FR2539131A1 - Nouvelles carboxy-thiazolo(3,2-a)pyrimidines substituees utiles notamment comme antiallergiques et leurs procedes de fabrication - Google Patents

Abstract

Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale : (CF DESSIN DANS BOPI) Application : les composés sont utiles notamment comme antiallergiques, par voie orale ou parentérale, à une dose journalière de 0,5 à 15 mg/kg ou par application locale, par exemple dans une crème 0,5-5 mg de principe actif pour 100 g de crème.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de carboxy-thiazolol 3,

2-alpyrimidine, un procédé pour leur

fabrication et des compositions pharmaceutiques les contenant.

L'invention concerne des composés répondant à la formule générale

O O

I'

C R

R 2 e_

ROC "S X CH=CH-R

dans laquelle R représente a) hydroxy b) un groupe alcoxy en C 1-C 6 substitué ou non par un noyau pyridyle

non substitué ou par un groupe -N "R 4 dans lequel R 4 et R re-

R 5 présentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C 6, ou bien R 4 et R 5 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un noyau pipéridino

ou N-pyrrolidinyle noh substitué, ou un noyau morpholino subs-

titué ou non par un ou deux groupes alkyles en C 1-C 4 ou un noyau Npipérazinyle substitué ou non par un substituant choisi parmi alkyle en C 1-C 6, pyridyle et phényle; c) -N"R 4 dans lequel R 4 et R 5 sont comme définis ci-dessus

R

d) -NH-(CH) -N 4 dans lequel m est égal à 1, 2 ou 3 et R et 2 m s% 4

R

R 5 sont comme difinis ci-dessus; ou e) -NR 6-(C 2)n-R 7, dans lequel R 6 est l'hydrogène ou un alkyle en

C 1-C 6, N est égal à O O 1, 2 ou 3 et R est un noyau hétérocy-

clique insaturé contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote et le soufre, substitué ou non par un ou deux substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en C 1-C 6 et alcoxy en C 1-C 6; Rl est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6, un noyau pyridyle non substitué ou un noyau phényle substitué ou non par un ou deux substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyles en C -C et alcoxy en C 1-C 6;

1 6 6

R est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4; R 3 est un noyau thiényle ou pyridyle, chacun étant non substitué ou substitué par alkyle en C 1-C 6; ou R 3 est un groupe de formule R <, dans laquelle R 8, Rg et Ri O représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un halogène ou un groupe hydroxy, formyloxy, alcanoyloxy en C 2-C 4, nitro, amino, formylamino, alcanoylamino en C 2-C 4, trihalogénoalkyle en C C 6 ou un groupe -(O)p-Rll dans lequel p est égal a O ou 1 et Rll représente un groupe alkyle en C 1-C 6 ou alcényle en C 3 ou C 4,

et leurs sels.

L'invention concerne également tous les isomères possibles (par exemple isomères cis ou trans ou isomères optiques) et leurs mélanges De préférence, le groupe -CH=CH-R est dans la

configuration trans.

Les groupes alkyle, alcényle, alcoxy, alcényl oxy, alcanoyloxy et alcanoylamino peuvent âtre à chaîne droite ou

ramifiée.

Lorsque R est un alcoxy en C 1-C 6 non substitué, c'est de préférence un alcoxy en C 1 -C 4 en particulier méthoxy, éthoxy,

isopropoxy et n-butoxy.

Lorsque R est alcoxy en C 1-C 6 substitué par un

groupe -N R 4, c'est par exemple un alcoxy en C 1-C portant un subs-

R 5 tituant choisi parmi di(alkyl en C 1 -C 4)amino, morpholino substitué ou non par un groupe méthyle et pipéridino; de préférence c'est un groupe alcoxy en C 1 ou C 2 substitué par di(alkyl en C 1 ou C 2)amino ou par morpholino ou pipéridino Lorsque R 4 et/ou R 5 sont des groupes alkyles

en C 1-C 6, le groupe alkyle est de préférence en C 1-C 4, en particu-

lier méthyle, éthyle, isopropyle et t-butyle.

Lorsque -N'/R 4 est un noyau N-pipérazinyle R 5 substitué par un groupe alkyle en C 1-C 6, le groupe alkyle est de

préférence en C 1-C 4, en particulier méthyle, éthyle ou propyle.

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R

Lorsque -N"'R 4 est un noyau morpholino subs-

titué par un ou deux groupes alkyles en C 1-C chaque groupe alkyle est de préférence méthyle. Lorsque R 7 est un noyau hétérocyclique insaturé comme défini ci-dessus, il peut être un noyau hétéromonocyclique ou hétérobicyclique; de préférence c'est un noyau hétéromonocyclique, en particulier pyridyle, thiazolyle et tétrazolyle; ledit noyau, lorsqu'il est substitué, porte de préférence un ou deux substituants

choisis parmi le chlore, méthyle et méthoxy.

R est de préférence l'hydrogène, méthyle, pyridyle ou phényle, le noyau phényle étant substitué ou non par un

ou deux substituants choisis parmi chlore, méthyle et méthoxy.

Lorsque 2 est un alkyle en C 1-C 4, c'est de

préférence méthyle ou éthyle.

Lorsque R 2 est un atome d'halogène, c'est de

préférence le chlore ou le brome.

Lorsque R 3 est un groupe thiényle ou pyridyle substitué, il est de préférence substitué par alkyle en C 1-C 4, en

particulier méthyle ou éthyle.

De préférence, RS, R et Rl sont choisis indépendamment parmi l'hydrogène, le chlore, le fluor, alcoxy en

C 1-C 4, en particulier méthoxy ou éthoxy; et alkyle en C 1-C 4, en par-

ticulier méthyle et éthyle.

Lorsqu'un ou plusieurs des restes R 8, R 9 et Ri O est un groupe trihalogénoalkyle en C 1-C 6, c'est par exemple un-groupe trifluoroalkyle en C 1-C 6, de préférence trifluoroalkyle en C 1-C 4, en

particulier trifluorométhyle.

Un groupe alcanoyloxy en C 2-C 4 est de préfé-

rence un groupe acétoxy ou propionyloxy.

Un groupe alcanoylamino en C 2-C 4 est de pré-

férence acétylamino ou propionylamino.

Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelle

R est un groupe hydroxy, alcoxy en C 1-C 4, di(alkyl en C 1 ou C 2)amino-

éthoxy, pipéridinoéthoxy, morpholino, morpholinoéthoxy, pyridyl-

méthoxy, pyridylméthylamino, pyridylamino, thiazolylamino ou tétrazolylamino R est l'hydrogène ou alkyle en C 1 ou C 2, pyridyle ou phényle; 1 C 1 C 2, yid R 2 est l'hydrogène, le chlore, le brome ou alkyle en C 1-C 3; et R 3 représente a") un groupe phényle substitué ou non par un ou deux substituants choisis parmi le fluor, le chlore, alkyle en Cl-C et alcoxy

1 1 4

en C -C; b") un groupe thiényle, pyridyle, chacun substitué ou non par un groupe méthyle;

et leurs sels.

Des exemples de sels sont les sels formés par des bases inorganiques acceptables en pharmacietelles qu'hydroxydes de sodium, potassium, calcium et aluminium ou avec des bases organiques

acceptables en pharmacie, telles que lysine, tridthylamine, tridthanol-

amine, dibenzylamine, méthylbenzylamine, di-( 2-éthylhexyl)-amine, pipé-

ridine, N-éthylpipéridine, N,N-diéthylaminoéthylamine, N-éthylmorpho-

line, p-phdndthylamine, N-benzyl-e-phénéthylamine, et les autres amines

organiques acceptables, ainsi que les sels d'acides inorganiques ac-

ceptables en pharmacie, par exemple acides chlorhydrique, bromhydrique et sulfurique, et avec les acides organiques acceptables en pharmacie, par exemple les acides citrique, tartrique, maléique, fumarique, méthanesulfonique et éthanesulfonique Les sels préférés sont les sels de sodium et de potassium, ainsi que les chlorhydrates des esters basiques, par exemple les esters de diéthylaminoéthyle et de

diméthy-1 a m inodthyle.

Des exemples de composés de l'invention par-

ticulièrement préférés sont les acides suivants:

6-chloro-7-trans-( 2-phdnyl-éthdnyl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-

2-carboxylique,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 2-méthyl,-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2al-

pyrimidine-2-carboxylique,

6-mdthyl-7-trans-l 2-( 4-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thia zolol 3, 2-al-

pyrimidine-2-carboxylique,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 3-pyridyl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo l 3,2-a lpyri-

midine-2-carboxylique,

6-méthyl-7-transl 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2al-

pyrimidine-2-carboxylique,

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6-méthyl-7 -trans l 2 -( 4-é thoxy-phényl)-é thényl J-5-oxo-5 H-thia zolo l 3,2-ali-

pyrimidine-2 -carboxylique,

6-chloro-7- trans-l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3, 2-al-

pyrimidine-2 -carboxylique, 6-chloro-7-trans-l 2-( 2-méthyl-phényl)éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3, 2-al- pyrimid ine-2-ca rboxyl ique,

6-chloro-7-trans-l 2-( 2,4-dim 4thyl-phényl)éthényll-5-oxo-5 H-thiazol o-

l 3.,2-alJpyrirnid ine-2 -carboxylique,

6-chloro-3-phényl-7 -trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolo l 3,2 a-

pyrimidirne-2-carboxylique,

6-chloro-3-m 4 thyl-7-trans ( 2 -phényl-é th 4 nyl)-5-oxo-5 H-thia zolo l 3,2-a J-

pyrimid ine-2 -carboxylique,

6-chloro-7-trans-l 2-( 4-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 SH-thiazolo l 3, 2-alJ-

pyri Lnidine-2 -carboxylique,

6-chloro-i 7-trans l 2 -( 4-fluoro-phényl) -4 thényl l-5-oxo-5 H-thia zolo l 3,2-alJ-

pyrimidine-2-carboxylique,

6-bromo-7-trans-( 2-ph 4 nyl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3, 2alJpyrimidine-

2-carboxylique,

6-chloro-7-trans-l 2-( 2-méthoxy-3-éthoxy-phényl)-éth 4 nyll-5-oxo-5 H-

thiazolol 3,2-alJpyrimidine-2-carboxylique,

6-chloro-7-trans-l 2-( 2, 5-diméthyl-phényl)-éthênyl J-5-oxo-5 H-thiazolo-

r 3,2-a lpyrimidîne-2-carboxylique,

6-chloro-7-trans l 2 ( 4-chloro-ph 4 nyl)-4thényl l-5-oxo-5 H-thia zolo l 3,2-a j-

pyrimidine-2 -carboxylique,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 2, 4-diméthyl-ph 4 nyl)-4thénylyl-5-oxo-5 Hthiazolo-

l 3, 2-a lpyrimid ine-2 -carboxylique,

6-m 4-thyl-7 -trans l 2 ( 2-m 4 thoxy-3-é thoxy-phényl)-éthényl l-5-oxo-5 H-

thiazolol 3,2-a lpyrimuidine-2-carboxylique,

6-m 4thyl-7-trans-l 2-( 2, 5-diméthyl-ph 4 nyl)-éth 4 nyl l-5-oxo-5 Hthiazolo-

l 3, 2-a lpyrimnidine-2-carboxylique,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 2, 6-dichloro-ph 4 nyl)-éthényll-5-oxo-5 Hthiazolo-

l 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylique,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 4-chloro-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2a j-

pyrimidine-2-carboxyl ique, et leurs sels acceptables en pharmacie, en particulier les sels de sodiumdes acides carboxyliques et les esters d'alkyle en C 1 C en particulier les esters d'éthyle, d'isopropyle et de butyle en

et les esters de di(alkyl en C 1 ou C 2)amino 4thyle.

On peut préparer les composés de l'invention par un procédé qui consiste: a) à faire réagir un composé de formule générale o (II) dans laquelle R R et R sont comme définis ci-dessus ou un de ses sels, avec un aldéhyde de formule générale

R 3-CHO

dans laquelle R 3 est comme défini ci-dessus; ou b) a faire réagir un composé de formule générale R 1 À ROC (+)

2-PQ 3

(III) (Iv) dans laquelle R, R et R 2 sont comme définis ci-dessus, Q est un groupe aryle ou alkyle en C -C 6 et Y représente un anion acide, avec un aldéhyde de formule (III) comme défini ci-dessus; ou c) a faire réagir un composé de formule générale o O I. (v) CHO dans laquelle R, R 1 et R 2 sont comme définis ci-dessus, avec un composé de formule générale (+)

R 3-CH 2-P(Q)3

dans laquelle Q, R 3 et Y() sont comme défiais ci-dessus, ou bien (VI) avec un composé de formule générale

OR 12

R 3-CH 2-P OR 12 (VII)

dans laquelle R 3 est comme défini ci-dessus et R 12 est un groupe alkyle en C 1-C 4; et, si on le désire, à convertir un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) et/ou, si on le désire, convertir un composé de formule (I) en un de ses sels acceptables en pharmacie et/ou, si on le désire, à obtenir un composé libre de formule (I) a partir

d'un de ses sels et/ou si, on le désire, à séparer un mélange d'iso-

mères en les isomères isolés.

L'anion acide Y(-) dans les composés de for-

mules (IV) et (VI) est, par exemple, un anion acide dérivé d'un acide

halohydrique, de préférence de l'acide chlorhydrique ou bromhydrique.

Lorsque Q est aryle dans les composés de formules (IV) et (VI), il est de préférence phényle et, lorsque

Q est alkyle en C 1 u C 6, il est de préférence éthyle.

Les sels préférés d'un composé de formule (II) sont par exemple les sels de bases inorganiques comme les sels de sodium, potassium et calcium ainsi que les sels d'acides inorganiques

comme les acides chlorhydrique, bromhydrique et sulfurique.

La réaction d'un composé de formule (II) ou d'un de ses sels avec un aldéhyde de formule (III) est de préférence

effectuée en présence d'un agent de condensation basique tel qu'éthy-

late ou méthylate de sodium, hydrure de sodium, amidure de sodium, tbutylate de potassium,dans un solvant choisi par exemple parmi le

méthanol, l'éthanol, le tert-butanol, le dioxanne, le DMSO (diméthyl-

sulfoxyde) et leurs mélanges, à une température comprise de préférence

entre environ O et 120 C.

La réaction entre un composé de formule (IV) et un aldéhyde de formule (III) ainsi que la réaction d'un composé de formule (V) avec un composé de formule (VI) ou avec un composé de formule (VII) peuvent être effectuées, par exemple, par traitement avec une base telle que le carbanion diméthylsulfinyle ou le méthylate de sodium, l'hydrure de sodium, le tert-butylate de potassium ou avec un alkyllithium ou un aryllithium, de préférence le méthyllithium, le butyllithium ou le phényllithium, dans un solvant organique tel

que dichlorométhane, dichloroéthane, benzène, toluène, tétrachloro-

furanne, diméthylsulfoxyde, diméthylformamide, diméthylacétamide ou

leurs mélanges à une température variant entre environ O et 100 C.

Un composé de formule (I) peut être converti, comme indiqué ci-dessusen un autre composé de formule (I) par des

procédés connus; par exemple, les groupes hydroxy libres comme subs-

tituants d'un groupe phényle R 3 peuvent être éthérifiés par réaction avec un halogénure d'alkyle approprié,en présence d'une base telle que NCO KO a R a N Na 2 CO 3, K 2 CO 3 Na H Na NH 2, méthylate de sodium ou éthylate de sodium, dans un solvant choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, l'acétone, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, le tétrahydrofuranne et leurs mélanges à une température comprise de préférence entre environ O et 150 C En outre, les groupes hydroxy éthérifiés peuvent être transformés en groupes hydroxy libres, par exemple par traitement par le chlorhydrate de pyridine ou par un acide fort, tel que HC 1, H Br ou HI, ou par un acide de Lewis, tel

que Al C 13 ou B Br 3.

Un composé de formule (I) dans lequel -COR est un groupe carboxy estérifié peut être converti par hydrolyse en un composé de formule (I) dans laquelle-COR est un groupe carboxy, par exemple par hydrolyse basique, en utilisant par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un solvant tel que l'eau ou un alcool aliphatique inférieur, et en opérant à une température comprise entre la température ambiante et environ 150 C; la même réaction peut aussi être effectuée par exemple par traitement par le bromure de lithium dans le diméthylformamide à une température supérieure à 50 C ou par traitement par l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique ou par l'acide sulfurique dans l'acide acétique, à des

températures supérieures à 50 C.

Un composé de formule (I) dans laquelle -COR est un groupe carboxy peut être converti en un composé de formule (I) dans laquelle -COR est un groupe carboxy estérifié, par exemple un groupe carbalcoxy substitué ou non par un groupe pyridyle ou par un groupe -NR 4 dans lequel R 4 et R 5 sont comme définis ci-dessus, par R 5 des techniques classiques, par exemple par réaction d'un sel alcalin de l'acide avec un halogénure d'alkyle approprié, dans un solvant

inerte, tel qu'acétone, dioxanne, diméthylformamide ou hexaméthyl-

phosphorotriamide, à une température comprise entre O et environ C, L'estérification d'un composé de formule (I) dans laquelle -COR est un groupe carboxy peut aussi être effectuée par conversion de l'acide carboxylique en dérivé halogénocarbonyle,

de préférence chlorocarbonyle, par réaction par exemple avec l'halo-

génure d'acide désiré, par exemple le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle, PC 13 PC 15 ou POC 13, soit en l'absence de solvant, soit dans un solvant organique inerte, tel que benzène, toluène, xylène,

dioxanne, dichloroéthane, chlorure de méthylène ou tétrahydro-

furanne, à une température comprise de préférence entre environ O et

environ 120 C; et ensuite réaction du dérivé halogénocarbonyle résul-

tant avec l'alcool approprié de formule R'-OH, dans laquelle R' est un alkyle en C 1-C 6 substitué ou non par un groupe pyridyle ou par un groupe -N" 4 dans lequel R 4 et R 5 sont comme définis ci-dessus dans group-N daslqe 4 e 5 D

un solvant inerte tel que benzène, toluène, xylène, dioxanne, dichloro-

éthane, chlorure de méthylène ou tétrahydrofuranne, à des températures comprises entre environ O et environ 120 C, de préférence en présence

d'une base telle que triéthylamine ou pyridine.

En outre, par exemple, un composé de formule (I), dans laquelle -COR est un groupe carboxy libre, peut être converti en R un composé de formule (I) dans laquelle -COR est un groupe -CON*"R 4

R R 5

ou un groupe -CONH-(CH 2)M-N s Rv o m R et R sont comme définis R 4 e R 5 sn ono ii ci-dessus, par conversion, par exemple, de l'acide carboxylique en le dérivé halogénocarbonyle correspondant, par exemple selon l'une des

techniques décrites ci-dessus, et ensuite réaction du dérivé halogéno-

carbonyle avec un composé de formule HN-' R 4 ou H 2 N-(CH 2)m -N R 4,

R 5 5

respectivement, o m, R 4 et R 5 sont comme définis ci-dessus, dans

un solvant inerte tel que benzène, toluène, xylène, dioxanne, di-

chloroéthane, chlorure de méthylène ou tétrahydrofuranne, à des tem-

pératures comprises entre environ O et environ 120 C, de préférence

en présence d'une base telle que triéthylamine ou pyridine.

Un composé de formule (I) dans laquelle -COR

est un groupe -CONH-(CH 2)n-R 7 o N est égal a O et R 7 est comme dé-

fini ci-dessus, par exemple, peut aussi être préparé par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle -COR est un groupe carboxy libre ou un groupe carbalcoxy en C 2-C 7 avec un composé de formule H 2 N-5 R 7, dans laquelle R 7 est comme défini ci-dessus, par exemple en présence d'acide polyphosphorique à une température comprise entre

environ 80 et environ 160 C, en l'absence d'un solvant ou en pré-

sence d'un solvant organique inerte, tel que diméthylformamide ou

diméthylacétamide.

Un groupe nitro comme substituant d'un noyau phényle dans le composé de formule (I) peut être transformé en un groupe amino, par exemple par traitement par le chlorure stanneux dans l'acide chlorhydrique concentré, en utilisant si nécessaire un cosolvant organique, tel qu'acide acétique, dioxanne, tétrahydrofuranne, à une température comprise entre la température ambiante et environ C. Un groupe hydroxy ou amino comme substituant

d'un noyau phényle dans un composé de formule (I) peut être trans-

formé en un groupe alcanoyloxy en C 2-C 4 ou alcanoylamino en C 2-C 4, respectivement, en utilisant des techniques classiques bien connues

en chimie organique.

La salification facultative d'un composé de formule (I) ainsi que la conversion d'un sel en composé libre et la séparation d'un mélange d'isomères en les isomères isolés peuvent

aussi être effectuées par des techniques classiques.

Par exemple, la séparation d'un mélange d'isomères optiques en les isomères isolés peut être effectuée par

salification avec une base optiquement active suivie de cristallisa-

tion fractionnée.

Ainsi, la séparation d'un mélange d'isomères géométriques peut être effectuée par exemple par cristallisation fractionnée. Les composés de formule (II) peuvent être prépares par exemple par réaction d'un composé de formule générale R 1 l1 | (VIII)

ROC S H 2

dans laquelle R et R 1 sont comme définis ci-dessus,ou un de ses sels, avec un composé de formule générale

R 1300 C-CH-R 2

O C Ix

OC CH 3

dans laquelle R est comme défini ci-dessus et R 13 est l'hydrogène ou un alkyle

2 13

en C 1-C 6

Les sels préférés des composés de for-

mule (VIII) sont par exemple les sels des acides inorganiques, tels qu'acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, phosphorique et sulfurique La réaction entre un composé de formule (VIII) ou son sel

et un composé de formule (IX) peut être effectuée par exemple en pré-

sence d'un acide comme agent de condensation, comme l'acide poly-

phosphorique (on entend par acide polyphosphorique un mélange a peu près à poids égaux de H 3 PO 4 à 99 % et de P 205), acide sulfurique, acide méthanesulfonique ou acide p-toluènesulfonique, à une température comprise de préférence entre environ 50 et 150 C; la réaction peut être effectuée dans un solvant organique tel que diméthylformamide, diméthylacétamide, acide acétique, acide formique, benzène, toluène, xylène, éther monométhylique d'éthylèneglycol ou dichloroéthane, mais

on l'effectuede préférence en l'absence de solvant.

Les composés de formule (IV) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale

O

I

R N-C R 2

R 1 \K C X 2 (X)

ROC N CH 2 Y

dans laquelle Y est un radical pouvant àtre transformé en un anion Y(-) comme défini ci-dessus, et R -R 1 et R sont comme définis ci-dessus, avec PQ 3, o Q est comme défini ci-dessus, dans un solvant tel que benzène, toluène, xylène ou acétonitrile, à une température comprise

entre la température ambiante et la température de reflux.

Les composés de formule (V) peuvent étte préparés par exemple par oxydation d'un composé de formule géné- rale b I R l D 2 (XI)

ROC S N CH OR

dans laquelle R, R 1 et R 2 sont comme définis ci-dessus, par exemple par le diméthylsulfoxyde en présence de dicyclohexylcarbodiimide

et d'acide phosphorique ou de trifluoroacétate de pyridinium (réac-

tion de Moffat), dans un solvant tel que benzène, toluène ou di-

méthylsulfoxyde, à une température comprise entre O et 50 C.

Les composés de formule (X) dans laquelle R 2 est l'hydrogène peuvent être préparéspar exemple, par réaction d'un composé de formule (VIII) ou un de ses sels, comme défini ci-dessusavec un composé de formule générale

R 1300 C-CH

13 2

C (XII)

O 'CH 2 Y'

dans laquelle R 13 est comme défini ci-dessus et Y' représente un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome, en utilisant

les mêmes conditions que pour la réaction entre un composé de for-

mule (VIII) et un composé de formule (IX).

On peut aussi préparer les composés de formule (X) dans laquelle R 2 est autre que l'hydrogène, par exemple par réaction d'un composé de formule (II),dans laquelle R 2 est autre

que l'hydrogène, avec un N-halogénosuccinimide, de préférence le N-

bromosuccinimide, dans un solvant tel que benzène ou CC 14, à une température comprise entre la température ambiante et la température

de reflux.

Les composés de formule (X) dans laquelle 2 est le chlore ou le brome peuvent aussi être préparés

par réaction d'un composé de formule (X) dans laquelle R 2 est l'hydro-

gène avec un agent halogénant approprié tel que chlorosuccinimide ou brom Dsuccinimide, 502 C 12 ou perbromure de bromure de pyridinium, en opérant à une température comprise entre O et 100 C, et en utilisant par exemple comme solvant CC 14 ou le dichloroéthane dans la réaction avec SO 2 C 12; la pyridine dans la réaction avec le perbromure de

bromure de pyridinium; et le benzène dans la réaction avec un halogé-

nosuccinimide. Les composés de formule (XI) peuvent être préparés par exemple par réaction d'un composé de formule (X) avec l'acétate de potassium ou de sodium dans le diméthylformamide à une température comprise entre la température ambiante et 100 C, pour obtenir ainsi le dérivé acétoxy correspondant qui est à son tour hydrolysé en l'alcool correspondant (XI), par exemple par traitement par HC 1 a 37 % dans le dioxanne, a une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux Les composés de formules (I If, e JI, TII), VIII), OX)et KII) sont des composés connus

et peuvent être préparés par des techniques classiques; dans cer-

tains cas, ce sont des produits disponibles dans le commerce.

Les composés de formule (I) ont une acti-

vité antiallergique et sont donc intéressants dans la prévention et le traitement de toutes les affections d'origine allergique, par exemple asthme bronchique, rhinite allergique, rhume des foins, urticaire et dermatose L'activité antiallergique des composés de l'invention est montrée par exemple par le fait qu'ils sont actifs dans les essais biologiques in vitro et in vivo suivants: Activité in vitro 1) Essai de production de SRS par les cellules de péritoine de rat induite par A 23187, selon M K Bach et J R Brashler (J Immunol, 113, p 2040, 1974); 2) essai de production de SRS par le poumon broyé de cobaye induite par l'antigène, selon W E Brocklehurst (J Physiol, 151, p 416,

1960);

Activité in vivo 3) Essai d'anaphylaxie péritonéale passive chez le rat à médiation par

l'Ig G, selon H C Morse, K J Bloch et K F Austen (Journal Immuno-

logy, 101, p 658, 1968); et 4) essai d'anaphylaxie cutanée passive (ACP) chez le rat a médiation

* par l'Ig E, selon A M J N Blair (Immunology, 16, p 749, 1969).

Les résultats de ces essais biologiques montrent que les composés de l'invention sont actifs par exemple

comme inhibiteurs de la libération immunologique de médiateurs aller-

giques, par exemple l'histamine, à partir des mastocytes et comme inhibiteurs de la production et/ou de la libération de médiateurs anaphylactiques tels que les "substances à réaction lente" (SRS) dans le système péritonéal et le système pulmonaire, induites par

épreuve avec un ionophore ou avec un antigène.

Il est prouvé que les substances à réac-

tion lente, récemment identifiées comme leucotriènes C, D et E (B Samuelsson, Prostaglandins, 19, p 645, 1980), jouent un r 8 le important dans l'induction du bronchospasme dans l'asthme allergique humain (P Sheard et A M J N Blair, Int Arch Allergy, 38, p 217,

1970).

Un agent capable d'inhiber la formation de SRS est donc thérapeutiquement intéressant dans le traitement de

l'asthme allergique.

Une importante propriété des composés de

l'invention est qu'ils sont actifs comme agents antiallergiques éga-

lement lorsqu'on les administre par voie orale.

Comme exemple préféré de composés ayant une activité antiallergique, on peut mentionner l'acide 6-chloro-7,

trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxy-

lique.

Par suite de leur indice thérapeutique élevé, les composés de l'invention peuvent être utilisés avec sécurité en médecine. Par exemple, la toxicité aigue approchée

(DL 50) de l'acide 6-chloro-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-

thiazolol 3,2-a pyrimidine-2-carboxylique chez la souris, déterminée avec une seule administration à doses croissantes et mesurée le 7 e jour après le jour du traitement, est supérieure à 800 mg/kg per os. On a trouvé des toxicités analogues pour

les autres composés de l'invention.

Les composés de l'invention peuvent être administrés à l'homme de manière classique, par exemple par voie orale et par voie parentérale, depréférence à une dose journalière

de 0,5 à 15 mg/kg, ou par inhalation, de préférence à une dose jour-

nalière de 0,5 à 100 mg, de préférence de 0,5 à 25 mg, ou par appli-

cation locale (par exemple pour le traitement de l'urticaire et de la dermatose), par exemple dans une crème contenant environ 0,5-5 mg, de préférence 1-2 mg, du principe actif par 100 g de crème La nature

des compositions pharmaceutiques contenant les composés de l'inven-

tion en association avec des supports ou diluants acceptables en

pharmacie dépend bien entendu de la voie d'administration souhaitée.

Les compositions peuvent être préparées de manière classique avec les ingrédients habituels Par exemple, les composés de l'invention peuvent être administrés sous la forme de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses, d'aérosols, ainsi que de poudrescomprimés, pilules, capsules de gélatine, sirops,

gouttes, suppositoires ou crèmes ou lotions pour application'locale.

Ainsi, pour l'administration orale, les compositions pharmaceutiques contenant les composés de l'invention sont de préférence des comprimés, pilules ou capsules de gélatine qui contiennent la substance active conjointement avec des diluants tels que lactose, dextrose, saccharose, mannitol, sorbitol, cellulose; des lubrifiants, par exemple silice, talc, acide stéarique, stéarate de magnésium ou de calcium et/ou polyéthylèneglycols; ou bien, elles

peuvent aussi contenir-des liants tels qu'amidons, gélatine, méthyl-

cellulose, carboxyméthylcellulose, gomme arabique, gomme adragante, polyvinylpyrrolidone, désagrégeants tels qu'amidons, acide alginique, alginates, amidonglycolate de sodium; des mélanges effervescents, des colorants, des édulcorants, des agents mouillants tels que lécithine, polysorbates, laurylsulfates; et, en général, des substances non

toxiques et pharmacologiquement inactives utilisées dans les prépa-

rations pharmaceutiques Ces préparations pharmaceutiques peuvent être fabriquées de manière connue, par exemple par des procédés de mélange, granulation, pastillage, dragéification ou revêtement en pellicules. Pour le traitement de l'asthme allergique,

les composés de l'invention sont également administrés par inhala-

tion Pour cette utilisation, les compositions convenables peuvent consister en une solution ou suspension aqueuse de l'ingrédient actif, de préférence sous forme d'un sel comme le sel de sodium, pour l'administration au moyen-d'un nébulisateur classique Les compositions peuvent aussi consister en une suspension ou solution de l'ingrédient actif dans un agent propulsant liquéfié classique, tel que dichlorodifluorométhane ou dichlorotétrafluoroéthanepour l'administration à partir d'un récipient pressurisé, c'est-à-dire un

distributeur d'aérosol.

Lorsque le médicament n'est pas soluble dans l'agent propulseur, il peut être nécessaire d'ajouter à la composition

un cosolvant tel qu'éthanol, dipropylèneglycol, myristate'd'iso-

propyle et/ou un agent tensioactif pour mettre le médicament en sus-

pension dans l'agent propulseur et ces agents tensioactifs peuvent être n'importe lesquels de ceux couramment utilisés à cet effet, tels

que des agents tensioactifs non ioniques, par exemple la lécithine.

Les composés de l'invention peuvent aussi être

administrés sous forme de poudres, au moyen d'un dispositif insuffla-

teur approprié et dans ce cas, la poudre en très fines particules de l'ingrédient actif peut être mélangée avec un diluant, tel que le

lactose.

En outre, les composés de l'invention peuvent aussi être administrés par injection intradermique ou intraveineuse

de manière classique.

Outre l'administration interne, les composés de l'invention peuvent être utilisés dans des compositions pour l'application locale, par exemple en crèmes, lotions ou pâtes, pour

l'utilisation dans les traitements dermatologiques.

Pour ces compositions, l'ingrédient actif doit

être mélangé avec des excipients oléagineux ou émulsionnants clas-

siques.

Les exemples suivants illustrent l'invention

sans toutefois en limiter la portée.

EXEMPLE 1

On fait réagir 5 g de 2-amino-thiazole-5-

carboxylate de méthyle avec 9,11 g de 2-méthyl-acétoacétate d'éthyle dans 25 g d'acide polyphosphorique ( 13,3 g de H 3 P 04 et 11,7 g de P 205) en agitant à 100 C pendant 3 h Après refroidissement, dilu- tion par 1 'eau glacée et neutralisation par Na OH à 20 %,on filtre

le précipité, on le lave à l'eau et on le recristallise dans CH 2 C 12-

hexane pour donner 5,46 g de 6,7-diméthyl-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-al-

pyrimidine-2-carboxylate de méthyle, F 158-159 C, que l'on fait

réagir avec 3,52 g de benzaldéhyde dans 120 ml de méthanol en pré-

sence de 2,7 g de méthylate de sodium en agitant à la température de reflux pendant 120 h Après refroidissement et concentration sous vide, on filtre le précipité et on le dissout dans un mélange de diméthylformamide et d'acide formique On dilue la solution par l'eau

glacée et on filtre le précipité, on le lave à l'eau jusqu'à neutra-

lité et on recristallise dans l'alcool isopropylique pour donner

2,8 g d'acide 6-méthyl-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique, F 257-259 C, spectre de RPN (CF 3 COOD) b ppm: 2,50 (s) ( 3 H, -CH 3); 7,36 (d) ( 1 H> proton de o-éthényle) ; 7,40-7,90 (m) ( 5 H, protons de phényle); 7,73 (d)

(lu H, proton d'a-éthényle); 9,07 (s) ( 1 H, proton en C-3), J Ha H= 16 Hz.

En procédant de manière analogue et en uti-

lisant les acétoacétates d'éthyle convenables, on prépare les acides suivants:

7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-a l-pyrimidine-2-

carboxylique, F 246-248 C,

6-éthyl-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-a lpyrimi-

dine-2-carboxylique, F 254-256 o C,

6-propyl-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-a lpyrimi-

dine-2-carboxylique, F 255-257 C, et

6-chloro-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-a Jpyrimi-

dine-2-carboxylique, F 265-270 déc.

EXEMPLE 2

On fait réagir 2 g de 6,7-diméthyl-5-oxo-5 H-

thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylate de méthyle, préparé selon l'exemple 1, avec 2,02 g de 2-méthyl-benzaldéhyde dans 60 ml de méthanol en présence de 1,36 g de méthylate de sodium en agitant à la température de reflux pendant 48 h Après refroidissement, on

2539131-

filtre le précipité et on le dissout dans un mélange de diméthylfor-

mamide et d'acide formique:on dilue la solution par l'eau glacée

et on filtre le précipité et on le lave à l'eau jusqu'à neutralité.

La recristallisation dans le méthanol donne 0,67 g d'acide 6-inéthyl-

7-trans-l 2-( 2-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-a)pyrimîdine-2-carboxylique, F 251-2540 C. Spectre de RIV 2 (CDCI 3 + CF 3 COOD) ppm 2,44 (s) ( 6 H 1, -CH 3)

7,15 (d) ( 1 H, proton de p 3-éthényle); 7,34 (ni) ( 3 H, protons en C-3.

C-4 et C-5 de phényle), 7, 68 (ni) ( 1 IH, proton en C-6 de phényle) 7, 196 Cd) ( 1 H, proton d'a-éthényle); 8,93 (s) (IR 1, proton en C-3) i Ha HP 6 z

En procédant de manière analogue et en utili-

sant les aldéhydes appropriés, on prépare les acides suivants

6-méthyl-7-trans -l 2-( 3-miéthyl-phényl)-éthényl Ij-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-al-

pyrimidiae-2-carboxylique, F 241-2440 C,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 4-miéthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2al-

pyrimidine-2-carboxylique, F 252-2550 C,

6-mnéthyl-7-trans-l 2-( 2,4-dimiéthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-511-thiazolo-

l 3,2-alprimidine-2-carboxylique, F 272-2750 C,

6-miéthyl-7 trans-l 2-( 2, 5-dimiéthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 Hthiazolo-

l 3,2-ajpyriniidine-2-carboxylique, F 257-260 'C,

6-méthyl-7-trans l 2-( 2-métlhoxy-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3,2-aljpyrimidine-2-c-arboxylique, F 241 -2440 C,

6-miéthyl-7 -trans -l 2 -( 3-niéthoxy-phényl) -é thényl l-5-oxo-5 H-thîa zolo-

l 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylique, F 255-2580 C 3

6-niéthyl-7-trans-l 2-( 4-miéthoxy-phényl)-éthényl J-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique, F 255-2570 C,

6-méthyl-7 -trans l 2-( 2-éthoxy-phéxiyl)-éthényll- 5- oxo- 5 'Rthîazolol 332- al-.

pyrimidine-2 -carboxylique, 6-éh 17 tasl-3 éhx-hnl-téy 15 oo 5-haoo l 3,2a lpyrimididne-2 -carboxyl ique,

6-niéthyl-7-trans l 2-( 2, 3-diméthoxy-phényl) éthényll 5- oxo- 5 Hthiazolo-.

l 332-alpyrinidcine-2-carboxylique, F 254-25601 C,

6-méthyl-7 -trans l 2 -( 2-niéthoxy-3-é thoxy-phényl) -é thényl l-5-oxo-5 H-

thiazolol 3,2-alpyrimidine- 2- carboxylique, F 242-2440 C,

6-méthyl-7 -trans l 2 -( 2 -êthoxy-3 -niéthoxy-phényl) -éthény'l -5-oxo-5 H-

thia zolol 3, 2-a lpyriniidine-2-carboxylique, 6-méthyl-7-trans-l 2-( 2, 5-diméthoxy-phényl)-éthényîl -5- oxo- 5 H- thiazolo l 3,2-a lpyrimidine-2 -carboxylique,l F 245-2470 C,

19 2539131

6-méthyl-7-trans-l 2-( 34-diméthoxy-phénylî"éthényll -5-oxo-'5 H-thiazoio-

l 3,2-a lpyr imidine-2 -carboxyl ique,

6-méthyl-7-trans l 2-( 2,4-diméthoxy-phényl)-éthényll 5- oxo- 5 Hthiazolo.

l 3 > 2-a lpyrimidine-2-carboxylique, 6-méthyl-7-trans-l 2-( 3, 5diméthoxy-phényl) -éthényll- 5-oxo-5 H-thiazolo- l 3, 2-a Jpyrimidine-2carboxylique,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 3-chloro-phényl)-éthény 1-5-oxo 5 H 5 H-thiazolol 3,2- a) -

pyrimidine-2 -carboxylique,

6-méthyl-7-trans l 2-( 3, 4, 5-triméthoxy-phényl)-éthényl l-5-oxo-5 H 1-

thiazolol 3,2-ailpyrimidine-2-carboxylique

6-.méthyl-7-trans l 2 ( 4-chloro- phényl) -éthényllJ-5-oxo-5 H-thia zolo l 3, 2 a l-.

pyrimidine-2- carboxylique, F 281-2840 C,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 2-fluoro-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2al 1-

pyrimidine-2 -carboxylique,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 3-fluoro-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H{-thiazolol 3,2a l-

pyrimidine-2-carboxylique,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 2-chloro-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H 1-thiazolol 3, 2-al-

pyrimidine-2-carboxylique,

6-méthyl-7 -trans l 2 -( 2, 6-dichl oro-phényl)-éthényll 5-oxo-5 H 1thiazolo-

l 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique, P 265-2680 C,

6-méthyl-7-trans l 2-C 3,4- dichloro-phényl)-éthényll-5-oxo 5 H-thiazolo-

l 3,2-a Jpyrimiidine-2-carboxylique,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 4-fluoro-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H 1-thiazolol 3, 2-al-

pyrimidine-2-carboxylique, F 230-2340 C,

6-méthyl-7 -trans l 2-( 4-éthoxy-phényl) -éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo l 3, 2-al-

pyr imidine -2 -carboxylique,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 2-nitro-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-al-

pyrimidihne-2 -ca rboxylique,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 3-nitro-phényl)-éthényli-5-oxo-5 H-1-thiazolol 3,2al-

pyrimidine-2-carboxylique,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 4-nitro-phényl)-éthén yll-5-oxo-5 H-thiazolo l 3, 32-al-

pyrimidiné-2 -carboxylique,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 4-amino- phényl)- éthényll-5-oxo-5 H-thiaz'olol 3 2-al-

pyrimidine-2 -carboxylique, 6-méthyl-7-trans-l 2-( 2,3 -rmtoypéy)étéy 15 oo 5-ha zolol 3,2-a lpyrimuidine-2-carboxylique et 6-éty rn-2 (,-ihoophnltéyl 5 oo 5 haoo

l 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylique.

2 539131

EXEMPLE 3

On fait réagir 3,5 g de 6,7-diméthyl-5-oxo- 5 H-

thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylate de méthyle préparé selon l'exemple 1 avec 5,5 g de 2-pyridinecarboxaldéhyde dans 100 ml de méthanol, en présence de 2,75 g de méthylate de sodium, en agitant à la température de reflux pendant 42 h Après refroidissement, on filtre le précipité et on le dissout dans l'acide formique:on dilue la solution par l'eau glacée et on filtre-le précipité et on le lave à l'eau jusqul'à neutralité La recristallisation dans le méthanol

donne 2,4 g d'acide 6-méthyl-7 -trans-l 2-( 2-pyridyl)-éthényll-5-oxo-

H-thiazolo l 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylique, F 260-2650 C. Spectre de MV (CDC 1 3-CF 3 COOD) c 3 ppm 2,45 (s) ( 3 HI CH 3); 8, 02 (d) et 8,06 (d) ( 2 H 1, protons d'éthényle); 8,02 (dd) (l H 1, proton C-5 de pyridyle); 8,38 (dl) ( 1 H, proton C-3 de pyridyle); 8,78 (d) ( 1 H,

proton 0-6 de pyridyle); 8,84 (s) ( 1 H, proton C-3); J Ha HP 16 Hz.

En procédant de manière analogue et en utflîsant des hétéroarylaldéhydes appropriés, on prépare les acides suivants

6-méthyl-7-trans l 2-( 3-pyridyl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alJ-

pyrimidine-2-carboxylique, F 272-2750 C,

6-méthyl-7-trans -l 2-( 4-pyridyl)-éth 4 nyll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-al-

pyrimidine-2-carboxylique et

6-methyl-7 -trans l 2 -( 2 -thiényl)-éthényllJ-5-oxo-5 H-thiazolol( 3,2al-

pyrimidine-2-carboxylique.

EXEMPLE 4

En procédant de manière analogue aux exemples

1, 2 et 3 et en utilisant les acétoacétates et les aldéhydes appro-

priés, on prépare les acides suivants

7-trans l 2 -( 2 -méthyl-phényl)-éthényl l-5 oxo-5 H-thia zolol ( 3,2-a lpyri-

midine-2-carbox ylique,

7-trans-l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3, 2-a lpyri-

midine-2 -carboxylique,

7-trans-l 2-( 4-méthoxy-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyri-

midine-2 -carboxylique,

7 -trans l 2 -( 4-mé-thyl-phényl)-éthényl l-5-oxo-5 H-thiazolo l 3,2alJpyri-

midine-2-carboxylique,

7-trans-l 2-( 2, 3-diméthoxy-phényl)-éthényll-5-oxo-5 IH-thiazolol 3 2-a J-

pyrimidine-2 -carboxylique,

7-trans-l 2-( 4-éthoxy jhényl)-éthénylj- 5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-a lpyrimi-

dine-2 -carboxylique,

2 539131

7-rn-2 (,-iéhlpéy)éhnl x-Htizll,-l pyrimidine-2-carboxylique, pyrimidine2-carboxyl ique, 6-éthy'L-7-trans l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolo l 3,2-al- pyrimidire -2 -carboxyl ique,

6-éthyl-7:-trans-l 2-( 4-mé-thoxy-phényl)-éthé nyll-5-oxo- 5 H- thiazolol 32-al-

pyrimid ine-2-carboxyl ique, 6-ty rn-2-4 mty hnl)Jhnl x-5-haoo 3,-a pyrimidine-2-carboxylique,

6-éthyl-7-trans-l 2-( 2, 3-diméthoxy-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3,2 -a Jpyrimidine-2-carboxylique,

6-éthyl-7 -trans l 2 ( 4-éthoxy-phényl)-éthényl l-5-oxo-5 H-thiazolo l 3, 2-al-

pyrimidine-2 -carboxylique,

6-éthyl-7-trans-l 2-( 2, 5-dimnéthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-Ithiazolo-

l 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylique,

6-éthyl-7 -trans l 2-( 3-pyridyl)-é thényll-5-oxo-5 H-thiazolo l 3,2-a lpyri-

midine-2-carboxylique et

6 éthyl-7-trans-l 2-( 2-thiényl)-éthényll-5-oxo-5 H 1-thiazolol 3,2alIpyri-

midine-2-carboxylique

EXEMPLE 5

On fait réagir 5,5 g de 7 -né t h y 1 5 -

oxo-5 H-tbiazolo l 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylate de méthyle'(F 146-

1480 C), préparé selon l'exemple 1, avec 3,6 g de chlorure de sulfu-

ryle dans 150 ml de dichloroéthane en agitant à -la température ambiante pendant 30 min On verse le mélange de réaction dans l'eau

glacée contenant Na RCO 3 on sépare la phase organique et on l'éva-

pore sous vide à siccité la recristallisation dans le méthanol donne

4,28 g de 6-chloro-7-méthyl-5-oxo-5 H-th iazolol 3, 2-a lpyrimidine-2-

carboxylate de méthyle, F 218-22 O'C, que l'on fait réagir avec 3,5 g de benzaldéhyde dans 150 ml de méthanol en présence de 2,368 g de méthylate de sodium en agitant à la-température de reflux pendant 24 h On filtre le précipité et on le dissout dans un mélange de diméthy 1 formamide et d'acide formique-; on dilue la solution par l'eau glacée et on filtre le précipité et on le lave à l'eau jusqu'à neutralité La recristallisation dans CH 2 ci 2-méthanol donne 3,1 g

d 'acide 6-chloro-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H -thiazolol 3-2- al -

pyrimidine-2-carboxyliique, F 265-270 'C (déc).

Spectre de REN' (CF 3 COOD-CDC 13) %' ppm: 7,59 (d) ( 1 H, proton de f.

éthényle); 7 40-7 80 (m) ( 5 H, protons de phényle); 8 01 (d) (ll,

proton d'x- éthényle); 8,88 (s) ( 1 H, proton C-3); = 16 Hz.

En procédant de manière analogue et en utilisant les aldéhydes appropriés, on prépare les acides suivants

6-chloro-7-trans l 2-( 2-méthyl-phényl)-éthénylj-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3,2-a jpyrimidine-2-carboxylique,I F 270-'2730 C,

6-chloro-7-trans-l 2 -( 3-méthyl-phényl)-éthényljj-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique, F 270-2720 C,

6-chloro-7-trans-l 2-( 4-rnéthyl-phényl)-éthényll 1-5-oxo-5 il-thiazolo-

l 3,2-a lpyrimidine-2-c-arboxylique, F 280-285 'C,

6-chloro-7-trans-l 2-( 2-méthoxy-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3,2-a I 1 pyrimidine-2-carboxylique, F 262-2660 C,

6-chloro-7-trans-l 2-( 3-méthoxy-phênyl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo-.

l 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique, F 262-267 o C, 6-chloro-7-tran-5-l 2-( 4-méthoxy-phényl)-éthényll-5-oxo 0-5 H-thiazolo-; l 3,2-a lpyrimidine-2 carboxylique, F 269-2740 C,

6-chloro-7 -trans l 2 -( 2, 3-dimé thoxy-phényl) -éthényl l-5-oxo-SH thia zolo-

l 3.,2-a lpyrimtidine-2-carboxylique, F 263-2650 Ci

6-chloro-7 -trans l 2 ( 2, 5-d iméthoxy-phényl)-éthényl l-5-oxo-5 Hthiazolo-

l 3,2 alpyrimidine-2-carboxylique, F 271-273 o C,

6-chloro- 7-trans l 2-( 3-éthoxy-phényl)-éthénlyll-5-oxo-5 Hî-thiazolo-

l 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylique,

6-chloro-7-trans-l 2-( 4-fluoro-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3,2-a 3 pyrimidine-2-carboxylique, F 283-2880 C (déc),

6-chloro-7-trans l 2-( 4-chloro-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3,2-a jpyrimidine-2-carboxylique, F 305-3070 C,

6-chloro-7-trans-l 2-( 3-pyridyl)-éthé-nyll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-al-

pyrimidine-2-carboxylique, F 235 -240 'C (déc)>

6-chloro-7-trans-l 2-( 4-pyridyl)-élthényl J-5-oxo-5 H-thiazolol 3,,2-al-

pyrimidine-2 -carboxylique,

6-chloro-7-trans l 2-( 2-thiényl)-éthényl l-5-oxo-5 H-thiazolo l 3,2-al-

pyrimnidine-2-carboxylique, F 284-2860 C,

6-chloro-7 -trans l 2 -( 2 -méthoxy-3-éthoxy-phényl) -é thényl l-5-oxo-5 H-

thi-izolol 3,,2-alpyrimnidine-2-carboxylique, F 255-2570 C,

6-chloro-7-trans-l 2-( 2-pyridyl)-éthényll-5-oxo-5 R-thiazolol 3,2-al-

pyr imidine -2-ca rboxylique,

2 539131

6-hoo 7 tasl-2 clr-hnl)éhnl x-Htizll,-

pyrimidine-2-carboxylique, F 277-280 o C

6-chloro-7-trans-l 2-( 3-chloro-phényl) -éthény 1 ll-5-oxo-5 H-thiazolo l 3,2-a J-

pyrimidine-2-carboxylique, F 276-2780 C, 6-chloro-7-trans l 2-( 2-fluorophényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo l 3,2-al- pyrimidine-2 -carboxylique,

6-chloro-7-trans l 2-( 3-fluoro-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3 2a 1-

pyrimidine-2 -carboxylique,

6-chloro-7-trans-l 2-( 2,4-diméthyl-phényl) éthénylly 5-oxo 5 H thiazolo.

l 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylique,

6-chloro-7-trans-l 2-( 2, 5-dimnéthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 Hthiazolo-

* l 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique, F 276-279-C,

6-chloro-7-trans-l 2-( 2-éthoxy-phé-nyl)-éthényll 5-oxo-5 SR-thiazolol 32 a J-

pyrinmidine-2-carboxylique, F 276-2780 C,

6-chloro-7-trans-l 2-( 4-éthoxy-phényl)-éthényll-5-oxo-51 thiazolol 3,2al-

pyrimidine-2-carboxylique, F 270-272 O Ci -6-chloro-7-trans-l 2-( 3,4diméthoxy-phény 1)-éthény yl -5-oxo- 5 H- thiazolo l 3,2-a Jpyrim'idine-2carboxylique,

6 ch 1 lor o 7 trans-l 2-( 2,14 dimthoxy-phényl) éthényll-5-oxo-5 H-

thiazolol 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylique,5

6-chloro-7-trans-l 2-( 3, 5-diméthoxy-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylique, 6-hoo 7 tasl-2 ntopéy)-têy 15 oo 5haoo 31-l pyrimidine-2 -carboxyl ique, 6-chloro-7-trans-l 2-( 3-nitrophényl)-éthényll-5-oxo-5 H- thiazolol 3,2- a J. pyrimidine-2-carboxylique,

6-chloro-7-trans-l 2-( 4-nitro-phényl)-éthényll-5- oxo-5 H- thiazolo l 3, 2-al-

pyrimidine-2-carboxylique, F 245-260 'C (-déc),

6-chloro-7-trans-l 2-( 2-éthoxy-3-méthoxy-p phny yl)éth hny yl 55 oxo- 5 H-

thiazolol 3,2-a lpyrimnidine-2-carboxylique,

6-chlo-ro-7-trans-l 2-( 2 > 3 4-triméthoxy-ph&oyl)-éthényll-5-oxo-5 Hthia-

zol ol 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylique,

6-chloro-7-trans-l 2-( 3,4,5-triméthoxy-phényl)-ététhényll 5-oxo-5 H-.

thiazolo l 3,2-alpyrimidine-2-ca rboxylique, F 270-2720 C,

6-chloro-7-trans-l 2-( 2,4, 5-triméthoxy-phényl)-é 6thényll-5-oxo-5 H 1-

thiazolo l 3,2-a lpyrimiidine-2-carboxylique,

6-chloro-7-trans-l 2-( 4-hydroxy-phényl)-éthényll 5- oxo 5 I{thiazolo-

l 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylique,

2 539131

6-chloro-7 -tra ns l 2 -( 4-amino-phényl)-é thényl}-5-oxo-5 H thiazolo l 3,2-a) pyrimidine-2-carboxylique,

6-chloro-7-trans l 2-( 2, 6-dichloro-phényl)- éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3,2 alpyrimidine-2-carboxylique, F 290 '-2930 C, 6-chloro-7-trans l 2-( 2, 4-dichloro-phényl)-éthényll-5-oxo-5 Hî-thiazolo- l 3,2-a lpyrimidine-2carboxylique et

6-.chloro-7 -trans l 2 -( 3, 4-dichloro-phényl) -éthényllI-5-oxô-5} 1thia zolo-

l 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylique.

EXEMPLE 6

On fait réagir 3,4 g de 7-méthyl-5-oxo-5 HI-thîazolo-

l 3.,2-alpyrimidine-2-carboxylate de méthylepréparé selon l'exemple 1,

avec 5,31 g de perbromure de bromure de pyridinium dans 80 ml de pyri-

dine anhydre en agitant à la température ambiante pendant 40 min.

On verse le mélange de réaction dans l'eau glacée, on filtre le pré-

cipité et oh le lave à l'eau jusqu'à neutralité On purifie le composé brut sur une-colonne de Si O 2 en utilisant comme éluant un mélange

chloroforme-acétate d'éthyle 100:5; on obtient airs i 3,3 g de 6-

bromo-7-mé thyl-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimidine- 2-carboxylate de méthyle, F 199 -201 'C, que-l'on fait réagir avec 2,3 g de benzaldéhyde dans 90 mil de méthanol en présence de 0,75 g de méthylaté de sodium

en agitant à la température de reflux pendant 48 h On filtre le pré-

ciplté et on le dissout dans un mélange de diméthylformamide et d'acide formique: on dilue la solution par l'eau glacée et on filtre le

précipité que l'on lave à l'eau jusqu'à neutralité La recristallisa-

tion dans le méthanol donne 2,4 g d'acide 6-bromo- 7-trans-*-phényl-

éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-a Jpyrimidine-2-carboxylique, F 281-

2850 C.

En procédant de manière analogue, on prépare les acides suivants

6-bromo-7-trans-l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényli-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2al-

pyrimidine-2-carboxylique,

6-bromo-7-trans l 2-( 2, 5-diméthyl-phényl)-éthénylll-5-oxo-5 H 1thiazolo-

l 3,2-a lpyrimid ine-2 -carboxylique,

6-bromo-7-trans-l 2-( 4-méthyl-phényl)-éthénylj-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2al-

pyrimidine-2-carboxylique et

6-bromo-7-trans-l 2-( 2-méthyl-phényl)-êthényl IJ-5-oxo-5 I{-thiazolol 3, 2-al-

pyrimidine-2-carboxylique.

EXEMPLE 7

On fait réagir 5 g de 2-amino-thiazolo-5-carboxylate de méthyle avec 10,6 g de 4-chloro-acétoacétate d'éthyle dans 25 g d'acide polyphosphorique à 100 C pendant 4 h Après refroidissement, dilution par l'eau glacée et neutralisation par Na OH à 35 %, on extrait le précipité par l'acétate d'éthyle et on le purifie sur une colonne de Si O 2 en utilisant un mélange n-hexane-acétate d'éthyle comme éluant La recristallisation dans l'éther isopropylique donne

2,75 g de 7-chlorométhyl-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxy-

late de méthyle, F 139-141 C, que l'on fait réagir avec 3,15 g de

triphênylphosphine dans 100 ml d'acétonitrile en agitant à la tempé-

rature de reflux pendant 16 h Après refroidissement, on filtre le précipité et on le lave à l'acétonitrile pour obtenir 3,35 g de

chlorure de ( 2-carbométhoxy-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-7-yl)-

méthyl-triphényl-phosphonium, F 180-181 C (déc), que l'on ajoute en

agitant a une suspension de 0,3 g de Na H à 75 % dans 60 ml de diméthyl-

sulfoxyde et 40 ml de dichloroéthane et on fait réagir avec 1,4 g de 3pyridinecarboxaldéhyde à la température ambiante pendant 20 h On dilue ensuite la solution par l'eau glacée et on extrait le précipité brut par le dichloroéthane: on sépare la phase organique et on l'évapore sous vide à siccité On recristallise le résidu brut dans

l'alcool isopropylique pour obtenir 1,3 g de 7-trans-l 2-( 3-pyridyl)-

éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylate de méthyle,

que l'on hydrolyse par traitement avec 50 ml d'un mélange HC 1 à 37 %-

acide acétique 1:1 à la température de reflux pendant 40 h Après refroidissement, on dilue le mélange de réaction par l'eau glacée et on neutralise par Na OH à 37 %: on filtre le précipité et on le

lave à l'eau jusqu'à neutralité La recristallisation dans CHC 13-étha-

nol donne 0,87 g d'acide 7-trans-l 2-( 3-pyridyl)-éthtnyll-5-oxo-5 H-

thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique, F 264-267 C. Spectre de RP (CDC 13-CF 3 COOD) X ppm: 6,95 (s) ( 1 H, proton C-6)

7,53 (d) ( 1 H, proton de p-éthényle); 8,02 (d) ( 1 H, proton d'a-

éthényle); 8,20 (dd) ( 1 H, proton C-5 de pyrid A Ie); 8,60-9,03 (m) ( 2 H, protons C-4 et C-6 de pyridyle); 8,90 (s) (l H,'proton C-3);

9,11 (sl) ( 1 H, proton C-2 de pyridyle), JHH = 16 Hz.

\al

2 539131

En procédant de manière analogue, on prépare les acides suivants

7-trans-lL 2-( 2-pyridyl)-éthényl 3-5-oxo-5 H -thiazolol 332-alpyrimn 1 dine-2-

carboxylique, 7-trans-l 2-( 6-méthyl-2-pyridyl)-éthénylj-5-oxo-5 Huthiazolol 3,2-a lpyri-

midine- 2-carboxyla te,-

7-trans-l 2-( 2-thiényl)-éthényl J-5-oxo-5 H-thiazolol 3, 2-alpyrin 1 îdine-2-

carboxylique,

3-méthyl-7-trans-l 2-( 2 mi-hyl-phényl) -4thényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2 alJ-

pyrimidine-2-carboxylique,

3-méthyl-7-transl 2-( 3-méthyl -phényl) -étlênyll-5-oxo- 5 U Rthiazolo L 3,2-a J-

pyrimid ine-2-carboxylique,

3-phényl-7-trans-l 2-( 2-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo 51-thiazolol 3,2-a J-

pyrimidine- 2-carboxylique et

3-phényl-7 è trans= l 2 '(j-mé thyl-phérnyl) = thényllJ-5-oxo-5 Hthiazolo f 3, 2 -a J-

pyrimidine- 2 -cerboxyl ique

EXEMPLE 8

On fait réagir 10 g de 2- amano-4-mdthyl 'thiazole-5-.

carboxylate d'éthyle avec 17 g de 2 =étb yl -actoac 6 tate d'éthyle dans 50 g d'acide polyphosphorique en agitanit à 1000 C pendant 4 h Après refroidissement, dilution par l'eau glacée et neutralisation par

1 Na O H à 35 e/, on filtre le précipité,, on lave à l'eau jusqu'à neutra-

lité et on recristallise dans l'hexane pour obtenir 9,9 g dé 6-éthyl-.

3, 7-d i,éthyl-5-oxo- 5 H-thiazolot 3,2-alJpyrimidine-2-carboxylate d 'éthyle, P 122-1240 C, que l'on fait réagir avec 13,75 g de Nbromosuccinimide dans 260 ml de benzène à la température de reflux pendant ll h. Après refroidissement, on dilue la solution par l'acétate d'éthyle et on l'agite avec Na HCO à 5 % puis avec l'eau

jusqu'à neutralité, Leévaporati Lzi sous vide à siccité et la recris-

tallisation du résidu dans l'éther isop ropylique donnent 6,7 g de

7-bromométhyl-6-éthyl-3-méthyl-5-oxo -5 H-'thiazolo l 3, 2-alJpyrimidine2-

cayboxylate d'éthyle) F 146-1480 C, que l'on fait réagir avec 5,4 g

de triphénylphosphine dans 160 ml de benzène en agitant à la tempé-

rature de reflux pendant 5 h. Après refroidissement, on filtre leprécipité et on

le lave au benzène pour obtenir 9,7 g de bromure de ( 2-carbithoxy-6-

éthyl-3-méthyl-5-oxo-5 H thiazolo l 3,2-a Jpyrimidine-7-yl)-méthyl- tri-

phénylphosphonium, F 152 C, que l'on dissout dans 80 ml de dichloro-

éthane et on traite goutte à goutte par 10,6 ml de solution de nbutyllithium 1,6 M dans l'hexane à -15 C On ajoute goutte à goutte

en agitant une solution de 2,47 g de benzaldéhyde dans 10 ml de di-

chloroéthane en maintenant la température à -15 C: on agite le mélange de réaction d'abord pendant 3 h à -10 C et ensuite pendant 5 h à la température ambiante On neutralise enfin le mélange de réaction par Na H 2 PO et on dilue par l'eau glacée puis on extrait par l'acétate 2 4 d'éthyle On sépare la couche organique et on l'évapore a siccité la recristallisatinn du résidu dans CH 2 C 12-méthanol donne 4 g de

6-éthyl-3-méthyl-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-al-

pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle, F 175-176 C, que l'on hydrolyse par traitement par 67 ml de solution méthanolique de KOH à 1 % à la température de reflux pendant 30 min Après refroidissement, on récupère le sel de potassium précipité par filtrations puis on le dissout dans l'acide formique chaud La dilution par l'eau glacée donne un précipité que l'on filtre et on lave à l'eau jusqu'à neutralité: des lavages par le chloroforme donnent 3,1 g d'acide

6-éthyl-3-méthyl-7-trans( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-al-

pyrimidine-2-carboxylique, F 257-260 C.

En procédant de manière analogue, on prépare les acides suivants

6-éthyl-3-méthyl-7-trans-l 2-( 2-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thia-

zolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique,

6-éthyl-3-méthyl-7-trans-l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thia-

zolol 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylique,

6-éthyl-3-phényl-7-trans-l 2-( 2-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thia-

zolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique et

6-éthyl-3-phényl-7-trans-l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thia-

zolol 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylique.

EXEMPLE 9

On fait réagir 1,5 g de 2-amino-4-méthyl-thiazole-5-

carboxylate d'éthyle avec 2,65 g de 2-chloro-acétoacétate d'éthyle dans 20 g d'acide polyphosphorique en agitant à 100 C pendant 3 h. Après refroidissement, dilution par l'eau glacée

et neutralisation par Na OH à 30 %, on extrait le précipité par l'acé-

tate d'éthyle et on Évapore à siccité la solution organique On purif Ie le résidu sur une colonne de Si O 2 en utilisant le mélange hexane- acétate d'éthyle 70:30 comme éluant:la recristallisation

dans l'hexane donne 1,52 g de 6-chloro-3, 7 -dimé thyl-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3.2-alpyrimidine-2-carboxylate de méthyle, F 140-14 10 C, que l'on fait réagir avec 1,2 g de benzaldéhyde dans 30 ml de tert-butanol en présence de 1,8 g de tert-butylate de potassium en agitant à 250 C pendant 3 h. Ensuite 3 on dilue le mélange de réaàti-on par l'eau glacée contenant un excès de Na H 2 PO 4 et on extrait le précipité par

le chloroforme: on évapore la solution organique à siccité sous vide.

La recristallisation dans le méthanol donne 0,16 g d'acide 6-chloro-

3-méthyl-7-trans-42-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-

2-carboxylique, F 248-250 'C.

En procédant de manière analogue" on prépare les

acides suivants -

3, 6-dimé thyl-7 -trans l 2 -( 2 -méthyl-phényl)-é thénylj-5-oxo-5 Hthiazolo-

l 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylique,

3, 6-diméthyl-7-trans-l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3 2 -alpyrimidine-2-carboxylique,

3, 6-dimé thyl-7 -tra ns l 2 -( 3 -é thoxy-phényl) -éthanyl l-5-oxo-5 Hlthia zolo-

l 3,2-alpyrimîdine-2-carboxylique,

3,.6-diméthyl-7 -trans l 2 -( 4-mé thyl -phényl)-é thényl 1-5-oxo-Si Hthia zolo-

l 3,2-a jpyrimidine-2-carboxylique-

3, 6-dimé thyl-7 -trans-( 2-phényl-é thényl) -5-oxo-5 I{-thia zolo l 3,2a Jpyri-

midine-2-carboxylique,

6-chloro-3-méthyl-7 -trans l 2-( 2-mé-thyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H 1-

thiazolol 3,2-alpyrimidîne-2-carboxyl ique,

6-chloro-3-méthyl-7-trans-l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thia-

zolo l 3,2-a lpyrimidine-2 -ca rboxyl ique,

6-chloro-3-méthyl-7 -trans l 2 -( 4-fluoro-phényl) -éthényl l-5-oxo-5 H-

thiazolol 3,Z a lpyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-3-méthyl-7 -trans l 2 ( 4-mé thyl-phényl) -é thényl J-5-oxo-5 H thiazolol 3,2-a lpyrimidine-2carboxylique, 6-chloro-3-phényl-7-trans l 2-( 4-fluoro-phényl)-éthényll-5oxo-5 H thiazolol 3, 2-a lpyrimidine-2-carboxylique,

3, 6-diméthyl-7-trans-l 2-( 2, 5-diméthy 1-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-

thiazolo l 3,2-a jpyrimidine-2-carboxylique,

2 5 3 9 13 1

6-chloro-3-méthyl-7-trans-l 2-( 2,5-diméthyl-phényl)-éthénylli-5-oxo-5 H-

thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique,

6-méthyl-3-phényl-7-trans-l 2-( 2-méthyl-phényl)-éthénylj-5-oxo-5 H-

thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxyliquel 6-métliyl-3-phényl-7-trans-l 2( 4-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H- thiazolol 3,2-alpyrimidine-2carboxylique,

6-chloro-3-phényl-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-al-

pyrimidine-2-càrboxylique,

6-chloro-3-phéiiyl-7-trans-l 2-( 2-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-

thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique,

6-chloro-3-phényl-7-trans-l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-

thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique 3

6-chloro-3 phényl-7-trans-l 2-( 4-méthyl-phényl)-éthényl l-5-oxo-5 H-

thiazolol 3, 2-alpyrimidine-2-carboxylique,

6-chloro-3-phényl-7-trans-l 2-( 2,5-diméthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-

thiazo"ol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique,

6-métliyl-3-phényl-7-trans-l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-o>co-5 H-

thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxyliqi te,

6-méthyl-3-phényl-7-trans-l 2-( 2,5-diméthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-

H-thîazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique,

6-méthyl-3-phényl-7-rans-( 2-phényl-êthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-al-

pyrimidine-2-carboxylique,

3.,6-diméthyl-7-trans-l 2-( 3-pyridyl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2al-

pyrimidine-2-carboxylîque,

6-mêthyl-3-phényl-7-trans-l 2-( 3-pyridyl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 332-alpyrimidine-2-carboxylique,

6-chloro-3-méthyl-7-trans-l 2-( 3-pyridyl)-éthênyll-5-oxo-51 i-thiazolo-

l 332-alpyrimidine-2-carboxylique,

6-chloro-3-( 4-chloro-phényl)-7-trar s-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-

thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique,

6-chloro-3-( 4-w éthyl-pl-ényl)-7-trans-( 2-phényl-êthényl)-5-oxo-5 li-

thiazolol 3 2-alpyrimidine-2-carboxylique,

6-chloro-3-phényl-7-trans-l 2-( 3-pyridyl)-éthényll-5-oxo-511-thiazolo-

l 3,2-alpyrîmidiiie-2-carboxyliq Le,

6-chloro-3-( 4-chloro-phényl)-7-trans-l 2-( 2-mé-thyl-phényl)-éthényll-5-

oxo-5 H-thiezolol 3 2-alpyrimidine-2-carboxylique,

6-chloro-3-( 4-méthyl-phényl)-7-trans-l 2-( 2-méthyl-phényl)-éthénylj-5-

oxo-5 H-thiezolo'L 3,2-alpyrimîdiiie-2-carboxylique,

2 539131

6-chloro-3 ( 4-méthoxy-phényl)-7-trans l 2-( 2-méthyl-phényl)-éthényl l-5-

oxo-Sil-thia zolo l 3,2-alJpyrimnidine-2-catÉboxylique,

6-chloro-3-( 4-chloro-phényl)-7-trans-l 2-( 3 -méthyl-phényl) éth 4 nyll-

-oxo-5)H-thiazolo l 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-3-( 4méthyl phényl)-7-trans l 2-( 3-méthyl-phényl)-éth 4 nyll-5- oxo-51-Ithiazolol 3 2-a Jpyrimidine-2-carboxylique,

6-chloro-3-( 4-méthoxy-phényl)-7-trans-l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényl)-5-

oxo-Si H-thiazolo l 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylique,

6-méthyi-3-( 4-méthyl-phényl)-7-trans-l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-

oxo-Si H-thia zolol 3, 2-a lpyrimidine-2 carboxylïque,

3-( 4-chloro-phényl)-6-maéthy 1-7-trans l 2-( 3-m éthyl-phényl)-éthynyll5-

oxo-5 H-thiazolol 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylique,

6-chloro-3-( 4-méthoxy-phényl)-7 -trans-( 2 -phényl-éthényl) -5-oxo-5 R-

thia zolo l 3,2 -a pyr imidine -2-Ca rboxylique,

3-( 4-méthoxy-phényl)-6-méthyl-7 -trans l 2-( 3-méth yl-phényl) éthényll5-

oxo-5 H thiazolo l 3,2-a Jpyrimidine-2-carboxylique,

6-chloro-3-( 4-mé thyl-phênyl)-7 -trans l 2 ( 4-mé thyl-phényl)-s&thényllJ-S-

oxo-5 H-thîazolol 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylique,

6-chloro-3-( 4-chloro-phényl)-7-trans-l 2-( 4-méthyl-phényl)-êthényll-5-

oxo-5 H- thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique et

6-chloro-3-( 4-métho-xy-phényl)-7-trans l 2-(\ 4-méthyl-phényl)-éthényll5-

oxo-5 H-thiazolol 3,2-alJpyrimidine-2-carboxylique.

EXEMPLE 10

En procédant suivant les exemples 7, 8 et 9, 3 partir

d'esters d'acide 4-pyridyl-2-amino-thia ZO 10-57 =Carboxylique et d'acêto-

acétates appropriés et en utilisant des aldéhydes hétéroarofnatiques appropriés>, on prépare les acides suivants

3-( 3-pyridyl)-7-trans-l 2-( 4 méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazo 1 o-

l 3,2-alJpyrimidine-2-carboxylique,

3-( 3-pyridyl)-7 -trans r 2-( 3-maéthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 Hthiazolo-

l 3, 2-a lpyrimidine-2-carboxylique,

6-méthyl-3-( 3-pyridyl)-7-trans l 2-( 2-méthyl-phényl)-êthénylj-5-oxo-

H-thia zolo l 3,2-allpyrimidine-2 -carboxyl ique,

6-chloro-3-( 3-pyridyl)-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 31,2-a Jpyrimnid ine-2 -carboxylique,

6-rnéthyl-3-( 3-pyridyl)-7-trans l 2-( 3-méthy 1-phényl)-éthénylj-5-oxo-

H{-thiazolo l 3,2 '-a Jpyrimidine-2-carboxylîque,

6-méthyl-3-( 3-pyridyl)-7-trans-l 2-( 4-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-

H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique,

6-chloro-3-( 3-pyridyl)-7-trans-l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-

H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-3-( 3-pyridyl)-7trans-l 2-( 2-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo- H-thiazolol 3,2-alpyrimidine2-carboxylique,

6-chloro-3-( 3-pyridyl)-7-trans-l 2-( 4-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-

H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique et

6-chloro-3-( 3-pyridyl)-7-trans-l 2-( 2,5-diméthyl-phényl)-éthényll-5-

oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique.

EXEMPLE 11

On dissout 12,8 g de 7-chlorométhyl-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-

alpyrimidine-2-carboxylate de méthyle, préparé selon l'exemple 7, dans

le diméthylformamide et on fait réagir avec 10 g d'acétate de potas-

sium anhydre en agitant à la température ambiante pendant 20 h Après dilution par l'eau glacée, on filtre le précipité et on le lave à

l'eau pour obtenir 12,7 g de 7-acétoxyméthyl-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-a J-

pyrimidine-2-carboxylate de méthyle que l'on hydrolyse par traitement

par 20 ml de HC 1 à 37 % dans 100 ml de dioxanne en agitant à la tempé-

rature ambiante pendant 2 h On dilue le mélange de réaction par l'acétone et on filtre le précipité puis on le traite par Na 2 HPO 4 aqueux: par filtration et lavages à l'eau jusqu'à neutralité, on

obtient 7,1 g de 7-hydroxyméthyl-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-

2-carboxylate de méthyle que l'on fait réagir avec 14,01 g de dicyclo-

hexylcarbodiimide dans 90 ml de benzène et 40 ml de diméthylsulfoxyde en présence de 1 ml d'acide trifluoroacétique et 1,71 ml de pyridine en agitant à la température ambiante pendant 20 h Après traitement par 3,1 g d'acide oxalique dihydraté à la température ambiante, on sépare par filtration le précipité de dicyclohexylurée et on concentre la solution organique à siccité sous vide: on purifie le résidu sur une colonne de Si O 2 en utilisant le mélange chloroforme-méthanol 95:5

comme éluant On obtient ainsi 2,7 g de 7-formyl-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3,2-alpyrimidine-2-carboxylate de méthyle que l'on fait réagir avec 2, 94 g de chlorure de triphénylbenzylphosphonium en traitant avec

0,43 g de Na H â-50 % dans 10 ml de diméthylsulfoxyde et 6 ml de di-

chloroéthane à la température ambiante pendant 18 h Apres évaporation du solvant sous vide, on dilue le résidu dans l'eau glacée, on filtre le précipité et on le lave à l'eau; la recristallisation dans

l'alcool isopropylique donne 1,9 g de 7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-

* oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylate de méthyle, F 183-185 C, que l'on hydrolyse par traitement par 80 ml de solution de KOH à 0,5 % 7 dans l'éthanol à 95 % à la température de reflux pendant 1 h.

On filtre le précipité et on le dissout dans le mélange diméthyl-

formamide-acide formique: on dilue ensuite la solution par l'eau glacée On filtre le précipité et on lave à l'eau jusqu'à neutralité: la recristallisation dans le mélange CHC 13-alcool isopropylique donne

1,3 g d'acide 7-trans--phényl-éthényl) -5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyri-

midine-2-carboxylique, F 246-248 C.

Spectre de RMN (CF 3 COOD-CDC 13) ppm: 6,84 (s) ( 1 H, proton C-6); 7,12 (d) ( 1 H, proton de p-éthényle); 7,45-7,74 (m) ( 5 H, protons de phényle) ; 7,85 (d) ( 1 H, proton d'a-éthényle; 8,95 (s) ( 1 H, proton

C-3), J Ha H = 16 Hz.

EXEMPLE 12

On fait réagir 5,2 g d'acide 6-éthyl-7-trans( 2-phényl-

éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique avec 3 ml de chlorure de thionyle dans 60 ml de dioxanne à la température de

reflux pendant 3 h, puis on évapore le mélange à siccité sous vide.

On fait réagir le résidu avec un excès de méthanol à 50 C pendant min, puis on concentre la solution sous vide et on dilue le résidu par l'eau glacée On filtre le précipité et on le lave à l'eau; la recristallisatinn dans le mélange CH 2 C 12-éther isopropylique donne

4,1 g de 6-éthyl-7-trans( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-al-

pyrimidine-2-carboxylate de méthyle, F 214-215 C.

En procédant de manière analogue, on prépare les composés suivants:

6-chloro-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2 alpyri-

midine-2-carboxylate de méthyle,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 4-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3,2-alJpyrirmidine-2-carboxylate d'éthyle,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3,2-alJpyrimidine-2-carboxylate d'éthyle,

6-chloro-7-trans-l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3,2-alpyrimidine-2-carboxylate d'éthyle,

6-chloro-7-trans-l 2-( 2-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2a l-

pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle,

6-chloro-7-trans ( 2-phényl-éthényl) -5-oxo-thiazolol 3,2-alpyrimidine -2-

carboxylate d'éthyle, En procédant de manière analogue, on prépare les esters d'alkyle en C 1-C 4 des composés décrits dans les exemples 1 à 10.

EXEMPLE 13

On fait réagir 1,9 g d'acide 7-trans-l 2-( 3-

pyridyl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique avec 3 g d'iodure d'éthyle et 1,75 g de K 2 CO 3 anhydre en agitant à C pendant 6 h Après refroidissement et dilution par l'eau glacée, on filtre le précipité et on le lave à l'eau; la recristallisation

dans 1 'éthanol donne 1 g de 7-trans-l 2-( 3-pyridyl)-éthényll-5-oxo-5 H-

thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylate d'éthyle, F 193-194 C.

EXEMPLE 14

On fait réagir 1,1 g d'acide 6-méthyl-7-trans-

( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolo l 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylique avec 0,8 ml de chlorure de thionyle dans 30 ml de dioxanne aà la température de reflux pendant 3 h, puis on évapore le mélange à

siccité sous vide.

On dissout le résidu dans 30 ml de dioxanne

et on fait réagir avec 1,13 g de 2-(diéthylamino)-éthanol à la tem-

pérature ambiante pendant 20 h Après diluton par l'eau, on sépare le précipité par filtration, on le dissout dans 40 ml d'acétone et on traite par la quantité stoechiométrique de HC 1 dans l'éther: on sépare le précipité par filtration 5 on le lave a l'acétate d'éthyle et on

dissout dans l'éther.

L'alcalinisation par K 2 C 03, la filtration du précipité et la recristallisation dans l'éther donnent 0,5 g de

6-méthyl-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-a lpyrimi-

dine-2-carboxylate de 2-(diéthylamino)-éthyle.

Spectre de RM (CDC 13-CF 3 COOD) t ppm: 1,42 (s) l 6 H, -N(CH 2 CH 3)2 l; 2,40 (s) ( 3 H, -CH 3); 3,40 (q) l 4 H, -N(CH 2 CH 3)2 l; 3,67 (m) ( 2 H, -OCH 2 CH 2 N<); 4,84 (m) ( 2 H, -OCH 2 CH 2 N'; 7,17 (d)(l H, proton de éthényle); 7,50 (m) ( 6 H, proton d'a-éthényle et protons de phényle);

8,90 (s) ( 1 H, proton C-3).

2 539131

En procédant de manière analogue, on prépare les composés suivants

6-méthyl-7-trans-l 2-( 4-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H thiazolol 3,2al-.

pyr imiid ne-2 -carboxyla te de 2 (diéthylamino) -é thyle, 6-méthyl-7trans-l 2-C 3-méthyl-phényl)-éthénylj-5-oxc-5 H-thiazolol 3,2-al- pyrimid ine-2 -carboxyla te de 2 Cdi Aéthylamino) -é thyle,

6-clhloro -7-trans-l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3, 2-alJ-

pyrimidine-2-carboxylate de 2-(diéthylamino)-éthyle,

6-chloro-7 -trans -l 2 -(k -mé thyl-phényl)-é thényll-5-oxo-5 H 1-thia zolo l 3,2-al-

pyrimidine-2-carboxylatede 2-(diéthylanmino)-éthyle,

6-chloro-7-trans-( 2-phényl-éthényl) 5-oxo-5 H 1-thiazolol 3,2alpyrimidine-

2-carboxylate de 2-(diéthylamino)-éthyle, F 152-1550 C,

6-chloro-7 -trans ( 2 -phényl-é thényl)-5-oxto-5 H-thia zolo l 3,2-a lpyrimidine-

2-carboxylate de 2-(diméthylamino)-éthyle,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-51 i-thiazolol 3,2al-

pyrimidîne-2-carboxylate de 2-(diméthylamino)-éthyle,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 2, 5-diméthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3,2-a lpyrimidine-2-carboxyla te de 2 -(diéthylamino) -éthyle,

6-chloro-7-trans-l 2-( 4-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2al-

pyrimidine-2-carboxylate de 2-(Idiéthylaminio)-éthyle et

6-chloro-7-trans-l 2-( 2, 5-diméthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylate de 2-(diéthylamino)-éthyle.

En procédant de manière analogue, on prépare les esters de di(alkyl en C 1 ou C 2)amino-éthyle des composés décrits

dans les exemples 1 à 10.

EXER 31 LE 15-

On fait réagir 1,1 g de 6-chloro-7-tra Ds-( 2-

phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylate de méthyle, préparé selon l'exemple 12, avec 0,85 g de 2-amino-pyridine dans 25 g d'acide phosphorique en agitant à 12 O'C pendant 48 h Après refroidissement, dilution par l'eau glacée et neutralisation par

Na OH à 35 %, on filtre le précipité et on le lave à l'eau:la puri-

fication sur une colonne de Sio 2 en utilisant le chloroforme comme éluant et la recristallisation dans le mélange CH 2 C 12 -méthanol donnent

0,4 g de 6-chloro-7-trans-*-phényléthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-al-

pyrimidine-2-N-( 2-pyridyl)-carboxamide, F 305-308 'C.

2 539131

Spectre de E 1 MN (C Dc' -CF COOD) S ppm:7,30-8,30 (m) ( 11 H; protons 3 3 d'éthényle, protons de pyridyle et protons de phényle); 9,15 (s)

( 1 H, proton C-3).

En procédant de manière analogue, on prépare les composés suivants

6-méthyl-7-trans-l 2- ( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H- thiazolo l 3, 2-al-

pyrimidine-2-N-( 2-pyridyl)-carboxamide,

6-chloro-7-trans-l 2-( 2-méthyl-phényl)-éthényllJ-5-oxo-5 H-thiazolo r 3, 2-al-

pyrimidine-2 -N ( 2 -pyridyl)-carboxamide,

6-chloro-7-trans-l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2al-

pyrimidine-2 -N ( 2-pyridyl) -carboxamide,

6-méthyl-7-trans l 2-( 2-méthyl-phényl)-éthénylll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2al-

pyrimidine-2 N-( 2-thiazolyl)-carboxamide,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 4-méthy 11-phényl)-éthényll-5 '-oxo-5 H-thiazolol 3,2 al-

pyrimidine-2-N-( 2-pyridyl)-carboxamîde,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 2-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2al-

pyrimidine-2 -N-( 2 -pyr idyl)-carboxamide,

6-méthyl-7-trans-12 ( 2, 5-diméthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3, 2-alJpyrimidine-2-N-( 2-pyrîdyl)- carboxamide,

6-ch 1 oro-7-trans-l 2-( 2-méthyl-phényl)-éthéflyll-5-oxo-5 H-thiazolol 3, 12-al 1-

pyrimidine-2-N ( 2-thiazolyl)-carboxamide,

6-méthyl-7-trans l 2-( 2, 4-diméthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiaz Qlo-

l 3,2-a Jpyrimidiie -2 -N ( 2 -pyr idyl) -carboxamide,

6-chloro-7-trans-l 2-( 4-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo l 3,2al-

pyrimidine-2-N-( 2-pyridyl)- carboxamîde,

6-chloro-7-trans l 2-( 2, 5-méthyl-phényl)-éthényl l-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-

a l-pyrimidine-2-N'-( 2-pyridyl)-carboxamide,

6-chloro-7 -trans -( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thia zolo l 3,2-a lpyrimidine-

2-N-( 2-thiazolyl) -carboxamide,

6-m thyl-7-trans-l 2-( 3-pyridyl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyri-

midine 2-N ( 2-pyrîdyl)-carboxamide et 6-méthyl-7-trans l 2-( 3-pyridyl)éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-a Jpyri

midine-2-N ( 2-thiazolyl)-carboxamide.

EXEMPLE 16

On fait réagir 2,4 g de 6-chloro-2-chloro-

carbonyl-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thîazolol 3, 2-a Ipyrimidine,

2 539131

préparée selon l'exemple 14, avec 2 g de morpholine dans 60 ml de dioxanne à la température ambiante pendant 2 h Après évaporation du solvant sous vide, on traite le résidu par K'CO aqueux et on 2 3 extrait par l'acétate d'éthyle:on sépare la phase organique et on l'évapore à siccité sous vide On recristallise le résidu dans le

mélange CH Ci -éthanol pour obtenir 1,7 g de 6-chloro-2-morpholino-

2 2 carbonyl-7 -trans-e -phényléthényl?-511 'thiazolo l 3,2-a lpyrimidine5-one,

F 293-2950 C.

En procédant de manière analogue, on prépare les composés suivants

6-méthyl-7 -trans -l 2 -( 3-mé thyl-phényl)-é thényl l-5-oxo-5 H-thiazolo l 3,2-a j-

pyrimidine-2-N-( 2-morpholino-éthyl)-carboxamide,

6-méthyl-7-trans l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2al-

pyrimidine-2-l-l-l 2-( 4-méthyl-pipérazine-1-yl)-éthyll-carboxamide,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2al-

pyrimidine-2 -N-(pipéridino-éthyl)-carboxamide,

6-chloro-7 -trans-( 2-phényl-éth ényl)-5-oxo-5 H-thiazolo l 3,2alJpyrimidine-

2-N ( 2-morpholino-é thyl)ca-rboxamide,

6-chloro-7-trans-( 2-phényl éthényl)-5-oxo-5 H 1-thiazolol 3,2ajpyrimidinie-

2-NX-l 2-( 4-méthyl-pipérazine-1-yi)-éthylj-carboxamide,

6-chloro-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H 1-thiazolol 3,2alIpyrimidine-

2 -N ( 2-p ipéridino-éthyl)-carboxamide,

6-chloro-7-trans l 2-( 4-méthyl-ph-ényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2alJ-

pyrimidine-2-N-( 2-morpholino-éthyl)-carboxamide,

6-chloro-7-trans l 2-( 2-méthyl-phényl)-é-thé-nyll-5-oxo-5 H 1-thiazolol 3,2-al-

pyrimidine-2 -N ( 2 -morpholino-éthyl) -carboxamide,

6-chloro-7-trans-l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényl J-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2al-

pyrimidine-2-N-( 2-morpholino-éthyl)-carboxamide,

6-chloro-7-trans l 2-( 2-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H 1-thiazolol 3, 2- 8 J-

pyrimidine-2-N-l 2-( 4-méthyl-pipérazine-1-yl)-éthyll-carboxamide,

6-chloro-7-trans-L 2-( 3-miéthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2al-

pyrimidine-2-N-l 2-( 4 -méthyl-pipérazine-1-yl)-éthyll-carboxamide, -

6-chloro-7-trans l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2al-

pyrimidine-24-N( 2-pipérid ino-é thyl) -ca rboxamide,

6-chloro-2-aiorpholinocarbonyl-7-trans-l 2-( 3-méthyl-phéflyl)-éthényll-5 H-

thiazolo l 3,2-a lpyrimidine-5-one,

6-chloro-2 -riorphol inocarbonyl-7 -trans l 2 -( 2 -méthyl-phényl)éthényl l-5 H-

2 539131

thiazolol 3 2-alpyrimidine-5-one,

6-ehloro-2-morpholinocarbonyl-7-trans-l 2-( 4-méthyl-phényl)-éthénylj-

H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-5-one,

6-chloro-2-morpholinocarbonyl-7-trans-l 2-( 2,15 "diméthyl-phényl)-éthé-

nyll-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-5-one,

6-mêthyl-2-morpholinocarbonyl-7-trans-l 2-( 2-méthyl-phényl)-éthényll-

H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-5 one,

6-méthyl-2-morpholinocarbonyl-7-trans-l 2-( 3-méthyl-phényl)-êthényll-

H-thiazolol 3 2-alpyrimidine-5-one,

1.0 6-méthyl-2-morpholinocarbonyl-7-trans-r -( 4-méthyl-phényl)-éthényll-

H-thiazolol 3 2-alpyrimidine-5-one,

6-méthyl-2-morpholînocarbonyl-7-trans-l 2-( 2,5-diméthyl-phényl)-éthé-

nyll-5 H-tlliazolol 3,2-alpyrimidine-5-die, _

6-ehloro-2-pipéridinocarbonyl-'7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5 H-thiazolo-

l 3,2-alpyrimidine-5-onel

6-chloro-2-l( 4-méthyl-pipé'razine-1-yl)-carbonyll-7-trans-( 2-phé-nyl-

êthényl)-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-5-onel

6-chloro-7-trans-( 2-phényl-éthênyl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimi-

dine-2-N-K 2-pyridyl)-méthyll-carboxamide, 6-méthyl-7-trans-l 2-( 4méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thîazolol 3,2-a> pyrimidine-2-N-l( 2pyridyl)-méthyll-carboxamide,

6 méthyl-7-trans-l 2-( 3-méthyl-phémyl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2al-

pyrimidine-2-N-K 2-pyridyl)-méthyll-carboxamide,

6-ehloro-7-trans-l 2-( 2-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 332al-

pyrimidine-2-N-E( 2-pyridyl)-méthyll-carboxamide,

6-chloro-7-t rans-l 2-( 3-misthyl-phényl)-éthênylj-5-oxo-5 H-thiazolol 3 2-el-

pyrimidine-2-N-l( 2-pyridyl)-méthyll-carboxamide,

6-chloro-7-trans-l 2-( 4-mé-thyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3 2al-

pyrîmidine-2-N-f P ( 2-pyridyl)-méthyll-carboxamide

6-chloro-7-trans-l 2-( 2-méthvl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 R-thiazolol 3,2al-

pyrimidine-2-N-(l H-té tra zole-5-yl) -carboxamide,

6-méthyl-7-trins-l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2al-

pyrimidine -2 -N-(l H-té tra zole 5-yl) -ca rboxamide>

6-chloro-7-trans-E 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2al-

pyrimidine-2-N-(l H-tétrazole-5-yl)-carboxamide 3

6-chloro-7-trans-l 2-( 4-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2al-

pyrimidine-2-N-(IH-tétrazole-5-yi)-carboxam'ide,

6-chloro-7-trans-l 2-( 2,5-diméthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3,2-alpyrimidine-2-N-(l H-tétrazole-5-yl)-carboxamide,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 4-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazololo-

l 3,2-alpyrimidine-2-N-(li H-tétrazole-5-yl)-carboxamide, 6-chloro-7trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimi- dine-2-N-(l Htétrazole-5-yl)-carboxamide, F 285-295 C (déc), et

6-méthyl-7-trans-l 2-( 2,5-diméthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3,2-alpyrimidine-2-N-(l H-tétrazole-5-yl)-carboxamide.

EXEMPLE 17

On fait réagir 265 g d'acide 6,7-diméthyl-5-

oxo-thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique avec 1,75 g de benzaldé-

hyde dans 60 mi de méthanol en présence de 2,7 g de méthylate de sodium en agitant à la température de reflux pendant 96 h. Après refroidissement et concentration sous vide, on filtre le précipité et on le dissout dans un mélange de diméthylformamide et d'acide formique On dilue la solution par l'eau glacée, on filtre le précipité, on le lave à l'eau jusqu'à neutralité et on recristallise dans l'alcool isopropylique pour obtenir 1, 8 g d'acide 6-méthyl-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-al-

pyrimidine-2-carboxylique, F 257-259 C.

EXEMPLE 18

On fait réagir 3,5 g de 6-chloro-2-chloro-

carbonyl-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimidine,

préparée selon l'exemple 14, avec 4,3 g de N-( 2-hydroxy-éthyl)-morpho-

line dans 200 ml de dioxanne à la température ambiante pendant 18 h. Après évaporation du solvant sous vide, on traite le résidu par Na HCO 3 aqueux et on extrait par l'acétate d'éthyle: on sépare la phase organique et on l'évapore à siccité sous vide On recristallise le résidu dans le mélange CH 2 C 12-éther

isopropylique pour obtenir 2,7 g de 6-chloro-7-trans-( 2-phényl-

éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-al-pyrimidine-2-carboxylate de 2-

morpholino-éthyle, F 177-182 C; Spectre de RMN (CDC 13) ppm: 2,57 (m) ( 4 H, protons C-3 et C-5 de morpholinyle); 2,74 (t) ( 2 H, -COOCH 2 CH 2 N<); 3,71 (m) ( 4 H, protons C-2 et C-6 de morpholinyle); 4,48 (t) ( 2 H, -COOCH 2 CH 2 N<); 7,3-7,7 (m) ( 6 H, proton de D-éthényle et protons de phényle); 7,91 (d) ( 1 H,

proton d'a-éthényle); 8,44 (s) ( 1 H, proton C-3).

En procédant de manière analogue, on prépare les composés suivants-:

6-méthyl-7 -trans-l 2-( 2-methyl-phényl)-éthénylj-5-oxo-5 ll-thiazolol 3, 2-al-

pyrimidine-2 -carboxyla te de 2 -morpholino-éthyle, 6-néthyl-7-trans-l 2( 3-méthyl-phényl)-éthényl} -5- oxo-5 H thiazolol 3,2- al-. pyrimîdine-2carboxylate de 2-morpholino-é-thyle,

6-chloro-7-trans- l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3 2al-

pyrimidine-2 -carboxyla te de 2-morpholino-éthyle, 6-chloro-7-trans l 2-( 2-mêthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 31,2 J-al pyrimid ine-2 carboxylate de 2-morpholino-é thyle,

6-chloro-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimidine2-

carboxylate de 2-pipéridino-éthyle,

6-chloro-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-SH-thiazolol 3,2-a Ipyrimi-

dine-2-carboxylate de 2-(N-pyrrolidinyl)-éthyle,

6-chloro-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolo l 3,2-a lpyrimidine-

2 -carboxyla te de 2 -( 2 -mé-thylmorpholino) -é thyle,

6-chloro-7-trans ( 2-phényl-éthényl)-5-oxo 511-thiazolol 3,2alIpyrimidine-

2-carboxylate de 2-(cis-2, 6-diméthyl-morpholino)-éthyle,

6-méthyl-7-trans l 2-( 4-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thîazolol 3,2al-

pyrimidine-2 -carboxyla te de 2 -morpholino-é thyle,

6-méthyl-7-trans l 2-( 2, 5-diméthyl-phényl)-éthénylj-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3 2 -a lpyrimidine-2 -carboxyla te de 2 -morpholino-é thyle, 6-chloro-7trans-l 2-( 2, 5-diméthyl-phényl)-é thényl l -5-oxo-5 H-thia zolo-' l 3, 2-a lpyrimidine-2 -carboxyla te de 2 -morphol ino-é thyle,

6-chloro-7-trans-l 2-( 4-méthyl-phényl)-éthényl l-5-oxo-5 H-thiazolo l 3, 2-al-

pyrimidine-2-carboxyla te de 2-mnorpholino-éthyle,

6-chloro-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-SIH-thiazolol 3,2-alpyrimidine-

2-carboxylate de ( 3-pyridyl)-méthyle, F 221-2230 C,

6-chloro-7-trans-l 2-( 4-niéthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-511-thiazolol 3,2al-

pyrimidine-2-carboxylate de ( 3-pyridyl)-méthyle, 6-mxéthyl-7-trans-l 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 HI-thiazolol 3,2-al pyrimidine-2carboxylate de ( 3-pyridyl)-méthyle,

6-chloro-7-trans-l 2-( 2-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2a l-

pyrimidine-2-carboxylate de ( 3-pyridyl)-méthyle et 6-chloro-7-trans-l 2( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2- al

pyrimidine-2-carboxylate de ( 3-pyridyl)-méthyle.

En procédant de manière analogue, on pre-

pare les esters de 2-morpholinoéthyle et de ( 3-pyridyl)-méthyle des

composés décrits dans les exemples 1 à 10.

EXEMPLE 19

On fait réagir 3,82 g de 6-chloro-7-trans-

l 2-( 4-nitro-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-

carboxylate de méthyle avec 25 g de Sn C 12, 2 H 20 dans 15 ml de HC 1 à 37 % et 45 ml d'acide acétique en agitant à 60 C pendant 2 h Apres refroidissement, on filtre le précipité, on lave à l'acide acétique et ensuite on le met en suspension en agitant dans Na HCO 03 aqueux à 2,5 %'; on filtre le produit et on lave à l'eau jusqu'à neutralité

pour obtenir 2,54 g de 6-chloro-7-trans-l 2-( 4-amino-phényl)-éthényll-

-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylate de méthyle, que l'on traite ea agitant avec 80 ml de solution de KOH à 1 % dans l'éthanol à 95 % à la température de reflux pendant 6 h Après refroidissement, on recueille par filtration le sel de potassium précipité et on le lave au méthanol On recristallise ensuite le produit dans le mélange

acide formique-éthanol pour obtenir 1,72 g d'acide 6-chloro-7-trans-

l 2-( 4-amino-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-

carboxylique, F 305-315 C (déc).

En procédant de manière analogue, on prépare

l'acide 6-méthyl-7-trans-l 2-( 4-amino-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-

thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique.

EXEMPLE 20

On dissout 3 g d'acide 6-chloro-7-trans-( 2-

phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique

dans la quantité stoechiométrique de Na OH 4 N en chauffant à 80 C.

Apres refroidissement et dilution par 100 ml d'acétone, on filtre ie

précipité et on le lave à l'acétone: on obtent 2,85 g de 6-chloro-7-

trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxy-

late de sodium, F > 300 C.

*EXEMPLE 21

On fabrique de la manière suivante des compri-

més pesant chacun 150 mg et contenant 50 mg de la substance active: Composition (pour 10000 comprimés) Acide 6-chloro-7-trans-l 2-( 2-méthylphényl)-éthényll-5 oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique 500 g Lactose 710 g Amidon de mats 237,5 g Poudre de talc 37,5 g Stéarate de magnésium 15 g On mélange l'acide 6-chloro-7-trans-l 2-

méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyrimidine-2-carboxy-

lique, le lactose et la moitié de l'amidon de mats; on fait ensuite passer à force le mélange à travers un tamis de 0,5 mmn d'ouverture de mailles On met en suspension 18 g d'amidon de mats dans 180 ml d'eau tiède On utilise la pâte résultante pour granuler la poudre On sèche les granules, on les broie sur un tamis de 1,4 mm d'ouverture de mailles, puis on ajoute le reste de l'amidon) du talc et du stéarate de magnésium, on mélange soigneusement et on presse en comprimés en

utilisant des poinçons de 8 mm de diamètre.

En procédant de manière analogue, on prépare des comprimés ayant la même compos ition, mais contenant comme substance active les acides suivants:

6-chloro-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2 a lpyrimi-

dine-2-carboxylique,

6-chloro-7-trans-l 2-( 3-mdthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylique,

6-méthyl-7-trans l 2-( 3-méthyl-phdnyl)-éthényll- 5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique et

6-chloro-7-trans-l 2-( 4-méthyl-phényl)-éthénylll-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylique.

EXEMPLE 22

Composition pour aérosol

Acide 6-chloro-7 -trans-l 2 ( 2-méthyl-phényl) -é thényl) -6 thênyll-

-oxo-SH-thiazolol 3,2-a lpyrimidine-2-carboxylique 2 % Ethanol 10 % Lécithine 0,2 %

Mélange de dichlorofluoroéthane et de dichlorotétra-

fluoroéthane ( 70:30) qsp 100 %

Claims (17)

R E V E N D I C A T I O N S

1 Nouveaux dérivés de carboxy-thiazolol 3,2-alpyrimidine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale

C R

R R Oc -S ' CH=CH-R 3 dans laquelle R représente a) un groupe hydroxy; b) un groupe alcoxy en C 1-C 6 substitué ou non par un noyau pyridyle

non substitué ou par un groupe -N-R 4 dans lequel R 4 et R 5 re-

R 5 présentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C 6, ou bien R 4 et RS pris ensemble avec

1 6 ' R

l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un noyau pipâridino

ou N-pyrrolidinyle non substitué o u un noyau morpholino subs-

titué ou non par un ou deux groupes alkyles en C 1-C 4 ou un noyau Npipérazinyle substitué ou non par un substituant choisi parmi alkyle en C 1-C 6, pyridyle et phényle; c) -N '4 dans lequel R et R sont comme définis ci-dessus; 4 5.

R 5 R

d) -NH-(CH) -N 4 dans lequel m est égal à 1, 2 ou 3 et R et -m 4 R 5 sont comme définis ci-dessus; ou e) -NR 6 -(CH 2)n-, dans lequel R 6 est l'hydrogène ou un alkyle en ej-R 6 CH 2) -7

C 1-C 6, N est égal à 0, 1 2 ou 3 et R est un noyau heterocy-

1 6 $

clique insaturé contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote et le soufre, substitué ou non par un ou deux substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en C 1-C 6 et alcoxy en C 1-C 6; R 1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6, un noyau pyridyle non substitué ou un noyau phényle substitué ou non par un ou deux substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyles en C -C 6 et alcoxy en C 1-C 6; R 2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle en C -C 4; R 3 est un noyau thiényle ou pyridyle, chacun étant non substitué ou substitué par alkyle en C 1-C 6; ou R 3 est un groupe de formule R 8 t 9, dans laquelle R 8, R 9 et R 10 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un halogène ou un groupe hydroxy, formyloxy, alcanoyloxy en C 2-C 4 > nitro, amino, formylamino, alcanoylamino en C 2-C trihalogénoalkyle en C 1 C 6 ou un groupe -(O)p-Rll dans lequel p est égal à O ou 1 et Rll représente un groupe alkyle en C 1-C 6 ou alcényle en C 3 ou C 4,

et leurs sels.

2 Composés de formule (I) selon la revendication 1, carac-

térisésen ce que:

Rest un groupe hydroxy, alcoxy en C -C&, di(alkyl en C 1 ou C 2)amino-

éthoxy, pipéridinoéthoxy, morpholino, morpholinoéthoxy, pyridylméthoxy, pyridylméthylamino, pyridylamino, thiazolylamino ou tétrazolylamino; R 1 est l'hydrogène ou alkyle en C ou C 2, pyridyle ou phényle;

1 1 2 '

R 2 est l'hydrogène, le chlore, le brome ou alkyle en C 1-C 3; et R 3 représente a") un groupe phényle substitué ou non par un ou deux substituants choisis parmi le fluor, le chlore, alkyle en C -C 4 et alcoxy en C -C; b") un groupe thiényle ou pyridylechacun substitué ou non par un groupe méthyle;

et leurs sels.

3 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les acides:

6-chloro-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-a lpyrimidine-

2-carboxylique,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 2-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2a l-

pyrimidine-2-carboxylique,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 4-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2al-

pyrimidine-2-carboxylique,

6-méthyl-7-trans-l 2-( 3-pyridyl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2-alpyri-

midine-2-carboxylique,

6-méthyl-7-transl 2-( 3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2al-

pyrimidine-2-carboxylique,

2 539131

6-méthyl-7-trans-l 2-( 4-étho- cy-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3 2-al-

pyrimidine-2-carboxylique, 6 ch Io-So-7 nb l 2 ( 3-r, 'thyl-ph,-atiyl) - à thényl J-5-ozo-511-thiazolo l 3 $ 2-a p -,% r -2 -c a::b cx yl icl v e, p z ? c -2 -Ca y l 4-ce ti a

6-ch'Lo-, -o-','-tl *-rr,-l 2-( 2,4-dimàthyl-phényl)éthényll-5-oxo-5 Hthiazolo-

l 3,2 -a 31 -7: in- " ci -j-2) ecue

6-chio o-3-; et'liyl-7-trans-( 2-pliényl-éth Cnyl)-5-oxo-5 H-thiazolol 3, 2-a'i-

py.-

6-ehloro-7-Izrans-'l 2-( 4-méthyl-ph(-nyl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3, 2-al-

6-ehloro-7-trans-r 2-( 4-fluoro-phényl)-échényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2al-

th-: àzol-o-f 322-alpy midene-2-cgrboxylique,

6-chloro-7-trans-l 2-( 2,5-diméthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3 2-alpyrimid,-ne-2-carboxylique,

6-chloro-7-trans-l 2-( 4-chloro-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2aj-

pyrimidine-2-carboxylique,

6-.méthyl-7-trans-l 2-( 2,4-diméthyl-phé-nyl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3 2-alpyrimidine-2-carboxylique -méthyl-7-trans-l 2-( 2-méthoxy-3éthoxy-phényl)-éthénylj-5-oxo-5 H- thiazolol 3,2-alpyrimidine-2carboxylique,

6-méthyl-7-trans-l 2-'( 2 5-diméthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3 2-alpyrimidine-2-càrboxylique

6-méthyl-7-trans-l 2-( 2,6-dichloro-phényl)-éthé- iyll-5-oxo-5 H-thiazolo-

l 3,2-alpyrimidine-2-carboxylique et-

6-méthyl-7-trans-l 2-( 4-chloro-phényl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolol 3,2al-

pyrimidine-2-carboxylique

et leurs sels.

2.539131

4 Procédé pour la fabrication des composés de formule (I) ou de leurs sels selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste a faire réagir un composé de formule générale R l R

1 N C R 2

ROC S VN CH

CH 3 (II) dans laquelle R, R 1 et R 2 sont comme définis à la revendication 1 ou avec un aldéhyde de formule générale

R 3-CHO

un de ses sels, (III) dans laquelle

R 3 est comme défini à la revendication 1.

5 Procédé pour la fabrication des composés de selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste réagir un composé de formule générale formule (I) à faire (IV)

CH (+)

CH 2-PQ 3

dans laquelle R, R 1 et R 2 sont comme définis à la revendication 1, Q est un groupe aryle ou alkyle en C 1-C 6 et Y() représente un anion acide, avec un

aldéhyde de formule (III) comme défini à la revendication 4.

6 Procédé pour la fabrication des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale O il

R XC (V)

RO 51 RN CHO

dans laquelle R, R 1 et R 2 sont comme définis à la revendication 1, avec un composé de formule générale ()

R 3-CH 2-P(Q)3 Y (VI)

dans laquelle Q R 3 et Y sont/cos)

Q, R 3 et y R sont comme définis à la revendication 5.

3 efruegnrl +

7 Procédé pour la fabrication des composés de for-

mule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (V) selon la revendication 6 avec un composé de formule générale 0 R

R -CH P/"R 12

32 ' O R 12

(VII) dans laquelle R 3 est comme défini à la revendication 1 et R 12 est un groupe alkyle en C 1-C 4

8 Procédé selon l'une quelconque des revendications

4 à 7, caractérisé en ce qu'il consiste en outre a convertir un composé de formule (I) en un autre composé de 9, Procédé selon l'une a 8, caractérisé en ce qu'il consiste

de formule (I) en un de ses sels.

Procédé selon l'une à 9, caractérisé en ce qu'il consiste libre de formule (I) à partir d'un de 11 Procédé selon l'une

formule (I).

quelconque des revendications 4

en outre à convertir un composé quelconque en outre à

ses sels.

quelconque

des revendications 4

obtenir un composé

des revendications 4

à 10, caractérisé en ce qu'il consiste en outre aà séparer un mélange

d'isomères en les isomères isolés.

12 Nouveaux médicaments, utiles notamment comme antiallergiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés de formule (I) selon la revendication 1 et leurs sels acceptables en pharmacie.