CS244107B2 - Method of substituted pyrdoido-(1,2-a)pyrimidines production - Google Patents
Method of substituted pyrdoido-(1,2-a)pyrimidines production Download PDFInfo
- Publication number
- CS244107B2 CS244107B2 CS803213A CS321380A CS244107B2 CS 244107 B2 CS244107 B2 CS 244107B2 CS 803213 A CS803213 A CS 803213A CS 321380 A CS321380 A CS 321380A CS 244107 B2 CS244107 B2 CS 244107B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- oxo
- pyrido
- pyrimidine
- carboxylic acid
- trans
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 3
- VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine Chemical class C1=CC=CN2CC=CN=C21 VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- -1 diethylaminoethyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 41
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 13
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHGMBZMMKSZOGS-CMDGGOBGSA-N 6-ethyl-5-[(e)-2-(2-methylphenyl)ethenyl]-7-oxo-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CC)=C1\C=C\C1=CC=CC=C1C MHGMBZMMKSZOGS-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- PNWRNPXJVJQYSL-BQYQJAHWSA-N 6-ethyl-5-[(e)-2-(3-methoxyphenyl)ethenyl]-7-oxo-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CC)=C1\C=C\C1=CC=CC(OC)=C1 PNWRNPXJVJQYSL-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N (1-acetyl-5-bromoindol-3-yl) acetate Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(OC(=O)C)=CN(C(C)=O)C2=C1 XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPQMYDVQDMADCL-ZHACJKMWSA-N 10-butyl-9-[(E)-2-(2,3-dimethoxyphenyl)ethenyl]-11-oxo-1,8-diazatricyclo[5.4.0.02,4]undeca-5,7,9-triene-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CCCC)=C1\C=C\C1=CC=CC(OC)=C1OC KPQMYDVQDMADCL-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- FXHOXXOPXPGPKP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C(C)=C(C)N=C21 FXHOXXOPXPGPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000301 2-(3-chlorophenyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQWQZBCHEGQPIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethenol Chemical compound CCN(CC)C=CO PQWQZBCHEGQPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVNGGZZUMWVPKQ-CSKARUKUSA-N 2-[(e)-2-(2,3-dimethoxyphenyl)ethenyl]-3-ethyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C(CC)=C1\C=C\C1=CC=CC(OC)=C1OC ZVNGGZZUMWVPKQ-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- NNJFRARRNSPGFB-PKNBQFBNSA-N 2-[(e)-2-(2-methylphenyl)ethenyl]-4-oxo-3-propylpyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C(CCC)=C1\C=C\C1=CC=CC=C1C NNJFRARRNSPGFB-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- WIAKUXSZKOKEBR-CSKARUKUSA-N 2-[(e)-2-(3-methoxyphenyl)ethenyl]-4-oxo-3-propylpyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C(CCC)=C1\C=C\C1=CC=CC(OC)=C1 WIAKUXSZKOKEBR-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 2-aminonicotinic acid Chemical compound NC1=NC=CC=C1C(O)=O KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MWHNTGGIOOKBRO-ZRDIBKRKSA-N 3-butyl-4-oxo-2-[(e)-2-phenylethenyl]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C(CCCC)=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 MWHNTGGIOOKBRO-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- ATSOAUIOEMZMPB-VQHVLOKHSA-N 3-ethyl-2-[(E)-2-(3-methylphenyl)ethenyl]-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C(CC)=C1\C=C\C1=CC=CC(C)=C1 ATSOAUIOEMZMPB-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- QFNXVLKVEJIQSD-CSKARUKUSA-N 3-ethyl-2-[(e)-2-(2-methylphenyl)ethenyl]-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C(CC)=C1\C=C\C1=CC=CC=C1C QFNXVLKVEJIQSD-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- WGHBWPBRGRQGFJ-VQHVLOKHSA-N 3-ethyl-2-[(e)-2-(3-methoxyphenyl)ethenyl]-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C(CC)=C1\C=C\C1=CC=CC(OC)=C1 WGHBWPBRGRQGFJ-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- VKZYUZIAPPSOKH-CSKARUKUSA-N 3-ethyl-4-oxo-2-[(e)-2-phenylethenyl]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C(CC)=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 VKZYUZIAPPSOKH-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAFJXQCKFFNCGV-VQHVLOKHSA-N 3-methyl-2-[(e)-2-(4-methylphenyl)ethenyl]-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1\C=C\C1=C(C)C(=O)N2C=C(C(O)=O)C=CC2=N1 VAFJXQCKFFNCGV-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- KGBJXKLZZUNXQI-VQHVLOKHSA-N 3-methyl-4-oxo-2-[(e)-2-phenylethenyl]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C(C)=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 KGBJXKLZZUNXQI-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- SVTVBNUEUUIJDA-AATRIKPKSA-N 3-methyl-4-oxo-2-[(e)-2-thiophen-2-ylethenyl]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C(C)=C1\C=C\C1=CC=CS1 SVTVBNUEUUIJDA-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YVXHRAYXYLVPEG-PKNBQFBNSA-N 4-oxo-2-[(e)-2-phenylethenyl]-3-propylpyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C(CCC)=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 YVXHRAYXYLVPEG-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- GYELGGWGTBIBIX-SOFGYWHQSA-N 4-oxo-2-[(e)-2-phenylethenyl]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound C=1C(=O)N2C=C(C(=O)O)C=CC2=NC=1\C=C\C1=CC=CC=C1 GYELGGWGTBIBIX-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- LBMGFLVZIOZDHZ-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound C1C=CN=C2C=CC(C(=O)O)=CN21 LBMGFLVZIOZDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKQXWYMYGFJTB-CMDGGOBGSA-N 5-[(e)-2-(2,3-dimethoxyphenyl)ethenyl]-6-ethyl-7-oxo-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CC)=C1\C=C\C1=CC=CC(OC)=C1OC BVKQXWYMYGFJTB-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- RVWOHUONXJJLIC-AATRIKPKSA-N 5-[(e)-2-(2,4-dimethylphenyl)ethenyl]-7-oxo-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1\C=C\C1=CC(=O)N(C2C(C2)(C=C2)C(O)=O)C2=N1 RVWOHUONXJJLIC-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- NCTFKSXRFBWILS-AATRIKPKSA-N 5-[(e)-2-(2,5-dimethylphenyl)ethenyl]-7-oxo-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C)C(\C=C\C=2N=C3C=CC4(CC4N3C(=O)C=2)C(O)=O)=C1 NCTFKSXRFBWILS-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- JIXINRQMYRRDDP-ZHACJKMWSA-N 5-[(e)-2-(2-ethoxyphenyl)ethenyl]-7-oxo-6-propyl-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CCC)=C1\C=C\C1=CC=CC=C1OCC JIXINRQMYRRDDP-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- MVICWEAAKPWOGX-MDZDMXLPSA-N 5-[(e)-2-(2-methoxyphenyl)ethenyl]-7-oxo-6-propyl-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CCC)=C1\C=C\C1=CC=CC=C1OC MVICWEAAKPWOGX-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VZHYHFJIYRNWJU-MDZDMXLPSA-N 5-[(e)-2-(2-methylphenyl)ethenyl]-7-oxo-6-propyl-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CCC)=C1\C=C\C1=CC=CC=C1C VZHYHFJIYRNWJU-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- OCDHKWKQEWDBAZ-CMDGGOBGSA-N 5-[(e)-2-(3-ethoxyphenyl)ethenyl]-6-ethyl-7-oxo-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(\C=C\C2=C(C(=O)N3C4CC4(C=CC3=N2)C(O)=O)CC)=C1 OCDHKWKQEWDBAZ-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- YCSSWAXUTPJCNB-MDZDMXLPSA-N 5-[(e)-2-(3-ethoxyphenyl)ethenyl]-7-oxo-6-propyl-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CCC)=C1\C=C\C1=CC=CC(OCC)=C1 YCSSWAXUTPJCNB-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- PTDGNVMTYQMPKM-AATRIKPKSA-N 5-[(e)-2-(3-methylphenyl)ethenyl]-7-oxo-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(\C=C\C=2N=C3C=CC4(CC4N3C(=O)C=2)C(O)=O)=C1 PTDGNVMTYQMPKM-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- QZRMUFZJZUWCNP-VOTSOKGWSA-N 5-[(e)-2-(4-methylphenyl)ethenyl]-7-oxo-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1\C=C\C1=CC(=O)N(C2C(C2)(C=C2)C(O)=O)C2=N1 QZRMUFZJZUWCNP-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCIFWRHIEBXBOY-UHFFFAOYSA-N 6-aminonicotinic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 ZCIFWRHIEBXBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNNBOFSCMIPNDG-ZHACJKMWSA-N 6-butyl-5-[(e)-2-(2-methylphenyl)ethenyl]-7-oxo-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CCCC)=C1\C=C\C1=CC=CC=C1C FNNBOFSCMIPNDG-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- OXYANGCOMFMMBD-MDZDMXLPSA-N 6-butyl-5-[(e)-2-(3-methoxyphenyl)ethenyl]-7-oxo-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CCCC)=C1\C=C\C1=CC=CC(OC)=C1 OXYANGCOMFMMBD-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- CFMBZPPZTYSFGN-CMDGGOBGSA-N 6-ethyl-5-[(e)-2-(4-methylphenyl)ethenyl]-7-oxo-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CC)=C1\C=C\C1=CC=C(C)C=C1 CFMBZPPZTYSFGN-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- WZZJIHMWWUMTTN-CMDGGOBGSA-N 6-ethyl-7-oxo-5-[(e)-2-phenylethenyl]-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CC)=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 WZZJIHMWWUMTTN-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- ZFQIRULKYZSONF-BQYQJAHWSA-N 6-methyl-5-[(e)-2-(2-methylphenyl)ethenyl]-7-oxo-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1\C=C\C1=C(C)C(=O)N2C3CC3(C(O)=O)C=CC2=N1 ZFQIRULKYZSONF-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- ZBGQJLCVAYFBTE-GQCTYLIASA-N 7-oxo-5-[(e)-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)ethenyl]-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C1=CC(=O)N(C2C(C2)(C=C2)C(O)=O)C2=N1 ZBGQJLCVAYFBTE-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- AIYVMXRJZISUFU-MDZDMXLPSA-N 7-oxo-5-[(e)-2-phenylethenyl]-6-propyl-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CCC)=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 AIYVMXRJZISUFU-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- GAUALHYAUVOHSH-VOTSOKGWSA-N 7-oxo-6-propyl-5-[(e)-2-thiophen-2-ylethenyl]-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CCC)=C1\C=C\C1=CC=CS1 GAUALHYAUVOHSH-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- IADARLALJNGAGK-BQYQJAHWSA-N 9-[(E)-2-(2,5-dimethylphenyl)ethenyl]-10-ethyl-11-oxo-1,8-diazatricyclo[5.4.0.02,4]undeca-5,7,9-triene-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CC)=C1\C=C\C1=CC(C)=CC=C1C IADARLALJNGAGK-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- UELULVRTUHCYSB-SOFGYWHQSA-N 9-[(E)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-11-oxo-10-propyl-1,8-diazatricyclo[5.4.0.02,4]undeca-5,7,9-triene-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CCC)=C1\C=C\C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 UELULVRTUHCYSB-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N Bis(2-ethylhexyl) amine Chemical compound CCCCC(CC)CNCC(CC)CCCC SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHLQYHOYFGGMEV-ZRDIBKRKSA-N C(C)OC(=O)C=1C=CC=2N(C(C(=C(N2)\C=C\C2=C(C(=CC=C2)OC)OC)CC)=O)C1 Chemical class C(C)OC(=O)C=1C=CC=2N(C(C(=C(N2)\C=C\C2=C(C(=CC=C2)OC)OC)CC)=O)C1 NHLQYHOYFGGMEV-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- LAHMPQFTICPMOT-UHFFFAOYSA-N C(O)(O)=O.N1CN=CC=C1 Chemical compound C(O)(O)=O.N1CN=CC=C1 LAHMPQFTICPMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDHIARJYFJAWQU-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C12C=CC=3N(C(C(=C(N3)C)C)=O)C1C2 Chemical compound COC(=O)C12C=CC=3N(C(C(=C(N3)C)C)=O)C1C2 UDHIARJYFJAWQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZFTXYZRQHPMLY-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1=NCNC=C1 Chemical compound OC(=O)C1=NCNC=C1 HZFTXYZRQHPMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEEGYBIOYQILKD-BXTVWIJMSA-M [Na+].C1(=CC=CC=C1)/C=C/C=1N=C2N(C(C1C)=O)C=C(C=C2)C(=O)[O-] Chemical compound [Na+].C1(=CC=CC=C1)/C=C/C=1N=C2N(C(C1C)=O)C=C(C=C2)C(=O)[O-] KEEGYBIOYQILKD-BXTVWIJMSA-M 0.000 description 1
- PJWSWBRTZKODSD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;benzene;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 PJWSWBRTZKODSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- RGIBXDHONMXTLI-UHFFFAOYSA-N chavicol Chemical group OC1=CC=C(CC=C)C=C1 RGIBXDHONMXTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229960003887 dichlorophen Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTOQBHVLCJERBS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetylhexanoate Chemical compound CCCCC(C(C)=O)C(=O)OCC ZTOQBHVLCJERBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKANYBNORCUPKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C(C)=O OKANYBNORCUPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRJLFMUMMQUFFG-ACCUITESSA-N ethyl 4-oxo-2-[(E)-2-phenylethenyl]-3-propylpyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C=CC=2N(C(C(=C(N=2)\C=C\C2=CC=CC=C2)CCC)=O)C=1 KRJLFMUMMQUFFG-ACCUITESSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- OGUAQCAUEFJRKP-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dimethyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CC=2N(C(C(=C(N=2)C)C)=O)C=1 OGUAQCAUEFJRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMLKXMDYCDGHPQ-UHFFFAOYSA-N pentachloro-lambda5-phosphane trichlorophosphane Chemical compound ClP(Cl)Cl.ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl KMLKXMDYCDGHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CCNC1 JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby substituovaných pyrido/1,2-e/pyrimidinů obecného vzorce I
(I), v němž
A znamená vazbu, takže meei atomy uhlíku 6 a 7 je dvojná vazba nebo
A znamená skupinu -CHg-, takže v polohách 6,7 pyridinového kruhu je nepojen cyklopropanový kruh,
R^ znamená atom vodíku, nebo meeylovou, etylovou skupinu nebo dietylaminoetylovou skupinu, .
Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aHylovou skupinu,
Rj znamená furylovou, tienylovou nebo pyridylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy chloru, hydroxy- .
lovou skupinou, dimatyleminovou skupinou, tгiftooraetylovlt skupinou, jednou nebo dvěma metylovými skupinami, jednou až třemi al-k^ylovými skupinami s Jedním až třemi stony uzlíku, al^^vou nebo skupinou, a jejich farmaceuticky přijateliých еоН.
Mezi sloučeniny podle vynálezu pet,ří také farmaceuticky přijatelné soH sloučenin obecného vzorce I, všechny možné isomery (nepř· cis nebo trans isomery) a jpjich smě3s. Skupina -CHaCH-Rj má s výhodou trans konfiguraci*.
Sloučeniny, v nichž A znamená skupinu -CH,-, jsou zde označovány jako 6,7-metylernvé sloučeniny, aby bylo možno přijmout jednotný nomenHaaurní systém, který je založený ne kondenzovaném pyridopyremd(lonovée systému. Tyto sloučeniny mohou být stenat i vně ozne*čovány jako deriváty 1,5-dilze-4-lxOltгieyklo[5.4.0.0j unneke^,,,, 1-trienu.
Jek
Číslován^ které se používá k označování poloh substituentů. ve skupině R3 je konvenCnn, ukazuj následdjcí příklady:
e) jestliže *3 znamená fenylovou skupinu:
3
5
b) jestliže R3 znamená pyridylovou skupinu:
4
S nebo
c) jestliže «3 znamená furylovou nebo tienylovou skupinu:
kde
X znamená atom kyslíku nebo síry·
Výraz zvláště, pokud se zde používá, znamená výhodnost nebo delší výhodnost dotyčného předmětu. Není zamýšlen Jako omezení dotyčného předmětu zvláštním způsobem.
Álkylová, alkenylová a 81koxylová skupina a alkenyloxyskupina mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
znamená s výhodou alkylovou skupinu s 1 a# 4 atomy uhlíku, s výhodou metylovou, propylovou nebo butylovou skupinu.
Jestliže znamená furylovou, tienylovou nebo pyridylovou skupinu, pak s výhodou znamená 2-furylovou, 2-tienylovou nebo 2-pyridylovou skupinu.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou soli anorganických bází., např. soli sodné, draselné, vápenaté a hlinité, nebo soli organických bází, např. lysinu, trietylaminu, trietanolaminu, dibenzylaminu, metylbenzylaminu, di-(2-etyl-hexyl)aminu, piperidinu, N-etylpiperidinu, Ν,Ν-dietylaminoetylaminu, N-etylmorfolinu, beta-fenetylaminu, N-benzyl-beta-fenetylaminu, N-benzyl-N,N-dimetylaminu a jiných přijatelných organických aminů, a také soli s anorganickými kyselinami, např. kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou a sírovou, a s organickými kyselinami, např. kyselinou citrónovou, vinnou, maleinovou, jablečnou, fumBrovou, metansulfonovou a etansulfonovou. Výhodnými solemi jsou sodné nebo draselné soli a také hydrochloridy bazických esterů, např. dietyleminoetyla dimetylaminoetyl-estery.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ znamená a '') atom vodíku,
b) metyl, etyl nebo dietylaminoetyl, znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a znamená a''*' fenylovou skupinu, která je bučí nesubstituovaná nebo substituovaná atomem chloru, metylovou skupinou, nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, zvláště metoxylovou, etoxylovou nebo isopropokylovou skupinou, nebo b') 2-furylovou, 2-tienylovou nebo 2-pyridylovou skupinu a také jejich farmaceuticky přijatelné soli.
/e výhodných sloučeninách podle vynálezu skupina COORj znamená skupinu karboxylové kyseliny. Těmito sloučeninami jsou pak volné kyseliny nebo soli karboxylových kyselin.
Příklady zvláště výhodných sloučenin podle vynálezu jsou::
2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[j ,2-a] -pyrimidin-7-karboxylová kyselina,
2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenylJ-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-aJ pyrimidin-7-karboxylová kyselina,
2-trans-[2-(3-cblor-fenyl)-etenyl] -3-metyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a] pyrimidin-7-karboxylová kyselina,
2-trans-[2-(4-nietyl-£enyl)-etenyl] -3-peopyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-aJ pyrimidin-7-karboxylovd kygelina,
2-trans-[2-(3-metoxy-fenyl)-eteny1J-3-peopyl-4-oxo-4H-pyrido[i,2-a] pyrimidin-7-karboxylová kyselino,
2-trans-[2-(2-etoxy-fenyl)-etenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a] pyrimidin-7-karboxylová kyselina, v
2-trans-[2-(2,3-dimetoxy-fenyl)-etenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-aj pyrimidin-7-karboxylová kyselina,
2-trans-[2-(2-tienyl)-etenylJ-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a] pyrimidin-7-karboxylové kyselina,
2-trans-[2-(2-furyl)-etenyl] -3-metyl-4-oxo-4H-pyrido[1 ,2-a]pyrimidin-7-karboxylové kyselina,
2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-inetyl-4-oxo-4H-pyridoLl ,2-a]pyrimidin-7-karboxylová kyselina, 2-trens-[2-(2-metoxy-3-etoxy-fenyl)-etenylj -3-etyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-aj pyrimidin-7-karboxylové kyselina,
2-trans-[2-(2-metoxy-fenyl)-etenylj-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido£l ,2-a] pyrimidin-7-karboxylové kyselina,
2-trans-[2-(3-metoxy-fenyl)-etenylj -3-etyl-4-oxo-4H-pyrido(j ,2-ej. pyrimidin-7-karboxylové kyselina,
2-trans-^2-(4-metoxy-fenyl)-etenyl]-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido[j ,2-aj pyrimidin-7-karboxylová kyselina,
2-trans-[2-(2,3-dimetoxy-fenyl)-etany 1J -3-etyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-tj pyx imidin-7-k8rboxylová kyselina,
2-trans-[2-(3-chlor-fepyl)-etenyl] -4-oxo-4H-pyrido[l ,2-aj pyrimidin-^-karboxylová kyselina, 2-trans-[2-(2-metoxy-3-etoxy-fenyl)-etenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-7-karboxylové kyselina,
2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-propyl-b,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-fJ pyrimidin-7-karboxylová kyselina,
2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a] pyrimidin-7-karboxylová kyselina,
2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-7-karboxylová kyselina,
2-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenylj -3-etyl-b,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-aj pyrimidin-7-karboxylová kyselina,
2-trans-[2-(4-metyl-f enyl )-etenyl] -3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-aj pyrimidin-7kerboxylová kyselina,
2-trans-^2-(2-metoxy-fenyl)-etenylj -3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-aj pyrimidin-7-karboxylová kyselina,
2-trans-[2-(3-metoxy-fenyl)-etenyl] -3-etyb-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-aj pyrimidin-7-karboxylové kyselina,
2-trane-[2-(2,3-dimetoxy-fenyl)-etenylj -3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylové kyselina,
2-trens-[2-(2-metyl-fenyl)-etenylJ-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-o]pyrimidin-7-karboxylové kyselina,
2-tr8ns-[2-(2,3-dimetoxy-fenyl)-etenyl] -3-ргору1-6,7-те1у1еп-4-охо-4Н-руг1ао£1,2-a] pyrimidin-7-ksrboxylová kyselina,
2-trans-22-22-metoxy-3-etoxy-fenyl)-etenyl] -3-propy1-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-e] pyrimidin-7-k8rboxy1ová kyselina,
2-trans-22“22-metoxy-3-etoxy--fenyl)-eteny1] -3-etyl-6r7-metylen-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-ejpyrimidin-7-karboxylová kyselina, a také jejich farmaceuticky přijatelné soli, zvláště sodné soli, bazické estery (např. estery 2-dietylaminoetanolu a 2-dimetylaminoetBnolu) a jejich alkylestery s alkylovou skupinou s 1 až ó atomy uhlíku, zvláště meeyl-, etyl-, isopropyl-, terc.butyl- a hexyl-estery.
Sloučeniny podle vynálezu lze vyrábět tak, že se zpracovává sloučenina obecného , vzorce II
(II),
| v němž | ||
| A, Kj a Kg | Г8Р1 shora uvedený význam, nebo její | sůl, s aldehydem obecného vzorce III |
| OHC-Rj | (III), | |
| v němž | ||
| K3 | má shora uvedený význam, e popřípadě se získaná sloučenina . obecného vzorce I kde Кi znamená vodík, převede na sloučeninu obecného vzorce v rámci dalších významů R, uvedených výše, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo se sůl převede na volnou sloučeninu a a/nebo se směs isomerů rozdělí na jednotlivé iscmery. |
Zpracování sloučeniny obecného vzorce II s aldehydem obecného vzorce IIL.se s výhodou provádí za přítomoti bazického kondenzačního Činidla, jako je například etoxid sodný, metoxid sodný, hydrid sodný, amid sodný a hydroxid sodný, v rozpouštědle, které je vybráno ze skupiny sestávající z meesnolu, etanolu, isopropanolu, dioxanu, vody a jejich siTsí, při teplotě s výhodou v rozmezí od asi 0 do 120 °C.
Jak je shora uvedeno, sloučenina obecného vzorce I se může převádět na jinou sloučeninu obecného vzorce I známými způsoby. Nappíklad slouCenina obecného vzorce I, v němž -COOh, znamená esУerffiOvptouu,:ierboxylovou skupinu, se může převést na sloučeninu obecného vzorce I, v němž -COO1<i znamená kerboxylovou skupinu, hydrolýzou, nepři bazickou hydrolýzou. Při bazické hydrolýze se používá např. hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, v rozpouutědle, jako je např. voda, resp. nižší alifatický alkohol, za teploty v rozmezí od pokojové teploty do asi 150 °C. Stejná reakce se může provést nepP. také zpracováním s bromidem litým v dimetylformamidu při teplotě vyšší než 50 °C.
Sloučenině obecného vzorce I, v němž'-COOR znamená kerboxylovou skupinu, se může převéát na sloučeninu obecného vzorce I, v němž -СООК^ znamená esterffioovénou karbonovou skupinu, konvenčními způsoby.
Například se alkalická sůl kyseliny zpracovává s vhodně substituovaným elkylhalogenidem v inertním rozpouštědle, jako např. v acetonu, dioxanu, dimetylformamidu nebo hexametylfosfortriamidu, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C.
Sloučeninu obecného vzorce I lze také esterifikovet a*) převedením sloučeniny obecného vzorce I, v němž -COOR1 znamená karboxylovou skupinu, na odpovídající halogenkarbonylový, s výhodou chlorkarbonylový derivát zpracováním např. s příslušným halogenidem kyseliny, například chloridem kyseliny šlavelové, tionylchloridem, chloridem fosfor!tým, chloridem fosforečným nebo s POCl^. Toto zpracování se provádí buj bez rozpouštědle nebo v inertním organickém rozpouštědle, jako např. v benzenu, toluenu, xylenu, dioxanu, dichloretanu, dichlormetanu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí s výhodou od asi 0 °C do esi 120 °G, a pak b') se zpracovává získaný halogenkarbonylový derivát s vhodným alkoholem obecného vzorce Rj-OH, v němž Rf znamená jak shora uvedeno. Toto zpracování se provádí v inertním rozpouštědle, jako např. v benzenu, toluenu, xylenu, dioxanu, dichloretanu, dichlormetenu nebo v tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do esi 120 °C. Zpracování se provádí s výhodou za přítomnosti báze, jeko je například trietylamin nebo dietylamin.
Volné hydroxylové skupiny, jako substituenty v R^, mohou být například eterifikovány a to zpracováním s alkylhalogenidem. Zpracování se provádí ze přítomnosti báže. Jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrid sodný, amid sodný, metoxid sodný a etoxid sodný, v rozpouštědle, které je vybráno ze skupiny sestávající například z metanolu, etanolu, dipxanu, acetonu, dimetylformamidu, hexametylfosfortriamidu, tetrahydrofuranu, vody a jejich směsí. Zpracování se provádí při teplotě v rozmezí s výhodou mezi asi 0 °C a esi 15° °C.
Esterifikací hydroxylových skupin získBné esterifikované hydroxylové skupiny se mohou převádět dále na volné hydroxylové skupiny, např. zpracováním s hydrochloridem pyridinu, se silnou kyselinou, jako je např. kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina jodovodíková, nebo s Lewisovou kyselinou, jako je např. chlorid hlinitý nebo bromid boritý.
Konvenčními způsoby lze sloučeninu obecného vzorce I také převést ne její sůl, převést tuto sůl na volnou kyselinu e dělit směsi isomerů na jednotlivé isomery.
Dělení směsi optických isomerů ne jednotlivé isomery lze provést tak, že se vyrobí sůl s opticky aktivní bází e produkt se Trakčně krystaluje.
Směs geometrických isomerů se může rozdělit například frakční krystalizaci. Sloučeniny obecného vzorce II, v němž A znamená vazbu, se mohou vyrábět například cyklizaci sloučeniny obecného vzorce VI
(VI),
R-iaOOC
kde a Rg znamenají Jak shora uvedeno e Rf0 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, s výhodou metylovou nebo etylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -CHg-, se mohou vyrábět například cyklopropanací sloučeniny obecného vzorce II, v němž A znamená vazbu. Cyklizace výchozí sloučeniny se může provádět například za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je například polyfosforečné kyselina (kyselinou polyfosforečnou se rozumí smés stejných hmotnostních podílů 99% kyseliny fosforečné a kysličníku fosforečného), kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová a p-toluensulfonová, ze teploty v rozmezí s výhodou od 50 do 250 °C. Cyklizace se může provádět v inertním organickém rozpouštědle, které je vybráno např. ze skupiny sestávající z alifatického alkoholu s 1 až 6 atomy uhlíku, dimetylformamidu, dioxanu, tetrahydrofuranu, benzenu, toluenu, xylenu, kyseliny octové, monometyle*teru etylenglykolu a jejich směsi. Cyklizace se však s výhodou provádí bez rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce /1 se mohou vyrábět tak, že se sloučenina obecného vzorce IX
(IX), v němž n znamená jak shora uvedeno, zpracuje se sloučeninou obecného vzorce X |H«2
CO (X),
CH3 v němž hg a .iθ znamenají, jak shora uvedeno.
Zpracování sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce X se může provádět za stejných experimentálních podmínek, jaké byly shora uvedeny pro cyklizaci . sloučenin obecného vzorce VI.
sloučeniny obecného vzorce III a X jsou známé sloučeniny. Lze je vyrábět konvenčními způsoby. J některých případech to jsou komerčně dostupné produkty.
sloučeniny podle vynálezu mají entislergickou účinnost. Jsou tedy užitečné při prevenci a léčení všech onemocnění alergického původu, např: bronchiální astma, alergická, rinitida (zánět nosní sliznice), senná rýme, urtikarie (kopřivka) a dermatitida (zánět kůže).
Antialergickou účinnost sloučenin podle vynálezu ukazuje fakt, že tyto sloučeniny jsou účinné při testu pasivní kožní anafylaxie (PCA test) na krysách podle J. Gooseho a A. In. J. N. Blaira [imrnunology 1 6. 749 (19b9).] . Důležitou zvláštností těchto sloučenin podle vynálezu je to, že vykazují vysokou antialergickou účinnost také při orálním podávání.
V následující tabulce jsou uvedeny účinnosti při PCA testu u krys po orálním podávání několika sloučenin podle vynálezu, které jsou identifikovány kódy: K 13 808,
FCE 20 509, K 13 830, FCE 20 099, FCE 20 183, FCE 20 4o1, resp. FCE 20 188, ve srovnání s velmi dobře známou antielergickou sloučeninou DSCG (disodium cromoglycate).
Účinnost je vyjádřena v hodnotě Κβ, která je definována jako taková dávka účinné látky, která je schopna snížit účinnost sere, použitého pro sensitlzeci, ne jednu polovinu:
В kde
В znamená dávku antagonistické sloučeniny v mg/kg a
DR znamená poměr dávek: entilogaritmus rozdílu funkcí log účinku dávky sera s a bez antagonistické sloučeniny |J. H. Gaddum e spol.: Exp. Physiol. 40. 49 (1955).].
Hodnota Kg se zde používá proto, že tato hodnota je nezávislá jak na dávce drogy, tak i na koncentraci činidla použitého pro sensitizaci.
Čím nižěí je hodnota Κβ> tím vyěěí,je antialergická účinnost.
V následující tabulce Jsou sloučeniny podle vynálezu identifikovány těmito kódy:
К 13 808: 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-e]pyrimidin-7-karboxylová kyselina,
К 13 830: 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-etyl-6,7-inetylen-4-oxo-4H-pyrido|j ,2-a] pyrimidin-7-karboxylová kyselina,
FCE 20 099: 2-trans-|2-(2-nietyl-fenyl )-etenylJ -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1 ,2-b] pyrimidin-7-karboxylová kyselina,
FCE 20 183: 2-trans-[2-(3-metoxy-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l , 2-nJ pyrlmldin-7-karboxylové kyselina,
FCE 20 188: 2-trans-(2-fenyl-etenyl )-3-propyl-6 ,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido[>1 ,2-a] pyrimidin-7-karboxylové kyselina,
FCE 20 509: 2-trans-[2-(3-nietoxy-fenyl )-etenyJ -3-etyl-6 ,7-metylen-4-oxo-4H-pyridol[j ,2-aj pyrimidin-7-karboxylové kyselina,
FCE 20 461: 2-trans-[2-(2,3-dimetoxy-fenyl)-etenylj -3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a] pyrimidon-7-karboxylové kyselina.
| Sloučenina | Doba před podáváním antigenu | Antialergická účinnost KB (mg/kg) - p.o. |
| FCE 20 188 | 15' | 2,34 |
| К 13 830 | 15' | 1,15 |
| FCE 20 103 | 15' | 1 ,48 |
| FCE 20 009 | 15' | 2,02 |
| К 13 808 | 15' | 2,16 |
| FCE 20 509 | 15' | 0,61 |
| FCE 20 461 | 15' | 1 ,22 |
| DSCG | 15' | více než 200 |
Antialergická účinnost byla stanovována např· ihhibicí IgE-zprostředkované PCA podle
J. Gooseho e А. Ы. J. N. Bleira Qmmunology 16. 749 (1969)J pomocí homocytotropických protilátek z krys způsobem podle I. Mota: Xmmunology 2, 661 (1964).
Testované sloučeniny byly podávány per os (p.o.) 15 minut před podáním antigenu^ Pro každou dávku bylo použito alespoň 6 krys.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují též protivředovou účinnost, což bylo demonstrováno např. tak, že se prokázala účinnost při inhibici vředů vyvolaných stresem u krys, které jsou drženy 40 minut ve vodní lázni o teplotě 25 °C podle modifikace popsané Takagim К. a Okabem S. [Jep. J. of Pharmacology 19. 9 (1968).J.
Vedle antialergická účinnosti jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu, zvláště sloučeniny obecného vzorce X, v němž znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu, užitečné jako entidiabetická činidla. To bylo ukázáno například tak, že tyto sloučeniny jsou účinné při snižování hyperglycemického účinku glukosaminu u myší.
Vzhledem ke svému vysokému terapeutickému indexu mohou být slouSsniny podle vynálezu bezpečně používány v lékařství. Například přibližná akutní toxicita (LD50) sloučeniny 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyridof1,2-aJpyrimidin-7-karboxylové. kyseliny u myší je vyšší než 300 mg/kg (stanoveno: jednotlivým podáváním zvyšujících se dávekj měřeno: sedmý den po podání per os). Analogická toxicita byla nalezena u Jiných sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat konvenčním způsobem. Například při lěčehí alergií, např. bronchiálního astmatu, orálně a parenterálně v denních dávkách s výhodou 0,5 až 15 mg/kg, inhalací v denních dávkách 0,5 sž 100 mg, výhodněji 0,5 ež 25 mg, nebo povrchovou aplikací (např. při léčení zánětu sliznice nosní nebo kožních onemocnění), např. jako krém, který obsahuje 0,5 až 5 mg, s výhodou 1 až 2 mg účinné složky ve 100 mg krému.
Při léčení cukrovky se sloučeniny podle vynálezu mohou podávat orálně, v denních dávkách s výhodou od 500 do 1 000 mg.
Charakter farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny podle vynálezu spolu 8 farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly, závisí ovšem na terapeutickém použití a ne způsobu podávání.
Prostředky mohou být formulovány konvenčním způsobem za použití obvyklých přísad.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat ve formě vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí, aerosolů a také jako prášky, tabletky, pilulky» želatinové tobolky, sirupy, kapky, čípky nebo jako krémy nebo lotiony (omývadla) pro povrchové použití.
Pro orální podávání jsou tedy farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeniny podle vynálezu, s výhodou ve formě tablet, pilulek nebo želatinových tobolek. Spolu s účinnou složkou obsahují ředidla, jako je například laktosa, dextrosa, sacharosa, manitol, sorbitol a celulóza, mazadla, například kysličník křemičitý, talek, kyselina stearová, stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyetylenglykoly. Mohou obsahovat také , pojidla, Jako jsou například škroby, želatina, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, arabská guma, tragakant a polyvinylpyrrolidon, disintegrační činidla, jako jsou aapťíklad škroby, alginová kyselina, algináty a sodná sůl glykolátu škrobu, ·Γ·Γν·ζο·η£χιί ’ (šumící) směsi, barviva, sladidla, smáčecí činidla, jako například lecitin, polysorbáty a laurylsu^fáty a obecně řečeno netoxické a farmaкologicky neúčinné sloučeniny, které se používají ve farmaceutických prostředcích. Uvedené farmaceutické prostředky se mohou vyrábět známým způsobem, např. smíšením, granulací, tabletováním, potahováním cukrem nebo potahováním filmovými povlaky.
Při léčení alergického astmatu se sloučeniny podle vynálezu podávají také jako inhalace· Vhodnými prostředky pro toto poožití mohou být suspenze nebo roztoky účinné složky, s výhodou ve formě soli, jeko neppíkleá sodné soli, ve vodě, při podávání konvenčním rozprašovačem· Prostředky mohou být teké suspenze nebo roztoky účinné složky v konvenční kapalné hnací látce, jako je áichloráiflooraetan nebo álchloгtatrafluoreten: ty jsou pak podávány z tlakové nVáoty, např. aerosolového rozprašovače· Jessiiie medikament není rozpustný v hnací látce, může být nutné přidat k prostředku rozpouštědlo, jako je etenol, áipropylenjlykoO, isopropylmyisten, e/nebo povrchově aktivní činidlo, eby se medikament suspendoval v hnacím pjrost^edX· Těmito' povrchově aktivními činidly mohou být kterákoliv povrchově aktivní činidla, která se obvykle poouivají pro tyto účely, jeko jsou neiontovV povrchově aktivní činidle, např. lecithin.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány teké ve formě prášků vhodným zeřízením. V tomto případě se jemný prášek účinné složky může smííit s ředidlem, jako je lakto*za.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány také konvenčním způsobem introdermální (podkožní) nebo intrsvenosní injekcí.
Vedle vnitřního podávání se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou pouuívat i v prostředcích určených pro povrchooé.apPikace, nap*. jeko krémy, lotiony (oe^ý^£^e^d.e) nebo pasty, při léčení demaUtid. Při výrobě těchto prostředků se účinná složka může smíchá s konvenčními olejovitými nebo emu^aCními excipienty.
Návieddjící příklady ilustrují, ale neomeeuuí tento vynález.
Příklad 1
Meeylester ó-amino-nikotinové kyseliny (4 g) se zpracovává ' 42 hodiny s etylesteeem 2-propylacetoctové kyseliny (17,3 gbze přítomnooϋ p-toluensulfonové kyseliny (0,16 g) za míchání při teplotě 150 °C. po ochlazení a z^^ní hexanem se vysrVženV láítka od^ltruje a krystaluje z metanolu. tyrobí se t,ek metylester ^metyl-l-propyl-Aooxo-AH-p^^oCI ,2-a] pyri-mi^n-^-karboxylové kyselic (2,9 g t.t. 98 ež 99 °C). Tento ester se zprecovVvV 144 hodiny s benzeldetydem (7 gl v metanolu (100 ml) za přítomnossi eetoxidu sodného (1,78 g) za míchání varem pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zahustí ve vakuu a zředí se ' éterem. Vysrážená látka se oddiltruje, promyje se éterem a rozpustí se ve vodě. Po okyselení kyselinou octovou se vysrážená látka tSáiltrlje a promývá se vodou do neuurálíí reakce. KryseHzací z metanolu se vyrobí 1,1 g : 2-traís-(2<-ieíyl-eteíyl)-3-prtpyl-4-oxt-4H-plridt [1,2-a]pyrimiáin-7-kiгboУllovV kyaeeina, t.t. 250 až 252 °C ' NMR spektrum (DKO-^): vinylové protony δΗβ = 7,60 (d))8^ = 8,05 (d) ppm, Ji н ' = 16 Hz.
Jestliže se vyohází z vhodně substituovaných benzaldehydů, pak se analogickým postupem ' vyrábějí následující sloučeniny:
2-treíS-[2-(2-metyl-feíll)-e,tenllj -3-prtpyl-4-oxt-4H-pyridt|[1 ,2->eJ pyrimiáií->7--karbtxlltvá kyselina, t.t. 258 až 259 °C, NMR ^ektrue (C?jCOOD): viíylové protony8 = 7,3) (d), 8H0 = 8,18 (d) ppe» ^На,Н0 ~ ' Hz’ ,
2-treís-£2-(3-meeyl-ienfl)-eteíll] -3-prtpyl-4-txt-4H-pyridtl £1 ,2-aJ k^í^íí-Z -kar^box;^lová kyselina, t.t. 232 ež 235 °C,
2-trani-£2-(4-eeyl-ieíll)-eteíll] -3-prtpyl-4-syt-4H-pyriát([1 ,2-e] pyI·ieiáií-7-ka;rbtxyltvé kyselina, t.t. 245 ež 247 °C,
2'-trami<-p2-(2mDettxy-ieíll)-eeerllJ -3-prtpll-4toχt-4H-plгiát£1 ,2-aJ pyrimídin-7-k‘n н textová ^selina/ t.t. 274 až 275 °C, NMR spektrue (CF^CWD): vidlové protoíy δ Ηβ - 7,o2 (d),
2-trans-[2-(3-metoxy-feny1)-eteny1J-3-propy1-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a] pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 233 až 23b °C, ^trans-Qř-te^-dimet^-ďentyO-etextylQ -3-propyl-4—oxo-4H-pyrido[l ,2-a] pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 311 až 313 °C,
2-trans-[2-(2-etoxy-fenyl)-e0enyl] -3-pi’opyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-aJ pyrimidin^-lkarhoxylová kyselina t.t. 234 až 235 °C,
2-0rans-[2-(2-isppropoxy-f enyl )-et enyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[j ,2-a] pyrimidin-Z-karboxylová kyselina, t.t. 225 až 227 °C,
2-trans-[2-(2-allyloxy-fenyl )-etenyl] -3-propyl-4-oxo-5H-pyrido[.1 ,2-a] pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 218 až 219 °C,
2-trans-£2-(3,4-diDintoox-fennH-etenyJ -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[ 1 ,2-a] pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 275 ež 280 °C,
2-0гans-[2-(4-me0oxy-ftny1)-t0enyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido|j ,2-a] pyrimidin-7-karboxylová kyselina, O.O. 240 až 242 °C,
2-trans-[2-(3-etoxy-fenyl)-etenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[ll ,2-a] pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 222 až 225 °C,
2-tr8ns-[2-( 2,5-dimetyl-fenyl) -etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido [i ,2-a] ^rimMin^-tertox^ lová kyselina/ t.t. 248 až 249 °C,
2-ίΓ3η8-[2-(2,3-άίαιθίοχγ-ΓθΓ^1)-θ1θιψ1] -3-propyl-4-oxo-4H-pyridol[j ,2-^ pyrimidin-7-kerboxylová kyselina, t.t. 205 až 210 °C (rozkl.),
2-trann-[2-(3,5-dimetoxy-fenyl ^etenyj -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-e] pyrimidin-7-kerboxylová kyselina, t.t. 279 až 280 °C,
2-omns-[2-(2,5-dimt0oxy-feny1)-e0eny1] -3-propyl-4—oxo-4H-pyrido[l ,2-a] pyrimidin-7-kerboxylová kyselina, 0.0. 2od až £70 °C, NMR spektrum (CFjCOOD): vinylové protony^ = 7,55 (d), β 8,11 (d) ppm, 16 Hz,
2-0rβns-[2-(2-□e0oxy-3-e0oxy-e'tnyl)-e0enyl]-3-propyl~4-oxo-4H-pyridot1 ,2-a] pyrimidin-7-kerboxylová kyselina, 0.0. 220 až 222 °C, 2-trě;ns-[2-(2-etoxy-3-metoxy-fenyl)-etenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-í] pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 209 až 211 °C,
2-trans-[2-(2,3-dietoxy-fenyl)-etenyl] -J-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylová kyselině, t.t. 22o až 228 °C,
2-0rans-[2-(2,4,5-0гimt0oxy-í’tny1)-t0tnyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a] pyrimidin-7-kerboxylová kyselina, 0r0. 277 až 279 °C,
Příklad 2
Následující sloučeniny se vyráb$jí postupem podle příkladu 1, jestliže se vychází z vhodných 3-subs0i0uovaných metylesterů 2-me0yl-4—oxo-4H-pyrido[J ,2-aJ pyrimidin-7-karboxylové kyseliny a benzaldehydu:
2-trans-(2-fenyl-etenyl)-4-oxo-4H-pyrido[j ,2-a] pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t, 293 ež
295 °C, NMR spektrum (DMSO-d^): vinylové protony 7,18 (d), 5Ha = 8,00 (d), ppm, = 16 Hz’
2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-etyl-4-oxo-pyrido[l,2-a] pyrimidin-7-karboxylová .kyselina, t.t. 2b 5 až 267 °C, NMR spektrum (CF^COOD - CDCl^):, vinylové protony^ = 7,33 (d), óHa s 7»tíl ₽P“» JHq,H0s Hz>
2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 312 až 314 °C, NMR spektrum (CF^COOD): vinylové protony5 =7,44 (d), = 7,85 (d), ppm, h/j = 1o Hz,
2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 242 až 243 °C, NMR spektrum (CF^COOD); vinylové protony 7,42 (d), δ = 7,84 (d), Ppm, = 16 Hz,
2-tran8-(2-fenyl-etenyl)-3-trans-(propen-1-yl)-4-oxo-4H-pyrido [i,2-a] pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 220 °C (rozkl.), NMR spektrum (CDClj - CFýtoOD): 8 í 2,09 (br d) (wCH=CH-£H3), 6,53 (d) (-CH=CH-CH3), 6,6b až 7,03 (m), (-CH=CH-CH3), J = 1b Hz, 7,4 Cd) (H^vinylový proton), 7,78 (d) (H vinylový proton), J^ = 1b Hz.
Příklad 3
Postupem podle příkladů. 1 a 2 se vyrábějí následující sloučeniny;
2-trans- [2-(2-tienyl) -etenylj -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido fl,2-a] pyrimidin-7-korboxylová kyselina, t.t. 215 až 217 °C,
2-trans-[2-(2-pyridyl)-etenylj -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-s] pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 280 až 290 °C (rozkl.),
Příklad 4
Jestliže se postupuje podle příkladů 1, 2 a 3 a jestliže se vychází z etylesteru 2-etyl-acetoctové kyseliny a etylesteru 2-butylacetoctové kyseliny, vyrábějí se následující sloučeniny:
2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl] -3-etyl-4-oxo-4H-pyrido|j ,2-a]pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 281 až 282 °C,
2-trans-£2-(2-metyl-fenyl)-etenylj -3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 231 ež 233 °C,
2-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-kerboxylová kyselina, t.t. 280 až 281 °C,
2-trans- [2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido[.1 »2-aj pyrimidin-7-karboxylová Kyselina, t.t. 291 až 292 °C,
2-tran8-^2-(3-metoxy-fenyl)-etenyl] -3-etyl-4-oxo-4H-pyrido[j ,2-aj pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 259 ež 261 °C,
2-trens-[2-(3-metoxy-fenyl)-etenyl] -3-butyl-4-oxo-4H-pyrido0 ,2-a] pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 212 ež 214 °C,
2-trans-[2-(3-etoxy-fenyl)-etenylj-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a] pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 247 až 249 °C,
2-trenSl[2-(2,5-diшetyll·fenyl)-eeenyl]-Зeetyl-looxo-4H-pyгido(1,2-в] pyrimidin-7-kerboxylová kyselina, t.t. 298 až 300 °C,
2-itrans-[2-( 2,3-dim^1tox^-^:fenyl )letenyl]-3-etyl4looχo-4H-pyrido(l ,2-a] pyrimidin^-karboxylová kyselina, t.t. 256 ež 258 °C, .
2-trans- [2-(2,3-dimetooy-feny1 >-etenyl] -3-butyl-4oOxo-4H-pyrido [ , 2-e] pyrimidin-7-karbooylová kyselina, t.t. 258 až 260 °C,
2·ltrensl22((2-metooy-ienгl)-etenyl] l3letyl44ooχo-4H-pyrido(l ,2-a] pyrimidin-7-kerbooylová kyselina, t.t. 273 až 275 °C,
2-trans-22’((4-πletooy-fenyt>-· · nyl]-3-etyl4looχo-4H-pyrido[l ,2-a] pyгimidin-7lkerbooylová kyselina, t.t. 289 až 291 °C, /
2-trensi[2-(2,4-dimetyl-fenyl)-etenyl]-3-etyl-loox-44H-pyrido£l ,2-aj pyrimidin-7-karbooylová kyselina,
2-transl22l(2letoot-i enyl )letenylJ-3-etyl4looχo-4H-pyrido[l ,2-e] pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 2u5 až 268 °C, *
2-trans-(2-(2,5-dimeeoэotfenpt)-etenyl] -3-ety l-4-ooo-4H-pyrido£l ,2-a] pprimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 274 až 27b °C,
2-tr8ns-[2-(2-metoxy-3-eto:xy-feinrl)“etenyl]-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a] pyrimidin-7-karbonylová kyselina, t.t. 245 až 247 °C,
2ltrθns-|2>-(2-metooy-3·letooy-fenyl)-etenyl]зЗbbutyl4looχo·-4Hlpyгido[1 ,2-a] pyrimidin-7-karbooylové kyselina, t.t. 213 ež 215 °C,
Příklad 5 kyselina (1,5 g) se zpracovává 8 hodin s etyleseeeem'2-meeytacetze přítomnosti kyseliny polyfosforečné (15 g, vyrobené ze 7,2 g a 7,8 g 99% kyseliny fosforečné^ za míchání při teplot® 100 °C. směs zředí ledovou vodou. Vyyrážená látka se oddfltruje a pro- , leakce. Vyrobí se tak 2,3-dimetyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a] pyrim.din(1,8 g), t.t. vyšší než 280 °C ze rozkl. Teto kyselina se zpraco
6-amino-nikotinová oetové kyseliny (3,3 g) kysličníku fosforečného Po ochlazení se reakční O/je vodou do neutrální ^-karbooylová kyselina vává 9u hodin s benzaldelyrdem (3,5 g) v metanolu (100 ml) za přítomnooti metoxidu sodného (2,23 g) za míchání při teplotě varu reakční sO^s^íL pod zpětiým chladičem.
Po ochlazení se vysrážená látka odfiltruje, promyje se isopropyleterem a rozpuutí se ve vodě. Okyyelením kyselinou octovou se získá sraženina, která se oddiltruje a krystaluje z di-ooanu. Vyrobí se 1,2 g: 2-trens4(2-dentl-eteyyl)-3-metyl-4looo-4H--pridd01 ,2-a]pyrimiddn-7-ksrboxylová kyselina, t.t. 312 až 313 °C. ·
Příklado
Jestliže se postupuje podle příkladů 1, 3 a 5 a jestližese vychází Z etylesteru acetoctové kyseliny a etylesteru 2-meeyl-ecetoctové kyseliny, vyrábějí se následující sloučeniny:
2-tг?.n.Sl22-(2-metyl-fenyl)eeeeyy]l-4-ool-4Hlpyrido[l ,2-a] pyrimidin-7-keгbooylová tyselina,'
t.t. 267 až 2o9 °C,
2-tran8-(2-/3-metyl-feiyrlZ-etenyl)-4-oxo-4H-pyrido( 1 ,2-a)pyrimidin-7-kBrboxylóvá kyselin* , t.t. 272 ež 274 °C,'
2-tran8-(2-/4-metyl-feiyrl/-eteyyl)-0-ooo-4H-pyrido( 1 ,2-e)pyrimiiin-7-karboxylová kyselina , t.t. 313 až 315 °C,
2-·tгfes-(2·/l2-mβtoзφ-fennl//eteny1)//-oxo//H-ppгido(1 ^-^pyrimidin-^-karboxylová kyselina, t.t. 2o3 až 265 °C, . 2-tran8-(2-/3-metooχУefel/eten<l)///0X0//H-ppyido-(1 ,2-a)pprimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 254 až 260 °C,
2-trans-(214--06toχpfeepl/efenyl-//ooχo/4H-ppriio(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 300 až 304 °C,
2-·tгans-(2-l3/chloгffnrl/ftfnyl)//-oxo//H-ppгido-(1 ,2-e)pprimidin-7-karboxylová kpselinsa, t.t. 297 až 299 °C,
2-tгane-(2-/2-ch0oгfenylfeeeУyl)-4-oo//44-pyгido-(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylová kysel, ina, IČ 8pektrum: v 1Ό=Ο/ tyseHnp 1 700 cm-', v 1Ό=Ο/ ketonu 1 675 cm-\ t.t 279 až 280 °C
2-trans-(2-l//chlorfenyl/eeenyl)/4ooxo-/4-pyrióo-(2,1-a)py rimidin^-karboxylová kyselina, XČ s^ktrum; v/C=O/ tysel^ 1 710 cm“', v/C=O/ ketonu 1 685 cm“', t.t. 307 až 309 °C
2-trae8-(2-/2,/-óichlorffnyl/eeenyl-//oooO/44-pprióo( 1 ,2/e)pprimióin-7-karboxplová kyselina, IČ 8pektrum: v 1°=Ο/ 1 715 cm“', v ^=0/ ketonu 1 680 cm“' , t.t. 293 ež 295 °C
2^tran^-(2-^>l2 ,b/dichloгffnyP/ftfnpP )-/-oxo-/4-pyrido( 1 ,2/a)pprimidin-7-kaгboxylová kyseHna, Ič spektrum: v /0=0/ kyselinp 1 705 cm“\ v 1Ό=0/ ketonu 1 670 cm“\ t.t. 288 až 290 °C,
2-trae8-(2-/3,/-dichlorfenpl/eeenpl)//ooo//4H-pprióo(1,2-!))pyriшidrn77lkθrboxplová kyseliea, t.t,. 326 až 328 °C XČ spektrum: v/OsO/ tyseHrty 1 700 cm_\ v 10=ϋ/ ketonu
675 cm“',
2-trens-(2-/3-hpdroxy-fenyl/-eferpl-//ooxo-/4-pyriio(1,2-a)pyriniidin-^-karbo xylová kyselina,· t.t. 310 až 320 °C (rozK.),
2‘/tгans-(21//-NlN-dlmetylamino-fenyl/-etenyl)//ooxo-44/ppriio( 1 ,2-n 1 pp^·lшiiin-7lkr.b0G>.ylová kyselina, t.t. 290 ež 300 °C (rozkU),
2-tran8-(2-/2)/ódimetyl-feny1/f·eteУyl)-0-ooo/4H-pprido( 1 ,2-a)ppriaiiie-7-kerboxylová kyselina, t.t. 312 až 316 . °C,
2-trae8-(2-/2,5-dimefyP-í’eneP/-etenpl)-/-oxO//ί^-ppyido(1 ,2-f)pyrimiiin-7-karboxplová kyselina, t.t. 219 až 222 °C,
2-trans-(2-/2,J-dimetozxy-fenyll-eteny1)-/-oxo-/H-pyrido(1 ,2-a)pyr^din-^-karboxylová kyselina, t.t. 275 až 280 °C,
2-trans-(2-/2,5-óimθetoppfefnP)/-etenyl)-/-oxo//4--ypidó(1,2-г)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 315 ež 319 °C,
2-tran8-(2-/2,3)4-trift0o:p/-fenpl-ftfep/))-/oooo/44/pyгiio( 1 ,2-a)pyrimidin-7-kairboxylová kyselina, t.t. 279 ež 280 °C,
2-trens-(2-/2-metyl-fenyl/-etenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-e)pyrimidin-7-k8rboxylová kyselinc, t.t. 330 až 333 °C,
2-trDns-(2-/3-metyl-fenyl/-etenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-e)pyrimidin-7-kerboxylová kyselina, t.t. 294 ež 296 °C,
2-trans-(2-/4-metyl-fenyl/-etenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-kerboxylová
| kyselina, | t.t. 306 až 303 °C, |
2-trens-(2-/2-metoxy-fenyl/-etenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-e)pyrimidin-7-kerboxylová kyselina, t.t. 270 ež 272 °C, ·
2-trans-(2-/3-metoxy-fenyl/-etenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-e)pyriínidin-7-kerboxylová kyselina, t.t. 273 až 274 °C,
2-trans-(2-/4-metoxy-fenyl/-etenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido( 1 ,2-e)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. s?> až 307 °C,
2-1ι'?-,.·-(2-/2- · 'hlor-.r · 1 ryl/-e.tenyl )-3-rnetyl-4-oxo-4H-pyrido( 1 ,2-8)pyrimidin-7-kerboxylová kyselin.· . , t.t. 295 i-z 29a °C IČ spektrum:v/C=O/ kyseliny 1 710 cm“',v/C=O/ ketonu 1 udo .--i1' , 1 u2 5 cm-1 ,
2-1Γ8η·kyselin;1 ode s.
4 <_-/3-chloi-feπyl/-eeeπyl)-3-metyl-4-oxo-4H-ρyrido(1 ,2-a)pyrimidin-7 -karboxylová , t.t. 318 až 320 °C, IČ spektoum: v /C=u/ kyseliny 1 720 cm-1, 1 j2C cm-1, v /0=O/ ketonu
2-t: · . · · - _-/4/chlorfenyl/ettnyl)-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido( 1 )2-8)pyriшidin-7-keгbcxylcvá , .Č spektrum: v /r = ^ / kyseliny 1 710 cm-1, v /0=0/ ketonu 1 690 a 1 625 cm-1 t.t. 313 až 320 °C, ^-trans-í2-/2)4-dichlorfenyl/etenyU-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido(1, 2—1pyrimidin-7-k»rboxylovú klseline, IČ spektrum: v /0=0/ 1 71? cm-1, v /0=0/ ketonu 1 680 cm-1) • t.t. 235 až 287 °C, l-tr.ns-C 2-/2 ,υ-dichlorfenll/eeenll)-3-melyl-4oχχo-4Hplrridc>( 1 ^-a^yrimidin-T-karboxylová ^selina, IČ spektrum: v /0=0/ klselinl 1 700 v /0=0/ ketonu 1 675 em-1, toto 273 až
275 °C, 2-1γοπ5-(2-/3,4-diehloгfenyl/etelΊyl)-3-íneeyl-4-oxo-4H-pyrido( 1,2-alplгimidin-7-kaгboxylcvá kyselina, IČ spektrum: v /C=> kyseliny 1 705 cm-', v /0=0/ ketonu 1 670 cm”1, t.t. 304 ež
30o °C,
2-ereπs-(2-/3-eгiflαoгщeeylfenyl/eeenyl)-3-meeyl-4-oxo-4H-p,yrido (1 ,2-a)pyrimidin-7-karboxykyselina, IČ spektrum: v kyseliny 1 720 cm”1, v /0=0/ ketonu 1 690 cm”1,
2-ereπs-^2-/2,4-diшeeyl-fenyl/-eeenyl)-3--Дctyl-4-oxo-4H-pyrido( 1 ,2-a)pyrimidin-7-karboxy- · lová kyselina, t.t. 345 nž 348 °C l-pyridod ,2-a)pyrimidin-7-karboxy/-trans--(2-/2,5-diшetyl-fenyl/-eteπll)-3-metyl-4-exc-41 lová kyselina, t.t. 303 rž 31C °C, /—trans-c2—/2,3-diшetoxy-fpnyl/-etenyl)-3-meeyl-4-oxo-41i-pyгido( 1 ,2-a)pyгimidin-7-kerbcxllová kyselina, t.t. 278 až 279 °C,
2-1Γ8Π3-(2-/2,5-dimeecxy-fenyl/-eeenyltotometyl^-oxo^H-pyridoC1,2<»3)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 2u5 až 270 °C (rozkl.',
2-trens-(2-/3,4-dimeto:xf-fenyl/-etenyl1-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-e)pyrimidin-7-krrboxylová kyselina, t.t. 308 až 310 °C,
2-trans-(2-/3,4,--iгite0oxy-tenyl/-teeny-)-3-tety4-4-oo-4HH-pyridol11,2-o)pyrinidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 220 ež 2/0 °C (rozkL·),
2-trθns-(2-22-tteyyl/-teyny-)-3-tlety4-0-oxo·HH-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karbooylová kystline4 t.t. vyěáí než 280 °C, IČ spektrum: v /0=° tysel^ 1 705 cm“' 4 v /С=0/ ketonu 1 055 a 1 ul0 cm”' 4
2-traes-(2-/2-íUryl/-ttθeyl)-/-metyl-4-ooo-4H-pρyido(1,2-s)pyrimidin-7-kerbooylová kyseHna4 t.t. 302 až /07 °C (™ζΉ·)4 ič spektrum: v /0=°/ kyseliny 1 7/5 cm”'4 v /0=0/ ket^onu 1 655 a 1 615 cm“'.
Příklad 7
2-trens-(2-/2·metyl-fernУ/-ttteyl)-3-propyl-4-oo:o-4H-pyrido(1 ,2-a)pyrimidin-7-karbooylová kyselina (1,2 g) se po dobu 1 hodiny zpracovává s tionylchloriecm (0,6 ml) v dioxanu (12 ml) při teplotě varu reakční směsi. Směs se pak ve vakuu odpaří dosucha. Odparek se zpracuje s nadbytkem metanolu při 50 °C během 30 minut. Potom se roztok ve vakuu zahustí a zbytek se zředí ledovou vodou. Odďiltoováním sraženiny se vyrobí 1,2 g a-trans-(2-/2-metyl-feeyl/-eteyyl)/Зppoppyl4--oxo-4H-pyriio(1,2-t)pyriшiiin-7-kerbooylLové kyseliny, ve formě meeylesteru, t.t. 190 až·19/ °C.
Analogickým postupem se vyrábějí následnicí sloučeniny:
metyletttr 2-trans-('2-f tel1-etteyl)-3-propyl-4-ooo-4H-pyyiio(1,2-e)plrimiiie-7-kerbooylovó kyseliny, t.t. 222 ež 225 °C, met^y<^s^1ter 2-trens-(2fee]yrleeteyyl)-3-btly4-4-ox-4HH-pyrido( 1 ^-a^yrimidiy^-karboo^ové k^í^í^^liny, t.t. 1'91 až 19/ °C, met^yť^s^lter 2-traes-(2-/2,5-dimeeoJ0lffnnl/-tttnyl)-3-propy444-oxo-4H-pyriio (1 ,2-e)p^i^i[дidin-7-kerboollové kyseliny, t.t. · 197 až 198 °C.
Příklad 8
2-traw^- (2-f eell-tttnyl) -/-me tyl-6, 7 -me ty lee-4-ooo-4H-pyyido( 1 ,2-a) pyrimidin^-kerboxylová kyselina · (0,8 g) se zpracovává 4 hodiny s metyljodidem (0,55 g) a bezvodým u^HČitanem draseným (0,65 g) v dimetylformamidu (7 ml) ze míchání při teplotě míítnosti. Reakční směs se zředí ledovou vodou. Sraženina se odf^ltruje. Krysalizací z acetonu se vyrobí 0,5 g met^ste^ 2-trans-(2feeyгleeteyyl)-3-melyl-4 4-rtelyte-44ooxo-4H-ρyгiio(1 ,2-a)plririiin-7-kθrbooylové kyseliny, t.t. 164 až 165 °C.
Ayalogickým postupem se vyršbejí eásltduSící sloučeniny:
reeyletttr 2-tгent-(2-eeryfleetey/l)-leelyl-647-eelyte-44-ooo44H-pyriio(1,2-e)ρyririiie-7-karbooylové kyseliny, t.t. 194 až 195 °C, met^yl^e^lter 2-^4^4(2feery 1-eteyyl)-3bbulyl-υ > 7-melyteУ44-oxo-4H-pyriio(1,2-a)pyririiin^-karboxylové kyseliny, t.t. 112 ež 11/ °C, rθtyletttг 2-trens-(2-22-rttylfeenyl/eeteyyl)-3-ρrolyl-4-oxo4HH-pyгido(1 42-a)pyrimidin-7-karboxylové kyseliny, t.t. 190 až 19/ °C, , retyletttг 2-trent-(2-22-rttoxy-3-ttoχl-ftnyl/-eteϊyl)-Зppoopyl44-oxo-4H-pyrido:1,2-a)pyrimidin-7-kerboxylové kyseliny, t.t. 164 až 165 °C, metylester 2-trens-(2-feny1-etenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido( 1 , 2-a )pyrimidin4-7-karboxylové kyseliny, t.t. 220 až 221 °C, metylester 2-trans-(2-/2,5-dimetoxy-fenyl/-etenyl)-3-propy1-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido (1 ,2-a)pyritnidin-7-karboxylové kyseliny, t.t. 117 až 120 °C, metylester 2-trans-(2-/3-metoxy-fenyl/-etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyseliny, t.t. 143 až 146 °C.
Příklad 9
Jestliže se postupuje podle příkladů 7 a 8 a jestliže se používá etanol, respektive etyljodid, vyrábí se následující sloučeniny:
etyles ter 2-trpns-(2-fenyl-etenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyseliny, etylester 2-trans-(2-feny1-etenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyseliny, t.t. 194 až 195 °C, etylester 2-trans-(2-/2,3-dimetoxy-fenyl/-etenyl)-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidin-7-korboxylové kyseliny, t.t. 181 až 183 °C, , etylester 2-trans-(2-/3-metoxy-fenyl/-etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyseliny, t.t. 123 až 125 °C,
Přikladlo
2-trans-(2-/2-metyl-fenyl/-etenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylová kyselina (3,6 g) se zpracovává 8 hodin s 1-chlor-2-(dietylamino)etanem (2,7 g) a bezvodým uhličitanem draselným (2,8 g) v dimetylformamidu (40 ml) za míchání při teplotě 50 °C. Po zředění vodou se vysrážená látka odfiltruje a promyje vodou do neutrální reakce. Krystalizaci z isopropyleteru se vyrobí 2,1 d 2-dietylaminoetylesteru 2-trans-(2-/2-mety1-fenyl/-etenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidÍn-7-kerboxylové kyseliny .
Příklad 11
2-trans-(2-/2,3-dimetoxy-fenyl/-etenyl)-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylová kyselina (1,2 g) se zpracovává 3 hodiny s tionylchloridem (0,6 ml) v dioxanu (20 ml) při teplotě varu reakční směsi. Směs se pak ve vakuu odpaří dosucha. Odparek se rozpustí v dioxanu (o0 ml) a zpracovává se 20 hodin s 2-(dietylamino)etenolem (1,2 g) při pokojové teplotě. Po zředění vodou se sraženina odfiltruje, rozpustí v acetonu (100 ml) a zpracuje se se stechiometrickým množstvím kyseliny chlorovodíkové v eteru. Sraženin/ se odfiltruje, promyje etyleterem a rozpustí se ve vodě.
Zalkalizováním uhličitanem draselným, filtrací a krystalizaci z acetonu se vyrobí 0,o g 2-(dietylamino)-etylesteru 2-trans-(2-/2,3-dinietoxy-fenyl/-etenyl)-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyseliny, t.t. 148 až 150 °C.
Jestliže se postupuje podobným způsobem, vyrobí se následující sloučenina:
2-(dietylamino)-etylester 2-trans-(2-/2,3-dimetoxy-fenyl/-eter\yl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyseliny, olej. NMR spektrum (DMSO-dg): Й : 0,97 (t, ), 0,95 až 1,30 (m, 6,7-metylenový proton a
CHj
У СН2-СН3
-СН2-СН3), 2,54 (q, -N^ ), 2,70 (t, -О-СН2-СН2-Ы ), ^СНп—СН^
2,4 až 2,8 (m, b,7-metylenový proton а -СН^-СН^). 3,88 (s, -OCH}), 3,81 (s, -ОСЬ^), 4,22 (t, -O-CH2-CH2-N ), 4,78 (dd, C-6 proton), o,38 (d, C-9 proton), 7,18 (d, C-8 proton), 7,39 (d, Η β -vinylový proton), 8,07 (Ha -vinylový proton), 7,18 až 7,4b (m, fenylové protony).
Příklad 12
2-trans-(2-/2-metyl-fenyl/-eteny1)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-e)pyrimidin-7-karboxylová kyselina (5 g) se zpracovává s hydrogenuhličitanem sodným (1,25 g) ve vodě (15 ml) při 80 °C tak dlouho, dokud zpracování není kompletní. Ochlazením na 5 °C vznikne sraženina, která se odfiltruje a promyje ledovou vodou. Vyrobí se tak sodná sůl 2-trans-(2-/2-metyl-fenyl/-etenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyseliny, t.t. vySSí než 300 0 C (3,9 g).
Analogickým postupem se vyrábějí následující sloučeniny:
Sodná sůl 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-nietyl-4-oxo-4H-pyrido(1 ,2-a)pyrimidin-7-kmrbnxylové kyseliny, t.t. vyšší než 300 °C, sodná sůl 2-trans-(2-/3-metoxy-fenyl/-etenyl)-3-etyl-o,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyseliny, t.t. vyšší než 300 °C (rozkl.).
Příklad 13
Trimetylsulfoxoniumjodid (3,39 g) se zpracovává s 50% hydridem sodným (0,74 g) v dimetylformamidu (70 ml) za míchání b0 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá roztok metylesteru 2,3-dimetyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyseliny, t.t. 130 až 132 °G (3 g) v dimetylformamidu (30 ml).
Směs se nechá reagovat jednu hodinu za míchání za pokojové teploty. Potom se zředí ledovou vodou a extrahuje se etylecetátem.
Roztok se odpaří dosucha. Odparek se krystaluje 2 isoprópyléteru. Vyrobí se 1,8 g metylesteru 2,3-dimetyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido( 1 ,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyseliny, t.t. 114 eŽ 116 °C, který se zpracovává s 3-chlorbenzaldehydem (2,05 g' v metanolu (70 ml' za přítomnosti metoxidu sodného (1,1 g) za míchání při b0 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení se reakční směs zředí ledovou vodou, okyselí se dihydrogenfosforečnanom sodným a extrahuje se etylecetátem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odpcrek se vyčistí chromtogx^fií nr sloupci silikagelu, eluce směsí benzen - etylacetát - kyselina octová v poměiu 40:10:0,5. Vyčištěním isopropyleterem se vyrobí 0,32 g 2-trans-(2f-/3-chloxTenyl/et>jnyl,)-3-nptyl-b,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido-(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyseliny, t.t. 190 až 195 % (rozkl.), IČ spektrum:v /С=О/ kyseliny l 710 cm', v /0=0/ ketonu I υυ5 _m“'.
Postupuje-li se obdobným způsobem, vyrobí se tyto sloučeniny;
2-trans-(2-fenyletenyl)-3-etyl-b,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyx-imidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 215 až 21b °C, NMR spektrum (CF3COói)) ;δ; 1,22 (m^ p 2,93 (m) (o,?-CH2 protony), 1,3b (t, CHqCH^), 2,93 (m, . 5,51 (dd, ϋ-ύ protonl, 7,01 (d, 0-9 pruLon),
7,31 (d, ϋβ vinylový proton), 7,b3 (br s , fenylové protony), 7,7j Μ, Ησ vinylový proton), 8,2b (d, C-8 proton),
2-trans-(2-fenyletenyl)-3-metyl-b,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1 ,2-a)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 222 qŽ 224 °C, NMr spektrum (CjyjOOD):^: 1,18 (t) a 2,84 (dd) (6,7-metyleno^ vé protony), 5,44 (dd, C-ь proton), b,95 (d, C-9 proton), 8,18 (d, C-8 proton),
2-trans-(2-fenyletenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 1u0 °C (rozkl.), NMR spektrum (CF^COOD): á'ť 1,13 (t, b ,7-metylenový proton a -CH2CH2CH3), 1 ,o0 až 2,00 (m, -CH2CH2CH3), 2,76 až 3,02 (m, -CH2CH2CH3), 5,47 (dd, C-6 proton), 6,97 (d, C-9 proton), 7,26 (d, Нд vinylový proton 7,38 ež 7,80 (m, HQ vinylový proton o fenylové protony), 8,20 (d, C-8 proton),
2-trans-(2-fenyletenyl)-b,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 205 až 210 °C (rozklad) a
2-trans-(2-fenyletenyl)-3-butyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 135 °C (rozklad), NMR spektrum (CF3COOD):R! 1,00 (m, □,7-metylenový proton),2,90 (m, ó,7-metylenový proton a -CHo-CH^-CH^-CHj). 5,66 (dd, proton), 6,95 (d, C-9 proton), 8,19 (d, C-8 proton),
2-trans-(2-/3-metoxyfenyl/etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-kcrboxylová kyseliny t.t. 184 až 188 °C, NMk spektrum (CF3COOD):ft: 1,22 (dd, jeden ze 6,7-metylenových protonů), 1,36 (t, -CH2-CH3). 2,96 (m, -CH2CH3 a 6,7-metylenový proton), 4,12 (s, DCH3), 5,50 (dd, C-b proton), 7,03 (d, C-9 proton), 7,36 (d, Ηβ vinylový proton), 7,ь8 (d, Ha vinylový proton), 7,18 až 7,70 (m, 4-fenylový protony), 8,26 (d, C-8 proton), Jy , tj — 1b Hz,
2-trans-(2-/2-metylfenyl/etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 225 až 227 °C,
2-trans-(2-/3-metylfenyl/etenyl)-3-etyl-b,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-e)pyrimidin-7-ksrboxylová kyselina, t.t. 165 °C (rozklad),
2-trans-(2-/3-metylfenyl/etenyl)-3-propyl-ь,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1 ,2-a)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 140 °C (rozklad),
2-trans-(2-/4-metylfenyl/etenyl)-3-etyl-ь,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 225 až 235 °C (rozklad),
2-trans-(2-/4-metylfenyl/etenyl)-3-propyl-b,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 140 až 150 °C (rozklad),
2-trans-(2-/2-metoxyfenyl/etenyl)-3-etyl-o,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-e)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 208 až 210 °C,
2-trans-(2-/2-metoxyfenyl/etenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 130 °C (rozklad),
2-trans-(2-/2-metylfenyl/etenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-kerboxylová kyselina, t.t. 140 °C (rozklad), NMR spektrum (CF3COOD):5: 1,12 (m, 6,7-metylenový proton a -CH2CH2CH3), 1,73 (m, -CH2CH2CH3), 2,47 (s, -CH·*), 2,87 (m, 6,7-metylenový proton e -СН^СН^СН^). 5,4b (dd, C-b proton), o,94 (d, C-9 proton), 7,16 (d, H vinylový proton), 7,96 (d, H vinylový proton), 3,19 (d, C-8 proton), Jn ц = 16 Hz,
2-trans-(2-/3-metoxyfenyl/etenyl)-3-propyl-b,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-n)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 130 °C (rozklad), NMR spektrum (CF3COOD):u: 1,13 (m, 6,7-metylenový proton a -CH^CIÍ^CHj). 2,88 (m, o,7-metylenový proton a -CH^CH^CHj). 5,4o (dd, C-b proton), o,97 (d, C-9 proton), 7,18 (d, Ηβ vinylový proton), 7,64 (d, Ha vinylový . proton), 8,21 (D, C-8 proton), u =1b Hz, n(i>n R
2-trans-(2-/3-etoxyfenyl/etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 188 až 190 °C,
2-trans-(2-/3-etoxyfenyl/etenyl)-3-propyl-ó,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido( 1 ,2-a)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 97 až 102 °C (rozklad),
2-trans-(2-/2,3-dlmetoxyfenyl/etenyl)-3-ety1-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyseliny, t.t. 188 až 190 °C,
2-trans-(2-/2,3-dimetoxyfenyl/etenyl)-3-propyl-b,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido( 1 ,2-a)pyrimidin-7-kerboxylová kyselina, t.t. 100 až 110 °C (rozklad),
2-trans-(2-/2,5-dimetoxyfenyl/etenyl)-3-propyl-b,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyselina, t.t. 170 až 173 °C, NMR spektrum (CF COOD):/: 1,20 (m, 6,6-metylenový proton), 2,39 (m, 6,7-metylenový proton a -CH^CH^CH^), 5,48 (dd, C-b proton), 7,00 (d, C-9 proton), 7,45 (d, НД vinylový proton), 7,98 (d, H# vinylový proton), 3,22 (d, C-8 proton), Rg ~ 16 Hz,
2-trens-(2-/2,5-dimetoxyfenyl/etenyl)-3-ety1-6,7-mctylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a Jpyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 192 až 195 °C,
2-trans-(2-/2-metoxy-3-etoxyfenyl/eteny1)-3-etyl-o,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyselina, t.t. 180 až 185 °C (rozklad),
2-trans-(2-/2-metoxy-3-etoxyfenyl/etenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyselina, t.t. 141 ež 143 °C,
2-trans-(2-/2-etoxy-3-metoxyfenyl/etenyl)-3-propyl-b,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido( 1 ,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyselina, t.t. 181 až 183 °C,
2-trans-(2-/2,4,5-trimetoxyfeny1/etenyl)-3-propyl-b,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyselina, t.t. 224 ež 226 °C,
2-trans-(2-/2,4-dimetylfenyl/etenyl)-3-propyl-o,7-ipetylen-4-oxo-4H-pyrido(1 ,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyselina, t.t. 134 ež 186 °C,
2-trans-(2-/3,4-dimetoxyfenyl/etenyl)-3-propy1-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyselina, t.t. 208 až 209 °C,
2-trans-(2-/4-nietoxyfenyl/eteny1)-3-propyl-b,7-me tylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidi n-7-karboxylové kyselina, t.t. 180 až 190 °C,
2-trens-(2-/4-metoxyfenyl/etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-kerboxylová kyselina, t.t. 235 ež 237 °C,
2-trans-(2-/2-etoxyfenyl/etenyl)-3-propy1-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 178 až 180 °C,
2-trans-(2-/3,5-dimetoxyfenyl/etenyl)-3-propy1-b,7-metylen-4- xo-4H-pyrido(1,2-a)pyri* midin-7-karboxylové kyselina, t.t. 170 až 180 °C (rozklad),
2-trans-(2-/2,5-dimetylfenyl/etenyl)-3-propyl-o,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyselina, t.t. 150 °C (rozklad),
2-trans-(2-/2,5-dimetylfenyl/etenyl)-3-ety1-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyselina, t.t.’205 ež 207 °C,
2-trans-( 2-/2-metylf eny l/etenyl)-3-butyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimid-7-karboxylová kyselina, t.t. 240 °C (rozklad),
2-trans-(2-/3-metoxyfenyl/etenyl)-3-butyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 15b až 156 °C,
2-trans-(2-/2,3-dimetoxyfenyl/etenyl)-3-butyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyselina, t.t. 197 cž 198 °C,
2-trans-(2-/2-metoxy-3-etoxyfenyl/etenyl)-3-butyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyselina, t.t. 155 až 157 °C,
2-trans (3-/2,3-<3 i etoxyf enyl/etenyl )-3-propyl-ó,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyselina, t.t. 177 ež 179 °C,
2-trans-(2-/2-tienyl/etenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidn-7-kařboxylová kyselina, t.t. 157 až 162 °C (rozklad),
2-trans-(2-/2-metylfenyl/etenyl)-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-e)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 179 až 182 °C,
2-trans-(2-/3-metylfenyl/etenyl)-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 272 až 274 °C,
2-trans-(2-/4-metylfenyl/etenyl)-6,7-me tylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylovó kyselina, t.t. 190 až 194 °C,
2-trans-(2-/2-inetoxyf enyl/etenyl )-0,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidin-7-kerboxylová kyselina, t.t. 1>0 °C (rozklad),
2-trbns-(2-/3-inetoxyl‘c-nyl/étcnyl )-G ,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1 ,2-e )pyrimidin-7-kerboxylová kyselina, t.t. 204 °C [rozklad),
2-trans-(2-/4-metoxyfenyl/etenyl)-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1 ,2-e)pyrimidin-7-karboxylové kyselina, t.t. 95 až 110 °C (rozklad,
2-trans-(2-/3-chlorfenyl/etenyl)-Ь,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 205 až 210 °C (rozklad),
2-trans-(2-/2,4-dimetylfenyl/etenyl)-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyselina, t.t. 199 až 202 °C,
2-trans-(2-/2,5-dime tylfeny1/e teny1)-6,7-m e tylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyselina, t.t. 195 až 200 °C,
2-trans-(2-/2,3.4-trimetoxyfenyl/etenyl)-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 180 až 182 °C,
2-trans-(2-/2-metylfenyl/etenyí)-3-metyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-knrboxylová kyselina, t.t. 240 °C (rozklad),
2-trans-(2-/3-netylfenyl/etenyl)-3-metyl-6,7-metylen-4-oxo-4-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 190 ež 205 °C (rozklad),
2-trans-(2-/4-metylfenyl/etenyl)-3-metyl-b,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-kurboxylová kyselina, t.t. 2o0 až 2ó5 °C (rozklad),
2-trans-(2-/2-nietoxyfenyl/etenyl)-3-nietyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-8)pyrimLdin-7-karboxylové kyselina, t.t. /00 ež /05 °C (rozklad), /-trans-(2-/7-me0ojyrfenyl/elnyyl)-7-meyy7-ú,7-meyyle747o0x74HH7pyrido(1,/-a)pyrimidin-7-kerboxylová kyselina, t.t. /00 až /05 °C, /-trans-(/-44--eeoxyfeinrl/etinyl)-/--eeyl-6,7--etylen-4-oxo-4H-ppyido(1,/-a)pyri-idin-7-karboxylové kyselina, t.t. //4 až //8 °C, /-erens-(/-/a,-ddiπlelyflenylletenyl)---melyl-6,7-melyle-4--oxo44H-pyrido(1,/-a)pyri-idie7 -7-karboxylová kyselina, t.t. //0 až /// °C (rozklad), /-eraes·)(/-//,5-ai-elelfennl/etlnyl)-3--elyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1 ,/-a)pyri-idin-7-karboxylová kyselina, t.t. //5 ež /40 °C (rozklad), /-trans-/2-/2,-ddiπlθOoxyfenyl/elenyl)-7-mely--6,--πletylen-4ooxo-4H-pyrldo(1 ,/-a)pyrimidin^-karboxylová kyselina, t.t. /07 až /09 °C (rozklad), /-tr8ns-(/-/2,4-dimleoxyfenel/etlnyl)-3-metyl-b,7-mltylen-4oOxo-4H-pyrido(1,/-a)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, ’ /-trans-//-// ,7ddimetoxyfenyl/eeenyl)-3-llely7-6,7-πetlyee---ooχo-4H-pyгido' (1 ,/-a)pyrimidin-7-k8rboxylová kyselina, t.t. 171 ež 174 °C (rozklad), /-trans-)(/-/3,4-dimeeoxχffnel/etlnyl)-3-meeyl-6,7-meeylln-4-oxo74H-pχyido(1 ,/-8)pyrimidin-7-karboxylová tysβlina, t.t. /07 až /10 °C (rozklad), /-er8es-/2-/3l4l5-erimltsxχfeIЦгl/etlnyl)-37-elyl-ϋ ,7-m‘tylen-4-oxo-4H-pyrido(1 ,/-8^γ1ιnidin-77k8rboxylová kyselina, t.t. 175 až 180 °G (rozklad) a / er8es-(/7//7tleryrllelelyrl)-3--leyl7b ,7--etylen-4-oxo-4H-pyrido( 1 , /-a)pyri-iLdin-7-kar-oxylová kyselina, t.t. /08 až /11 °C (rozklad).
Příklad 14
Následujícím způsobem se vyrábějí tablety, z nichž každá má hmotnost 150 aga obsahuje 50 —g účinná složky.
Složení (pro 10 000 tablet):
/-erans-(/-/3--etoxoffnel/elenel)l7“7lyl)tэ ,7-metxlen-4-oxo-4H-pxyido(1, /-a)pyyimiidin-7
-karboxylová kyselina 500 g laktoza 710 g kukuřičný Škyob //7,5 g talkový práSek /7,5 g st^ySt hořečnatý ' ' 15 g /-er8ns-(/-/3--lesxylfenel/etllnrl)-3-lell)6 ,7-metylen-4~oxo-4H-p.yrido (1 , /-a ^rinidin-7-karboxylová kyselina, laktoza a polovina kukuřičného škyobu se spolu smíchejl· Směs se pále prošije sítem s otvory o velikosti 0,5 mm. V teplé vodě (180 ml) se ' suspenduje kukuřičný Škrob (18 g). Získená pasta se použije pro gran^leci práěku. OmniHe se vysuší, rozetřou se ne sítu o velikosti ok 1,4 mm, pak se přidá zbývnaící mnnžství škřobu, talek β eteayát hořečnatý a vSe se pečlivě promíchá. Vyyobí se tablety o průměyu 8 mm. ‘ /
% %
0,2 %
Příklad 15
Aerosolový prostředek
2-trans-(2-/3-me toxy-fenyl/-etenyl)-3-etyl-b,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylová kyselina etanol lecitin směs dichlorfluormetanu a dichlortetrafluormetenu (směs v poměru 70:30) do
100 %.
Claims (2)
1. Způsob výroby substituovaných pyrido(1,2-a)pyrimidinů obecného vzorce I v němž (I), znamená vazbu, tekže mezi atomy uhlíku b a 7 je dvojná vazba nebo znamená skupinu -CHg-, takže v polohách 6, 7 pyridinového kruhu je napojen cyklopropanový kruh, znamená atom vodíku, metylovou, etylovou skupinu nebo dietylaminoetylovou skupina, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu, znamená furylovou, tienylovou nebo pyridylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy chloru, hydroxylovou skupinou, dimetylaminovou skupinou, trifluormetylovou skupinou, jednou nebo dvěma metylovými skupinami, jednou až třemi alkoxylovými skupinami s jedním až třemi atomy uhlíku, allylovou nebo allyloxylovou skupinou, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, Že se zpracovává sloučenina obecného vzorce II (II), v němž л, э lig mají shora uvedený význam, nebo Její sůl, s aldehydem obecného vzorce III OHG-itj (III), v němž Kj má shora uvedený význem, a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I, kde lij znamená vodík, převede na sloučeninu obecného vzorce 1 v rámci dalSích významů · R| uvedených výSe, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky piřijetelnou sůl a/nebo se sůl převede na volnou sloučeninu a/nebo se směs isomerů rozdělí .
na Jednotlivé isomery.
2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu substttoovarých pyridoll!,2-e)pyrimidinů obecného vzorce I, v němž A, Rj a Rg mají význam uvedený v bodě 1, Kj znamená tuliovou, tienylootu nebo pyridylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy chloru, hydroxylovou skupinou, jednou nebo dvěma metylovými skupinami, jednou až třemi alkozylovýml skupinami s jedním až třemi atomy uhlíku, ^Hylovou skupinou nebo allyloxylovou skupinou, a jejich farmaceuticky přijateniých solí, vyznačující se tím, Že se zpracovává sloučenina obecného vzorce II, v němž A, K, a Rg mají v bodě I uvedený význem, nebo její sůl, s aldehydem obecného vzorce III, v němž Rj má shora uvedený význam, a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená Ýodík, převede na sloučeninu obecného vzorce I v rámci dalSích významů pro R, uvedených výSe a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo se sůl převede na volnou sloučeninu a/nebo se směs isomerů rozdělí na Jednotlivé isomery.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS835287A CS244131B2 (en) | 1979-05-08 | 1983-07-12 | Method of substituted pyrido-(1,2-a) pyrimidines production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7915810 | 1979-05-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS321380A2 CS321380A2 (en) | 1984-12-14 |
| CS244107B2 true CS244107B2 (en) | 1986-07-17 |
Family
ID=10504995
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS805287A CS528780A2 (en) | 1979-05-08 | 1980-05-07 | Zpusob vyroby substituovanych pyrido-(1,2-a)pyrimidinu |
| CS803213A CS244107B2 (en) | 1979-05-08 | 1980-05-07 | Method of substituted pyrdoido-(1,2-a)pyrimidines production |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS805287A CS528780A2 (en) | 1979-05-08 | 1980-05-07 | Zpusob vyroby substituovanych pyrido-(1,2-a)pyrimidinu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4310526A (cs) |
| JP (1) | JPS562983A (cs) |
| AT (1) | AT375370B (cs) |
| AU (1) | AU527931B2 (cs) |
| BE (1) | BE883150A (cs) |
| CA (1) | CA1134359A (cs) |
| CH (1) | CH647777A5 (cs) |
| CS (2) | CS528780A2 (cs) |
| DE (1) | DE3015738A1 (cs) |
| DK (1) | DK200280A (cs) |
| ES (1) | ES8104287A1 (cs) |
| FI (1) | FI68824C (cs) |
| FR (1) | FR2456093A1 (cs) |
| GB (1) | GB2050353B (cs) |
| GR (1) | GR68075B (cs) |
| HU (1) | HU181778B (cs) |
| IE (1) | IE49787B1 (cs) |
| IL (1) | IL59802A (cs) |
| IT (1) | IT1209326B (cs) |
| LU (1) | LU82419A1 (cs) |
| NL (1) | NL8002656A (cs) |
| NO (1) | NO153137C (cs) |
| NZ (1) | NZ193579A (cs) |
| PH (1) | PH16695A (cs) |
| PT (1) | PT71197A (cs) |
| SE (1) | SE437158B (cs) |
| SU (2) | SU1217259A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA802390B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT377586B (de) | 1981-06-30 | 1985-04-10 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von substituierten pyrrolo-(2,1-b)-chinazolinen und pyrido(2,1-b)chinazolinen |
| US4537962A (en) * | 1982-02-04 | 1985-08-27 | Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. | Substituted 1,3,4-thiadiazolo[3,2-A]pyrimidines and compositions containing them |
| CA1211111A (en) * | 1982-02-15 | 1986-09-09 | Isao Yanagisawa | Process for preparing novel pyrimidone compounds |
| ES521739A0 (es) * | 1982-04-29 | 1984-07-01 | Erba Farmitalia | Procedimiento para preparar derivados cicloalifaticos condensados de pirido(1,2-a)pirimidinas sustituidas. |
| IL69274A (en) * | 1982-08-05 | 1986-08-31 | Erba Farmitalia | (substituted amino)derivatives of 3-benzylidene-pyrrolo(2,1-b)quinazolin-9-ones and 6-benzylidene-pyrido(2,1-b)quinazolin-11-ones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8300728D0 (en) * | 1983-01-12 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
| US4457932A (en) * | 1983-07-22 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Anti-ulcer agents |
| GB8501015D0 (en) * | 1985-01-16 | 1985-02-20 | Riker Laboratories Inc | Drug |
| JP2668259B2 (ja) * | 1988-02-18 | 1997-10-27 | 塩野義製薬株式会社 | 複素環化合物および抗潰瘍剤 |
| CA2724008A1 (en) * | 2008-01-11 | 2009-09-11 | Prasada Rao V.S. Lingam | Fused pyrimidine derivatives as trpv3 modulators |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4209622A (en) * | 1973-03-30 | 1980-06-24 | Chinoin Gygyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 3-(Ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine |
| US3935197A (en) * | 1975-05-16 | 1976-01-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-Styryl-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-ones |
| HU178910B (en) | 1977-08-19 | 1982-07-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 2,3-disubstituted-4-oxo-4h-pyrido/1,2-a/-pyrimidines |
| HU184058B (en) | 1977-12-29 | 1984-06-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new compounds with nitrogen bridge head |
| HU180701B (en) | 1977-12-29 | 1983-04-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing pyrido-/1,2-a/pyrimidines containing a carboxylic or ester group on the pirimidimering |
-
1980
- 1980-04-10 IL IL59802A patent/IL59802A/xx unknown
- 1980-04-10 US US06/138,879 patent/US4310526A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-04-10 AU AU57319/80A patent/AU527931B2/en not_active Ceased
- 1980-04-17 GB GB8012638A patent/GB2050353B/en not_active Expired
- 1980-04-18 PH PH23918A patent/PH16695A/en unknown
- 1980-04-21 ZA ZA00802390A patent/ZA802390B/xx unknown
- 1980-04-23 GR GR61754A patent/GR68075B/el unknown
- 1980-04-24 DE DE19803015738 patent/DE3015738A1/de not_active Withdrawn
- 1980-04-30 NZ NZ193579A patent/NZ193579A/xx unknown
- 1980-05-05 LU LU82419A patent/LU82419A1/fr unknown
- 1980-05-06 IT IT8021821A patent/IT1209326B/it active
- 1980-05-06 FI FI801464A patent/FI68824C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-07 SE SE8003433A patent/SE437158B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-07 CH CH3571/80A patent/CH647777A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-07 ES ES491238A patent/ES8104287A1/es not_active Expired
- 1980-05-07 SU SU802917352A patent/SU1217259A3/ru active
- 1980-05-07 IE IE945/80A patent/IE49787B1/en unknown
- 1980-05-07 DK DK200280A patent/DK200280A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-07 BE BE2/500A patent/BE883150A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-07 NO NO801342A patent/NO153137C/no unknown
- 1980-05-07 CS CS805287A patent/CS528780A2/cs unknown
- 1980-05-07 CA CA000351417A patent/CA1134359A/en not_active Expired
- 1980-05-07 PT PT71197A patent/PT71197A/pt unknown
- 1980-05-07 HU HU801121A patent/HU181778B/hu unknown
- 1980-05-07 CS CS803213A patent/CS244107B2/cs unknown
- 1980-05-08 AT AT0245680A patent/AT375370B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-08 JP JP6001780A patent/JPS562983A/ja active Pending
- 1980-05-08 FR FR8010290A patent/FR2456093A1/fr active Granted
- 1980-05-08 NL NL8002656A patent/NL8002656A/nl not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-05-27 US US06/267,450 patent/US4341780A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-06-24 SU SU813308438A patent/SU1158045A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU608580B2 (en) | 1,4-disubstituted piperazine compounds, their production and use | |
| EP0091241B1 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| AU643337B2 (en) | Condensed heterocyclic compounds, their production and use | |
| US4186135A (en) | Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation | |
| SU999972A3 (ru) | Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров | |
| IE58005B1 (en) | New 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| CS244107B2 (en) | Method of substituted pyrdoido-(1,2-a)pyrimidines production | |
| US4940711A (en) | Antihypertensive N-piperazinylalkanoylanilides | |
| US3845060A (en) | 1-(1-(2,3-dihydro-2-benzofuryl)-alkyl)-4-aminohexahydroisonicotinic acid amides or nitriles | |
| US4388237A (en) | 6(1-Piperazinyl), piperidino and (1(homopiperazinyl)11-cyanomethylene morphanthridines | |
| SU999973A3 (ru) | Способ получени производных пиридо (1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей или их оптически активных изомеров | |
| JPH03505204A (ja) | ３環式３―オキソ―プロパンニトリル誘導体およびその調製方法 | |
| US4072756A (en) | Tricyclo piperidino ketones and soporific compositions thereof | |
| US4495187A (en) | Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents | |
| NO173865B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner | |
| US4376121A (en) | Antiallerigically-active imidazothienopyrimidine derivatives | |
| SU1279530A3 (ru) | Способ получени замещенных пиррол или пиридо /2,1- @ / хиназолинов или их солей | |
| US4148903A (en) | Antipsychotic, antiserotonin and antihistaminic pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines | |
| US4086348A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| US4547501A (en) | Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents | |
| US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| JPS62132884A (ja) | ２−ベンジルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体 | |
| DD215545A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines (1,2,4)triazolo (4,3-a)chin-oxalin-4-amin-derivats | |
| US4268512A (en) | Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation | |
| US3705245A (en) | 7-amino - 2-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)dibenz(b,f)(1,4)oxazepines acting on the central nervous system |