hun hoge therapeutische index kunnen de verbindingen volgens de uitvinding veilig in geneesmiddelen worden gebruikt. Bijvoorbeeld is de benaderde acute toxiciteit (LD^Q) van de verbinding 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]-25 pyrimidine-7-carbonzuur bij de muis, bepaald met een enkelvoudige · toediening van toenemende doseringen en gemeten op de zevende dag van de behandeling per oraal groter dan 800 mg/kg. Analoge toxiciteüs-gegevens zijn gevonden voor de andere verbindingen van de uitvinding.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op de gebruikelij-30 ke wijze worden toegediend, bijvoorbeeld bij de behandeling van allergieën, bijvoorbeeld bronchiale astma, oraal en parenteraal bij een dagelijkse dosering van bij voorkeur 0,5 - 15 mg/kg, of door inhalering, bij voorkeur bij een dagelijkse dosering van 0,5 - 100 mg, bij voorkeur 0,5 - 25 mg, of door topicale toepassing (bijvoorbeeld 35 door een crème, die ongeveer 0,5 - 5 mg* bij voorkeur 1-2 mg, werkzaam bestanddeel per 100 mg crème bevat. Bij de behandeling van diabetes kunnen de verbindingen volgens de uitvinding oraal worden toegediend bij een dagelijkse dosering van bij voorkeur 500 - 1000 ng.

De aard van de farmaceutische preparaten, die de verbindingen V 40 van de uitvinding tezamen met farmaceutische dragers of verdunnings- 1 800 2 6 56 -12- middelen bevatten, zal vanzelfsprekend afhangen van het therapeutische gebruik en de gewenste toedieningswijze.

De preparaten kunnen geformuleerd worden op de gebruikelijke wijze met de gebruikelijke bestanddelen. Bijvoorbeeld kunnen de ver-5 bindingen volgens de uitvinding worden toegediend in de vorm van een water bevattende of olie bevattende oplossing of suspensie, aeroso-len, alsmede als poeders, tabletten, pillen, gelatine-capsules, siropen, druppels, suppositoria, crèmes of lotions voor topicaal gebruik.

10 Derhalve zijn voor orale toediening de farmaceutische prepara ten, die de verbindingen volgens de uitvinding bevatten, bij voorkeur tabletten, pillen of gelatine-capsules, die het werkzame bestanddeel tezamen met verdunningsraiddelen bevatten, zoals bijvoorbeeld lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, Ί5 smeermiddelen, bijvoorbeeld silicium, talk, stearinezuur, magnesium-of calciumstearaat, en/of polyethyleenglycolen; of zij kunnen tevens bindmiddelen bevatten, zoals bijvoorbeeld zetmeelsoorten, gelatine, methylcellulose, carboxymethylcellulose, arabische gom, tragacanth, polyvinylpyrrolidon, middelen voor het doen uiteenvallen zoals bij-20 voorbeeld zetmeelsoorten, alginezuur, alginaten, natriumzetmeelgly-colaat; opbruismiddelen; kleurstoffen, zoetstoffen, bevochtigings-middelen zoals bijvoorbeeld lecithine, polysorbaten, laurylsulfaten en in het algemeen niet-toxische en farmacologisch niet actieve pro-dukten, die in farmaceutische formuleringen gebruikt worden. Derge-25 lijke farmaceutische preparaten kunnen op bekende wijze gemaakt worden, bijvoorbeeld door mengen, granuleren, tabletteren, bekleden met suiker of bekleden met films.

Voor de behandeling van allergische astma worden de verbindingen volgens de uitvinding door inhaleren toegediend. Voor een derge-50 lijk gebruik kunnen geschikte preparaten een suspensie of oplossing bevatten van een werkzaam bestanddeel, bij voorkeur in de vorm van een zout, zoals het natriumzout, in water, voor toediening door middel van een gebruikelijke vernevelingsinrichting. Ook kunnen de preparaten een suspensie of oplossing bevatten van het werkzame be-55 standdeel in een gebruikelijk vloeibaar gemaakt drijfmiddel, zoals dichloordifluormethaan, of dichloortetrafluorethaan om te worden toegediend uit een onder druk gebrachte houder, bijvoorbeeld een aero-sol-bus. Wanneer het geneesmiddel niet oplosbaar is in het drijfmid-·._ ) del, kan het noodzakelijk zijn een co-oplosmiddel toe te voegen, zo- \ij.Q als ethanol, dipropyleenglycol, isopropylmyristaat en/of een opper- t 800 2 6 56 -13- vlak-actief middel teneinde het geneesmiddel te suspenderen in het drijfmiddelmilieu en dergelijke oppervlak-actieve middelen kunnen alle middelen zijn die gewoonlijk voor dit doel worden gebruikt, zoals niet-ionogene oppervlak-actieve middelen, bijvoorbeeld lecithine.

5 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden toege diend in de vorm van poeders door middel van een geschikte opsnuif-inrichting en in dit geval kunnen de fijne poederdeeltjes van het werkzame bestanddeel gemengd worden met een verdunnend produkt, zoals lactose. Voorts kunnen de verbindingen volgens de uitvinding 10 door intradermale of intraveneuze injektie worden toegediend op de gebruikelijke wijze.

Naast de inwendige toediening kunnen de verbindingen volgens de uitvinding toepassing vinden in preparaten voor topicaal gebruik, bijvoorbeeld als crèmes, lotions of pasta's voor gebruik in dermato-15 logische behandelingen. Voor deze preparaten kan het werkzame bestanddeel gemengd worden met gebruikelijke olieachtige of emulgerende versnijdingsmiddelen.

Voorbeeld I.

4 g Methyl-6-amino-nicotinaat werden omgezet met 17,3 g ethyl-20 2-propylacetoacetaat bij aanwezigheid van 0,16 g p-tolueensulfon-zuur onder roeren bij 150°C gedurende 42 uren. Na koelen en verdunnen met hexaan werd het precipitaat gefiltreerd en uit methanol gekristalliseerd, waarbij 2,9 g 2-methy 1-5-propyl-2)·-oxo-4ïï-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur-methylester, smeltpunt 98 - 99°C ver-25 kregen·werden, die werden omgezet met 7 g benzaldehyde in 100 ml methanol bij aanwezigheid van 1,78 g natriummethanolaat onder roeren bij de temperatuur waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft gedurende 144 uren. Na koeling werd het reactiemengsel onder een verminderde druk geconcentreerd en verdund met diëthylether: het 30 neerslag werd gefiltreerd, met ether gewassen en vervolgens in water opgelost. Na aanzuren met azijnzuur werd het neerslag gefiltreerd en met water tot neutraal gewassen: kristallisatie met methanol gaf 1,1 g 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l .2-aJpyrimi-dine-7-carbonzuur, smeltpunt 250 - 252°C, NMK (DMSO d6): vinylproto-35 nen = 7*60 (d), <$~Ha = 8,05 (d) dpm, = 16 Hz.

Door op analoge wijze te werk te gaan uitgaande van geschikt gesubstitueerde benzaldehyden werden de volgende verbindingen bereid: ·, 2-trans-[2-(2-methylfenyl)ethenyl]-3-propyl-2f-oxo-2l-H-pyrido[l ,2-aJ-pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 25ö - 259°C, NME (CF^COOD): vi-I 40 nylprotonen = 7,36 (d), i^ = 8,18 (d) dpm, <JHaHp = 16 Hz,* ' 800 2 6 56 -14- 2-trans-[2-(3-methy1fenyl)e t henyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 232-235°C; 2-trans-[2-(4-methylfenyl)ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a] -pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 245 - 247°?; 5 2-trans-[2-(2-methoxyfenyl)ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a] -pyrimidine-7-carbonzuur; smeltpunt·274 - 275°C, NMB (CF^COOD): vinyl-protonen = 7i62 (d), = 8,22 (d) dpm, JgaHp = 16 Hz; 2-trans-[2-(3-methoxyfenyl)ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt·233 - 236°C; 10 2-trans-[2-(2.4-dimethylfenyl)ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 311 - 313°C; 2-trans-[2-(2-ethoxyfenyl)ethenyl]-3-propyl-4~oxo-4H-pyrido[1.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 234 - 235°C; 2-trans-[2-(2-isopropoxyfenyl)ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-15 [1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 225 - 227°C; 2-trans-[2-(2-allyloxyfenyl)ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 218 - 219°C; 2-trans-[2-(3.4-dimethoxyfenyl)ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 275 - 280°C; 20 2-trans-[2-(2.4-dimethoxyfenyl)ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2-propoxyfenyl)ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[l.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(4-methoxyfenyl)ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]-25 pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt· 240 - 242°C; 2-trans-[2-(3-ethoxyfenyl)ethenyl]-5-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 222 - 225°C; 2-trans-[2-(3-isopropoxyfenyl)-ethenyl]-5-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[1♦2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 30 2-trans-[2-(2.5-dimethylfenyl)-ethenyl]~3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 248 - 249°C; 2-trans-[2-(2.3-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 205 - 210°C dec.; 2-trans-[2-(3.5-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-35 [1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 279 - 280°C; 2-trans-[2-(2.5-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 268 - 270°C; NMB(CF^COOD)i vinylprotonen = 7t55(d), = 8,11(d) dpm, = 16 Hz; 40 2-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H- 80 0 2 6 56 -15- pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 220 - 222°C; 2-trans-[2-(2-ethoxy-3-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 209 - 211°C; 2-trans-[2-(2.3-diëthoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-5 [1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 226 - 228°C; 2- trans- [2-( 2-ethoxy-5-me thoxy f eny 1) -e theny l] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2,3«4-trimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 10 2-trans-[2-(2»4.5-trimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 277 - 279°C; 2-trans-[2-(3.4.5-trimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2-chloorfenyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-15 pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(4-chloorfenyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur5 2-trans- [ 2- (4-f luor f enyl) -ethenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[ 1.2-a] -pyrimidine-7-carbonzuur.

20 Voorbeeld II.

Door volgens voorbeeld I te werk te gaan, uitgaande van geschikte op de 3-plaats gesubstitueerde methylesters van 2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en benzaldehyde, werden de volgende verbindingen bereids 25 2-trans-(2-fenylethenyl)-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a]pyrimidine-7-carbon-zuur, smeltpunt 293 - 295°C; NMR (DMSO d6): vinylprotonen = 7»l8(d), = 8,00(d) dpm, JHaHp = 16 Hz; 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-ethyl-4-oxo-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-30 carbonzuur, smeltpunt 265 - 267°C, NMR (CF^COOD-CDCl^): vinylprotonen = 7i37(d), = 7,81(d) dpm, JHaHp = 16 HZ’ 2-trans-( 2-f enylethenyl )-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a] pyrimidine- 7-carbonzuur, smeltpunt 312 - 314°C, 35 NMR (CFjCOOD)i vinylprotonen = 7»44(d), ^ = 7,85 (d) dpm, JHaHP = 16 Hz; ^ 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine- ^ 7-carbonzuur, smeltpunt 242-243 C, NMR (CF^COOD): vinylprotonen = 7A2. (d), 0ga = 7,84 (d) dpm, 1,0 JH»H? ’ 16 enn 2 6 56 -16- 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-trans-(propen-1-yl)-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 220°C (ontl.), NME (CDC13 / CF^COOD) $ : 2,09 (b.d) (-CHsCH-CH^)i 6,53 (d) (-CH=CH-CH^, 6,66-7,03 (m) -(CH=CH-CH^), J = 16 Hz, 7Λ (d) (H^ vinylproton), 5 7,78 (d) (Hft vinylproton) ΊΗαΗβ = Hz.

Voorbeeld III.

Door volgens de voorbeelden I en II te werk te gaan werden de volgende verbindingen bereid: 2-trans-[2-(2-thiënyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo~ifH-pyrido[l .2-a]pyri-10 midine-7-carbonzuur, smeltpunt·215 - 217°C; 2-trans-[2-(5-methyl-2-thienyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[l.2-a]pyriraidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(5-methyl-2-furyl)-ethenyl]-3-propyl-*f-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 15 2-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 280 - 290°C (ontl.); 2-trans- [ 2- (6-me thyl-2-pyr idyl)-e thenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyr ido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur5 2-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-ifH-pyrido[l.2-a]-20 pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2-furyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur.

Voorbeeld IV.

Door volgens de voorbeelden I, II en III te werk te gaan, uit-25 gaande van ethyl-2-ethylacetoacetaat en ethyl 2-butylacetoacetaat werden de volgende verbindingen bereid: 2-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenylj-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 281 - 282°C; 2-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-butyl-if-oxo-ifH-pyrido[l .2-a]-30 pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt· 231 - 233°C; 2-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 280 - 28l°C; 2-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-3-butyl-4-oxo-ifH-pyrido[l,2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur; 35 2-trans-[2-(if-methylfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt· 291 - 292°C; 2-trans-[2-(^-methylfenyD-ethenyl]-3-butyl-4-oxo-2fH-pyrido[l ,2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]- 4-0 pyrimidine-7-carbonzuur; smeltpunt 259 - 261 C; \ 800 2 6 56 -17- 2-trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a j-pyrimidine-7-carbonzuur; smeltpunt 212 - 21^°C; 2_trans-[2-(3-ethoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur» smeltpunt·2^7 - 249°C; 5 2-trans-[2-(3-ethoxyfenyl)-ethenyl]-3-butyl-if-oxo-ifH-pyrido[ 1.2-a] -pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-if-oxo-^H-pyrido-[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 298 - 300°C; 2-trans-[2-(2.5-dimethylfenyl)-ethenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido-10 [1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2.3-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-4-oxo—mi-pyrido-[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 256 - 258°C; 2-trans-[2-(2.3-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-butyl-it-oxo~ifH-pyrido-[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 258 - 260°C; 15 2-trans-[2-(2-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidine-7-Garbonzuur, smeltpunt 273 - 275°C; 2-trans-[2-(4-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 289 - 291°C; 2-trans- [2- (2. k-dimethylf enyl )-ethenyl] -3-ethyl-4-oxo~*fH-pyrido-20 [l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2.3-diethoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2-isopropoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-4-oxo-4-H-pyrido-[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 25 2-trans-[2-(2-propoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-4-oxo-ifH-pyrido[l,2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2-allyloxyfenyl)-ethenyl]-5-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]- pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2-ethoxyfenyl)-ethenyl]-3-butyl-if-oxo-ifH-pyrido[l ,2-a]-30 pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-( 2-ethoxyf enyl)-ethenyl]-3-ethyl-ii—oxo—ifH-pyrido[l ,2-a]- pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt·265 - 268°C; 2-trans-[2-(2.5-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-4-oxo-4ïï-pyΓido-[ 1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 27^ - 276°C; 35 2-trans-L2-(2.5-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-butyl-4-oxo—lfH-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; f**I 2-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-if-oxo-4H- pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 2^5 - 2^7°0; 1 2-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxyfenyl)ethenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido- 1 4-0 [1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 213 - 215°C; 800 2 6 56 -18- 2-trans-[2-(2-ethoxy-3-methoxyfenyl)-e thenyl]-3-ethyl-^-oxo-^H-pyrido[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2-ethoxy-3-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-butyl-4—oxo-4-H-pyrido[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 5 2-trans-[2-(2-ethoxy-5-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-4—oxo-4H-pyrido[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2-ethoxy-5-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2.3·trimethoxyfenyl)-ethenyl)-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido-10 [l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2.3.it— trimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-butyl-4-oxo-^H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2.4.5-trimethoxy f enyl )-ethenyl]-3-butyl-^·-oxo-^tH-pyrido-[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 15 2-trans-[2-(2-thienyl)-ethenyl]-3-ethyl-^-oxo-4H-pyrido[1.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans- [2-( 2-thienyl) -e theny l] -3-butyl-4—oxo-^H-pyridof 1.2-a] -pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(5-methy1-2-thienyl)-ethenyl]-3-ethy1-4-oxo-^H-pyrido-20 [1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(5-methyl-2-thienyl)-ethenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-3-ethyl-4—oxo-4H-pyrido[l.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur; 25 2-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-3-butyl-4—oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-ethenyl]-3-ethyl-4-oxo-^H-pyrido-[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-ethenyl]-3-butyl-4-oxo-'ifH-pyrido-30 [1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(5-methyl-2-furyl)-ethenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]- pyrimidine-7-carbonzuur,

Voorbeeld V.

1,5 g 6-Aminonicotinezuur werden omgezet met 3,3 g ethyl 2-35 methylacetoacetaat bij aanwezigheid van 15 g polyfosforzuur (verkregen uit 7»2 g en 7*^ g 99¾ H^PO^) onder roeren bij 100°C gedu- rende 8 uren. Na koeling werd het reactiemengsel in ijswater verdund en het neerslag werd gefiltreerd en grondig met water tot neutraal gewassen, waarbij 1,8 g 2.3-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l .2-a]pyrimidine-v ifO 7-carbonzuur, smeltpunt 280°C ontl, verkregen werden, die werden ' 800 2 6 56 * , -19- omgezet met 3»5 g benzaldehyde in 100 ml methanol bij aanwezigheid van 2»23 g natriummethanolaat onder roeren bij koken onder terug-vloeikoeling gedurende 96 uren.

Na koeling werd het neerslag gefiltreerd, met diisopropylether 3 gewassen en in water opgelost: aanzuren met azijnzuur gaf een neerslag, dat werd gefiltreerd en uit dioxan gekristalliseerd, waarbij 1,2 g 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-methyl-4— oxo-^H-pyrido[l.2-a]pyri-midine-7-carbonzuur, smeltpunt 312 - 313°C» verkregen werden.·

Voorbeeld VI.

10 Door volgens de voorbeelden I, III en V te werk te gaan uit gaande van ethylacetoacetaat en ethyl 2-methylacetoacetaat werden de volgende verbindingen bereid: 2-trans-[2-(2-met hyIfeny1)-ethenyl]-4-oxo-4H-pyr id o[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 267 - 2ö9°C; 15 2-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-il·-oxo-^H-pyridofl,2-a]pyrimidine- 7-carbonzuur, smeltpunt 272 - 27½°C; 2-trans-[2-(A—methylfenyl)-ethenyl]-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine- 7-carbonzuur, smeltpunt 313 - 315°C; 2-trans-[2-(2-methoxyfenyl)-ethenyl]-^-oxo-4H-pyrido[ 1.2-a]pyrimi-20 dine-7-carbonzuur, smeltpunt 263 - 265°C; 2-trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimi-dine-7-carbonzuur, smeltpunt 25½ - 260°C; 2-trans-[2-(if-methoxyfenyl)-ethenyl]-4-oxo-^H-pyrido[l.2-a]pyrimidine- 7-carbonzuur, smeltpunt 300 - 304°C; 25 2-trans-[2-(3-chloorfenyl)-ethenylJ-4-oxo-ifH-pyrido[l.2-a]pyrimidine- 7-carbonzuur, smeltpunt 297 - 299°C; 2-trans- [ 2- (2-chloor f enyl) -e thenyl ] -^f-oxo-^ H-pyrido [ 1.2-a] pyrimidine- 7-carbonzuur, smeltpunt >270°C, IRV(C=0) zuur 1700 cm”1 -iKC=0) ke--1 ton 1673 cm ; 30 2-trans-[2-(if-chloorfenyl)-ethenyl]-4-oxo-4H-pyrido[2.1-a]pyrimidine- 7-carbonzuur, smeltpunt>280°C, ΙΒΊΐ)(0=0) zuur 1710 cm”1 )/(C=0) keton 1685 cm 1; 2-trans-[2-(2.1f-dichloorfenyl)-ethenyl]-4-oxo-'ifH-pyrido[l.2-a]pyri-midine-7-carbonzuur, smeltpunt >270°C, · IR “\)(C=0) zuur 1715 cm”1 V 35 (C=0) keton 1680 cm”1; 2-trans-[2-(2.6-dichloorfenyl)-ethenyl]-if-oxo-ifH-pyrido[l ,2-a]pyri- midine-7-carbonzuur, smeltpunt_>265°C, IB ))(C=0) zuur 1705 cm”1 ^)(0=0) __^ _-] keton 1670 cm ; 2-trans-[2-(3.^-dichloorfenyl)-ethenyl]-4-oxo-A-H-pyrido[l,2-a]pyri-kO midine-7-carbonzuur,' smeltpunt 255°C (ontl.), IB ^(C=0) zuur 1700 800 2 6 56 -20- cm”1, V(C=0) keton 1675 cm””'; 2-trans-[2-(3-hydroxyfenyl)-ethenyl]-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine- 7-carbonzuur, smeltpunt 310 - 320°C-(ontl.); 2-trans-[2-(4- N.N-dimethylaminofenyl)-ethenyl]-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]-5 pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 290 - 300°C (ontl.); 2-trans-[2-(2.4-dimethylfenyl)-ethenyl]-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyri-midine-7-carbonzuur, smeltpunt 312 - 316°C; 2-trans-[2-(2.5-dime thylfenyl)-ethenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a]pyri-midine-7-carbonzuur, smeltpunt 219 - 222°C; 10 2-trans-[2-(2.5-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a] -pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 275 - 280°C; 2-trans-[2-(2.5-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a] -pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 315 - 319°C; 2-trans-[2-(2.3.4-trimethoxyfenyl)-ethenyl]-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-15 pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 279 - 280°C; 2-trans-[2-(2-thienyl)-ethenyl]-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2-furyl)-ethenyl]-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 20 2-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt-330 - 333°C; 2-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt-294 - 296°C; 2-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-5-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a]-25 pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt-306 - 308°C; 2-trans-[2-(2-methoxy-fenyl)-ethenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 270 - 272°C; 2-trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur; smeltpunt 273 - 274°C; 30 2-trans-[2-(4-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 305 - 307°C; 2-trans-[2-(2-chloorfenyl)-ethenyl]-3-me thyl-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt-245°G (ontl.), IR V(C=0) zuur 171Ο cm ”*, ^(0=0) keton 1680, 1625 cm””*; 35 2-trans-[2-(3-chloorfenyl)-ethenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt->280oC; IR 9(0=0) zuur 1720 cm”1* ^(C=0) keton 168Ο, 1620 cm”1; GV 2-trans-[2-(4-chloorfenyl)-ethenyl]-5-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]- £ pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt>2δθ°0, IR ^(C=0) zuur 1710 cm*\ \ 40 -9(0=0) keton 1Ó90, 1625 cm”1; > 800 2 6 56 % » -21- 2-trans-[2-(2.4-dicliloorfenyl)-eth.enyl]-3“methyl-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt >260°C, IS V(C=0) zuur 1710 cm 1 * V(C=0) keton 1680 cm 1; 2-trans-[2-(2.6-dichloorfenyl)-ethenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido-5 [1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 252°C (ontl.), IB V(C=0) zuur 1700 cm”1, V(C=0) keton 1675 cm”1; 2-trans-[2-(3.4-dichloor feny1)-ethenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt >260°C, IB \?(C=0) zuur 1705 cm”1, l^(C=0) keton 1670 cm"1; 10 2-trans-[2-(3-trifluormethylfenyl)-ethenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, IB'JiCsO) zuur 1720 cm”1, V(C=0) ke-

β A

ton 1690 cm ; 2-trans-[2-(3-hydroxyfenyl)-ethenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur; 15 2-trans-[2-(4-hydroxyfenyl)-ethenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]-. pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(4-N.N-dime thylamino feny1)-e thenyl]-3-me thyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(4-N.N-diëthylaminofenyl)-ethenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-20 pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2.4-dime thy1feny1)-e theny1]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt >28o°C; 2-trans-[2-(2.5-dimethylfenyl)-ethenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 308 - 310°C; 25 2-trans-[2-(2.3-dimethoxyfenyl)-eth.enyl]-3-methyl-4-oxo-4ïï-pyrido-[l.2-ajpyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 278 - 279°C; 2-trans-[2-(2.4-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- 1.1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2.5-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-methyl-4_oxo-4H-pyrido-30 [1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 265 - 270°C (ontl.); 2-trans-[2-(3.4-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 308 - 310°C; 2-trans-[2-(3.5-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 35 2-trans-[2-(2.3.4-trimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2.4.5-trimethoxyfenyl)-ethenylJ-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido-% [1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur5 I 2-trans-[2-(3·4.5-trimethoxyfeny1)-e theny1]-3-me thyl-4-oxo-4H-pyrido- 1^40 [1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 220 - 230°C (ontl.); 800 2 6 56 -22- 2-trans-[2-(2-thiënyl)-ethenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt >280°C» IS V(C=0) zuur 1705· cm”"', V(C=0) keton 1655» 1610 cm ^ ; 2-trans-[2-(2-furyl)-ethenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyri-5 midine-7-carbonzuur, smeltpunt >300°C, IR "^(CsO) zuur 1735 cm”\ )}(C=0) keton 1655» 1615 cm”"'.

Voorbeeld VII.

0,7 g Trimethylsulfoxoniumjodide werd omgezet met 0,15 g 50-procents natriumhydride in 30 ml dimethylformamide onder roeren bij 10 omgevingstemperatuur gedurende één uur, waarna een oplossing van 0,82 g 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyri-midine-7-carbonzuurmethylester, smeltpunt 21b - 216°C in 20 ml di-methylformamide werd toegevoegd. Het mengsel werd onder roeren bij omgevingstemperatuur gedurende 3 uren omgezet, vervolgens met ijs-15 water verdund en gefiltreerd. Kristallisatie uit aceton gaf 0,58 g 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-ethyl-6.7-methyleen-4—oxo-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuurmethylester, smeltpunt 19^ - 195°C, die werd omgezet met 11 ml van een 1-procents oplossing van KOH in 95-procents ethanol gedurende 15 minuten bij koken onder terugvloei- 2Q01 20 koeling. Na koeling van het reactiemengsel wera azijnzuur aangezuurd, onder een verminderde druk geconcentreerd en met ijswater verdund: het neerslag werd gefiltreerd en met water tot neutraal gewassen. Kristallisatie uit aceton gaf 0,3^ g 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-ethyl-6.7-methyleen-Il—oxo-4H-pyrido[l ,2]pyrimidine-7-carbonzuur, 25 smeltpunt 215 - 216°C, NMR (CF^COOD) £:-1,22(m) en 2,93(m) (6,7-CH2 protonen), 1,36(t) (C^CH^), 2,93(m)(CH2-CH3), 5,51(d.d)(C-6 proton), 7,Ol(d)(C-9 proton), 7,31(d)(H^ vinylproton), 7»63(b.s)(fenylproto-nen), 7»76(d)(Ha vinylproton), 8,26(d)(C-8 proton).

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende ver-30 bindingen bereid: 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-methyl-6.7-methyleen-4—oxo-^H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 222 - 224°C, NMR (CF^COOD) 1,l8(t) en 2,8Md.d)(6,7 methyleenprotonen), 5»^Md.d)(C-6 proton), 6,95(d)(C-9 proton), 8,l8(d)(C-8 proton); 35 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-propyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 160°C (ontl.), NMR (CF^COOD) &: 1,13 (t) (6,7-methyleenproton en -CH^^CH^), 1,60-2,00 (m) (-CH2CH2CH3), 2,76-3,02 (m) (-CH2CH2CH3), 5,^7 (dTdJ (C-6 proton),

6,97 (d) (C-9 proton), 7,26 (d) (Hj, vinylproton), 7,38-7,80 (m) (H

p CL

bO vinylproton en fenylprotonen), 8,20 (d) (C-8 proton); 800 2 6 56 -23- 2-trans-(2-fenylethenyl)-6.7-me thyleen-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a]pyr i-midine-7-carbonzuur, smeltpunt 205-210°C (ontl.); 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-butyl-6.7-me thyleen-*i-oxo-4H-pyrido[ 1.2-a] -pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 135°C (ontl.), NMB (CF^COOD) 5 1,00(m)(6,7-methyleenproton), 2,90(m)(6.7-methyleenproton en -CH2-CH2-CH2-CHj), 5,66(d.d)(C-6 proton), 6,93(d)(C-9 proton), 8,19 (d) (C-8 proton); 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-pentyl-6.7-methyleen-^f-oxo-^H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur.

10 Voorbeeld VIII.

1 g Trimethylsulfoxoniumjodide werd omgezet met 0,22 g 50-procents natriumhydride in 30 ml dimethylformamide onder roeren bij omgevingstemperatuur gedurende 30 minuten, waarna een oplossing van 1,2? g 2-trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]-5-ethyl-A—oxo-4H-pyrido-15 [1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuurmethylester,smeltpunt 177 - 179°C in 20 ml dimethylformamide werden toegevoegd. Het mengsel werd onder roeren bij omgevingstemperatuur 2 uren omgezet, vervolgens met ijswater verdund en het neerslag werd gefiltreerd, waarbij 1,19 g 2-trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-20 pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuurmethylester (smeltpunt 18½ - 188°C) verkregen werden, die behandeld werden met *f0 ml van een 0,5-procentige oplossing van KOH in 95-procentige ethanol gedurende 15 minuten bij koken onder terugvloeikoeling. Na koeling werd het reac-tiemengsel met water verdund en met azijnzuur aangezuurd en het neer-25 slag werd gefiltreerd. Kristallisatie uit CH2Cl2/raethanol gaf 2-trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l .2-a]pyrimidine-7-carbonzuur (0,65 g), smeltpunt 18^f - 188°C, NMB (CF-jCOOD) $: 1,22(d.d) (één van 6.7-methyleenprotonen), 1,36(t) (-CH2-CH^), 2,96(m)(-CH2CH^ en 6„7-methyleenproton), 4,12(s) (OCH^), 30 5,50(d.d) (c-6 proton), 7»03(d) (c-9 proton), 7,36(d) (H^-vinylproton), 7,68(d) (Ha~vinylproton), 7il8-7,70 (m) (b fenylprotonen), 8,26 (d) (c-8 proton), Jgagp = 16 Hz.

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbindingen bereidi 35 2-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 225 - 227°C; 2-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-2f-oxo-ifH-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 165°C (ontl.); T' 2-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-^-oxo-^H- / 4-0 pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 1^·0°0 (ontl.); :] 800 2 6 56 -24- 2-trans-[2-(4-fluorfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(4-fluorfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 5 2-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 225 - 235°C (ontl.); 2-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-aJpyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 140 - 150°C (ontl.); 2-trans-{2-(2Hnethoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-10 pyrido[1.2-aJ pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 208 - 210°C; 2-trans-[2-(2-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 130°C (ontl.); 2-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 140°C (ontl.), NMR 15 (CF-jCOOD) £ί·1,12 (») (6.7-methyleenproton en -CH2CH2CHj), 1,73(m) (-CH2CH2CHj), 2,47 (s) (-CH^), 2,87 (m) (6.7-methyleenproton en -CH2CH2CH^), 5*46 (d.d) (C-6 proton), 6,94 (d) (C-9 proton), 7*16 (d) (HR-vinylproton), 7*96 (d) (H -vinylproton), 8,19 (d) (C-8 proton), C = « - 20 2-trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 130°C (ontl.), NMH (CF^COOD) 1,13 (m) (6.7-methyleenproton en -CH2CH2CH3), 2,88 (m) (6.7-methyleenproton en -CH^CH^CE^), 5*46 (d.d) (C-6 proton), 6,97 (d) (C-9 proton), 7*l8 (d) (HR-vinylproton), 7*64 (d) (H -vinyl- p a 25 proton), 8,21 (d) (C-8 proton), JjjaHp = Hz; 2-trans-[2-(3-ethoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6,7-methyleen-4-oxo-4H-pyridofl,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 188 - 190°C; 2-trans-[2-( 3-ethoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuurj smeltpunt 97 - 102°C (ontl,);

30 2-trans-[.2-(2.3-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 188 - 190°C; 2-trans-[2-(2.3-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 100 -110°C

(ontl,); 35 2-trans-[2-(2.5-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-aJpyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 170 - 173°C, NMR (CF^COOD)&i 1,20(m)(6.7-methyleenproton), 2,89(m)(6.7-methyleen-proton en -CHgCHgCHj), 5*48(d.d)(C-6 proton), 7*00(d) (C-9 proton), 7*45(d)(Hp-vinylproton), 7*98(d)(Ha-vinylproton), 8,22(d)(C-8 proton), O JHaH? = 16 Hai 'Λ 8002656 -25- 2-trans- [2-(2.5-dime thoxy f enyl) -ethenyl J-3-e th.yl-6.7-methyle en-4-oxo-4H-pyrido[l.2-aJpyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 192 - 195°C; 2-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 180 - 185°C 5 (ontl.); 2-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen- 4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 141 - 143°0* 2-trans-[2-(2-ethoxy-3-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-10 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans~[2-(2-ethoxy-3-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 181 - 183°C; 2-trans-[2-(2-ethoxy-5-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-β.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 15 2-trans-[2-(2-ethoxy-5-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-propy1-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2.3.4-trimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2.3.4-trimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-20 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2.4.5-trimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[1.2-aJ pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2.4.5-trimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur* smeltpunt 224 - 226°C; 25 2-trans-[2-(3.4,5-trimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-earbonzuur; 2-trans-[2-(3.4,5-trimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2.4-dimethylfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-4-30 oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 184 - 186°C; 2-trans-[2-(3-4-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-4-oxo-4E-pyrido[l.2-aJpyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 208 - 209°C; 2-trans-[2-(4-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur,smeltpunt 180 - 190°C (ontl.); 35 2-trans-[2-(4-methoxyfenyl)-ethenyl.-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H- pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carbonzuui*t smeltpunt 235 - 237°G; 2-trans-[2-(2-ethoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 178 - 1Ö0°C; 2-trans-[2-( 3.5-dime thoxy f enyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-me thyleen-4- ζζ 40 oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 170 - 180°C \ . . . (ontl.); % 800 2 6 56 -26- 2-trans- [2-(2.5-dime thylf eny 1) -ethenyl]-3-propy1-6.7-me thyleen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur» smeltpunt 150°C (ontl.); 2-trans-[2-(2.4-dimethylfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-if-oxo-^H-pyridof 1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 5 2-trans-[2-(2.^dimethylfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4—oxo-^H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 205 - 207°C; 2-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-buty1-6.7-methyleen-4-oxo-A-H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur» smeltpunt 240°C (ontl.); 2-trans- [2- (3-me t hoxy f eny 1) -e thenyl ] -5-buty 1-6.7-me thy leen-^-oxo-4-H-10 pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 156 - 158°C; 2-trans-[2-(2.3-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-butyl-6.7-methyleen-if-oxo-^H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carbonzuuri| smeltpunt 197 - 198°C; 2-trans-[2-(2-me thoxy-3-e thoxyfeny1)-e thenyl]-3-buty1-6.7-me thyle en-if-oxo-^H-pyridofl.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 155 - 157°C; 15 2-trans-[2-(2.3-diëthoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-4-oxo-^fH-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 177 - 179°C. Voorbeeld IX.

Door volgens voorbeeld VIII te werk te gaan» uitgaande van geschikte 2-heteroaryl-ethenylderivaten werden de volgende verbindin-20 gen bereidi 2-trans-[2-(2-thiënyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-2t--oxo-'lfH- pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans- [ 2- (2-thiënyl) -e thenyl ] -3-propyl-6.7-me thyleen-^-oxo-^H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 157 - 162°C (ontl.); 25 2-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-^H-pyrido[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-^f-oxo-^H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(5-methyl-2-thiënyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-if-30 oxo-4H-pyrido[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[ 2-(5-methy 1-2-thiënyl )-ethenyl]-3-propyl-6.7-me thy leen-^f-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(5-methyl-2-furyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-*fH-pyrido[ 1.2-a] pyrimidine-7-carbonzuur; 35 2-trans-[2-(5-methyl-2-furyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-4-oxo-*tH-pyrido[ 1.2-a] pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)_ethenyl]-3-ethyl-6,7-methyleen-if-oxo-^H-pyrido[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans- [ 2- (6-me thy 1-2-pyr idyl) -e thenyl ] -3-propyl-6.7-me thy leen-4-^0 oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur.

80 0 2 6 56 -27-

Voorbeeld X»

Door volgens de voorbeelden VIII en IX te werk te gaan* uitgaande van geschikte 2-aryl-ethenyl- en 2-heteroaryl-ethenyl-derivaten werden de volgende verbindingen bereid; 5 2-trans- [ 2- (2-me thy If eny 1) -e thenyl] -6.7-me thyleen-*f-oxo-4H-pyrido-[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 179 - 182°C; 2-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-6.7-methyleen-4-oxo-^H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 272 - 27^°C; 2-trans-[2-(^-methylfenyl)-ethenyl]-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido-10 [1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 190 — 19^°C; 2-trans-[2-( 2-me thoxyf enyl )-ethenyl]-6.7-me thyleen-*t—oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 150°C (ontl.); 2-trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]-6.7-methyleen-if-oxo-^H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 20*f°C (ontl.); 15 2-trans-[2-(iJ—methoxyfenyl)-ethenyl]-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 95 - 110°C (ontl.); 2-trans-[2-(3-chloorfenyl)-ethenyl].6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 205 - 210°C (ontl.); 2-trans-[2-(3-hydroxyfenyl)-ethenyl]-6.7-methyleen-4—oxo-ifH-pyrido-20 [1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(^-N.N-dime thylamino fenyl)-ethenyl]-6.7-me thyleen-4-oxo-^H-pyrido[l.2-a]pyrioidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2.k-dimethylfenyl)-ethenyl]-6.7-me thyleen-4-oxo-^H-pyri-do[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur♦ smeltpunt 199 - 202°C; 25 2-trans-[2-(2.5-dimethylfenyl)-ethenyl]-6.7-methyleen-A—oxo-^H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 195 - 200°C; 2-trans-[2-(2.3-diraethoxyfenyl)-ethenyl]-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2.5-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-6.7-methyleen-if-oxo-ifH-30 pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2~trans-[2-(2.3.if-trimethoxyfenyl)-ethenyl]-6.7-methyleen-if-oxo-^H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 180 - 182°C; 2-trans-[2-(2-thienyl)-ethenyl]-6.7-methyleen-^-oxo-4H-pyrido[l,2-a] pyrimidine-7-carbonzuur; 35 2-trans-[2-(2-furyl)-ethenyl]-6.7_methyleen-^f-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2-methylfenyl)ethenyl]-3-methyl-6.7-methyleen-if-oxo-'ifH-pyridofl.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 240°C (ontl.); > 2-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-3-methyl-6.7-methyleen-4-oxo-^H-^0 pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 190-205°C (ontl.); 800 2 6 56 -28- 2-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-3-methyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 260 - 265°C (ontl.); 2-trans-[2-(2-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-methyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 200 - 205°C(ontl.); 5 2-trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-methyl-6,7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur» smeltpunt 200 - 205°C(ontl.); 2-trans-[2-(4-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-methyl-6.7-me'thyleen-4— oxo- 4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 234 - 238°C; 2-trans-[2-(2-chloorfenyl)-ethenyl]-3-methyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-10 pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; c 2-trans-[2-(3-chloorfenyl)-ethenyl]-3-methyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(4-chloorfenyl)-ethenyl]-3-methy1-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 15 2-trans-[2-(3-hydroxyfenyl)-ethenyl]-3-methyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(4-hydroxyfenyl)-ethenyl]-3-methyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans- [ 2-( 4-N·. N-dime thylaminof eny 1) -e thenyl ] -3-me thy 1-6,7-me thy-20 leen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(4-N.N-diëthylaminofenyl)-ethenyl]-3-methyl-6.7-methyleen- 4-oxo-4H-pyrido[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2.4-dimethylfenyl)-ethenyl]-3-methyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 220 - 223°C 25 (ontl.)>

2-trans-[2-(2.5-dimethylfenyl)-ethenylJ-3-methyl-6.7—methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 235 - 240oC

(ontl.);

2-trans-[2-(2.3-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-methyl-6.7-methyleen-4-30 oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 207 - 209°C

(ontl,); 2-trans-[2-(2.4-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-methyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur;

2-trans-[2-(2.5-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-methy1-6.7-methyleen-4-35 oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 171 - 174°C

(ontl.);

2-trans-[2-(3.4-dime thoxyfenyl)-ethenyl]-3-methy1-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 207 - 210°C

(ontl.); % 2-trans-[2-(3.5-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-methyl-6.7-methyleen-4- \ 800 2 6 56 -29- oxo-4H-pyrido [ 1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2.3.4-trimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-methyl-6.7-methyleen- 4-oxo-J^H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2.4.5-trimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-me thy1-6.7-methyleen-5 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(3.4.5-trimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-methyl-6.7-methyleen-

4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 175 - 180°C

(ontl.); 2-trans-[2-(2-thiënyl)-ethenyl]-3-methyl-6,7-methyleen-4-oxo-4H-10 pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 208 - 211°C (ontl.); 2-trans-[2-(2-furyl)-ethenyl]-3-me thy1-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur.

Voorbeeld XI.

3 g 2-Methyl-3-propyl-7-(4,4-dimethyl-h -oxazol-2-yl)-4-oxo-4H-15 pyrido[l,2-a]pyrimidine (verkregen volgens J. Org. Chem., 39» 1974, 2787) werden-omgezet met 6,3 g o-tolualdehyde in 100 ml methanol bij aanwezigheid van 1,6 g natriummethanolaat onder roeren bij koken onder terugvloeikoeling gedurende 120 uren. Na koeling werd het reac-tiemengsel onder een verminderde druk geconcentreerd en met ijswa-20 ter verdund: het neerslag werd geextraheerd met ethylacetaat en de oplossing werd tot droog ingedampt. Kristallisatie uit methanol gaf 2 g 2-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-propyl-7-(4.4-dimethyl-Δ -oxazol-2-yl)-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine, smeltpunt 190 -191°C « dat met 0,1 N HC1 (10 ml·) één uur bij omgevingstempera- 25 tuur werd behandeld: na neutralisatie met NaHCO^ werd het neerslag gefiltreerd en uit methanol gekristalliseerd, waarbij 1,1 g 2-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidi-ne-7-carbonzuur, smeltpunt-258 - 259°C verkregen werden.

Voorbeeld XII.

30 2-Trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-propyl-7-(4.4-dimethyl- p Δ -oxazol-2-yl)-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine (2 g), bereid volgens voorbeeld XI, werd toegevoegd aan een oplossing verkregen door omzetting van 1,32 g trimethylsulfoxoniumjodide en 0,15 g natriumhy-dride in 20 ml dimethylformamide gedurende 2 uren. Na één uur werd 35 het reactiemengsel met ijswater verdund en met ethylacetaat geëxtraheerd: de oplossing werd tot droog ingedampt en het residu werd gekristalliseerd uit isopropanol, waarbij 1,1 g 2-trans-[2-(2-methyl-Q fenyl)-ethenyl]-3-propy1-6.7-methyleen-7-(4.4-dimethyl-h^-oxazol-2-

I yl)-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine, smeltpunt 107 - 108°C, NME

I 40 (CDCl^) Si 0,76(t) en 2,26(d.d)(6.7-methyleenprotonen), 4,99(d.d) 1 «00 2 6 56 -30- (C-6 proton)» 6,38(d)(C-9 proton)» 7»l3(d)(Hp-vinylproton), 8,17(d) (H -vinylproton), J_ _D = 16 Hz» verkregen werden, die werden opge-tx ηαηρ lost in 20 ml dioxan en behandeld met een oplossing van 0,9 g oxaalzuur in 10 ml water gedurende 90 minuten. Na neutralisatie met NaHCO^ 5 en verdunning met ijswater werd het neerslag gefiltreerd: wassen met methanol gaf 0,5 g 2-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-^-oxo-*fH-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt UfOoC (ontl.).

Voorbeeld XIII.

10 2-Trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur (1,2 g) werd omgezet met 0,6 ml thio-nylchloride in 12 ml dioxan bij koken onder terugvloeikoeling gedurende één uur, waarna het mengsel onder een verminderde druk tot droog werd ingedampt. Het residu werd behandeld met overmaat metha-15 nol bij 50°C gedurende 30 minuten, vervolgens werd de oplossing onder een verminderde druk geconcentreerd en het residu met ijswater verdund. Filtratie van het neerslag gaf 1,2 g 2-trans-[2-(2-methyl-fenyl)-ethenylJ-3-propyl-4-oxo-4-H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbon-zuurmethylester, smeltpunt 190 - 193°C.

20 Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende ver bindingen bereid: 2-trans-[2-fenylethenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine- 7-carbonzuurmethylester, smeltpunt 222 - 225°Cj 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-butyl-it-oxo-ifH-pyrido[l .2-a]pyrimidine-7-25 carbonzuurmethylester, smeltpunt 191 - 193°C; 2-trans-[2-(2.5-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-ifH-pyrido-[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuurmethylester, smeltpunt 197 - 19S°C. Voorbeeld XIV.

2-Trans-(2-fenylethenyl)-3-methyl-6.7-methyleen-if-oxo-4H-30 pyrido-[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur (0,8 g) werd omgezet met 0,55 g methyljodide en 0,65 g watervrij K^CO^ in 7 ml dimethylformamide onder roeren bij omgevingstemperatuur gedurende 4 uren. Na verdunning met ijswater werd het neerslag gefiltreerd: kristallisatie uit ace-ton gaf 0,5 g 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-methyl-6.7-methyleen-2f-oxo-35 ^H-pyridofl.2-a]pyrimidine-7-carbonzuurmethylester, smeltpunt 164 -165°C.

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende ver- i', v> bindingen bereid: 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]-

3 O

{ kO pyrimidine-7-carbonzuurmethylester, smeltpunt 19^ - 195 G; 800 2 6 56 -31- 2-trans-(2~fenylethenyl)-3-butyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuurmethylester, smeltpunt 112 - 113°C; 2-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuurmethylester·, smeltpunt 190 - 193°C; 5 2-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-ifH- pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuurmethylester, smeltpunt 16k - 166°C; 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-fflethyl-^—oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine- 7-carbonzuurmethylester, smeltpunt 220 - 221°C; 2-trans-[2-(2.3-dimethoxyfenyD-eth.enyl]-3-propyl-6.7-methyleen-4-10 oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuurmethylester, smeltpunt 117 - 120°C; 2-trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuurmethylester, smeltpunt 1^3 - 146°C.

15 Voorbeeld XV«

Door te werk te gaan volgens de voorbeelden XIII en XIV onder toepassing van ethanol of ethyljodide respectievelijk werden de volgende verbindingen bereid: 2-trans-(2-f enylethenyl )-5-propyl-it-oxo-itH-pyrido-[ 1,2-a] pyrimidine-20 7-carbonzuurethylester; 2-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-propyl-4—oxo-i+H-pyrido[l.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuurethylester;· 2-trans-(2-fenyletheny1)-3-e thyl-6.7-me thyleen-4-oxo-^H-pyrido[1.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuurethylester; 25 2-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-ethy1-6.7-methyleen-^-oxo-4H-pyrido[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuurethylester; 2-trans-( 2-f enylethenyl )-3-methyl-if-oxo-ifH-pyrido[l .2-a] pyr imidine- 7-carbonzuurethylester, smeltpunt 19^ - 195°C; 2-trans-[2-(2.3-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-4-oxo-ifH-pyrido-30 [l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuurethylester, smeltpunt 181 - 183°C; 2-trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-é,7-methyleen-if-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuurethylester; 2-trans-[2-(2-me thylfeny1)-e thenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-^-oxo-UH-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuurethylester.

35 Voorbeeld XVI.

Door te werk te gaan volgens de voorbeelden XIII en XIV werden ,de isopropyl-, n-hexyl- en n-octylesters van de volgende verbindin- 1 ιϋ ' V' gen verkregen: 2-trans-[2-(2-rnethylfenyl)-ethenyl]-3~propyl-if-oxo-im-pyrido[l ,2-a]-ifO pyrimidine-7-carbonzuur; 800 2 6 56 -32- 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-rpyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H- 4 pyrido[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 5 2-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine- 7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2.3-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido-10 [1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur.

Voorbeeld XVII.

2-Trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-15 [1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur (3»6 g) werd omgezet met 2,7 g 1-chloor-2-(diethylamino)ethaan en 2,8 watervrij KgCO^ in 40 ml dime thylformamide onder roeren bij 50°C gedurende 8 uren. Na verdunning met water werd het neerslag gefiltreerd en met water tot neutraal gewassen: kristallisatie uit diisopropylether gaf 2,1 g 2-20 trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur-2-diëthylaminoëthylester.

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbindingen bereid: 2-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-25 pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur-2-(diëthylamino)-ethylester; 2-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur-2-(diëthylamino)-ethylester; 2-trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenylJ-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur-2-(diëthylamino)-ethylester.

30 Voorbeeld XVIII.

2-Trans-[2-(2.3-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur (1,2 g)· werd omgezet met 0,6 ml thionylchloride in 20 ml dioxan bij koken onder terugvloeikoeling gedurende 3 uren, waarna het mengsel onder een verminderde druk tot 35 droog werd ingedampt. Het residu werd opgelost in 60 ml dioxan en omgezet met 1,2 g 2-(diëthylamino)ethanol bij omgevingstemperatuur gedurende 20 uren. Na verdunning met water werd het neerslag gefiltreerd, in 100 ml aceton opgelost en behandeld met de stoechiometri-sche hoeveelheid HC1 in ether: het neerslag werd gefiltreerd, met 40 diëthylether gewassen en in water opgelost.

/ \ 800 2 6 56 % 5 -33-

Alkalisoh maken met K^CO^, filtratie en kristallisatie uit ace-ton gaf 0,6 g 2-trans-[2-(2.3-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[ 1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur-2-(diethylamino)-ethylester, smeltpunt 148 -·150°C.

5 Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende ver bindingen bereidi 2-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenylj-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-aj-pyrimidine-7-carbonzuur-2-(diëthylamino)-ethylesterj 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-methyl-4- oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-10 7-carbonzuur-2-(diëthylamino)ethylester.

Voorbeeld XIX.

2,3 g Trimethylsulfoxoniurnjodide werden omgezet met 0,3 g 50-procentig natriumhydride in 30 ml dimethylformamide onder roeren bij omgevingstemperatuur gedurende één uur, waarna een oplossing van 2-15 trans- [2-(2.3- dimethoxyfeny 1)-etheny 1 ] -3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur-2-(diëthylamino)-ethylester (3,5 g) in dimethylformamide (20 ral) werd toegevoegd. Het mengsel werd onder roeren bij omgevingstemperatuur 90 minuten omgezet, vervolgens met water verdund en met ethylacetaat geëxtraheerd: de organische laag 20 werd met water gewassen en onder een verminderde druk tot droog ingedampt. Het residu (2,9 g) werd gezuiverd over een silicagelkolom onder toepassing van aceton als elueermiddel: 1,9 g 2-trans-[2-(2.3-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur·, 2-(diëthylamino)ethylester, olie, werden 25 verkregen, NMR (DMS0-d6) : 0,97 (t) /GH2”^3 0,95 - 1,30 (m) frN-CHg-CHj) CHo-0H-z / —- ^ (6.7-methyleenproton en -CH?-CH,), 2,54 (g) (-N ), 2,70 (t) -7 NCH--CH, —2 5 (-0-CH^-CH^-N Q, 2,4-2,8 (m) (6.7-methyleenproton en -CH^-CH^), 3,81 (s) (-OCHj, 3,88 (s) (-OCH^), 4,22 (t) (-0-CH2-CH2-N ¢), 4,78 (d.d) (C—6 proton), 6,38 (d) (c-9 proton), 7,18 (d) (C-8 proton), 30 7,39 (d) Hp-vinylproton), 8,07 (Ha~vinylproton), 7,18-7,46 (m) (fe-nylprotonen).

Voorbeeld XX.

Door te werk te gaan volgens de voorbeelden XVII, XVIII en XIX werden de 2-dimethylaminoëthylesters en de 2-(N-pyrrolidinyl)-ethyl-35 esters van de volgende verbindingen bereid: ) 2-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H- \pyrido[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 800 2 6 56 -34- 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyriraidine- 7-carbonzuur; 2-trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 5 2-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur; 2-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-10 pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuuur; 2-trans-[2-(2.3-climethoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido-[1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur.

Voorbeeld XXI.

2-Trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-15 [1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur (5 g) werd omgezet met 1,25 g NaHCO^ in 15 ml water bij 80°C tot de oplossing voltooid was. Na koeling tot 5°C werd een neerslag verkregen, dat werd gefiltreerd en met ijswater werd gewassen. 2-Trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-propyl- 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur-natriumzout (3,9 g) 20 werd verkregen, smeltpunt >300°C.

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbindingen verkregen: 2-trans-(2-fenylethenyl)-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine- 7-carbonzuurnatriumzout, smeltpunt >30000;

25 2-trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuurnatriumzout, smeltpunt ^ 300°C

(ontl.).

Voorbeeld XXII.

Trimethylsulfoxoniumjodide (3,39 g) werd omgezet met 0,74 g 30 50-procentig natriumhydride in 70 ml dimethylformamide onder roeren bij omgevingstemperatuur gedurende 60 minuten, waarna een oplossing van 2.3-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuurmethyl-ester, smeltpunt 130 - 132°G (3 g) in dimethylformamide (30 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd één uur bij omgevingstemperatuur omge-35 zet, vervolgens met ijswater verdund en met ethylacetaat geëxtraheerd. Na indampen tot droog werd het residu gekristalliseerd uit di-isopropylether, waarbij 1,8 g 2.3-dimethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l .2-a]pyrimidine-7-carbonzuurmethylester, smeltpunt 114 -| 116 C verkregen werden, die werden omgezet met 2,05 g 3-chloorbenz- ί 40 aldehyde in 70 ml methanol bij aanwezigheid van 1,1 g natriummetha- 800 2 6 56 -55- nolaat onder roeren bij 60°C gedurende Zh uren. Na koeling werd het reactiemengsel in ijswater verdund, met Na^PO^ aangezuurd en met ethylacetaat geëxtraheerd: na verdamping onder verminderde druk van het oplosmiddel werd het residu gezuiverd over een silicagelkolom 5 onder toepassing van benzeen-ethylacetaat-azijnzuur/40:10:0,5 als elueermiddel. Na zuivering met diisopropylether werd 0,32 g 2-trans- [2-(3-chloorfenyl)-ethenyl]-3-®ethyl-6.7-methyleen-if-oxo-4H-pyrido- [l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 190 - 195°C (ontl.), Ifi —1 (C=0) zuur 1710 cm , (C=0) keton 1665 cm verkregen.

10 Voorbeeld XXIII.

Tabletten, elk met een gewicht van 150 mg, die 50 mg werkzaam produkt bevatten, worden als volgt vervaardigd: samenstelling(voor 10.000 tabletten) 2-trans-[2-(3-me thoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethy1-6.7-raethyle en-13 4-oxo-*fH-pyrido[l .2-a]pyrimidine-7-carbonzuur 500 g lactose · 710 g maïszetmeel 237,5 g talkpoeder 37,5 g magnesiumstearaat 15 g 20 2-trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, lactose en de helft van het maïszetmeel worden gemengd; het mengsel wordt vervolgens door een zeef gedrukt met openingen van 0,5 mm. 18 g Maïszetmeel wordt in 180 ml warm water gesuspendeerd. De verkregen pasta wordt gebruikt 25 om het poeder te granuleren. De granules worden gedroogd, verdeeld op een zeef met openingen van 1Λ mm, waarna de resterende hoeveelheid zetmeel, talk en magnesiumstearaat worden toegevoegd, zorgvuldig worden gemengd en verwerkt tot tabletten onder toepassing van stempels met een diameter van 8 mm.

30 Voorbeeld XXIV.

Aerosol-formulering: 2-trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen- 4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur 2 % ethanol · 10 % 35 lecithine 0,2 % mengsels van dichloorfluormethaan en dichloortetrafluormethaan (70:30-mengsel) ad 100 . ' Λ

Vr' q η η ? δ 5 6

Claims (5)

1. Verbindingen met de algemene formule 1, waarin A een binding voltooit, waarbij een dubbele binding verschaft wordt tussen de kool-stofatomen op de plaatsen 6 en 7i of A een -C^-groep voorstelt, 5 waarbij een cyclopropaanring verschaft wordt, die aan de pyridoring gecondenseerd is op de 6.7-plaatsen, R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, die niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd is met een -NR^R^-groep, voorstelt, waarbij R^ en R^ onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 10-10 koolstofatomen voorstellen, of R^ en R^ tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een N-pyrrolidinyl-, piperidino-of morfolinogroep vormen, R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen of een alkenylgroep met 3 of 4 koolstofatomen voorstelt, R^ (a) een furyl-, thiënyl- of pyridylgroep, elk niet ge-15 substitueerd of gesubstitueerd met een methylgroep of (b) een groep met formule 13 voorstelt, waarin Rg, R^ en Rg onafhankelijk van elkaar waterstof, een halogeenatoom, een hydroxylgroep, een dialkyl-aminogroep met 1-4 koolstofatomen, een-CF^-groep of een -R^- of -OR^-groep voorstellen, waarbij R^ een alkylgroep met 1-6 kool-20 stofatomen of een alkenylgroep met 3 of 4 koolstofatomen voorstelt, en farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan,

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ (an) waterstof, (brt) alkyl met 1-6 koolstofatomen niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een -NR^R^-groep, waarin R^ en R^, 25 die gelijk of verschillend kunnen zijn, alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstellen of (cn) 2-(N-pyrrolidinyl)ethyl voorstelt, R£ alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstelt, R^ (a,M) fenyl, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met chloor of alkyl met 1-4 koolstofatomen, in het bijzonder methyl of ethyl, of alkoxy met 1-4 koolstof-30 atomen, in het bijzonder methoxy, ethoxy of isopropoxy of (b"') 2-furyl, 2-thiënyl of 2-pyridyl voorstelt, waarbij de furyl-, thienyl-en pyridylgroepen niet gesubstitueerd of met een methylgroep gesubstitueerd zijn, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, 3. 2-Trans-(2-fenylethenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-35 pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten· ervan. 4. 2-Trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-5-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zou-ten ervan. \40 5· 2-Trans-[2-(3-chloorfenyl)-ethenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- ^ 800 2 6 56 -37- [1.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan. 6. 2-Trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zou- 5 ten ervan. 7. 2-Trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyri-do[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan. 8. 2-Trans-[2-(2-ethoxyfenyl )-ethenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-10 [l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan. 9. 2-Trans-[2-(2.3-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzüur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan. 15 10. 2-Trans-[2-(2~thienyl)-ethenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan. 11. 2-Trans~[2-(2-furyl)-ethenyl]-3-niethyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zou-20 ten ervan. 12. 2-Trans-(2-fenylethenyl)-3-tnethyl-4-oxo-4H-pyrido[l .2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan. 13· 2-Trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-4-25 oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan. 14. 2-Trans-[2.(2-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan. 30 15. 2-Trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-4-oxo-4H- pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan·. 16. 2-Trans- [ 2- (4-me'thoxy f enyl)- e thenyl] - 5-e thyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardba-35 re zouten ervan. 17· 2-Trans-[2-(2.3-diraethoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardba-re zouten ervan. 18. 2-Trans-[2-(3-chloorfenyl)-ethenyl]-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]-\ 40 pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch· aanvaardbare zouten er- » 800 2 6 56 -38- van. 19 · 2-Trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-*l·-oxo-^H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan. 5 20. 2-Trans-(2-fenylethenyl)-3-propyl-6.7-methyleen-4-oxo-4H- pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, 21. 2-Trans-(2-fenylethenyl)-3-ethyl-6.7-nethyleen-if-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardba- 10 re zouten ervan. 22. 2-Trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-oethyleen-*f-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan. 23. 2-Trans-[2-(3-methylfenyl)-etheny1]-3-ethyl-6.7-methyleen- 15 4—oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan. 2k. 2-Trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6,7-methyleen-^-oxo-^H-pyridofl,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan. 20 25. 2-Trans-[2-(2-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen- *1—oxo-4H-pyrido[l .2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan. 26. 2-Trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methyleen- 4-oxo-4-H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch 23 aanvaardbare zouten ervan. 27. 2-Trans-[2-(2.3-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7-methy-leen-^f-oxo-^H-pyridofl ,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, 28. 2-Trans-L2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methyleen- 30 4-oxo-*fH-pyrido[l .2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan. 29. 2-Trans-[2-(2.3-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7-methy-leen-4-oxo-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidine-7-carbonzuür en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan. 35 30. 2-Trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxyfenyl)-ethenyl]-3-propyl-6.7- methyleen-^-oxo-^H-pyridolj ,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan. C^_Jj 31. 2-Trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxyfenyl)-ethenyl]-3-ethyl-6.7- imethyleen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur en de far-ifO maceutisch aanvaardbare zouten ervan, ® 800 2 6 56 -39-

32. Werkwijze ter bereiding wan pyrido[l.2-a]pyrimidinederiva-ten, met het kenmerk* dat men verbindingen met formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten* op een op zichzelf bekende wijze bereidt.

33. Werkwijze ter bereiding van pyrido[l.2-a]pyrimidinederiva ten, met het kenmerk* dat men verbindingen met formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten bereidt* doordat men a) een verbinding met formule 2, waarin A, en R2 zoals hiervoor 10 gedefinieerd zijn, of een zout daarvan, omzet met een aldehyde met formule 3* waarin R^ zoals hiervoor gedefinieerd is, of b) een verbinding met formule waarin R^ * en R^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn* of een zout daarvan* aan een cyclopropaanring-sluiting onderwerpt, waarbij verbindingen met formule 1 verkre- 15 gen worden, waarin A een -CH2-groep voorstelt, of c) een verbinding met formule 5* waarin A, R^ en R^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn en R cyaan, een groep met formule 19 of een groep met formule 20 voorstelt, waarin R^ en R^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn, hydrolyseert, en 20 desgewenst een verbinding met formule 1 omzet tot een andere verbinding met formule 1 en/of desgewenst een verbinding met formule 1 omzet tot een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of desgewenst een zout omzet tot een vrije verbinding en/of desgewenst een mengsel van isomeren in de afzonderlijke isomeren scheidt. 25 3^. Farmaceutisch preparaat, gekenmerkt door de aan wezigheid van één of meer verbindingen volgens conclusie 1 tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager en/of een dergelijk ver-dunningsmiddel.

35· Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, 30 met het kenmerk, dat men één of meer verbindingen met formule 1 en/of één of meer farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan in een voor een dergelijke toepassing geschikte vorm brengt. * * * * ** C «S/ ΐ 'J 800 2 6 56