CH660011A5 - Substituierte carboxy-thiazolo-(3,2-a)-pyrimidin-derivate. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Carbo-xy-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidinderivate, auf ein Verfahren zu deren Herstellung und auf pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten. Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel

R

ROC

lxXX

^ \ CH=CH-F

(I)

V*4

Ni,

worin R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unsubstituierten Piperidino- oder N-Pyrrolidinylring oder einen Morpholino-ring, der unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgrup-pen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen N-Piperazinylring, der unsubstituiert oder durch einen aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Pyridyl und Phenyl gewählten Substituenten substituiert ist, bilden;

c) eine Gruppe der Formel:

«4

~NR6-(CH2)„-R7

worin R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, n für 0,1,2 oder 3 steht und R7 einen unge-5 sättigten heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere aus Stickstoff und Schwefel gewählte Heteroatome enthält und unsubstituiert oder durch einen oder zwei aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählte Substituenten substituiert ist, 10 bedeutet; steht;

R, für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituierten Pyridylring oder einen Phenylring, der unsubstituiert oder durch einen oder zwei aus Halogen, Al-1S kyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählte Substituenten substituiert ist, steht;

R2 für Wasserstoff oder ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; und 20 R3 für einen Thienyl-oder Pyridylring, von denen jeder unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, steht oder R3 für eine Gruppe der Formel:

25

worin R für a) Hydroxyl;

b) eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen unsubstituierten Pyridylring oder durch eine Gruppe der Formel:

<

30

steht, wobei R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Formyloxy, Alka-noyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino, For-mylamino, Alkanoylamino mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, 35 Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -(0)p-Rn, worin p für 0 oder 1 steht und Rn für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen steht, bedeuten; und die pharmazeutisch unbedenklichen 40 Salze davon.

Die Erfindung umfasst in ihrem Rahmen auch alle möglichen Isomeren (z.B. eis- oder trans-Isomere oder optische Isomere) und die Mischungen davon. Vorzugsweise liegt die Gruppe der Formel -CH = CH-R3 in der trans-Konfigura-45 tion vor.

Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkanoylo-xy- und Alkanoylaminogruppen können verzweigte oder unverzweigte Gruppen sein.

so Wenn R eine unsubstituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, ist es vorzugsweise Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy, Ethoxy, Isopropxy und n-Butoxy.

Wenn R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-55 men, die durch eine Gruppe der Formel worin R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben; d) eine Gruppe der Formel:

-NH-(CH2) m-N

/R4

-N'

60

/R4 XR,

^R5

worin m für 1, 2 oder 3 steht und R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben; oder e) eine Gruppe der Formel:

substituiert ist, darstellt, ist es z.B. Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das durch einen Substituenten substituiert ist, der aus Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffato-65 men in jedem Alkylrest, unsubstituiertem Morpholino oder durch eine Methylgruppe substituiertem Morpholino sowie Piperidino gewählt ist; vorzugsweise ist es Alkoxy mit 1 odei 2 Kohlenstoffatomen, das durch Dialkylamino mit jeweils 1

5

660 011

oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest oder durch Morpholino oder durch Piperidino substituiert ist.

Wenn R4 und/oder R5 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, ist die Alkylgruppe vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, Iso-propyl und tert.-Butyl.

Wenn eine Gruppe der Formel:

VR4

\r5

einen durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierten N-Piperazinylring darstellt, ist die Alkylgruppe vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl oder Propyl.

Wenn eine Gruppe der Formel:

-N-"*4 XR,

einen durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Morpholinoring darstellt, ist jede Alkylgruppe vorzugsweise Methyl.

Wenn R7 einen oben definierten ungesättigten heterocyclischen Ring darstellt, kann es sich um einen monocycli-schen oder bicyclischen heterocyclischen Ring handeln; vorzugsweise ist es ein monocyclischer heterocyclischer Ring, insbesondere ein Pyridyl-, Thiazolyl- oder Tetrazolylring; wenn dieser Ring substituiert ist, ist er vorzugsweise durch einen oder zwei aus Chlor, Methyl und Methoxy gewählte Substituenten substituiert.

R, ist vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Pyridyl oder Phenyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch einen oder zwei aus Methyl, Chlor und Methoxy gewählte Substituenten substituiert ist.

Wenn R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, ist es vorzugsweise Methyl oder Ethyl.

Wenn R2 ein Halogenatom darstellt, ist es vorzugsweise Chlor oder Brom.

Wenn R3 substituiertes Thienyl oder Pyridyl darstellt, ist es vorzugsweise durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl, substituiert.

Vorzugsweise sind R8, R9 und Ri0, die gleich oder verschieden sind, aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy oder Etho-xy, und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl, gewählt.

Wenn eines oder mehrere der Symbole R8, R9 und R10 Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, ist es beispielsweise Trifluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Trifluoralkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Trifluormethyl.

Eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Acetoxy oder Propionyloxy.

Eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffato-men ist vorzugsweise Acetylamino oder Propionylamino.

Bevorzugte erfndungsgemässe Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin

R für Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino-ethoxy mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, Piperidinoethoxy, Morpholino,

Morpholinoethoxy, Pyridylmethoxy, Pyridylmethylamino, Pyridylamino, Thiazolylamino oder Tetrazolylamino steht;

Ri für Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Pyridyl oder Phenyl steht;

5 R2 für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht; und R3 für a") eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder durch einen oder zwei aus Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-io atomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gewählte Substituenten substituiert ist; oder b") eine Thienyl- oder Pyridylgruppe, von denen jede unsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substituiert ist; steht; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

15

Beispiele von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen sind entweder Salze mit anorganischen Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und Aluminiumhydroxid, oder mit organischen Basen, wie Lysin, Tri-20ethylamin, Triethanolamin, Dibenzylamin, Methylbenzyl-amin, Di-(2-ethyl-hexyl)-amin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, N,N-Diethylaminoehtylamin, N-Ethylmorpholin, ß-Phenyl-ethylamin, N-Benzyl-ß-phenylethylamin, N-Benzyl-N,N-di-methylamin und den anderen unbedenklichen organischen 25 Aminen, oder Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und mit organischen Säuren, z.B. Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Ethan-sulfonsäure.

30 Bevorzugte Salze sind die Natrium- und die Kaliumsalze sowie die Hydrochloride der basischen Ester, z.B. der Di-ethylaminoethyl- und Dimethylaminoethylester.

Beispiele von besonders bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen sind:

35 6-Chlor-7-trans- (2-phenyl-ethyl)-5-oxo-5H- thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans -[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans- [2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-40 thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans -[2-(3-pyridyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans- [2-(3-methyl -phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 45 6-Methyl-7-trans- [2-(4-ethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans -[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-50 thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-ChIor-7-trans- [2-(2,4-dimethyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Chlor-3-phenyl-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo -5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 55 6-Chlor-3-methyl-7-trans -(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo -5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans -[2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans- [2-(4-fluor-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thia-60 zolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Brom-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5- -oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans -[2-(2-methoxy-3-ethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 65 6-Chlor-7-trans -[2-(2,5-dimethyl-phenyl )-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Chlor-7-trans -[2-(4-chlor-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thia-zolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

660 011

6

6-Methyl-7-trans -[2-(2,4-dimethyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Methyl-7-trans -[2-(2-methoxy-3-ethoxy-phenyl)-ethenyl] -

5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans -[2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Methyl-7-trans-[2-(2,6-dichlor-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans -[2-(4-chlor-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon, insbesondere die Natriumsalze der Carbonsäure, und die Alkyl-ester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, insbesondere die Ethyl-, Isopropyl- und Butylester, sowie die Dialkyl-amino-ethylester mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden erfin-dungsgemäss mittels eines Verfahrens hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) eine Verbindung der Formel:

(II)

worin R, R[ und R2 die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem Aldehyd der Formel:

R3-CHO

worin R3 die obige Bedeutung hat, umsetzt oder b) eine Verbindung der Formel:

"1 ROC*

(III)

(IV)

worin R, Ri und R2 die obigen Bedeutungen haben, Q für Aryl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und YH für ein saures Anion steht, mit einem Aldehyd der obigen Formel III umsetzt, oder c) eine Verbindung der Formel:

Rivn—^Yr2

ROC

-WS:

(V)

HO

worin R, Rt und R2 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:

worin R3 die obige Bedeutung hat und R12 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt und/oder gegebenenfalls eine freie 5 Verbindung der Formel I aus einem Salz davon herstellt.

Das saure Anion Y(_) in den Verbindungen der Formel IV und VI ist beispielsweise ein saures Anion, das von einer Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise von Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, abgeleitet ist.

10 Wenn Q in den Verbindungen der Formel IV und VI für Aryl steht, ist es vorzugsweise Phenyl; und wenn Q für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, ist es vorzugsweise Ethyl.

Bevorzugte Salze von Verbindungen der Formel II sind 15 beispielsweise Salze mit anorganischen Basen, wie Natrium-, Kalium- und Calciumsalze, sowie Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II oder ei-20 nes Salzes davon mit einem Aldehyd der Formel III wird vorzugsweise ausgeführt in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Natriumethylat, Natriummethylat, Natriumhydrid, Natriumamid oder Kalium-tert.-butylat, in einem Lösungsmittel, das beispielsweise aus Methanol, Etha-25 Hol, tert.-Butanol, Dioxan, DMSO (Dimethylsulfoxid) und deren Gemischen gewählt ist, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich zwischen ca. 0 und 120 °C liegt.

Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel IV und einem Aldehyd der Formel III sowie die Umsetzung 30 einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI oder mit einer Verbindung der Formel VII kann beispielsweise ausgeführt werden durch Behandlung mit einer Base, wie Dimethylsulfinylcarbanion oder Natriummethylat oder Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat oder 35 mit einem Alkyllithium- oder einem Aryllithiumderivat, vorzugsweise mit Methyllithium oder Butyllithium oder Phenyl-lithium, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlor-methan, Dichlorethan, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid 40 oder deren Gemischen bei Temperaturen, die von ca. 0 bis ca. 100 °C variieren.

Eine Verbindung der Formel I kann nach bekannten Verfahren in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden; beispielsweise können freie Hydroxylgruppen, 45 die als Substituenten in der Phenylgruppe R3 vorliegen, ver-ethert werden durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkyl-halogenid in Gegenwart einer Base, wie Na2C03, K2C03, NaH, NaNH2, Natriummethylat oder Natriumethylat, in einem Lösungsmittel, das z.B. aus Methanol, Ethanol, Di-50 oxan, Aceton, Dimethylformamid, Hexamethylphosphor-säuretriamid, Tetrahydrofuran und deren Gemischen gewählt ist, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich zwischen ca. 0 und ca. 150 °C liegt. Ferner können die ver-etherten Hydroxylgruppen in freie Hydroxylgruppen überge-55 führt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Pyridin-hydrochlorid oder mit einer starken Säure, wie HCl, HBr oder HI, oder mit einer Lewissäure, wie A1C13 oder BBr3.

(+)

R3-CH2-P(Q)3Y<->

worin Q, R3 und Y(_) die obigen Bedeutungen haben, oder alternativ mit einer Verbindung der Formel:

O

R3-CH2-P

or12 OR,2

Eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppe der /yj\ 6.0 Formel -COR eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, wird erfindungsgemäss in eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppe der Formel -COR für Carboxyl steht, übergeführt durch Hydrolyse, z.B. basische Hydrolyse unter Verwendung von beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid fis in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol, wobei man bei einer Temperatur im Be-(VII) reich von Raumtemperatur bis ca. 150 °C arbeitet; die gleiche Reaktion kann auch beispielsweise durch Behandlung

7

660 Oli mit Lithiumbromid in Dimethylformamid bei einer Temperatur von mehr als 50 °C oder durch Behandlung mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder lodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure in Essigsäure bei Temperaturen über 50 C ausgeführt werden.

Eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppe der Formel -COR für Carboxyl steht, wird erfindungsgemäss in eine Verbindung der Formel I übergeführt, worin die Gruppe der Formel -COR für eine veresterte Carboxylgruppe, z.B. eine Carbalkoxygruppe, die unsubstituiert oder durch eine Pyridylgruppe oder durch eine Gruppe der Formel:

-CON H-(CH2)m-N

vr5

worin m, R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben, darstellt, übergeführt, indem man die Carbonsäure, z.B. nach einem der oben beschriebenen Verfahren, in das entsprechende Halogencarbonylderivat überführt und das Halogencar-10bonylderivat dann mit einer Verbindung der Formel:

«4

Rs worin R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben, substituiert ist, steht, und zwar durch Veresterung, z.B. mittels herkömmlicher Verfahren, z.B. durch Umsetzung eines alkalischen Salzes der Säure mit einem geeigneten Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis ca. 100 °C.

Alternativ kann die Veresterung einer Verbindung der Formel I, worin die Gruppe der Formel -COR eine Carboxylgruppe darstellt, ausgeführt werden, indem man die Carbonsäure in das entsprechende Halogencarbonylderivat, vorzugsweise Chlorcarbonylderivat, überführt durch Umsetzung mit z.B. dem gewünschten Säurehalogenid, z.B. Oxa-lylchlorid, Thionylchlorid, PCI3, PC15 oder POCl3, entweder in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichlorethan, Methylenchlorid, oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich von ca. 0 bis ca. 120 °C liegt, und anschliessende Umsetzung des resultierenden Halogencarbonylderivates mit einem geeigneten Alkohol der Formel R'-OH, worin R' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, das unsubstituiert oder durch eine Pyridylgruppe oder eine Gruppe der Formel:

yR.4 yR4

HN oder H2N -(CH2)m-I\ \r5 n

Ri

V*4

XRS

worin R4und R5 die obigen Bedeutungen haben, substituiert ist, z.B. in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichlorethan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen ca. 0 und ca. 120 °C, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triethyl-amin oder Pyridin.

Ferner wird eine Verbindung der Formel 1, worin die Gruppe der Formel -COR eine freie Carboxylgruppe darstellt, erfindungsgemäss in eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppe der Formel -COR eine Gruppe der Formel

-CON

/R4

oder eine Gruppe der Formel:

worin m, R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben, umsetzt, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichlorethan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofu-20 ran, bei Temperaturen zwischen ca. 0 und ca. 120 °C, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin.

Alternativ wird eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppe der Formel -COR eine Gruppe der Formel 25 -CONH-(CH2)n-R7, worin n für 0 steht und R7 die obige Bedeutung hat, darstellt, erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppe der Formel -COR eine freie Carboxylgruppe oder eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, 30 mit einer Verbindung der Formel H2N-R7, worin R7 die obige Bedeutung hat, umsetzt, z.B. in Gegenwart von Polyphos-phorsärue bei einer Temperatur zwischen ca. 80 °C und ca. 160 °C in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dime-35 thylformamid oder Dimethylacetamid.

40 Eine Nitrogruppe, die als Substituent in einem Phenyl-ring in einer Verbindung der Formel I vorliegt, wird erfindungsgemäss in eine Aminogruppe übergeführt durch Behandlung mit Stannochlorid in konzentrierter Salzsäure, wobei man erforderlichenfalls ein organisches Colösungsmittel, 45 wie Essigsäure, Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet, und zwar bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und ca. 100 °C.

Eine Hydroxxyl- oder eine Aminogruppe als Substituent in einem Phenylring in einer Verbindung der Formel I kann 50 unter Anwendung herkömmlicher Methoden, die in der organischen Chemie gut bekannt sind, in eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bzw. eine Alkanoyl-aminogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen übergeführt werden.

55 Auch die fakultative Salzbildung aus einer Verbindung der Formel I sowie die Überführung eines Salzes in die freie Verbindung und die Trennung eines Gemisches von Isomeren in die einzelnen Isomeren können nach herkömmlichen Methoden ausgeführt werden.

60 Z.B. kann die Trennung eines Gemisches von optischen Isomeren in die einzelnen Isomeren ausgeführt werden durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base und anschliessende fraktionierte Kristallisation.

Ferner kann die Trennung eines Gemisches von geome-65 trischen Isomeren z.B. durch fraktionierte Kristallisation ausgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:

660 011

8

ROC

'XL

(VIII)

worin R und Rj die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel:

Benzol, Toluol oder Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur zwischen 0 und 50 °C.

Die Verbindungen der Formel X, worin R2 für Wasser-stoff steht, können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VIII oder ein Salz davon, wie oben definiert, mit einer Verbindung der Formel:

10

ri3o°c-Ch2

R„ OOC-ÇH-R 13 12

A»

(IX)

worin R2 die obige Bedeutung hat und R13 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt.

Bevorzugte Salze von Verbindungen der Formel VIII sind beispielsweise Salze mit organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, lodwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure.

Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel VIII oder einem Salz davon und einer Verbindung der Formel IX kann beispielsweise ausgeführt werden in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Polyphosphorsäure (Polyphosphorsäure bedetet ein Gemisch von etwa gleichen Gewichtsmengen 99%iger H3P04 und P2O5), Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei einer Temperatur, die vorzugsweise zwischen ca. 50 und 150 °C liegt; die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Essigsäure, Ameisensäure, Benzol, Toluol, Xylol, Ethylenglycolmono-methylether oder Dichlorethan, ausgeführt werden, wird aber vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt.

Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:

20

25

30

35

40

(x)

45

worin Y einen Rest darstellt, der in ein oben definiertes Anion Y(-) übergeführt zu werden vermag, und R, Ri und R2 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel PQ3, worin Q die obige Bedeutung hat, umsetzt, und zwar in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur.

Die Verbindungen der Formel V können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:

(XI)

worin R, R ] und R2 die obigen Bedeutungen haben, oxi-diert, z.B. mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Dicyclo-hexylcarbodiimid und Phosphorsäure oder Pyridiniumtri-fluoracetat (Moffat-Reaktion) in einem Lösungsmittel, wie

Y»

(XII)

15

50

55

60

65

worin R13 die obige Bedeutung hat und Y' für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom steht, umsetzt, wobei man die gleichen experimentellen Bedingungen wie für die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel VIII und einer Verbindung der Formel IX anwendet.

Alternativ können die Verbindungen der Formel X, worin R2 von Wasserstoff verschieden ist, beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin R2 von Wasserstoff verschieden ist, mit einem N-Halogensuccinimid, vorzugsweise N-Bromsuccinimid, in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder CC14, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur.

Alternativ können die Verbindungen der Formel X, worin R2 für Chlor oder Brom steht, hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel X, worin R2 für Wasserstoff steht, mit einem geeigneten Halogenierungsmit-tel, wie Chlorsuccinimid oder Bromsuccinimid, S02C12 oder Pyridinium-bromid-perbromid, wobei man bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100 °C arbeitet und als Lösungsmittel in der Reaktion mit S02C12 beispielsweise CC14 oder Dichlorethan, bei der Reaktion mit Pyridinium-bromid-per-bromid z.B. Pyridin und bei der Reaktion mit einem Halo-gensuccinimid z.B. Benzol verwendet.

Die Verbindungen der Formel XI können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel X bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100 °C mit Kalium- oder Natriumacetat in Dimethylformamid umsetzt, wobei man das entsprechende Acetoxyderivat erhält, das seinerseits zu dem entsprechenden Alkohol der Formel XI hydrolysiert wird, beispielsweise durch Behandlung mit 37%iger HCl in Dioxan bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur.

Die Verbindungen der Formel III, VI, VII, VIII, IX und XII sind bekannte Verbindungen und können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden; in manchen Fällen sind sie im Handel erhältliche Produkte.

Die Verbindungen der Formel I haben antiallergische Aktivität und sind daher brauchbar für die Prophylaxe und die Behandlung aller Affektionen allergischen Ursprunges, z.B. Bronchialasthma, allergische Rhinitis, Heuschnupfen, Urticaria und Dermatitis. Die antiallergische Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen wird z.B. durch die Tatsache gezeigt, dass sie in den folgenden biologischen Tests wirksam sind:

in vitro

1) Test der durch A 23 187 ausgelösten SRS-Produktion aus peritonealen Rattenzellen gemäss M.K. Bach und J.R. Brashler (J. Immunol. 113, 2040, 1974);

2) Test der durch Antigen ausgelösten SRS-Produktion aus zerkleinerter Meerschweinchenlunge gemäss W.E. Brocklehurst (J. Physiol. ]_5L 416, 1960); und

9

660 011

in vivo

3) Test der durch IgG vermittelten passiven peritonealen Anaphylaxie bei der Ratte gemäss H.C. Morse, K.J. Bloch und K.F. Austen (Journal Immunology 101, 658, 1968); und

4) Test der durch IgE vermittelten passiven cutanen Anaphylaxie (PCA) bei der Ratte gemäss A.M.J.N. Blair (Immunology 16, 749,1969).

Die Resultate dieser biologischen Tests zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen z.B. wirksam sind als Inhibitoren der immunologischen Freisetzung von allergischen Mediatoren, z.B. Histamin, aus den Mastzellen und als Inhibitoren der Erzeugung und/oder Freisetzung von anaphylak-tischen Mediatoren, wie «slow reacting substances» (SRS), in dem peritonealen und in dem pulmonalen System, ausgelöst durch Challenge mit einem Ionophor oder mit einem Antigen.

Es gibt Beweise dafür, dass «slow reacting substances», die neuerdings als Leukotriene, C, D und E identifiziert wurden (B. Samuelsson, Prostaglandins 19, 645, 1980) eine wichtige Rolle bei der Auslösung von Bronchospasmen bei menschlichem allergischen Asthma spielen (P. Sheard, und A.M.J.N. Blair, Int. Arch. Allergy 38, 217, 1970).

Ein Mittel, das die Bildung von SRS zu hemmen vermag, ist daher von therapeutischem Wert bei der Behandlung von allergischem Asthma.

Eine wichtige Eigenschaft der erfindungsgemässen Verbindungen ist, dass sie auch bei oraler Verabreichung als antiallergische Mittel wirksam sind.

Als bevorzugtes Beispiel einer Verbindung mit antiallergischer Aktivität kann die folgende genannt werden: 6-Chlor-7-trans -(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo -5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure.

Im Hinblick auf ihren hohen therapeutischen Index können die erfindungsgemässen Verbindungen gefahrlos in der Medizin verwendet werden.

Beispielsweise beträgt die angenäherte akute Toxizität (LD50) der Verbindung 6-Chlor-7-trans -(2-phenyl-ethenyl)-5-OXO-5H- thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure bei der Maus, bestimmt durch einzelne Verabreichung zunehmender Dosen und gemessen am 7. Tag nach dem Tag der Behandlung per os mehr als 800 mg pro kg.

Analoge Toxizitätsdaten wurden für die anderen erfindungsgemässen Verbindungen gefunden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können an Menschen in herkömmlicher Weise verabreicht werden, beispielsweise oral oder parenteral, bei einer täglichen Dosierung von vorzugsweise 0,5 bis 15 mg/kg, oder durch Inhalation, vorzugsweise bei einer täglichen Dosierung von 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 0,5 bis 25 mg, oder durch topische Anwendung (z.B. für die Behandlung von Urticaria und Dermatitis), z.B. mittels einer Creme, die ca. 0,5 bis 5 mg, vorzugsweise 1 bis 2 mg, des wirksamen Prinzips auf 100 mg der Creme enthält. Die Natur der pharmazeutischen Präparate, die die erfindungsgemässen Verbindungen in Kombination mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten, hängt natürlich von der gewünschten Art der Verabreichung ab.

Die Präparate können in herkömmlicher Weise mit den üblichen Bestandteilen formuliert werden. Z.B. können die erfindungsgemässen Verbindungen in Form von wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Aerosolen sowie Pulvern, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirupen, Drops, Suppositorien oder Cremes oder Lotionen für die topische Anwendung verabreicht werden.

Somit sind die pharmazeutischen Präparate, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, für die orale Verabreichung vorzugsweise Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, die die Wirksubstanz zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit oder Cellulose; Gleitmitteln, z.B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Poly-5 ethylenglycolen; enthalten, oder sie können auch Bindemittel, wie Stärke, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethyl-cellulose, Gummiarabikum, Tragantgummi, Polyvinylpyrro-lidon; Sprengmittel, wie Stärken, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglycolat; aufschäumende Gemische; Farbstof-io fe; Süssungsmittel; Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate und Laurylsulfate; und ganz allgemein nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise herge-15 stellt werden, z.B. durch Mischen. Granulieren. Tablettieren, Überziehen mit Zucker oder Überziehen mit Filmen.

Für die Behandlung von allergischem Asthma können die erfindungsgemässen Verbindungen auch durch Inhalation verabreicht werden. Für diesen Zweck geeignete Präpa-20 rate können eine Suspension oder Lösung des Wirkstoffes, vorzugsweise in Form eines Salzes, wie das Natriumsalz, in Wasser für die Verabreichung mit Hilfe eines herkömmlichen Zerstäubers aufweisen. Alternativ können die Präparate eine Suspension oder eine Lösung des Wirkstoffbestand-25 teils in einem herkömmlichen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluorethan, aufweisen, die aus einem Druckbehälter, z.B. einem Aerosoldispen-ser, verabreicht werden soll.

Wenn das Medikament in dem Treibmittel nicht löslich 30 ist, kann es erforderlich sein, dem Präparat ein Colösungs-mittel, wie Ethanol, Dipropylenglycol oder Isopropylmyri-stat, und/oder ein oberflächenaktives Mittel zuzusetzen, um das Medikament in dem Treibmittelmedium zu suspendieren; derartige oberflächenaktive Mittel können beliebige für 35 diesen Zweck verwendete Mittel sein, wie nicht ionogene oberflächenaktive Mittel, wie z.B. Lecithin.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch in Form von Pulvern mit Hilfe eines geeigneten Einblaseapparats verabreicht werden; in diesem Falle können die Pulver t0 des Wirkstoffes mit feiner Partikelgrösse mit einem Verdünnungsmaterial, wie Lactose vermischt werden.

Ferner können die erfindungsgemässen Verbindungen auch durch intradermale oder intravenöse Injektion in her-t5 kömmlicher Weise verabreicht werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können nicht nur für die innerliche Verabreichung, sondern auch in Präparaten für die topische Anwendung, z.B. als Cremes. Lotionen oder Pasten für die Verwendung in dermatologischen Be-50 handlungen. Anwendung finden.

Für diese Präparate kann der Wirkstoffbestandteil mit herkömmlichen öligen oder emulgierenden Excipientien gemischt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfin-55 dung.

Beispiel 1

5 g 2-Amino-thiazol-5-carbonsäuremethylester wurden unter Rühren bei 100 C 3 Stunden lang mit 9.11 g 2-Me-60 thyl-acetessigsäureethylester in 25 g Polyphosphorsäure (13.3 g H,P04 und 11.7 g P;05) umgesetzt. Nach dem Abkühlen, dem Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren mit 20° oiger NaOH wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus CH;C1:-Hexan kristallisiert und er-65 gab 5.46 g 6,7-DimethyI-5-oxo-5H-thiazolo-[3.2-a]-pyrimi-din-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 158 bis 159 C. der in Gegenwart von 2.7 g Natriummethylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 120 Stunden lang mit 3.52

660 011

g Benzaldehyd in 120 ml Methanol umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen und dem Einengen im Vakuum wurde der Niederschlag abfiltriert und in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Ameisensäure gelöst, Die Lösung wurde mit Eiswasser verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und aus Isopropylalko-hol kristallisiert und ergab 2,8 g 6-Methyl-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 257 bis 259 °C.

N.M.R. (CF3COOD), 5, p-p.m.: 2,50 (s) (3H, -CH3), 7,36 (d) (1H, ß-Ethenylproton), 7,40-7,90 (m) (5H, Phenyl-protonen), 7,73 (d) (1H, a-Ethenylproton), 9.07 (s) (1H, C-3-Proton); JHaHß= 16 Hz.

In analoger Weise wurden unter Verwendung der entsprechenden Acetessigsäureethylester die folgenden Verbindungen hergestellt:

7-trans- (2-Phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H -thiazolo-[3,2-a]-pyri-midin-2-carbonsäure, Smp. 246-248 °C;

6-Ethyl-7-trans -(2-Phenyl-ehtenyl)-5-oxo-5H- -thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin -2-carbonsäure, Smp. 254-256 °C; 6-Propyl-7-trans -(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H -thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 255-257 °C; und 6-Chlor-7-trans -(2-phenyI-ethenyl)-5-oxo-5H -thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 265-270 °C.

Beispiel 2

2g 6,7-Dimethyl-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäuremethylester, hergestellt gemäss Beispiel 1, wurden in Gegenwart von 1,36 g Natriummethylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 48 Stunden lang mit 2,02 g 2-Methyl-benzaldehyd in 60 ml Methanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Ameisensäure gelöst; die Lösung wurde mit Eiswasser verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Durch Kristallisation aus Methanol erhielt man 0,67 g 6-Methyl-7-trans -[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 251 bis 254 °C.

N.M.R. (CDCI3 + CF3COOD), 8, p.p.m.: 2,44 (s) (6H, -CH3), 7,15 (d) (1H, ß-Ethenylproton), 7,34 (m) (3H, C-3-, C-4- und C-5-Phenylprotonen), 7,68 (m) (1H, C-6-PhenyI-proton), 7,96 (d) (1H, a-Ethenylproton), 8,93 (s) (1H, C-3-Proton ); JHaHß = 16 Hz.

In analoger Weise wurden unter Verwendung der entsprechenden Aldehyde die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Methyl-7-trans -[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 241-244 °C. 6-Methyl-7-trans -[2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

Smp. 252-255 °C;

6-Methyl-7-trans -f2-(2,4-dimethyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure, Smp.

272-275 °C;

6-Methyl-7-trans -[2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

Smp. 257-260 °C;

6-Methyl-7-trans -[2-(2-methoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

Smp. 241-244 °C;

6-Methyl-7-trans -[2-(3-methoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

Smp. 255-258 °C;

6-Methyl-7-trans -[2-(4-methoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo -[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

Smp. 255-257 °C;

10

6-Methyl-7-trans [2-(2-ethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans -[2-(3-ethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

5 6-Methyl-7-trans -[2-(2,3-dimethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

Smp. 254-256 °C;

6-Methyl-7-trans -[2-(2-methoxy-3-ethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure, 10 Smp. 242-244 °C;

6-Methyl-7-trans -[2-(2-ethoxy-3-methoxy-phenyl)-ethenyl]-

5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans -[2-(2,5-dimethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

15 Smp. 245-247 °C;

6-Methyl-7-trans -[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Methyl-7-trans -[2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure; 20 6-Methyl-7-trans -[2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-etheneyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Methyl-7-trans -[2-(3-chlor-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans -[2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-25 öxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Methyl-7-trans -[2-(4-chlor-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

Smp. 281-284 °C;

6-Methyl-7-trans -[2-(2-fluor-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-30 thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans -[2-(3-fluor-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans -[2-(2-chlor-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

35 6-Methyl-7-trans -[2-(2,6-dichlor-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] pyrimidin-2-carbonsäure,

Smp. 265-268 °C;

6-Methyl-7-trans -[2-(3,4-dichlor-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 40 6-Methyl-7-trans -[2-(4-fluor-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

Smp. 230-234 °C;

6-Methyl-7-trans -[2-(4-ethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

45 6-Methyl-7-trans -[2-(2-nitro-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans -[2-(3-nitro-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans- [2-(4-nitro-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-5c thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans -[2-(4-amino-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans -[2-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; und 55 6-Methyl-7-trans -[2-(2,4-dichlor-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure.

Beispiel 3

3,5 g 6,7-Dimethyl-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-60 2-carbonsäuremethylester, hergestellt gemäss Beispiel 1, wurden in Gegenwart von 2,75 g Natriummethylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 42 Stunden lang mit 5,5 g 2-Py-ridincarboxaldehyd in 100 ml Methanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und in 05 Ameisensäure gelöst; die Lösung wurde mit Eiswasser verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Durch Kristallisation aus Methanol erhielt man 2,4 g 6-Methyl-7-trans -[2-(2-pyridyl)-ethenyl] -5-

11

660 011

oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 260 bis 265 °C.

N.M.R. (CDCI3-CF3COOD), 5, p.p.m.: 2,45 (s) (3H, CH3), 8.02 (d) und 8.06 (d) (2H, Ethenylprotonen), 8,02 (dd) (1H, C-5-Pyridylproton), 8,38 (bd) (1H, C-3-Pyridylproton), 8,60 (bd) (1H, C-4-Pyridylproton), 8,78 (d) (1H, C-6-Pyri-dylproton), 8,84 (s) (1H, C-3-Proton); JHaHß = 16 Hz.

In analoger Weise wurden unter Verwendung geeigneter Heteroarylaldehyde die folgenden Verbindungen hergestellt: 6-Methyl-7-trans -[2-(3-pyridyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 272-275 °C; 6-MethyI-7-trans -[2-[4-pyridyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazo-lo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; und

6-Methyl-7-trans- [2-(2-thienyl)-ethenyl] -5-öxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure.

Beispiel 4

Durch Arbeiten gemäss Beispiel 1, 2 und 3 unter Verwendung geeigneter Acetessigsäureester und Aldehyde wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

7-trans-[2-(2-Methyl-phenyl) -ehtenyl]-5-oxo-5H- thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 7-trans-[2-(3-Methyl-phenyl) -ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

7-trans-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

7-trans-[2-(4-Methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 7-trans-[2-(2,3-dimethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thia-zolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 7-trans-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] pyrimidin-2-carbonsäure;

7-trans-[2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazo-lo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Ethyl-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Ethyl-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Ethyl-7-trans-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethenyl]-5- oxo-5H-thiazolo [3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Ethyl-7-trans -[2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Ethyl-7-trans -[2-(2,3-dimethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Ethyl-7-trans -[2-(4-ethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Ethyl-7-trans -[2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Ethyl-7-trans -[2-(3-pyridyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; und 6-Ethyl-7-trans -[2-(2-thienyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure.

Beispiel 5

5,5 g 7-Methyl-5-oxo -5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 146 bis 148 °C, hergestellt gemäss Beispiel 1, wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 30 Minuten lang mit 3,6 g Sulfurylchlorid in 150 ml Dichlorethan umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, das NaHC03 enthielt; die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum zur Trok-kene eingedampft; durch Kristallisation aus Methanol erhielt man 4,28 g 6-Chlor-7-methyl -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 218 bis 220 °C, der in Gegenwart von 2,68 g Natriummethylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 24 Stunden lang mit 3,5 g Benzaldehyd in 150 ml Methanol umgesetzt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Ameisensäure gelöst. Die Lösung wurde mit Eiswasser verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. 5 Durch Kristallisation aus CH2Cl2-Methanol erhielt man 3,1 g 6-Chlor-7-trans -(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo- 5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 265 bis 270 °C unter Zersetzung.

N.M.R. (CF3COOD-CDCI3), S, p.p.m.: 7,59 (d) (1H, ß-îoEthenylproton), 7,40-7,80 (m) (5H, Phenylproton), 8.01 (d) 1H, a-Ethenylproton), 8,88 (s) (1H, C-3-Proton); JHaHß = 16 Hz.

In analoger Weise wurden unter Verwendung geeigneter Aldehyde die folgenden Verbindungen hergestellt: 15 6-Chlor-7-trans -[2-(2-methyl-phenyl(-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

Smp. 270-273 °C;

6-Chlor-7- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-20 [3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

Smp. 270-272 °C;

6-Chlor-7-trans -[2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] pyrimidin-2-carbonsäure,

Smp. 280-285 °C;

25 6-Chlor-7-trans- [2-(2-methoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

Smp. 262-266 °C;

6-Chlor-7-trans -[2-(3-methoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

30 Smp. 262-267 °C;

6-Chlor-7-trans -[2-(4-methoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

Smp. 269-274 °C;

6-Chlor-7-trans -[2-(2,3-dimethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-35 5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

Smp. 263-265 °C;

6-Chlor-7-trans -[2-(2,5-dimethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

Smp. 271-273 CC;

40 6-Chlor-7-trans [2-(3-ethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans -[2-(4-fluor-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thia-zolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

Smp. 283-288 °C (Zers.);

45 6-Chlor-7-trans -[2-(4-chlor-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thia-zolo-[3,2-a] -pyrimdin-2-carbonsäure,

Smp. 305-307 °C;

6-Chlor-7-trans -[2-(3-pyridyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

so Smp. 235-240 °C;

6-Chlor-7-trans -[2-(4-pyridyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans -[2-(2-thienyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

55 Smp. 284-286 °C;

6-Chlor-7-trans -[2-(2-methoxy-3-ethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 255-257 °C,

6-Chlor-7-trans -[2-(2-pyridyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-60 [3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans -[2-(2-chIor-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thia-zolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

Smp. 277-280 °C;

6-Chlor-7-trans -[2-(3-chlor-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-65 thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

Smp. 276-278 °C;

6-Chlor-7-trans -[2-(2-fluor-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thia-zolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

660 011

12

6-Chlor-7-trans -[2-(3-fluor-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thia-zolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans- [2-(2,4-diemthyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Chlor-7-trans -[2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

Smp. 276-279 'C,

6-Chlor-7-trans -[2-(2-ethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

Smp. 276-278 C;

6-Chlor-7-trans -[2-(4-ethoxy-phenyl)-ethenyl] -4-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

Smp. 270-272 eQ

6-Chlor-7-trans -[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Chlor-7-trans [2-(2,4-diemthoxy-phenyl)-ethenyI] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimdin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans -[2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Chlor-7-trans -[2-(2-nitro-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thia-zolo-[3,2-a] pyrimdin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans -[2-(3-nitro-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thia-zolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans -[2-(4-nitro-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thia-zolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

Smp. 245-260 °C(Zers.);

6-Chlor-7-trans -[2-(2-ethoxy-3-methoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Chlor-7-trans -[2-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Chlor-7-trans -[2-(3,4-5-trimethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 270-272 °C;

6-Chlor-7-trans -[2-(2,4,5-trimethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Chlor-7-trans -[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans -[2-(4-amino-phenyl]-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-]3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans -[2-(2,6-dichlor-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure,

Smp. 290-294 °C;

6-Chlor-7-trans -[2-(2,4-dichlor-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] pyrimidin-2-carbonsäure; und 6-Chlor-7-trans -[2-(3,4-dichlor-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure.

Beispiel 6

3,4 g 7-Methyl-5-oxo -5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäuremethylester, hergestellt gemäss Beispiel 1, wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 40 Minuten lang mit 5,31 g Pyridinium-bromid-perbromid in 80 ml wasserfreiem Pyridin umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, und. der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Die rohe Verbindung wurde über eine Si02-Säule unter Verwendung von Chloroform und Ethylacetat im Verhältnis 100:5 als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 3,3 g 6-Brom-7-methyl -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 199 bis 201 C erhalten wurden, der in Gegenwart von 0,75 g Natriummethylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 48 Stunden lang mit 2,3 g Benzaldehyd in 90 ml Methanol umgesetzt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Ameisensäure gelöst; die Lösung wurde mit Eiswasser verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Durch Kristallisation aus Methanol erhielt man 2,4 g 6-Brom-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 281 bis 285 °C.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen 5 hergestellt:

6-Brom-7-trans -[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Brom-7-trans -[2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; io 6-Brom-7-trans -[2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; und

6-Brom-7-trans -[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure.

15 Beispiel 7

5 g 2-Amino-thiazol-5 -carbonsäuremethylester wurden unter Rühren bei 100 °C 4 Stunden lang mit 10, 6 g 4-Chlor-acetessigsäureethylester in 25 g Polyphosphorsäure umgesetzt. Nach dem Abkühlen, dem Verdünnen mit Eiswasser 20 und dem Neutralisieren mit 35%iger NaOH wurde der Niederschlag mit Ethylacetat extrahiert und über eine Si02-Säu-le unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Durch Kristallisation aus Isopropyl-ether erhielt man 2,75 g 7-Chlormethyl-5-oxo -5H-thiazolo-25 [3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 139 bis 141 °C, der unter Rühren bei Rückflusstemperatur 16 Stunden lang mit 3,15 g Triphenylphosphin in 100 ml Acetonitril umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Acetonitril gewa-3G sehen und ergab 3,35 g (2-Carbomethoxy-5-oxo-thiazolo -[3,2-a]-pyrimidin-7-yl)-methyl-triphenyl -phosphoniumchlo-rid vom Schmelzpunkt 180 bis 181 °C unter Zersetzung, das unter Rühren zu einer Suspension von 0,3 g 75%igem NaH in 60 ml Dimethylsulfoxid und 40 ml Dichlorethan zugesetzt 35 und bei Raumtemperatur 20 Stunden lang mit 1,4 g 3-Pyri-dincarboxaldehyd umgesetzt wurde. Die Lösung wurde dann mit Eiswasser verdünnt, und der rohe Niederschlag wurde mit Dichlorethan extrahiert; die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der ro-4C he Rückstand wurde aus Isopropylalkohol kristallisiert und ergab 1,3 g 7-trans-[2-(3-Pyridyl) -ethenyl]-5-oxo-5H-thiazo-lo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäuremethylester, der durch Behandlung mit 50 ml eines Gemisches von 37%iger HCl und Essigsäure im Verhältnis 1:1 bei Rückflusstemperatur 40 45 Stunden lang hydrolysiert wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit 37%iger NaOH neutralisiert; der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Durch Kristallisation aus CHCl3-Ethanol erhielt man 0,87 g 7-trans-[2-(3-Py-50 ridyl) -ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-car-bonsäure vom Schmelzpunkt 264 bis 267 °C.

N.M.R. (CDClj- CF3COOD), 5, p.p.m.: 6,95 (s) (1H, C-6-Proton), 7,53 (d) (1H, ß-Ethenylproton), 8,02 (d) (1H, a-Ethenylproton), 8,20 (dd) (1H, C-5-Pyridylproton), 55 8,60-9.03 (m) (2H, C-4- und C-6-Pyridylprotonen), 8,90 (s) (1H, C-3-Proton), 9,11 (bs) (1H, C-2-Pyridylproton); JHunp = 16 Hz.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

60

7-trans-[2-(2-Pyridyl) -ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-aj py-rimidin-2-carbonsäure;

7-trans-[2-(6-Methyl -2-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; «5 7-trans-[2-(2-ThienyI)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazoIo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure,

3-Methyl-7-trans -[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

3-Methyl-7-trans -[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

3-Phenyl-7-trans- [2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; und 3-Phenyl-7-trans -[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure.

Beispiel 8

IO g 2-Amino-4-methyl-thiazol -5-earbonsäuremethyI-ester wurden unter Rühren bei 100 °C 4 Stunden lang mit 17 g 2-Ethyl-acetessigsäureethylester in 50 g Polyphosphorsäure umgesetzt. Nach dem Abkühlen, dem Verdünnen mit Eiswasser und dem Neutralisieren mit 35%iger NaOH wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und aus Hexan kristallisiert und ergab 9,9 g 6-Ethyl-3,7-di-methyl -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäu-reethylester vom Schmelzpunkt 122 bis 124 °C, der bei Rückflusstemperatur 11 Stunden lang mit 13,75 gN-Brom-succinimid in 260 ml Benzol umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit Ethylacetat verdünnt und mit 5%igem NaHC03 und dann mit Wasser, bis sie neutral war, geschüttelt. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trok-kene und Kristallisation des Rückstandes aus Isopropylether erhielt man 6,7 g 7-Brommethyl-6-ethyl -3-methyl-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 146 bis 148 °C, der unter Rühren bei Rückflusstemperatur 5 Stunden lang mit 5,4 g Triphenylphosphin in 160 ml Benzol umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Benzol gewaschen und ergab 9,7 g (2-Carbethoxy-6-ethyl-3-methyl -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-7-yl)-methyl-triphenyl-phosphoniumbromid vom Schmelzpunkt 152 °C, das in 80 ml Dichlorethan gelöst und bei -15 °C tropfenweise mit 10,6 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyl-lithium in Hexan behandelt wurde. Eine Lösung von 2,47 g Benzaldehyd in 10 ml Dichlorethan wurde unter Rühren tropfenweise zugegeben, wobei man die Temperatur auf —15 °C hielt; das Reaktionsgemisch wurde zuerst 3 Stunden lang bei —10 C und dann 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde schliesslich mit NaH2P04 neutralisiert und mit Eiswasser verdünnt, worauf es mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und zur Trockene eingedampft; die Kristallisation des Rückstandes aus CH2Cl2-Methanol ergab 4 g 6-Ethyl-3-me-thyl -7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H -thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 175 bis 176 °C, der bei Rückflusstemperatur durch Behandlung mit 67 ml einer l%igen Lösung von KOH in Methanol 30 Minuten lang hydrolysiert wurde. Nach dem Abkühlen wurde das ausgefallene Kaliumsalz durch Filtration gewonnen und dann in heisser Ameisensäure gelöst. Durch Verdünnen mit Eiswasser erhielt man einen Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen wurde; Waschungen mit Chloroform ergaben 3,1 g reine 6-Ethyl-3-methyl-7-trans -(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H -thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-car-bonsäure vom Schmelzpunkt 257 bis 260 °C.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Ethyl-3-methyl-7-trans -[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Ethyl-3-methyl-7-trans -[2-3-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Ethyl-3-phenyl-7-trans -[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; und 6-Ethyl-3-phenyl-7-trans -[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure.

13 660 011

Beispiel 9

1,5 g 2-Amino-4-methyl-thiazol-5-carbonsäureethylester wurden unter Rühren bei 100 °C 3 Stunden lang mit 2,65 g 2-Chlor-acetessigsäureethylester in 20 g Polyphosphorsäure 5 umgesetzt. Nach dem Abkühlen, dem Verdünnen mit Eiswasser und dem Neutralisieren mit 30%iger NaOH wurde der Niederschlag mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde über eine SiOrSäule unter Verwen-10 dung von Hexan und Ethylacetat im Verhältnis 70:30 als Eluierungsmittel gereinigt; durch Kristallisation aus Hexan erhielt man 1,52 g 6-Chlor-3,7-dimethyl-5-oxo -5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 140 bis 141 °C, der in Gegenwart von 1,8 g Kalium-15 tert.-butylat unter Rühren bei 25 °C 3 Stunden lang mit 1,2 g Benzaldehyd in 30 ml tert.-Butanol umgesetzt wurde.

Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser, das einen Überschuss an NaH2P04 enthielt, verdünnt, und der Niederschlag wurde mit Chloroform extrahiert; die organische Lö-20 sung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation aus Methanol erhielt man 0,6 g 6-Chlor-3-methyl -7-trans-(2-pheynl-ethenyl)-5-oxo -5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 248 bis 250 °C.

25

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3,6-Dimethyl-7-trans- [2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure; 30 3,6-Dimethyl-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure; 3,6-Dimethyl-7-trans- [2-(3-ethoxy-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure; 3,6-Dimethyl-7-trans- [2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-35 5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure;

3,6-Dimethyl-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-methyl-7-trans- [2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure; 40 6-Chlor-3-methyl-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-

5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-methyl-7-trans- [2-(4-fluor-phenyl)-ethenyl]-

5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-methyl-7-trans- [2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]-45 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-phenyl-7-trans- [2-(4-fluor-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure; 3,6-Dimethyl-7-trans- [2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure; so 6-Chlor-3-methyl-7-trans- [2-(2,5-diemthyl-phenyl)-ethenyl]-

5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure

6-Methyl-3-phenyl-7-trans- [2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5.oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Methyl-3-phenyl-7-trans- [2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]-

55 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Chlor-3-phenyl-7-trans- (2-penyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thia-zolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 199-202 °C; 6-Chlor-3-phenyl-7-trans- [2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-(3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure; 60 6-Chlor-3-phenyl-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-

5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-phenyl-7-trans- [2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] pyirmidin-2-carbonsäure; 6-Chlor-3-phenyl-7-trans- [2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl]-

65 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Methyl-3-phenyl-7-trans -[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-

5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-3-phenyl-7-trans- [2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethe-

660 011

nyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Methyl-3-phenyl-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure; 3,6-Dimethyl-7-trans -[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Methyl-3-phenyl-7-trans- [2-(3-pyridyl)-ethenyl] - 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Chlor-3-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure, 6-Chlor-3-(4-chlor-phenyl)-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Chlor-3-(4-methyl-phenyl)-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Chlor-3-phenyl- 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Chlor-3-(4-chlor-phenyl)-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbon-säure;

6-Chlor-3-(4-methyl-phenyl)-7- trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbon-säure;

6-Chlor-3-(4-methoxy-phenyl)- 7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5- oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbon-säure;

6-Chlor-3-(4-chlor-phenyl)-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbon-säure;

6-Chlor-3-(4-methyl-phenyl)-7- trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbon-säure;

6-Chlor-3-(4-methoxy-phenyl)-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbon-säure;

6-Methyl-3-(4-methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbon-säure;

3-(4-Chlor-phenyl)-6-methyl-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbon-säure;

6-Chlor-3-(4-methoxy-phenyl)-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-4-OXO-5H- thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure; 3-(4-Methoxy-phenyl)-6-methyl-7-trans- [2-(3-methyl-phe-nyl)-ethenyl)- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-car-bonsäure;

6-Chlor-3-(4-methyl-phenyl)-7-trans- [2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] - pyrimidin-2-carbon-säure;

6-Chlor-3-(4-chlor-phenyl)-7-trans- [2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäu-re; und

6-Chlor-3-(4-methoxy-phenyl)-7-trans- [2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbon-säure.

Beispiel 10

Durch Arbeiten gemäss den Beispielen 7, 8 und 9, ausgehend von 4-Pyridyl-2-amino- thiazol-5-carbonsäureestern und geeigneten Acetessigsäureestern und unter Verwendung geeigneter heteroaromatischer Aldehyde wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-(3-Pyridyl)-7-trans- [2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure; 3-(3-Pyridyl)-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Methyl-3-(3-pyridyl)-7-trans- [2-(2-methyl-phenyl)-ethe-nyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Chlor-3-(3-pyridyl)-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-

14

thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Methyl-3-(3-pyridyl)-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethe-nyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Methyl-3-(3-pyridyl)-7-trans- [2(4-methyl-phenyl)-ethenyl]-5 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Chlor-3-(3-pyridyl)-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-

5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] - pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-(3-pyridyl)-7-trans- [2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure;

xo 6-Chlor-3-(3-pyridyl)-7-trans- [2-(4-methyl-phenyl) -ethenyl]-

5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure; und

6-Chlor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethe-nyl] - 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure.

15

Beispiel 11

12,8 g 7-Chlormethyl-5-oxo-5H- thiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-2-carbonsäuremethylester, hergestellt gemäss Beispiel 7, 2owurden in Dimethylformamid gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur 20 Stunden lang mit 10 g wasserfreiem Ka-liumacetat umgesetzt. Nach dem Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen und ergab 12,7 g 7-Acetoxymethyl-5-oxo- 5H-thiazo-2Slo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäuremethylester, der durch Behandlung mit 20 ml 37%iger HCl in 100 ml Dioxan unter Rühren bei Raumtemperatur 2 Stunden lang hydrolysiert wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Aceton verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und dann mit wässri-30 gern Na2HP04 behandelt; durch Filtrierung und Neutralwaschen mit Wasser erhielt man 7,1 g 7-Hydroxymethyl-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäuremethylester, der in Gegenwart von 1 ml Trifluoressigsäure und 1,71 ml Pyridin unter Rühren bei Raumtemperatur 20 Stunden lang mit 35 14,01 g Dicyclohexylcarbodiimid in 90 ml Benzol und 40 ml Dimethylsulfoxid umgesetzt wurde. Nach Behandlung mit 3,1 g Oxalsäuredihydrat bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, und die organische Lösung wurde im Vakuum zur Trockene einge-40 engt; der Rückstand wurde über eine Si02-Säule unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol im Verhältnis 95:5 als Eluierungsmittel gereinigt. Die so erhaltenen 2,7 g 7-Formyl-5-oxo- 5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimi-din-2-carbonsäuremethylester wurden unter Behandlung mit 45 0,43 g 50%igem NaH in 10 ml Dimethylsulfoxid und 6 ml Dichlorethan bei Raumtemperatur 18 Stunden lang mit 2,94 g Triphenylphosphoniumbenzylchlorid umgesetzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Eiswasser verdünnt, und der Niederschlag 50 wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, durch Kristallisation aus Isopropylalkohol erhielt man 1,9 g 7-trans-(2-phe-nyl-ethenyl)- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] pyrimidin-2-carbon-säuremethylester, der durch Behandlung mit 80 ml einer 0,5%igen Lösung von KOH in 95%igem Ethanol bei Rück-55 flusstemperatur 1 Stunde lang hydrolysiert wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in Dimethylformamid-Ameisensäure gelöst; die Lösung wurde dann mit Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen; durch Kristallisation aus CHCl3-Isopro-60 pylalkohol erhielt man 1,3 g 7-trans-(2-Phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 246 bis 248 °C.

es N.M.R. (CF3COOD-CDCI3), 5, p.p.m.: 6,84 (s) (1H, C-6-Proton), 7,12 (d) (1H, ß-Ethenylproton), 7,45-7,74 (m) (5H, Phenylprotonen), 7,85 (d) (1H, a-Ethenylproton), 8,97 (s) (1H, C-3-Proton) ; JHaHß = 16 Hz.

15

660 Oli

Beispiel 12

5,2 g 6-Ethyl-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thia-zolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure wurden bei Rückflusstemperatur 3 Stunden lang mit 3 ml Thionylchlorid in 60 ml Dioxan umgesetzt; dann wurde das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde bei 50 °C 30 Minuten lang mit einem Überschuss an Methanol umgesetzt; dann wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde mit Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus CH2Cl2-Isopropylether erhielt man 4,1 g 6-Ethyl-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyri-midin-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 214 bis 215 C.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Chlor-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H- thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäuremethylester; 6-Methyl-7-trans- [2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäureethylester; 6-Methyl-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäureethylester; 6-Chlor-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäureethylester; 6-Chlor-7-trans- [2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäureethylester; 6-Chlor-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo- thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäureethylester.

In analoger Weise wurden die Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest der in den Beispielen 1 bis 10 beschriebenen Verbindungen hergestellt.

Beispiel 13

1,9 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)- ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure wurden unter Rühren bei 60 C 6 Stunden lang mit 3 g Ethyliodid und 1,75 g wasserfreiem K2C03 umgesetzt. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus Ethanol erhielt man 1 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)- ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 193 bis 194 °C.

Beispiel 14

1,1 g 6-Methyl-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure wurden bei Rückflusstemperatur 3 Stunden lang mit 0,8 ml Thionylchlorid in 30 ml Dioxan umgesetzt; dann wurde das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur 20 Stunden lang mit 1,13 g 2-(Diethylamino)-ethanol umgesetzt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde der Niederschlag abfil-triert, in 40 ml Aceton gelöst und mit der stöchiometrischen Menge HCl in Ether behandelt; der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und in Wasser gelöst. Durch Alkalischstellen mit K2C03, Abfiltrieren des Niederschlages und Kristallisation aus Ether erhielt man 0,5 g 6-Methyl-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure-2- (diethylamino)-ethyl-ester

N.M.R. (CDCl3-CF3COOD), 5, p.p.m.: 1,42 (S) (6H, -N(CH2CH3)2], 2,40 (s) (3H, -CH3), 3,40 (q) [4H, -N(CH2CH3)2], 3,67 (m) (2H, -OCH2CH2N<), 4,84 (m) (2H, -OCH2CH2N<), 7,17 (d) (1H, ß-Ethenylproton), 7,50 (m) (6H, a-Ethenylproton und Phenylprotonen), 8,90 (s) (1H, C-3-Proton).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Methyl-7-trans - [2-(4-methylphenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimdin-2-carbonsäure- 2-(diethylamino)-ethylester;

6-Methyl-7-trans - [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-s thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure-2-(diethyIamino)-ethylester;

6-Chlor-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenylj- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure-2-(diethylamino)-ethylester;

io 6-Chlor-7-trans- [2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure- 2-(diethylamino)-ethylester;

6-Chlor-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure- 2-(diethylamino)-ethyl-i5 ester, Smp. 152-155 °C;

6-Chlor7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H- thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure- 2-(diethylamino)-ethyl-ester;

6-Methyl-7-trans- [2-(3.methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-20 thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure- 2-(diethylamino)-ethylester;

6-Methyl-7-trans- [2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure- 2-(diethylami-no)-ethylester;

25 6-ChIor-7-trans- [2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] pyrimidin-2-carbonsäure- 2-(diethylamino)-ethylester; und

6-Chlor-7-trans- [2-(2,5-dimethylphenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure- 2-(diethylamino)-30 ethylester.

In analoger Weise wurden die Dialkylaminoethylester mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest der in den Beispielen 1 bis 10 beschriebenen Verbindungen hergestellt.

Beispiel 15

1,1g 6-Chlor-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo- 5H-thia-zolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäuremethylester, hergestellt 40 gemäss Beispiel 12, wurden unter Rühren bei 120 °C 48 Stunden lang mit 0,85 g 2-Aminopyridin in 25 g Polyphosphorsäure umgesetzt. Nach dem Abkühlen, dem Verdünnen mit Eiswasser und dem Neutralisieren mit 35%iger NaOH wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewa-45 sehen; durch Reinigung über eine Si02-Säule unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel und anschliessende Kristallisation aus CH2 Cl2-Methanol erhielt man 0,4 g 6-Chlor-7-trans- (2-phenyl-ethenyl) -5-oxo-5H- thiazolo-[3,2-a] pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)- carboxamid vom Schmelz-50 punkt 305 bis 308 °C.

N.M.R. (CDCI3-CF3COOD), 5, p.p.m.: 7,30-8,30 (m) (11H; Ethenylprotonen, Pyridylprotonen, und Phenylprotonen), 9,15 (s) (1H, C-3-Proton).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen 55 hergestellt:

6-Methyl-7-trans -[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-carboxamid; 6-Chlor-7-trans- [2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N-(2-pyridyl) -carboxamid; 60 6-Chlor-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-carboxamid; 6-Methyl-7-trans- [2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N-(2-thiazolyl)-carboxamid; 6-Methyl-7-trans - [2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-65 thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-carboxamid; 6-Methyl-7-trans- [2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-carboxamid; 6-Methyl-7-trans-[2- (2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-

660 Oli

5H-tWazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-carboxamid; 6-Chlor-7-trans- [2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl ]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-(2-thiazolyl)-carboxamid; 6-Methyl-7-trans- [2-(2,4-dimethyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-carboxamid; 6-Chlor-7-trans- [2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-earboxamid; 6-Chlor-7-trans- [2-(2,5-methyl-phenyl)-ethenylJ- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] - pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-carboxamid; 6-Chlor-7-trans- (2-phenyl -ethenyl)-5-oxo-5H- thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N-(2-thiazolyl) -carboxamid; 6-Methyl-7-trans- [2-(3-pyridyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-carboxamid; und 6-Methyl-7-trans- [2-(3-pyridyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N-(2-thiazolyl)-carboxamid.

Beispiel 16

2,4 g 6-Chlor-2-chlorcarbonyl- 7-trans(2-phenyl-ethe-nyl)-5- oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] pyrimidin, hergestellt gemäss Beispiel 14, wurden bei Raumtemperatur 2 Stunden lang mit 2 g Morpholin in 60 ml Dioxan umgesetzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit wässrigem K2C03 behandelt und mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus CH2CL2-Ethylalkohol kristallisiert und ergab 1,7 g 6-Chlor-2-morpholinocarbonyl-7- trans-(2-phenyl-ethenyl)-5H- thia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 293 bis 295 °C.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Methyl-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N-(2-morpholino-ethyl)- carboxamid;

6-Methyl-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N- [2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-ethyl)-carboxamid;

6-Methyl-7-trans -[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N-(2-piperidinio-ethyl)-carb-oxamid;

6-Chlor-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H- thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N-(2-morpholino- ethyl)-carboxamid; 6-Chlor-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H- thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N-[2-(4-methyl-piperazin- l-yl)-ethyl]-carboxamid;

6-Chlor-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H- thiazolo-[3,2-a] pyrimidin-2-N- (2-piperidino-ethyl)-carboxamid; 6-Chlor-7-trans- [2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N- (2-morpholino-ethyl)-carb-oxamid;

6-Chlor-7-trans- [2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N- (2-morpholino-ethyl)-carb-oxamid;

6-Chlor-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N- (2-morpholino-ethyl)-carb-oxamid;

6-Chlor-7-trans- [2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2N- [2(4-methyl-piperazin-l-yl)-ethyl]-carboxamid;

6-Chlor-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-N- [2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-ethyl]-carboxamid;

6-Chlor-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N-(2-piperidino-ethyl)-carb-oxamid;

6-Chlor-2-morpholinocarbonyl-7-trans- [2-(3-methyl-phe-nyl)-ethenyl]- 5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 6-Chlor-2-morpholinocarbonyl-7- trans- [2-(2-methyl-phe-

16

nyl)-ethenyl]- 5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 6-Chlor-2-morpholinocarbonyl-7-trans- [2-(4-methyl-phe-nyl)-ethenyl]- 5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 6-Chlor-2-morpholinocarbonyl-7-trans- [2-(2,5-dimethylphe-5 nyl)-ethenyl] 5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimdin-5-on; 6-Methyl-2-morpholinocarbonyl-7-trans- [2-(2-methyl-phe-nyl)-ethenyl]- 5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 6-Methyl-2-morpholinocarbonyl-7-trans- [2-(3-methyl-phe-nyI)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 10 6-Methyl-2-morpholinocarbonyl-7-trans- [2-(4-methyl-phe-nyl)-ethenyl ]- 5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-5-on; ■ 6-Methyl-2-morpholinocarbonyl-7-trans- [2-(2,5-dimethyl-

phenyl)-ethenyl]- 5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, • 6-Chlor-2-piperidinocarbonyl-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-15 5H- thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 6-Chlor-2-[(4-methyl-piperazin-1 -yl)-carbonyl]- 7-trans-(2-phenyl-ethenyl) - 5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, 6-Chior-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-[(2-pyridyl)- methyl]-carboxamid; 20 6-Methyl-7-trans- [2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimdin- 2-N-[(2-pyridyl)-methyl]-carbox-amid;

6-Methyl-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimdin-2-N-[(2-pyridyl)-methyl] -carb-25 oxamid;

6-Chlor-7- [trans[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimdin-2-N-[(2-pyridyl)- methyl]-carbox-amid;

6-Chlor-trans-7- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl] - 5-oxo-5H-3o thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N- [(2-pyridyl)-methyl] -carb-oxamid;

6-Chlor-7-trans- [2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N-[(2-pyridyl)-methyl]-carb-oxamid;

35 6-Chlor-7-trans- [2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N-( 1 H-tetrazol-5-yl)-carbox-amid;

6-Methyl-7-trans- [2-(3-methyl.phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol- 5-yl)-carbox-4o amid;

6-Chlor-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol- 5-yl)-carbox-amid;

6-Chlor-7-trans- [2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-45 thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol- 5-yl)-carbox-amid;

6-Chlor-7-trans- [2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-

pyrimidin-2-N-( 1 H-tetrazol-5-yl)-carboxamid; so 6-Methyl-7-trans- [2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol- 5-yl)-carbox-amid;

6-Chlor-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol- 5-yl)-carboxamid, Smp. 55 285-295 °C (Zers.); und 6-Methyl-7-trans- [2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol- 5-yl)-carb-oxamid.

60 Beispiel 17

2,65 g 6,7-Dimethyl-5-oxo- thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure wurden in Gegenwart von 2,7 g Natriummethylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 96 Stunden lang mit 1,75 g Benzaldehyd in 60 ml Methanol umgesetzt. Nach 65 dem Abkühlen und Einengen im Vakuum wurde der Niederschlag abfiltriert und in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Ameisensäure gelöst. Die Lösung wurde mit Eiswasser verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit

17

660 Oli

Wasser neutral gewaschen und aus Isopropylalkohol kristallisiert und ergab 1,8 g 6-Methyl-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo- [3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 257 bis 259 °C.

Beispiel 18

3,5 g 6-Chlor-2-chlorcarbonyl- 7-trans-(2-phenyl-ethe-nyl)-5-oxo-5H-thiazolo- [3,2-a]-pyrimidin, hergestellt gemäss Beispiel 14, wurden bei Raumtemperatur 18 Stunden lang mit 4,3 g N-(2-Hydroxy-ethyl)-morpholin in 200 ml Dioxan umgesetzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit wässrigem NaHC03 behandelt und mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus CH2Cl2-Isopropylether kristallisiert und ergab 2,7 g 6-Chlor-7-trans- (2-phenyl-ethe-nyl)-5-oxo-5H- thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure-2-morpholino-ethylester vom Schmelzpunkt 177 bis 182 °C.

N.M.R. (CDC13), Ô, p. p.m.: 2,57 (m) (4H, C-3- und C-5-Morpholinylprotonen), 2,74 (t) (2H, -COOCH2CH2N < ), 3,71 (m) (4H, C-2- und C-6-Morpholinylprotonen), 4,48 (t) (2H, -COOCH2CH2N<), 7,3-7,7 (m) (6H, ß-Ethenylproton und Phenylprotonen), 7,91 (d) (1H, a-Ethenylproton), 8,44 (s) (1H, C-3-Proton).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Methyl-7-trans- [2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure- 2-morpholino-ethylester;

6-Methyl-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidm-2-carbonsäure-2-morpholmo-ethylester;

6-Chlor-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure- 2-morpholino-ethylester;

6-Chlor-7-trans- [2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure- 2-morpholino-ethylester;

6-Chlor-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H~ thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure-2-piperidino- ethylester; 6-Chlor-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H- thiazolo-[3,2-a]- pyrimdin-2-carbonsäure- 2-(N-pyrrolidinyl)-ethyl-ester;

6-Chlor-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H- thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure- 2-(2-methyl-morpholino)-ethylester;

6-Chlor-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H- thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure- 2-(cis-2,6-dimethyl-mor-pholino)-ethylester;

6-Methyl-7-trans- [2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure-2-morpholino-ethylester;

6-Methyl-7-trans- [2-(2,5-diemthyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure-2-morpholino-ethylester;

6-Chlor-7-trans- [2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure-2-morpholino-ethylester;

6-Chlor-7-trans- t2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure-2-morpholino-ethylester;

6-Chlor-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H- thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure- (3-pyridyl)-methylester, Smp. 221-223 C;

6-Chlor-7-trans- t2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure- (3-pyridyl)-me-thylester;

6-Methyl-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure- (3-pyridyl)-me-thylester;

6-Chlor-7-trans- [2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-5 thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure-(3-pyridyl)-me-thylester; und

6-Chlor-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure- (3-pyridyl)-me-thylester.

10

In analoger Weise wurden die 2-Morpholinoethylester und die (3-Pyridyl)-methylester der in den Beispielen 1 bis 10 beschriebenen Verbindungen hergestellt.

15 Beispiel 19

3,82 g 6-Chlor-7-trans -[2-(4-nitro-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäuremethyl-ester wurden unter Rühren bei 60 : C 2 Stunden lang mit 25 g SnCl2-2H20 in 15 ml 37%iger HCl und 45 ml Essigsäure 20 umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Essigsäure gewaschen und dann unter Rühren ir 2,5%igem wässrigem NaHC03 suspendiert; das Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen und ergab 2,54 g 6-Chlor-7-trans -[2-(4-amino-phenyl)-ethenyi] -5-25 oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäuremethyl-ester, der unter Rühren bei Rückflusstemperatur 6 Stunden lang mit 90 ml einer l%igen Lösung von KOH in 95%igem Ethanol behandelt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das ausgefällte Klaiumsalz durch Filtration gesammelt und mit 30 Methanol gewaschen. Dann wurde das Produkt aus Amei-sensäure-Ethanol kristallisiert und ergab 1,72 g 6-Chlor-7-trans -[2-(4-amino-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 305 bis 315 °C (unter Zersetzung).

35 In analoger Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:

6-Methyl-7-trans -[2-(4-amino-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] pyrimidin-2-carbonsäure.

40 Beispiel 20

3 g 6-Chlor-7-trans -(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H -thia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure wurden durch Erhitzen auf 80 ,:C in der stöchiometrischen Menge 4-normaler NaOH gelöst. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit 100 ml 45 Aceton wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Aceton gewaschen; es wurden 2,85 g 6-Chlor-7-trans -(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H -thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin -2-carbonsäu-renatriumsalz vom Schmelzpunkt über 300 C erhalten.

50 Beispiel 21

Tabletten, die jeweils 150 mg wiegen und 50 mg der Wirksubstanz enthalten, werden folgendermassen hergestellt:

Zusammensetzung (für ca. 10 000 Tabletten) 55 6-Chlor-7-trans -[2-(2-methyI-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure 500 g

Lactose 710 g

60 Maisstärke 237,5 g

Talkumpulver 37,5 g

Magnesiumstearat 15 g

Die 6-Chlor-7-trans -[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-65 oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure, die Lactose und eine Hälfte der Maisstärke werden gemischt; das Gemisch wird dann durch ein Sieb mit 0,5 mm-Öffnungen gepresst. 18 g Maisstärke werden in 180 ml warmem Wasser

660 011 18

suspendiert. Die resultierende Paste wird verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wird getrocknet und auf einem Sieb der Siebgrösse 1,4 mm zerkleinert; dann werden die restliche Menge der Stärke, das Talkum und das Ma-gnesiumstearat zugesetzt, sorgfältig gemischt und unter Verwendung von Stempeln von 8 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet.

In analoger Weise wurden Tabletten mit der gleichen Zusammensetzung hergestellt, die aber als Wirksubstanz die folgenden Verbindungen enthielten:

6-Chlor-7-trans -(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H -thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans -[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans -[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; und 6-Chlor-7-trans -[2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure.

Beispiel 22

Aerosolformulierung:

6-Chlor-7-trans -[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-lo 5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure 2%

Ethanol 10%

Lecithin 0,2%

Gemisch aus Dichlorfluorethan und Dichlortetrafluorethan (70:30) bis 100%

15

C

Claims (10)

1. 660 011

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel:

   CH=CH~R„

   kyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählte Substituenten substituiert ist, steht;

   R2 für Wasserstoff oder ein Halogenatom oder eine Al-5 kylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; und

   R3 für einen Thienyl- oder Pyridylring steht, von denen jeder unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder R3 für eine Gruppe der Formel:

   10

   worin Rfür a) Hydroxyl;

   b) eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder durch einen unsubstituierten Pyridylring oder durch eine Gruppe der Formel:

   15

   -Ä!9

   10

   V4

   \r5

   substituiert ist, wobei r4 und r5, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder r4 und r5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unsubstituierten Piperidino- oder N-Pyrrolidinylring oder einen Morpholinoring, der unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen N-Piperazinylring, der unsubstituiert oder durch einen aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Pyridyl und Phenyl gewäidten Substituenten substituiert ist, bilden;

   c) eine Gruppe der Formel:

   /R4

   -N NI5

   steht, wobei Rg, R9 und R]0, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Formyloxy, Alka-noyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino, For-20 mylamino, Alkanoylamino mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel:

   25

   -(0)P-R„

   30

   35

   worin R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben; d) eine Gruppe der Formel:

   -NH-(CH2)„

   /R4

   worin m für 1, 2 oder 3 steht und R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben; oder e) eine Gruppe der Formel:

   -nrhch2)„-r7

   worin R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, n für 0,1,2 oder 3 steht und Rv einen unge-

   worin p für O oder 1 steht und Rn für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen steht, bedeuten; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I

   R für Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino-ehtoxy mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, Piperidinoethoxy, Morpholino, Morpholinoethoxy, Pyridylmethoxy, Pyridylmethylamino, Pyridylamino, Thiazolylamino oder Tetrazolylamino steht;

   R! für Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Pyridyl oder Phenyl steht;

   R2 für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht; und

   R3für a") eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder durch einen oder zwei aus Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gewählte Substituenten substituiert ist; oder b") eine Thienyl- oder Pyridylgruppe, von denen jede unsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substituiert ist; steht; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
3. 3

   660 011

   [3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure;

   3. Als Verbindungen nach Anspruch 1:
4. 4

   ring vorliegt, mit Stannochlorid in konzentrierter Salzsäure behandelt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt und/oder gegebenenfalls eine freie Verbindung der Formel I aus einem Salz davon herstellt.

   «4

   XR,

   50

   IV

   ROC

   55

   worin R, R, und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, Q für Aryl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und Y(_) ein saures Anion bedeutet, mit einem Aldehyd der obigen Formel III umsetzt, oder c) eine Verbindung der Formel

   R -v, JL/R

   «X£X

   steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin die Gruppe der Formel -COR Carboxyl darstellt, in ein entsprechendes Halogencar-bonylderivat überführt und dieses mit einem entsprechenden Amin umsetzt.

   4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel worin R, R, und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:

   (+)

   5R3-CH2-P(Q)3 Y<>

   VI

   worin Q und Y( 1 die obigen Bedeutungen haben und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder alternativ mit einer Verbindung der Formel io o

   I l/OR-12

   r3-ch2-pT

   or12 vii

   15 worin R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R12 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt und/oder gegebenenfalls eine freie Verbindung der Formel I aus einem

   2o Salz davon herstellt.
5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin die Gruppe der Formel -COR für Carboxyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I nach Anspruch 1,

   25 worin die Gruppe der Formel -COR eine veresterte Carb-oxylgruppe darstellt, hydrolysiert.
6. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin die Gruppe der Formel -COR für eine veresterte Carboxylgruppe steht, dadurch gekenn-

   30 zeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin die Gruppe der Formel -COR Carboxyl darstellt, entsprechend verestert.

   6-Methyl-7-trans- [2-(2,4-dimethyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Methely-7-trans- [2-(2-methoxy-3-ethoxy-phenyl)-ethenyl] - 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Methyl-7-trans- [2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Methyl-7-trans- [2-(2,6-dichlor-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Methyl-7-trans- [2-(4-chlor-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

   und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

   6-Chlor-7-trans -[2-(2-methoxy-3-ethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Chlor-7-trans- [2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Chlor-7-trans- [2-(4-chlor-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thia-zolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

   6-Brom-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H- thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

   6-Chlor-7-trans [2-(4-fluor-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thia-zolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

   6-Chlor-7-trans- [2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

   6-Chlor-3-phenyl-7-trans- (2-phenyl-ethenyl)-5-oxo -5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Chlor-3-methyl-7-trans -(2-phenyl-ethenyl)-5 -oxo-5H-thiazolo- 3,2-a) -pyrimidin-2-carbonsäure;

   6-Chlor-7-trans- [2-(2,4-dimethyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

   6-Chlor-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; 65 6-Chlor-7-trans- [2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

   6-Methyl-7-trans- [2-(4-ethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

   6-Methyl-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)- ethenyl]-5-oxo-5H-

   40

   45

   50

   sättigten heterocyclischen Ring bedeutet, der ein oder mehre- 6» thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

   re aus Stickstoff und Schwefel gewählte Heteroatome enthält und unsubstituiert oder durch einen oder zwei aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählte Substituenten substituiert ist; steht;

   Ri für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituierten Pyridylring oder einen Phenylring, der unsubstituiert oder durch einen oder zwei aus Halogen, Al-

   6-Methyl-7-trans- [2-(3-pyridyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazo-lo-[3,2-a] pyrimidin-2-carbonsäure;

   6-Methyl-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl) -ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3,2-a]-pyrimidin-2- carbonsäure;

   55 6-Methyl-7-trans- [2-(4-methyl- phenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo-[3-2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

   6-Chlor-7-trans(2-phenyl-ethenyl) -5-oxo-5H-thiazolo-
7. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin die Gruppe der Formel -COR

   35 für eine Gruppe der Formel

   II

   -CO

   worin R, R| und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem Aldehyd der Formel

   40

   oder eine Gruppe der Formel:

   R,-CHO

   III

   45

   worin R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder b) eine Verbindung der Formel

   -CONH-(CH2)m-N;

   /J
8. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin die Gruppe der Formel -COR für eine Gruppe der Formel -CONH- R7 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der

   60 Formel I, worin die Gruppe der Formel -COR Carboxyl oder eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Amin der Formel H2N-R7 umsetzt.
9. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen

   65 nach Anspruch 1, worin eine Aminogruppe als Substituent an einem Phenylring vorliegt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin eine Nitrogruppe als Substituent an dem genannten Phenyl-

   660 011
10. 10. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es einen geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel und als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält.