KR20060030908A - Ｎ-[3-(3-치환된-피라졸로[1,5-ａ]피리미딘-7-일)페닐]-술폰아미드, 및 조성물과 그 관련된 방법 - Google Patents

Ｎ-[3-(3-치환된-피라졸로[1,5-ａ]피리미딘-7-일)페닐]-술폰아미드, 및 조성물과 그 관련된 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1, R2 및 R3는 청구항들에서 정의된 것과 같다. 화합물은 GABAA 수용체에 대하여 특별한 친화도를 가지고 있으며, 따라서 α1-GABAA 및 α2-GABAA 수용체에 의하여 조절되는 질병을 치료하고 예방하는데 유용하다.
불안증, 간질, 수면 장애, 불면증, 안정-최면, 마취, 근이완

Description

Ｎ-[3-(3-치환된-피라졸로[1,5-ａ]피리미딘-7-일)페닐]-술폰아미드, 및 조성물과 그 관련된 방법{N-[3-(3-SUBSTITUTED-PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDIN-7-YL)PHENYL]-SULFONAMIDES, AND COMPOSITIONS, AND METHODS RELATED THERETO}
본 발명은 GABAA 수용체에 대하여 친화력을 가지는 물질에 관한 것이며, 더 구체적으로, 피라졸로[1,5-a]피리미딘에 관한 것이다.
GABAA 수용체(감마-아미노부티르산A)는 막 이온 채널을 형성하는 오각형 단백질이다. GABAA 수용체는 안정, 불안, 근긴장, 간질 행동 및 기억 기능의 조절과 관련된다. 이러한 행동들은 GABAA 수용체의 서브유닛, 특히 α1- 및 α2-서브유닛을 한정하기 때문이다.
안정은 α1-서브유닛에 의하여 조절된다. 졸피뎀은 α1-수용체 및 그 안정제에 대하여 높은 친화력을 갖는 성질이 있고, 수면 반응은 생체내에서 이러한 수용체들에 의하여 조절된다. 유사하게, 자레프론의 수면 반응 역시 α1-수용체에 의하여 조절된다.
디아제팜의 항불안 반응은 α2-수용체들을 발현시키는 수많은 뉴런들에서 GABAergic 전달의 향상에 의하여 조절된다. 이것은 α2-수용체들이 불안의 치료에 대한 매우 특이적인 타겟이라는 것을 나타낸다.
이러한 수용체들이 척수에서 매우 특이적 발현을 나타내기 때문에, 디아제팜의 근이완은 주로 α2-수용체들에 의하여 조절된다.
디아제팜의 항경련성 효과는 부분적으로 α1-수용체들 때문이다. 디아제팜, 기억손상 화합물에서, 선행성 기억상실은 α1-수용체들에 의하여 조절된다.
GABAA 수용체와 그것의 α1- 및 α2-서브유닛은 에이치. 모흐러(J. Pharmacol. Exp. Ther., 300, 2-8, 2002); 에이치. 모흐러(Curr. Opin. Pharmacol., 1, 22-25, 2001); 유. 루돌프(Nature, 401, 796-800, 1999); 및 디. 제이. 너트(Br. J. Psychiatry, 179, 390-396, 2001)에 의하여 널리 검토되었다.
디아제팜 및 다른 전형적인 벤조디아제핀들은 항불안제, 수면제, 항경련제 및 근이완제로서 광범위하게 사용된다. 이것들의 부작용은 선행성 기억상실을 포함하고, 근육 활동과 에탄올 효과의 강화성을 감소시킨다.
이러한 배경에서, 본 발명의 화합물은 수면장애, 특히 불면, 불안 및 간질에서 그 임상 사용을 위한 α1- 및 α2-GABAA 수용체의 리간드들이다.
불면증은 매우 만연된 질병이다. 그것의 만성도는 인구의 10%에 영향을 미치며, 일시적인 불면증도 계산될 때는 인구의 30%에 영향을 미친다. 불면증은 잠들거나 또는 잠을 유지하는데 있어서의 문제를 말하며, 다음날 피로, 무기력, 집중력 저하 및 신경과민과 같은 부작용과 연관된다. 이러한 불평의 사회적 건강적 영향은 중요하며, 명확한 사회경제적 파장을 일으킨다.
불면증을 다루는데 있어서 약리학적 치료는 첫째로 바비츄레이트와 클로랄 하이드레이트를 포함하지만, 이러한 약물들은 공지된 수많은 부작용, 예를 들어서, 과량 독성, 신진대사의 유도, 및 증가된 의존도와 내성을 일으킨다. 추가적으로, 이 약물들은 램 수면 단계의 전체적인 지속시간과 수를 감소시킴으로써 수면 구조에 영향을 미친다. 이후, 벤조디아제핀은 낮은 독성 때문에 중요한 치료적 진보를 가져왔지만, 이것들은 여전히 의존성, 근이완, 기억상실 및 약물중단에 따르는 불면증 재발과 같은 심각한 문제를 보였다.
최근 공지된 치료학적 접근은 피롤로[3,4-b]피라진 (조피클론), 이미다조[1,2-a]피리딘 (졸피뎀) 및, 마지막으로 피라졸로[1,5-a]피리미딘 (자레프론)과 같은 비-벤조디아제핀 수면제의 소개이다. 이후, 두 개의 신규한 피라졸로[1,5-a]피리미딘들인, 인디프론(indiplon)과 오시나프론(ocinaplon)이 최근 일부 항우울 반응에서 개발되기 시작했다. 이러한 모든 화합물들은 급속한 수면유도를 나타내고, 다음날의 부작용, 남용에 대한 퍼텐셜 및 불면증 재발의 위험이 벤조디아제핀보다 낮다. 이러한 화합물의 반응 메커니즘은 벤조디아제핀 결합자리에 벤조디아제핀의 결합을 통하여 GABAA 수용체의 알로스테릭 활성이다(C. F. P. George, The Lancet, 358, 1623-1626, 2001). 벤조디아제핀은 GABAA 수용체 결합자리에 비특이적 리간드이지만, 졸피뎀과 자레프론은 α1-서브유닛에 대하여 우수한 선택성을 나타낸다. 따 라서, 이러한 약물들은 수면구조에 여전히 영향을 미치고, 장기치료에 있어서 의존성을 유도할 수 있다.
미국특허 제 4,626,538호 (자레프론), 제 4,654,347호, 제 6,399,621호 (인디프론) 및 유럽특허 제 129,847호 (오시나프론)에서, 수면제 피라졸로[1,5-a]피리미딘들이 공개되었다.
최근에 소개된 수면제조차 여전히 수면구조에 영향을 미치며, 장기치료에서 의존성을 유도할 수 있기 때문에, 불면증을 다루는데 있어서 신규한 활성 화합물에 대한 조사는 기본 건강을 위해 요구된다.
따라서, 부작용 위험이 더 낮은 신규한 수면제의 개발에 촛점을 맞추는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 GABAA 수용체에 대하여, 특히 α1- 및 α2 -서브유닛에 대하여 활성인 신규한 N-[3-(3-치환된-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐]-술폰아미드에 관한 것이다. 결론적으로, 본 발명의 화합물은 GABAA 수용체 α1- 및 α2-서브유닛에 의하여 조절되는 모든 질병의 치료와 예방에 유용하다. 그러한 질병의 비-제한적인 실시예는 수면장애, 특히 불면, 불안 및 간질이다. 본 발명의 화합물에 대한 관련된 지시의 비-제한적인 실시예는 불면이나 마취와 같은 수면의 유도, 안정의 유도 또는 근이완의 유도를 요구하는 모든 질병이나 상태이다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 신규한 N-[3-(3-치환된-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-술폰아미드 및 이들의 약학적으로 수용가능한 염들에 관한 것이며;
Figure 112006003961818-PCT00001
여기서
R1은 알킬(C1-C6), 알케닐(C2-C6), ω,ω,ω-트리플루오로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 사이클로알킬(C3-C6)알킬(C1-C6), -O-알킬(C1-C6), -NH-알킬(C1-C6), -N(디알킬(C1-C6)), 알킬(C1-C6)-O-알킬(C1-C6), 알킬(C1-C6)-NH-알킬(C1-C6), 알킬(C1-C6)-N(디알킬(C1-C6)), 페닐, 일치환된 페닐, 이치환된 페닐, 페닐알킬(C1-C6), 페닐알케닐(C2-C6), 퓨릴, 치환된 퓨릴, 이소옥사조릴, 치환된 이소옥사조릴, 피라조릴, 치환된 피라조릴, 티에닐, 치환된 티에닐, 티아조릴, 치환된 티아조릴, 피리딜 및 치환된 피리딜을 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬(C1-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6) 및 사이클로알킬(C3-C6)을 구성하는 그룹으로부터 선택되고;
그외에
R1 및 R2는 n이 정수 1, 2 또는 3을 포함하는 구조:
Figure 112006003961818-PCT00002
를 가지는 사이클을 형성하고;
R3는 수소, 할로겐, 알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), -O-알킬(C1-C6), 할로-알킬(C1-C6), -CN, -SO2-R4, -NR4R5, -COR6, -CO-NHR6, -COOR6, -C(NH7)R6, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴을 구성하는 그룹으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 아릴 및 헤테로아릴을 구성하는 그룹으로부터 각각 선택되고;
R6는 수소, 알킬(C1-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 페닐, 치환된 페닐, 퓨릴, 치환된 퓨릴, 티에닐, 치환된 티에틸, 티아조릴, 치환된 티아조릴, 피리딜 및 치환된 피리딜을 구성하는 그룹으로부터 선택되고;
R7은 알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), -OH, -O-알킬(C1-C6), 알킬(C1-C6)-O-알킬(C1-C6), 알킬(C1-C6)-NH-알킬(C1-C6), 알킬(C1-C6)-N(디알킬(C1-C6)), 페닐, 일치환된 페닐, 퓨릴, 티에닐, 티아조릴 및 피리딜을 구성하는 그룹으로부터 선택되고;
R8은 수소, 알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 구성하는 그룹으로부터 선택되고;
R1이 p-토릴인 동시에 R2가 메틸이고 R3가 벤조일일 수 없으며; 그리고
R1이 p-토릴인 동시에 R2가 에틸이고 R3가 퓨릴-2-카르보닐일 수 없다는 조건을 가진다.
미국특허 제 4.654.347호(실시예 80)는 N-[3-(3-벤조일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N,4-디메틸-벤젠술폰아미드를 공개하고, 유럽특허 제 129.847호(실시예 166)는 N-에틸-N-[3-[3-(2-퓨릴카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐]-4-메틸-벤젠-술폰아미드를 공개한다. 이러한 화합물들은 상기 특허들에서 단지 합성 중간체로서 인용되며, 약학적으로 활성 물질로 고려되지 않았다. 따라서, 그 사실은 임시 발명에 있는 것과 같은 유사한 화합물들이 치료적으로 관심있는 것이며, 그 발견은 출원인에 의하여 우연히 발견된 것을 암시하지 않는다. 따라서, 일반식 (Ⅰ)에 포함된 이러한 화합물들은 본 발명의 범위로부터 의도적으로 제외된다.
R1은 바람직하게는 알킬(C1-C6); ω,ω,ω-트리플루오로알킬(C1-C6); 페닐; 할로겐(특히, 플루오로 및 클로로), 시아노, NO2, O-알킬(C1-C6) 및 알킬로부터 각각 선택되는 1 또는 2개의 그룹으로 치환된 페닐; 페닐알케닐(C2-C6); 사이클로알킬(C3-C6); 사이클로알킬(C3-C6)알킬(C1-C6); 페닐알킬(C1-C6); 알케닐(C2-C6); 1 또는 2 알킬(C1-C6)로 치환될 수 있는 이소옥사조릴; 1 또는 2 알킬(C1-C6)로 치환될 수 있는 퓨릴; 1 알킬(C1-C6)과 1 트리플루오로메틸로 치환될 수 있는 퓨릴; 1 또는 2 알킬(C1-C6)로 치환될 수 있는 티아조릴; 1, 2 또는 3 알킬(C1-C6)로 치환될 수 있는 피라조릴; 1 또는 2 알킬(C1-C6)로 치환될 수 있는 티에닐 및 1 또는 2의 4-모르폴리닐 그룹으로 치환될 수 있는 피리딜로부터 선택되고; 또는 R1 및 R2는 n과 R8이 상기 정의된 것과 같은 상기 언급된 사이클을 함께 형성한다.
R2는 바람직하게는 수소, 알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6) 및 알키닐(C2-C6)로부터 선택되거나, 또는 R2는 n과 R8이 상기 정의된 것과 같은 상기 언급된 사이클을 R1과 함께 형성한다.
R3는 바람직하게는 수소, CN 및 COR6로부터 선택되고, 여기서 R6는 할로겐(특히, 플루오로 또는 클로로), 알킬(C1-C6) 및 O-알킬(C1-C6)로부터 각각 선택되는 1 또는 2 그룹들로 치환될 수 있는 페닐; 티에닐; 피리딜 및 알킬(C1-C6)로 치환될 수 있는 옥사디아조릴로부터 선택된다.
바람직한 실시예는 화학식(Ⅰ)의 화합물과 관련되며, 여기서 R3는 시아노이고, R1은 알킬(C1-C6), 페닐 및 O-알킬(C1-C6)그룹으로 치환된 페닐로부터 선택되고, R2는 알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6) 및 알키닐(C2-C6)로부터 선택된다.
또 하나의 바람직한 실시예는 화학식(Ⅰ)의 화합물과 관련되며, 여기서 R3는 티오펜 카르보닐, 특히, 티오펜-2-카르보닐이고, R1은 알킬(C1-C6); 페닐알케닐(C2-C6); ω,ω,ω-트리플루오로알킬(C1-C6); 페닐; 할로겐(특히, 플루오로 및 클로로), 시아노, O-알킬(C1-C6) 및 니트로로부터 각각 선택되는 1 또는 2개의 그룹으로 치환된 페닐; 페닐알킬(C1-C6); 사이클로알킬(C3-C6); 알케닐(C2-C6); 사이클로알킬(C3-C6)알킬(C1-C6); 1 또는 2 알킬(C1-C6)로 치환된 이소옥사조릴; 알킬(C1-C6)과 ω,ω,ω-트리플루오로알킬(C1-C6)로부터 각각 선택되는 1 또는 2 그룹들로 치환되는 퓨릴; 1 또는 2 알킬(C1-C6)로 치환되는 티아조릴; 4-모르폴리닐 그룹으로 치환되는 피리딜; 티에닐; 및 1, 2 또는 3 알킬(C1-C6)로 치환되는 피라조릴로부터 선택되고, 그리고 R2는 수소, 알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6) 및 알키닐(C2-C6)로부터 선택된다.
또 하나의 바람직한 실시예는 화학식(Ⅰ)의 화합물과 관련되며, 여기서 R3는 페닐 그룹이 할로겐(특히, 플루오로 또는 클로로), 알킬(C1-C6) 및 O-알킬(C1-C6)로 치환될 수 있는 벤조일; 알킬(C1-C6)로 치환되는 옥사디아조릴 및 피리딜카르보닐로부터 선택되고; R1은 알킬(C1-C6)이고, R2는 수소, 알킬(C1-C6) 또는 알키닐(C2-C6)이다.
바람직하게, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 신규한 N-[3-(3-치환된-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-술폰아미드에 관한 것이며, 여기서 R1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 2-페닐에테닐, 2,2,2-트리플루오로에틸, 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4-메톡시페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-티에닐, 5-메틸-4-이소옥사조릴, 5-메틸-2-트리플루오로메틸-3-퓨릴, 4-(4-모르폴리닐)-3-피리딜, 2,4-디메틸-5-티아조릴, 사이클로프로필, 벤질, 비닐, 3,5-디메틸-4-이소옥사조릴, 1,3,5-트리메틸-4-피라조릴 및 사이클로펜틸메틸을 구성하는 그룹으로부터 선택되고; R2는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 사이클로프로필 및 2-프로피닐을 구성하는 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1과 R2가 함께 1,3-프로필렌 그룹을 형성하는 방법으로, R1과 R2가 -N-SO2- 그룹과 연결되어 이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드 고리를 형성하고, 그리고 R3는 시아노 그룹, 벤조일 그룹, 4-플루오로벤조일 그룹, 4-메틸벤조일 그룹, 4-메톡시벤조일 그룹, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일 그룹, 피리딜-2-카르보닐 그룹, 피리딜-4-카르보닐 그룹 및 티오펜-2-카르보닐 그룹으로부터 선택된다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 각각 서로 각각 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 포함하는 5- 또는 6-멤버의 아로마틱 헤테로사이클 그룹을 의미한다. 헤테로아릴에 대한 예는 피리딜, 피리미딜, 트리아지닐, 피롤릴, 티에닐, 퓨릴, 옥사조릴, 티아조릴, 이미다조릴, 옥사디아조릴이 있다.
"아릴"은 바람직하게는 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플로로, 클로로, 브로모 또는 요도를 의미하며, 바람직하게는 플로로 또는 클로로를 의미한다.
"사이클로알킬(C3-C6)"은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이크로헥실이다.
"치환된"(일- 및 이- 치환을 포함)은 문제내 그룹이 알킬(C1-C6), O-알킬(C1-C6), 할로겐, CN 및 NO2로부터 각각 서로 각각 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체들을 운반한다는 것을 의미한다. 헤테로아릴 그룹의 경우에, 치환체는 또한 헤테로 질소 원자에 붙을 수 있다.
알킬 그룹들(또한 -O-알킬, -NH-알킬 등)은 직선 사슬 및 브렌치된 그룹들을 포함하며, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자들을 가진다.
여기에서 사용되는 용어 "약학적으로 수용가능한 염"은 브롬수소산, 염산, 인산, 니트르산, 황산, 아세트산, 아디프산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 포름산, 프말산, 글루탐산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 옥살산, 피발산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 숙신산, 타르타르산 등과 같은 유기산 및 무기산으로 구성되는 임의의 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물들은 아래와 같이 표시된다.
N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드
N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-에틸-메탄술폰아미드
N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-메틸-벤젠술폰아미드
N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-에틸-벤젠술폰아미드
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N-메틸-N-{3-[3-(피리딘-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
N-에틸-N-{3-[3-(피리딘-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-에탄술폰아미드
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N-메틸-N-{3-[3-(4-메톡시벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
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N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(4-메틸벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
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N-에틸-N-{3-[3-(벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2-페닐에텐술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2,2,2-트리플루오로에탄-술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2-클로로벤젠술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-3-클로로벤젠술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-4-클로로벤젠술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2,4-디클로로벤젠-술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-3,4-디클로로벤젠-술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2-시아노벤젠술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-3-시아노벤젠술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-4-시아노벤젠술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-3-니트로벤젠술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-4-니트로벤젠술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2-티오펜술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-5-메틸-4-이소옥사조릴-술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2-트리플루오로메틸-5-메틸-3-퓨릴술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-6-(모르폴린-4-일)-3-피리딜술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2,4-디메틸-5-티아조릴-술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-사이클로프로필술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-벤질술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-비닐술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-3,5-디메틸-4-이소옥사조릴-술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-1,3,5-트리메틸-4-피라조릴-술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-프로판술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-부탄술폰아미드
N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-사이클로펜틸메탄-술폰아미드
N-{3-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
N-에틸-N-{3-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
본 발명의 또 다른 실시예는 화학식 (Ⅰ)의 화합물과 그들의 약학적으로 수용가능한 염을 제조하는 공정을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그들의 약학적으로 수용가능한 염의 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 GABAA 수용체 조절과 관련된 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그들의 약학적으로 수용가능한 염의 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 α1-GABAA 수용체 조절과 관련된 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그들의 약학적으로 수용가능한 염의 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 α2-GABAA 수용체 조절과 관련된 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그들의 약학적으로 수용가능한 염의 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 불안증을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그들의 약학적으로 수용가능한 염의 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 간질을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그들의 약학적으로 수용가능한 염의 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 수면장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그들의 약학적으로 수용가능한 염의 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 불면증을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그들의 약학적으로 수용가능한 염의 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 안정-최면을 유도하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그들의 약학적으로 수용가능한 염의 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 마취를 유도하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그들의 약학적으로 수용가능한 염의 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 수면을 유도하는데 필요한 시간 및 수면의 지속시간을 조절하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그들의 약학적으로 수용가능한 염의 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 근이완을 유도하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 치료학적으로 불활성 캐리어와 관련하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그들의 약학적으로 수용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
가장 적합한 루트는 처리되는 상태의 본성과 정도에 의존할 것이라 하더라도, 조성물은 경구, 직장 및 (피하, 근육내 및 정맥내를 포함하는) 비경구 투여에 적합한 것들을 포함한다. 본 발명의 가장 바람직한 루트는 경구 루트이다. 조성물은 단위 복용 형태로 편리하게 제시될 수 있고, 약학 분야에서 잘 알려진 어떤 방법으로 제조될 수 있다.
활성 화합물은 종래 약학적 화합 기술에 따라서 약학적 캐리어와 결합될 수 있다. 캐리어는 예를 들어서, 경구 또는 (정맥 주사 또는 투여를 포함하는) 비경구의 투여에 바람직한 제조의 형태에 따라서 여러 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 복용 형태를 위한 조성물을 제조하는데 있어서, 일부 일반적인 약학적 매질이 사용된다. 일반적인 약학적 매질은 (예를 들어서, 서스펜션, 솔루션, 에멀전 및 엘릭시르와 같은) 경구 액체 제조물의 경우에, 예를 들어서, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 방부제, 색소 등; 에어로졸; 또는 경구 고체 제조물을 가지는 (예를 들어서, 파우더, 캡슐, 및 타블렛과 같은) 경구 고체 제조물이 경구 액체 제조물보다 바람직한 경우에, 녹말, 설탕, 미정질 셀룰로오즈, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 분해제 등과 같은 캐리어를 포함한다.
그 투여의 용이성 때문에, 타블렛과 캡슐은 고체 약학적 캐리어가 사용되는 경우에 가장 유리한 경구 복용 단위 형태를 나타낸다. 만일 바람직하다면, 타블렛은 표준 수용성 또는 불용성 기술로 코팅될 수 있다.
사용에 적합한 복용 범위는 전체 일 복용량인 약 0.01mg에서 약 100,00mg까지이며, 필요하다면 매일 한 번의 투여 또는 분할된 북용량으로 주어진다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 개략도 1에 도시된 반응을 따라서 제조될 수 있다.
Figure 112006003961818-PCT00003
여기서 R1, R2 및 R3는 상기 설명된 것과 같고, Q는 N(디알킬(C1-C6)), 알킬티오(C1-C6) 및 알콕시(C1-C6)를 구성하는 적당한 리빙 그룹이다. 바람직하게 Q는 디메틸아미노, 메틸티오 또는 메톡시를 구성하는 그룹으로부터 선택된다.
적당하게 치환된 1-아릴-2-프로펜-1-온(Ⅱ)과 일반식(Ⅲ)의 아미노피라졸의 반응은 50℃ 내지 130 ℃ 범위의 온도에서 빙초산, 에탄올, 메탄올, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭사이드와 같은 비활성 극성 양성자성 또는 비양성자성 용매에서 수행된다. 수 시간(반응 시간)이 경과한 이후, 용매는 제거되고 획득된 잔여물은 중탄산수소나트륨과 디클로로메탄의 수용액 사이에서 분배된다. 유기층을 증발시키고 건조한 결과로 얻어진 미가공 물질은 아래의 방법: (a) 용리액으로서 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄/메탄올을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피; 및 (b) 적합한 용매(예를 들어서, 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올 등)에서 결정화 중의 하나에 의하여 정화될 수 있다.
Q가 디메틸아미노인 화학식 (Ⅱ)의 중간체[중간체(Ⅵ)]는 개략도 2에 도시된 반응순서를 따라서 얻어질 수 있다.
Figure 112006003961818-PCT00004
여기서, R1 및 R2는 상기 설명된 것과 같다.
화학식(Ⅳ)의 술폰아미드는 알. 에이치. 울로스(J. Med. Chem. 9, 88-96, 1966)에 의하여 설명된 방법에 의하여 제조된다.
음이온의 형성 및 할로겐화 알킬을 가지는 순차적인 반응을 통하여, 유기화학분야에서 잘 알려진 방법을 따라, 화학식(Ⅴ)의 중간체를 이끄는 술폰아미드(Ⅳ)의 알킬레이션이 형성된다.
화학식(Ⅵ)의 엔아미논은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(DMFDMA) 또는 브레데렉(Bredereck)의 시약(tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄)과 아세토페논을 반응시킴으로써 제이. 엠. 도마가라(J. Heterocyclic Chem., 26(4), 1147-58, 1989); 및 케이. 사와다(Chem. Pharm. Bull., 49(7), 799-813, 2001)에 의하여 설명된 엔아민의 일반적인 합성과정을 통하여 제조된다.
Q가 디메틸아미노이고, R2가 메틸(Ⅶ)일 때 화학식 (Ⅱ)의 중간체는 대안적으로 개략도 3에 따라서 제조될 수 있다.
Figure 112006003961818-PCT00005
(Ⅳ)에서 (Ⅶ)로의 변환은 엔아미논의 형성과 동시에, 메틸화 물질로 N,N-디메틸포름아미드의 적당한 사용결과로서 N-메틸-술폰아미드의 형성을 가져온다.
중간체 (Ⅶ)는 또한 개략도 4에 따라서 제조될 수 있다.
Figure 112006003961818-PCT00006
이러한 과정의 장점은 술폰아미드의 형성이 과정의 최후 단계에서 발생한다는 사실에 기초된다. 결과로써, 전체 반응단계의 수는 큰 시리즈의 생성물의 제조에서 감소된다. 또한, 개략도에서 도시되었듯이, (Ⅷ)에서 (Ⅸ)로의 변환은 일-포트 과정에서 3개의 아래 반응들: (a) 엔아미논의 형성; (b) 트리플루오로아세트아미드의 메틸레이션; 및 (c) N-메틸화된 아민의 생성물을 탈아실화를 가져온다. 상응하는 술폰산 클로라이드와 함께 (Ⅸ)의 계속되는 반응은 중간체(Ⅶ)를 획득하게 한다.
중간체(Ⅳ)와 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 사이의 반응에 의하여 중간체(Ⅶ)의 제조는 아직 화학 문헌에 공개되지 않았으며, 본 발명의 또 다른 실시예이다.
유사하게, 상응하는 술폰산 클로라이드와의 반응에 의한 술폰아미드의 형성에 따라오는, N-(3-아세틸페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(Ⅷ)와 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 사이의 반응에 의한 중간체(Ⅶ)의 제조 또한 화학문헌에 공개되지 않았으며, 본 발명의 또 다른 실시예이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물로부터, 상응하는 산을 처리함으로써 그들의 약학적으로 수용가능한 염을 획득하는 것이 가능하다.
출원인은 본 발명의 화합물이 표 1 및 2에 도시된 것과 같이 α1- 및 α2- GABAA 수용체에 대해 높은 친화력을 가진다는 것을 발견했다. 이러한 생체외 결과들은 안정-최면 테스트에서 얻어진 그 생체내 결과와 양립한다(표 3).
획득된 결과에 따라서, 본 발명의 일부 화합물은 생체외와 생체내 모두에서 매우 명백한 약학적 활성을 가지며, 이는 종래기술 화합물의 약학적 활성과 유사하거나 더 높았다. 이러한 모든 결과는 수면의 유도, 안정의 유도 또는 근이완의 유도가 요구되는 불면증 또는 마취와 같이 α1- 및 α2- GABAA 수용체에 의하여 조절되는 질병 또는 상태에서 그들의 사용을 지지한다.
본 발명의 화합물의 약학적 활성은 아래 도시된 것과 같이 결정되었다.
리간드-결합 분석. α 1 - 및 α 2 - GABA A 수용체를 위한 테스트 화합물의 친화력의 결정.
실험시간에 200-250 g 무게인 수컷 Sprague-Dawley 생쥐가 사용되었다. 그 동물의 목을 자른후에, 소뇌(대체로 α1-GABAA 수용체를 포함하는 조직) 및 척수(대체로 α2- GABAA 수용체를 포함하는 조직)를 제거한다. 제이. 라메(Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 24, 979-991, 2000)에 의한 방법을 따라서 막을 준비한다. 일단 조직의 무게를 측정하고, 조직을 50mM 트리스·HCl (pH 7.7), 1:40 (V/V)에 부유시켜, 균질화한 이후, 20000g으로 7℃에서 10분 동안 원심분리한다. 결과물인 펠릿을 동일한 상태하에서 다시 부유시키고, 한번 더 원심분리한다. 획득된 최종 펠릿을 최소 부피에서 다시 부유시키고, 밤새 -80 ℃로 유지한다. 다음날, 최종 펠릿이 1:10(V/V)의 비율에서 다시 부유될 때까지 이 과정을 반복한다.
친화도는 리간드로서 방사성동의원소로 식별된 플루마제닐을 사용하는 경쟁적 테스트에 의하여 결정된다. 에스. 아르빌라(Eur. J. Pharmacol., 130, 257-263, 1986); 및 와이. 우(Eur. J. Pharmacol., 278, 125-132, 1995)에 의하여 설명된 방법이 사용되었다. 연구 수용체, 플루마제닐(1nM의 최종 농도에서 방사성동의원소로 식별됨) 및 테스트 화합물의 상승 농도(50nM [ph 7.4] 트리스·HCl 버퍼에서 전체 500 ㎕의 부피)를 포함하는 막이 배양된다. 유사하게, 막은 또한 방사성동의원소로 식별된 플루제닐(전체 결합, 100%)을 가지고 배양되고, 방사성동의원소로 식별되지 않은 플루제닐의 증가된 농도의 존재(비-특이적 결합, 방사성동의원소로 식별된 리간드의 %평가)하에서 배양된다. 0℃에서 60분동안 배양에 의하여 따라오는 방서성동의원소로 식별된 리간드를 첨가함과 동시에 반응이 시작된다. 배양기간의 종료에서, 튜브는 Brandel Mod. M-48R 수확기를 사용하여 여과된 이후, 차가운 테스트 버퍼를 가지고 3번 세정된다. 수확기는 수용체 및 수용체에 결합된 방사성동의원소로 식별가능한 리간드를 포함하는 막을 보유하는 GF/B 필터에 적합하다. 그후, 필터는 제거되고, 건조될 때까지 남아있다. 일단 건조되면, 필터는 잘려지고, 섬광 액체를 가지는 유리병에 넣어, 밤새도록 저어준다. 다음날, 필터들은 Packard Mod. Tricarb 섬광 카운터를 사용하여 계산된다. 결과의 분석에 대하여, 테스트 화합물의 모든 농도에 대한 특정 결합의 퍼센트는 다음과 같이 계산된다.
% 특정 결합 = (X-N/T-N) × 100
여기서,
X: 화합물의 모든 농도에 대한 결합 리간드의 양이고,
T: 전체 결합, 방사성동의원소로 식별가능한 리간드에 결합된 최대량이고,
N: 비-특정 결합, 사용된 수용체에 관계없이 비-특정 방법에서 결합된 방사성동의원소로 식별가능한 리간드의 양이다.
화합물의 모든 농도는 두 번 테스트되고, % 특정 결합의 실험적인 값 대 화합물의 농도를 결정하는데 그들의 평균값이 사용되었다. 따라서, 얻어진 값은 경쟁적인 분석을 위한 방정식(SigmaPlot, SPSS Inc.)에 적합하고 IC50 값(50% 특정 결합에 의하여 억제될 수 있는 화합물의 농도)이 계산되었다. 억제 계수(Ki)는 Cheng-Prusoff의 식(Y. Cheng y W. H. Prusogg, Biochem. Pharmacol., 22(23), 3099- 3108, 1973)에 따르는 IC50 값으로부터 계산되었다. 대안적으로, 서브유닛 α2에 대한 친화도 데이터는 10-5 M 및 10-7 M 의 농도에서 % 억제로써 표현된다. 이러한 테스트의 결과는 표 1 및 2로 주어진다.
α1-GABAA 수용체에 대한 친화도
화합물 Ki (nM)
실시예 2 74.5
실시예 3 7.4
실시예 5 13.4
실시예 6 3.0
실시예 16 0.7
실시예 17 28.0
실시예 18 5.9
실시예 19 0.5
실시예 20 12.5
실시예 22 20.9
실시예 23 26.7
실시예 24 30.7
실시예 25 26.6
실시예 27 28.2
실시예 29 53.2
실시예 30 52.1
실시예 33 608.7
실시예 34 33.2
실시예 35 88.9
실시예 37 577.8
실시예 38 119.4
실시예 39 37.2
실시예 40 7.3
실시예 46 41.0
실시예 51 38.7
실시예 52 48.1
실시예 53 33.2
실시예 58 47.9
실시예 63 62.1
실시예 64 32.9
실시예 68 8.9
실시예 69 16.6
실시예 70 6.2
실시예 72 14.6
실시예 76 201.2
실시예 77 35.6
실시예 78 2031.0
실시예 79 499.0
실시예 82 63.6
실시예 83 42.0
실시예 84 28.9
실시예 87 1.9
실시예 91 2.8
실시예 92 0.4
실시예 94 0.5
자레프론 198.9
α2-GABAA 수용체에 대한 친화도
화합물 Ki (nM)
실시예 2 831.3
실시예 3 36.7
실시에 5 290.2
실시예 6 34.9
자레프론 1302.5
화합물 % 억제 10-5 M % 억제 10-5 M
실시예 16 100.2 87.2
실시예 17 74.5 0
실시예 18 93.7 20.7
실시예 19 94.4 45.2
실시예 20 97.7 40.3
실시예 22 98.2 24.2
실시예 23 93.8 45.5
실시예 24 83.0 10.4
실시예 25 78.9 9.1
실시예 27 85.2 2.9
실시예 29 92.7 13.4
실시에 30 73.3 0
실시예 33 45.2 0
실시예 34 87.6 6.9
실시예 35 86.5 24.5
실시예 37 40.2 0
실시예 38 77.6 17.4
실시예 39 96.6 23.3
실시예 40 99.5 47.3
실시예 46 97.6 11.9
실시예 51 94.9 16.8
실시예 52 61.2 0
실시예 53 89.8 1.0
실시예 58 93.8 24.0
실시예 63 91.3 0
실시예 64 61.5 20.9
실시예 68 92.7 31.6
실시예 69 99.0 36.7
실시예 70 99.9 63.4
실시예 72 98.6 44.9
실시예 76 41.7 0
실시예 77 88.5 13.8
실시예 78 36.2 0
실시예 79 52.9 0
실시예 82 31.8 0
실시예 83 94.4 39.1
실시예 84 89.5 0
실시예 87 97.6 65.1
실시예 91 84.1 4.8
실시예 92 95.7 36.5
실시예 94 99.5 41.2
자레프론 78.4 - -
생체내 예측 안정-최면 반응의 결정
생체내 이러한 화합물들의 효과는 생쥐에서 예상 안정-최면 테스트(D. J. Sanger et al. Eur. J. Pharmacol., 313, 35-42, 1996; 및 G. Griebel et al., Psychopharmacology, 146, 205-213, 1999)에 의하여 평가된다.
테스트 시기에 22-26 g의 무게인 5-8 마리의 숫컷 CD1 생쥐 그룹들이 사용된다. 테스트 화합물은 단일의 동분자 복강내 복용량으로 투여되고, 10 ㎖/kg의 부피에서 트윈(Tween) 한 방울과 함께 0.25% 한천에서 부유된다. 제어 동물들은 홀로 운송수단을 받는다. 교차(카운트 수)는 액티시스템 DAS16(Panalv S.L., 스페인)을 사용하여, 복용후 30분의 기간동안 5-분 간격으로 각 생쥐에 대하여 기록된다. 처리된 동물 대 제어 동물의 교차 억제 퍼센트(첫번째 5분이 버려짐)가 계산된다. 이러한 테스트의 결과는 표 3에서 주어진다.
생쥐에 안정-최면의 결정
화합물 % 억제 운동 활동도
실시예 2 71.39
실시예 3 93.58
실시예 5 80.91
실시예 6 66.55
실시예 16 95.36
실시예 17 94.21
실시예 18 93.39
실시예 19 89.88
실시예 20 95.23
실시예 22 91.39
실시예 23 94.57
실시예 24 94.01
실시예 25 92.79
실시예 27 93.12
실시예 29 93.73
실시예 30 94.86
실시예 33 77.58
실시예 34 92.58
실시예 35 92.55
실시예 37 92.13
실시예 38 94.85
실시예 39 95.28
실시예 40 94.32
실시예 46 93.98
실시예 51 90.04
실시예 52 92.83
실시예 53 94.89
실시예 58 93.31
실시예 63 95.32
실시예 64 90.32
실시예 68 87.78
실시예 69 96.90
실시예 70 94.54
실시예 72 93.78
실시예 76 78.36
실시예 77 70.12
실시예 78 36.12
실시예 79 51.50
실시예 82 39.87
실시예 83 53.38
실시예 84 68.98
실시예 87 74.88
실시예 91 72.85
실시예 92 74.36
실시예 94 88.69
자레프론 47.17
본 발명의 범위는 아래의 비-제한적인 실시예에 의하여 예시된다.
실시예 1: N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐-N-메틸-메탄술폰아미드
1.58 g(6.96 mmol)의 N-(3-아세틸-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드를 15 ml의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈에 용해시키고, 최종 용액을 18시간동안 환류한다. 환원된 압력 증류에 의하여 과량의 휘발성 반응물을 제거하여, 용리액으로서 에틸 아세테이트/메탄올의 기울기를 사용하는 실리카 겔을 통하여 크로마토그래피된 미정제물을 얻는다. 황백색 고체로서 1.12 g의 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드(수율 88.6%)를 산출한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.91 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.26 (3H, s), 5.79 (1H, d, J=12.4 Hz), 7.44 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.49-7.52 (1H, m), 7.71 (1H, d, J=12.4 Hz), 7.78-7.81 (2H, m).
MS (ES) m/z = 283 (MH+)
HPLC=99.2%
실시예 2: N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-메틸-메 탄술폰아미드
10 ml 의 빙초산에서 0.1 g(0.93 mmol)의 4-시아노-2H-피라졸-3-일아민과 0.26 g(0.93 mmol)의 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드의 혼합물을 8시간동안 환류한 다음, 환원된 압력 증류에 의하여 용매를 제거한다. 최종 잔류물에 10 ml의 디클로로메탄과 10 ml의 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가한다. 두 개의 층이 분리되고, 수용액층을 10 ml의 디클로로메탄으로 세정한다. 유기층을 10 ml의 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조한다. 디클로로메탄층을 증발 건조하여 에틸 아세테이트 존재하에서, 오일을 산출하며, 황색 고체로서 217 mg의 N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드(수율 71%; 융해점=193-195℃)를 산출한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d3): δ 3.01 (3H, s), 3.30 (3H, s), 7.60 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.65-7.67 (2H, m), 8.00-8.02 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.85 (1H, s), 8.91 (1H, d, J=4.8 Hz).
MS (ES) m/z = 328 (MH+)
HPLC=95.9%
실시예 3: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7- 일)-페닐]-메탄술폰아미드
10 ml 의 빙초산에서 0.1 g(0.52 mmol)의 (5-아미노-1H-피라졸-4-일)-티오펜-2-일-메탄올과 0.146 g(0.93 mmol)의 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드(실시예 2에서 설명된 것으로 얻어짐)의 혼합물을 8시간동안 환류한 다음, 환원된 압력 증류에 의하여 용매를 제거한다. 최종 잔류물에 10 ml의 디클로로메탄과 10 ml의 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가한다. 두 개의 층이 분리되고, 수용액층을 10 ml의 디클로로메탄으로 세정한다. 유기층을 10 ml의 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조한다. 디클로로메탄층을 증발 건조하여 에틸 아세테이트의 존재하에서, 오일을 산출하며, 황색 고체로서 178 mg의 N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-메탄-술폰아미드(수율 83%; 융해점=169-170℃)를 산출한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 3.02 (3H, s), 3.32 (3H, s), 7.29 (1H, t, J=6 Hz), 7.54 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.62-7.67 (2H, m), 8.02-8.04 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=6 Hz), 8.80 (1H, s), 8.89 (1H, d, J=4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 413 (MH+)
HPLC=99.2%
실시예 4: N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸-메탄술폰아미드
1.1 g(4.56 mmol)의 N-(3-아세틸-페닐)-N-에틸-메탄술폰아미드를 10 ml의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈에 용해시키고, 최종 용액을 18시간동안 환류한다. 환원된 압력 증류에 의하여 과량의 휘발성 반응물을 제거하여, 용리액으로서 에틸 아세테이트/메탄올의 기울기를 사용하는 실리카 겔을 통하여 크로마토그래피된 미정제물을 얻는다. 황백색 고체로서 1.2 g의 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸-메탄술폰아미드(수율 88.6%)를 산출한다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.88 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.76 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.66 (1H, d, J=12 Hz), 7.41-7.44 (2H, m), 7.79 (1H, d, J=12 Hz), 7.80-7.84 (2H, m).
HPLC=95.6%
실시예 5: N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-에틸-메탄술폰아미드
10 ml 의 빙초산에서 0.196 g(1.82 mmol)의 4-시아노-2H-피라졸-3-일아민과 0.54 g(1.82 mmol)의 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸-메탄술폰아미드의 혼합물을 8시간동안 환류한 다음, 환원된 압력 증류에 의하여 용매를 제거한다. 최종 잔류물에 10 ml의 디클로로메탄과 10 ml의 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가한다. 두 개의 층이 분리되고, 수용액층을 10 ml의 디클로로메탄으로 세정한다. 유기층을 10 ml의 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조한다. 디클로로메탄층을 증발 건조하여 에틸 아세테이트의 존재하에서, 오일을 산출하며, 황색 고체로서 324 mg의 N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-에틸-메탄술폰아미드(수율 52.4%)를 산출한다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.95 (3H, s), 3.81 (2H, q, J=6.8 Hz), 7.21 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.58-7.60 (1H, m), 7.64 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.98 (1H, d, J=7.2 Hz), 8.06 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.78 (1H, d, J=4 Hz).
MS (ES) m/z = 342 (MH+)
HPLC=98.9%
실시예 6: N-에틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
10 ml 의 빙초산에서 0.36 g(1.86 mmol)의 5-아미노-1H-피라졸-4-일-티오펜-2-일-메탄올과 0.55 g(1.86 mmol)의 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸-메탄술폰아미드의 혼합물을 8시간동안 환류한다. 그후, 반응 혼합물을 냉각하고, 여과로 형성된 침전물을 먼저 아세트산으로 세정하고, 그후 포화된 중탄산나트륨으로 세정하고, 마지막으로 물로 세정한다. 황색 고체로서 472 mg의 N-에틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄-술폰아미드(수율 59.6%)를 산출한다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.97 (3H, s), 3.82 (2H, q, J=6.8 Hz), 7.17 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.18-7.20 (1H, m), 7.57-7.60 (2H, m), 7.62 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J=4.8 y 1.2 Hz), 7.99-8.02 (1H, m), 8.07-8.1 (3H, m), 8.69 (1H, s), 8.80 (1H, d, J=4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 427 (MH+).
HPLC=98.3%
실시예 7: N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-벤젠술폰아미드
1.25 g(4.32 mmol)의 N-(3-아세틸-페닐)-N-메틸-벤젠술폰아미드를 10 ml의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈에 용해시키고, 최종 용액을 18시간동안 환류한다. 환원된 압력 증류에 의하여 과량의 휘발성 반응물을 제거하여, 용리액으로서 에틸 아세테이트/메탄올의 기울기를 사용하는 실리카 겔을 통하여 크로마토그래피된 미정제물을 얻는다. 황백색 고체로서 1.25 g의 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-벤젠술폰아미드(수율 84%)를 산출한다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.92 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.19 (3H, s), 5.58 (1H, d, J=12 Hz), 7.21-7.23 (1H, m), 7.33 (1H, t, J=8 Hz), 7.41-7.46 (2H, m), 7.52-7.58 (4H, m), 7.76 (1H, d, J=12 Hz), 7.77-7.80 (1H, m).
HPLC=100%
실시예 8: N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-메틸-벤젠술폰아미드
10 ml 의 빙초산에서 0.134 g(1.24 mmol)의 4-시아노-2H-피라졸-3-일아민과 0.43 g(1.24 mmol)의 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-벤젠술폰아미드의 혼합물을 8시간동안 환류한 다음, 환원된 압력 증류에 의하여 용매를 제거한다. 최종 잔류물에 10 ml의 디클로로메탄과 10 ml의 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가한다. 두 개의 층이 분리되고, 수용액층을 10 ml의 디클로로메탄으로 세정한다. 유기층을 10 ml의 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조한다. 디클로로메탄층을 증발 건조하여 에틸 아세테이트의 존재하에서 오일을 산출하며, 황색 고체로서 205 mg의 N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-메틸-벤젠술폰아미드(수율 42℃)을 산출한다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.23 (3H, s), 7.13 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.45-7.63 (6H, m) 7.83 (1H, s), 7.93-7.97 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.75 (1H, d, J=4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 390 (MH+)
HPLC=99.0%
실시예 9: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-벤젠술폰아미드
10 ml 의 빙초산에서 0.43 g(2.23 mmol)의 (5-아미노-1H-피라졸-4-일)-티오펜-2-일-메탄올과 0.8 g(2.23 mmol)의 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-메탄-술폰아미드의 혼합물을 8시간동안 환류한 다음, 환원된 압력 증류에 의하여 용매를 제거한다. 최종 잔류물에 10 ml의 디클로로메탄과 10 ml의 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가한다. 두 개의 층이 분리되고, 수용액층을 10 ml의 디클로로메탄으로 세정한다. 유기층을 10 ml의 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조한다. 디클로로메탄층을 증발 건조하여 에틸 아세테이트의 존재하에서 오일을 산출하며, 황백색 고체로서 872 mg의 N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-벤젠술폰아미드(수율 82.3%)를 산출한다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.24 (3H, s), 7.07 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.19 (1H, t, J=4 Hz), 7.28-7.31 (1H, m) 7.46-7.62 (6H, m), 7.7 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.82 (1H, t, J=2 Hz), 7.97 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.09 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.66(1H, s), 8.79 (1H, d, J=4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 475 (MH+)
HPLC=97.9%
실시예 10: N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸-벤젠술폰아미드
1.05 g(3.46 mmol)의 N-(3-아세틸-페닐)-N-에틸-벤젠술폰아미드를 10 ml의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈에 용해시키고, 최종 용액을 18시간동안 환류한다. 환원된 압력 증류에 의하여 과량의 휘발성 반응물을 제거하여, 용리액으로서 에틸 아세테이트/메탄올의 기울기를 사용하는 실리카 겔을 통하여 크로마토그래피 된 미정제물을 얻는다. 황백색 고체로서 1.2 g의 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸-벤젠술폰아미드(수율 96%)를 산출한다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.06 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.92 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.62 (2H, q, J=7.6 Hz), 5.56 (1H, d, J=12.4 Hz), 7.14-7.17 (1H, m), 7.35 (1H, t. J=7.6 Hz), 7.42-7.49 (3H, m), 7.52-7.60 (3H, m), 7.76 (1H, d, J=12.4 Hz), 7.81 (1H, d, J=8 Hz).
HPLC=100%
실시예 11: N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-에틸-벤젠술폰아미드
10 ml 의 빙초산에서 0.15 g(1.38 mmol)의 4-시아노-2H-피라졸-3-일아민과 0.50 g(1.38 mmol)의 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸-벤젠술폰아미드의 혼합물을 8시간동안 환류한 다음, 환원된 압력 증류에 의하여 용매를 제거한다. 최종 잔류물에 10 ml의 디클로로메탄과 10 ml의 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가한다. 두 개의 층이 분리되고, 수용액층을 10 ml의 디클로로메탄으로 세정한다. 유기층을 10 ml의 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조한다. 디클로로메탄층을 증발 건조하여 에틸 아세테이트의 존재하에서, 오일을 산출하며, 황색 고체로서 260 mg의 N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-에틸-벤젠술폰아미드(수율 47%)를 산출한다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.14 (3H, t, J=6.8 Hz), 3.66 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.12 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.26 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.46-7.65 (6H, m), 7.76 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.38 (1H, s), 8.76 (1H, d, J=4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 404 (MH+)
HPLC=98.9%
실시예 12: N-에틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸러[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-벤젠술폰아미드
10 ml 의 빙초산에서 0.33 g(1.70 mmol)의 (5-아미노-1H-피라졸-4-일)-티오펜-2-일-메탄올과 0.61 g(1.70 mmol)의 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸-벤젠술폰아미드의 혼합물을 8시간동안 환류한 다음, 환원된 압력 증류에 의하여 용매를 제거한다. 최종 잔류물에 10 ml의 디클로로메탄과 10 ml의 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가한다. 두 개의 층이 분리되고, 수용액층을 10 ml의 디클로로메탄으로 세정한다. 유기층을 10 ml의 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조한다. 디클로로메탄층을 증발 건조하여 에틸 아세테이트의 존재하에서, 오 일을 산출하며 황색 고체로서 535 mg의 N-에틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸러[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-벤젠술폰아미드(수율 64.4%)를 산출한다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (1H, t, J=7.6 Hz), 3.67 (2H, q, J=7.6 Hz), 7.07 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.18-7.21 (1H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 7.51 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.56 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.60-7.67 (4H, m), 7.69 (1H, dd, J=5.2 Hz y J=1.2 Hz), 7.75 (1H, t, J=2 Hz), 8.06 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.09 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.67 (1H, s), 8.79 (1H, d, J=4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 489 (MH+)
HPLC=97.9%
실시예 13: 개략도 2에 따르는 일반식(Ⅵ)의 N-메틸-엔아민-술폰아미드의 제조를 위한 일반적인 절차
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸-에탄술폰아미드
2 g(8.8 mmol)의 N-(3-아세틸-페닐)-에탄술폰아미드를 15 ml의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 용해시키고, 150℃에서 2시간동안 가열한다. 환원된 압력 증류에 의하여 용매를 제거하고, 용리액으로 에틸 아세테이트/메탄올을 사용(실 리카 겔)하여 크로마토그래피된 미정제물을 산출한다. 1.4 g(수율= 56%)의 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-에탄술폰아미드를 획득한다.
0.25 g(0.89 mmol)의 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-에탄술폰아미드를 6 ml의 건조한 N,N-디메틸포름아미드에서 용해시킨다. 0℃ 불활성 환경에서 형성된 용액에, 0.043 g(1.08 mmol)의 수소화나트륨을 첨가한다. 30분 동안 스티어링한 이후, 0.15 g(0.98 mmol)의 에틸 요오드화에틸을 추가하고 상온에서 5시간동안 스티어링을 유지한다. 반응 혼합물에 1 ml의 물과 20 ml의 0.5M NaOH를 첨가한다. 3×25 ml의 디클로로메탄을 가지고 추출에 의하여 생성물을 분리하고, 유기층을 25 ml의 물로 세정하고, 무수의 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 환원된 압력 증류로 건조한다. 0.25g(수율=90%)의 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-N-에틸-에탄술폰아미드를 오일로써 획득한다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.12 (3H, t, 6.8 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.94 (3H, s), 3.01 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.15 (3H, s), 4.79 (2H, q, J=8.2 Hz), 5.66 (1H, d, J=12.4 Hz), 7.39-7.46 (2H, m), 7.77-7.84 (3H, m).
HPLC=99%
상기 일반적인 절차에서 설명되었듯이, 다음의 화합물이 제조된다.
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸-이소프로판술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.12 (3H, t, 7.2 Hz), 1.37 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.95 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.18-3.25 (1H, m), 3.82 (2H, q, J=7.6 Hz), 5.67 (1H, d, J=12.4 Hz), 7.39-7.49 (2H, m), 7.78-7.81 (2H, m) 7.85-7.87 (1H, m).
HPLC=99.4%
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-프로필-메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 0.83 (3H, t, 7.6 Hz), 1.31-1.36 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.61 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.78 (1H, d, J=12 Hz), 7.42-7.51 (2H, m), 7.71 (1H, d, J=12.4 Hz) 7.77-7.78 (1H, m) 7.82-7.85 (1H, m).
HPLC=88.8%
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-프로필-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.89 (3H, t, 7.6 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.42-1.51 (2H, m), 2.71 (1H, s), 2.94 (3H, s), 3.02 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.16 (3H, s, J=12.4 Hz), 3.69 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.39-7.47 (2H, m) 7.78-7.85 (3H, m).
HPLC=98%
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-프로필-이소프로판술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.88 (3H, t, 7.2 Hz), 1.37 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.45-1.51 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.17-3.24 (1H, m), 3.73 (2H, t, J=7.6 Hz), 5.67 (1H, d, J=12.8 Hz), 7.41 (1H, t, J=8 Hz), 7.48-7.51 (1H, m), 7.77-7.87 (3H, m).
HPLC=99.6%
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-부틸-메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.81 (3H, t, 7.6 Hz), 1.25-1.31 (4H, m), 2.92 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.64 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.78 (1H, d, J=12 Hz), 7.44-7.50 (2H, m), 7.71 (1H, d, J=12 Hz), 7.76-7.77 (1H, m) 7.82-7.85 (1H, m).
HPLC=98%
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-부틸-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (3H, t, 7.6 Hz), 1.3-1.46 (7H, m), 2.94 (3H, s), 3.01 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.17 (3H, s), 3.73 (2H, t, J=7.6 Hz), 5.63 (1H, d), 7.39-7.47 (2H, m), 7.78-7.85 (3H, m).
HPLC=98.1%
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-부틸-이소프로판술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (3H, t, 7.6 Hz), 1.28-1.34 (2H, m), 1.36 (6H, d, J=7.2 Hz), 1.41-1.45 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.16-3.24 (4H, m), 3.76 (2H, t, J=7.2 Hz), 5.67 (1H, d, J=12.4 Hz), 7.41 (1H, t, J=8 Hz), 7.47-7.51 (1H, m) 7.78-7.82 (2H, m), 7.86-7.88 (1H, m).
HPLC=99.4%
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-프로파길-메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.5 (1H, t, J=2.8 Hz), 2.94 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.17 (3H, s), 4.46 (2H, s), 5.67 (1H, d, J=12.4 Hz), 7.44 (1H, d, J=8 Hz), 7.63-7.66 (1H, m), 7.81 (1H, m, J=12 Hz) 7.84-7.87 (1H, m), 8.09 (1H, t, J=2 Hz).
HPLC=98.8%
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-프로파길-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (3H, t, 7.2 Hz), 2.4 (1H, t, J=2.8 Hz), 2.94 (3H, s), 3.14-3.22 (5H, m), 4.47 (2H, d, J=2.4 Hz), 5.66 (1H, d, J=12.4 Hz), 7.42-7.44 (2H, m), 7.61-7.64 (1H, m), 7.78-7.85 (3H, m) 8.05 (1H, t, J=2 Hz).
MS (ES) m/z = 321 (MH+)
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-프로파길-이소프로판술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.4 (6H, d, J=6.4 Hz), 2.37 (1H, t, J=2.4 Hz), 2.94 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.34-3.41 (1H, m), 4.49 (2H, d, J=2.8 Hz), 5.66 (1H, d, J=12.4 Hz), 7.40-7.44 (1H, m), 7.59-7.62 (1H, m) 7.78-7.87 (2H, m), 7.99-8.00 (1H, m).
HPLC=81%
실시예 14: 개략도 3에 따르는 일반식(Ⅶ)의 N-메틸-엔아민-술폰아미드의 제조를 위한 일반적인 절차
N-(3-아세틸페닐)-1-프로판-술폰아미드
1 g(7.4 mmol)의 3-아미노아세토페논을 35 ml의 건조한 디클로로메탄에 용해시킨다. 0℃에서 냉각된 최종 용액에 0.89 ml(11.09 mmol)의 무수 피리딘과 1.26 g(8.87 mmol)의 1-프로판술폰산 클로라이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 상온의 불활성 환경에서 20시간동안 스티어링한 이후, 15 ml의 물을 첨가한다. 두 층으로 분리되고, 수용액층을 2×15 ml의 디클로로메탄으로 세정하고, 무수의 황산나트륨으로 건조한다. 디클로로메탄층을 증발, 건조하여, 아래 반응에서 직접 사용되는 황색 고체인 1.8 g(수율=100%)의 N-(3-아세틸페닐)-1-프로판-술폰아미드를 산출한다.
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-1-프로판술폰아미드
1 g(4.14 mmol)의 N-(3-아세틸페닐)-1-프로판-술폰아미드를 10 ml의 N,N-디메틸포름아미드에서 용해시킨다. 최종 용액에 2.77 ml(20.74 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 첨가하고, 150℃에서 2시간동안 가열한다. 환원된 압력 증류에 의하여 용매를 제거하여, 에틸-아세테이트-에틸 에테르의 혼합물로 처리된 오일을 산출한다. 버려지는 소량의 고체가 침전된다. 여과물을 증발 건조하고, 디클로로메탄에 용해하고, 유기층을 4×50 ml의 물로 세정하고 증발 건조한다. 1.23 g(수율=96%)의 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-1-프로판술폰아미드를 획득한다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.99 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.75-1.90 (2H, m), 2.91-2.97 (5H, m), 3.15 (3H, a), 3.35 (3H, s), 5.66 (1H, d, J=12.5 Hz), 7.36-7.52 (2H, m), 7.73-7.88 (3H, m).
상기 일반적인 절차에서 설명되었듯이, 다음의 화합물이 제조된다.
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-부탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (3H, t, 7.4 Hz), 1.35-1.5 (2H, m), 1.75-1.87 (2H, m), 2.97-3.03 (5H, m), 3.18 (3H, a), 3.99 (3H, s), 5.7 (1H, d, J=12.2 Hz), 7.39-7.46 (1H, m), 7.52-7.56 (1H, m), 7.77-7.87 (1H, m), 7.83 (1H, d, J=12.2 Hz), 7.9-7.91 (1H, m).
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-사이클로펜틸메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.22-1.3 (2H, m), 1.55-1.63 (4H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.27-2.4 (1H, m), 2.86-2.93 (5H, m), 3.15 (3H, a), 3.34 (3H, s), 5.67 (1H, d, J=12.5 Hz) 7.37-7.52 (2H, m) 7.44-7.98 (3H, m).
실시예 15: 개략도 4에 따르는 일반식(Ⅶ)의 N-메틸-엔아민-술폰아미드의 제조를 위한 일반적인 절차
N-(3-아세틸페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
5 g(37 mmol)의 3-아미노아세토페논을 30 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시킨다. 0℃에서 최종 용액에 3.15 ml(38.84 mmol)의 무수 피리딘과 5.5 g(38.84 mmol)의 트리플루오로아세트 무수화물을 첨가한다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 스티어링하고, 100 ml의 얼음물을 붓는다. 100 ml의 포화된 염화나트륨 용액을 첨가하고, 2×70 ml의 디클로로메탄과 3×50 ml의 에틸 아세테이트를 가지고 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 환원된 압력 증류에 의하여 증발 건조한다. 고체로서 8.7 g(수율=100%)의 N-(3-아세틸페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 획득한다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.64 (3H, s), 7.53 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.82 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.15 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.25 (1H, s), 9.12 (1H, a).
3-(디메틸아미노)-1-[3-(메틸아미노)페닐]프롭-2-엔-1-온
8.37 g(36.21 mmol)의 N-(3-아세틸페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 80 ml의 N,N-디메틸포름아미드에서 용해시킨다. 최종 용액에 24.23 ml(181.02 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 첨가하고, 150℃에서 2시간동안 가열한다. 환원된 압력 증류에 의하여 용매를 제거하여, 50 ml의 물로 처리된 오일을 산출하고, 3×100 ml의 디클로로메탄을 가지고 추출한다. 유기층을 2×200 ml의 포화된 염화나트륨 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 환원된 압력 증류에 의하여 증발 건조한다. 에탄올-에틸 에테르의 혼합물로부터 침전되는 고체인, 4.1 g(수율=55%)의 3-(디메틸아미노)-1-[3-(메틸아미노)페닐]프롭-2-엔-1-온을 산출한다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.85 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.85 (1H, a), 5.68 (1H, d, J=12.2 Hz), 6.67-6.72 (1H, m), 7.16-7.24 (3H, m), 7.77 (1H, d, J=12.2 Hz).
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-2-페닐-에틸렌술폰아미드
0.4 g(1.96 mmol)의 3-(디메틸아미노)-1-[3-(메틸아미노)페닐]프롭-2-엔-1-온을 15 ml의 건조한 디클로로메탄에 용해시킨다. 최종 용액에 0.24 ml(2.01 mmol)의 무수 피리딘과 0.48 g(2.37 mmol)의 2-페닐-에텐-술폰산 클로라이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 상온과 불활성 환경하에서 17시간 동안 스티어링한 이후, 15 ml의 물을 첨가한다. 두 층으로 분리되고, 수용액층을 2×15 ml의 디클로로메탄으로 세정한다. 유기층을 30 ml의 물로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한다. 디클로로메탄층을 증발 건조하여, 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올을 사용(실리카 겔)하여 크로마토그래피된 미정제물을 산출한다. 0.53 g(수율=73%) 고체인, N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-2-페닐-에틸렌-술폰아미드를 획득한다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.9 (3H, a), 3.16 (3H, a), 3.31 (1H, s), 5.65 (1H, d, J=12.5 Hz), 6.7 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.38-7.5 (8H, m) 7.77-7.85 (3H, m).
상기 일반적인 절차에서 설명되었듯이, 다음의 화합물이 제조된다.
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-3-클로로벤젠술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.93 (3H, a), 3.16 (3H, a), 3.22 (3H, s), 5.6 (1H, d), 7.23-7.27 (1H, m), 7.35-7.41 (3H, m), 7.52-7.58 (3H, m), 7.76 (1H, s) 7.79-7.83 (1H, m).
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-4-클로로벤젠술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.94 (3H, a), 3.18 (3H, a), 3.2 (3H, a), 5.59 (1H, d, J=12.2 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.34-7.55 (6H, m), 7.77-7.83 (2H, m).
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-2-클로로벤젠술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.73 (3H, a), 2.96 (3H, a), 3.24 (3H, s), 5.6 (1H, d, J=12.5 Hz), 7.06-7.14 (3H, m), 7.21-7.32 (2H, m), 7.5-7.6 (3H, m), 7.68 (1H, dd), J=7.9 Hz, J= 1.5 Hz).
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-2,2,2-트리플루오로에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.95 (3H, a), 3.18 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.73 (2H, c, J=9.1 Hz), 5.66 (1H, d, J=12.2 Hz), 7.42-7.53 (2H, m), 7.8 (1H, s), 7.83-7.89 (2H, m).
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-2,4-디클로로벤젠술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.96 (3H, a), 3.19 (3H, s), 3.46 (3H, s), 5.6 (1H, d, J=12.2 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.31 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.34-7.38 (1H, m), 7.53 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.71-7.84 (4H, m).
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-3,4-디클로로벤젠술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.86 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.15 (3H, s), 5.52 (1H, d, J=12.2 Hz), 7.16-7.23 (1H, m), 7.26 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.32 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.49 (1H, m), 7.61 (1H, d, J=2.1 Hz).
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-2-시아노벤젠술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.97 (3H, a), 3.19 (3H, a), 3.43 (3H, s), 5.64 (1H, d, J=12.2 Hz), 7.35 (1H, m), 7.41 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.6-7.89 (7H, m).
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-3-시아노벤젠술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.94 (3H, a), 3.16 (3H, a), 3.23 (3H, s), 5.62 (1H, d, J=12.2 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.39 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.5 (1H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 7.69-7.86 (5H, m).
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-4-시아노벤젠술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.94 (3H, a), 3.17 (3H, a), 3.22 (3H, s), 5.6 (1H, d, J=12.2 Hz), 7.24-7.3 (1H, m), 7.39 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.51 (1H, m), 7.64-7.7 (2H, m), 7.73-7.82 (4H, m).
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.93 (3H, a), 3.16 (3H, a), 3.26 (3H, s), 5.6 (1H, d, J=12.2 Hz), 7.27-7.32 (2H, m), 7.39 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.48 (1H, m), 7.62-7.82 (4H, m), 8.4-8.44 (1H, m).
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-4-니트로벤젠술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.92 (3H, a), 3.17 (3H, a), 3.25 (3H, s), 5.6 (1H, d, J=12.5 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 7.39 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.53 (1H, m), 7.73 (2H, d, J=9 Hz), 8.4-8.44 (1H, m), 7.77-7.84 (2H, m), 8.3 (2H, d, J=9 Hz).
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-2-티오펜술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.85 (3H, a), 3.07 (3H, a), 3.19 (3H, s), 5.54 (1H, d, J=12.5 Hz), 6.99 (1H, dd, J=4.8 Hz), 7.19-7.32 (3H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.67-7.74 (2H, m).
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-5-메틸-4-이소옥사졸술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.13 (3H, s), 2.88 (3H, a), 3.11 (3H, s), 3.19 (3H, m), 5.53 (1H, d, J=12.5 Hz), 7.21-7.28 (1H, m), 7.35 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.56-7.81 (3H, m), 8.15 (1H, m).
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-2-트리플루오로메틸-5-메틸-3-퓨란술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.13 (3H, s), 2.94 (3H, a), 3.27 (3H, s), 5.61 (1H, d, J=12.2 Hz), 6.8 (1H, m), 7.3-7.44 (1H, m), 7.66 (1H, t), 7.79-7.86 (2H, m).
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-6-(모르폴린-4-일)-3-피리딘술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.88 (3H, a), 3.13 (3H, s), 3.54-3.58 (4H, m), 3.71-3.75 (4H, m), 5.59 (1H, d, J=12.5 Hz), 6.43 (1H, dd, J=9.1 Hz), 7.21-7.3 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J=9.1 Hz), 7.58-7.6 (1H, m), 7.69-7.74 (2H, m), 8.3 (1H, dd, J= 2.6 y 0.8 Hz).
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-2,4-디메틸-5-티아졸술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.06 (3H, s), 2.6 (3H, s), 2.88 (3H, a), 3.1 (3H, a), 3.23 (3H, s), 5.56 (1H, dd, J=12.2 Hz), 7.23-7.38 (2H, m), 7.7-7.8 (3H, m).
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-사이클로프로판술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.03-1.12 (1H, m), 1.23-1.32 (1H, m), 1.5-1.54 (1H, m), 2.26-2.37 (1H, m), 2.88 (3H, a), 3.09 (3H, a), 3.16-3.28 (1H, m), 5.62 (1H, d, J=12.2 Hz), 7.3-7.37 (1H, m), 7.44-7.48 (1H, m), 7.7-7.77 (2H, m), 7.87-7.88 (1H, m).
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-벤질술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.05 (3H, a), 3.25 (6H, s), 4.37 (2H, s), 5.76 (1H, d, J=12.2 Hz), 7.44-7.51 (7H, m), 7.83-7.93 (3H, m).
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-비닐술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.92 (3H, a), 3.14 (3H, a), 5.66 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.97 (1H, dd), 6.13 (1H, dd), 6.39 (1H, dd), 7.31-7.47 (2H, m), 7.7-7.75 (2H, m), 7.87 (1H, d, J=12.2 Hz).
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-3,5-디메틸-4-이소옥사졸술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.03 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.94 (3H, a), 3.16 (3H, a), 3.27 (3H, s), 5.58 (1H, d, J=12.2 Hz), 7.31-7.43 (2H, m), 7.66 (1H, m) 7.77-7.85 (2H, m).
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-메틸-1,3,5-트리메틸-4-피라졸술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.96 (3H, s), 2.84 (3H, a), 3.16 (3H, a), 3.2 (3H, a), 3.68 (3H, s), 5.63 (1H, d, J=12.5 Hz), 7.34-7.37 (2H, m), 7.63 (1H, m) 7.76-7.82 (2H, m).
실시예 16: 개략도 1에 따르는 일반식(Ⅰ)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조를 위한 일반적인 절차
N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
0.1 g(0.33 mmol)의 4-티오펜-2-카르보닐-2H-피라졸-3-일아민과 0.063 g(0.33 mmol)의 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-프롭-2-이닐-메탄술폰아미드를 10 ml 의 빙초산에 용해시킨다. 8시간 동안 환류한 다음, 환원된 압력 증류에 의하여 용매를 제거한다. 최종 잔류물에 10 ml의 디클로로메탄과 10 ml의 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가한다. 두 개의 층이 분리되고, 수용액층을 10 ml의 디클로로메탄으로 세정한다. 유기층을 10 ml의 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조한다. 디클로로메탄층을 증발 건조하여 에틸 아세테이트의 존재하에서, 오일을 산출하며 황색 고체로서 111 mg(수율 78%)의 N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-( 티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드를 산출한다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.54 (1H, s), 3.12 (3H, s), 4.54 (2H, s), 7.15 (1H, d, J=4 Hz), 7.19-7.21 (1H, m), 7.65 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.69-7.71 (1H, m), 7.84-7.87 (1H, m), 8.03-8.06 (1H, m), 8.08-8.10 (1H, m), 8.31 (1H, t, J=2 Hz), 8.71 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 437 (MH+)
HPLC=100%
실시예 16의 일반적인 절차에서 설명을 따라서, 아래의 예시된 화합물이 제조된다.
실시예 17: N-프로필-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.94 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.42 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.54-1.63 (2H, m), 3.08-3.31 (2H, m), 3.75 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.16 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.19-7.21 (1H, m), 7.59-7.65 (2H, m), 7.69-7.71 (1H, m), 7.99-8.02 (1H, m), 8.09-8.11 (2H, m, J=2 Hz), 8.71 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 455 (MH+)
HPLC=97.86%
실시예 18: N-에틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.43 (3H, t, J=7.6 Hz), 3.11 (2H, c, J=7.6 Hz), 3.85 (2H, c, J=6.8 Hz), 7.16 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.19-7.21 (1H, m, J=4.4 Hz), 7.58-7.66 (2H, m), 7.69-7.71 (1H, m), 7.99-8.02 (1H, m), 8.09-8.11 (2H, m), 8.71 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 441 (MH+)
HPLC=97.73%
실시예 19: N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2-프로판술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (6H, d, J=6.4 Hz), 2.42 (1H, m), 3.44-3.51 (1H, m), 4.56 (1H, s), 7.15 (1H, d, J=4 Hz), 7.19-7.20 (1H, m), 7.65 (1H, t, J=8 Hz), 7.69-7.71 (1H, m), 7.76-7.79 (1H, m), 8.02-8.05 (1H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 8.24-8.25 (1H, m), 8.7 (1H, s) 8.82 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 456 (MH+)
HPLC=100%
실시예 20: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.12 (2H, c, J=7.6 Hz), 3.45 (3H, s), 7.15 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.19-7.23 (1H, m, J=4.4 Hz), 7.61-7.63 (2H, m), 7.69-7.71 (1H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 8.13-8.14 (1H, m), 8.71 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 427 (MH+)
HPLC=84.2%
실시예 21: N-부틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘- 7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.91 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36-1.44 (5H, m), 1.52-1.57 (2H, m), 3.1 (2H, c, J=7.6 Hz), 3.78 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.16 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.61-7.63 (2H, m), 7.69-7.71 (1H, m), 7.99-8.02 (1H, m), 8.09-8.11 (2H, m), 8.71 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 469 (MH+)
HPLC=99.06%
실시예 22: 7-(3-(2-이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드)-페닐)-3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.57-2.61 (2H, m), 3.43 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.87 (2H, t, J=6.4 Hz), 7.14 (1H, d, J=4 Hz), 7.19 (1H, t), 7.46-7.50 (1H, m), 7.58 (1H, t), 7.68-7.69 (1H, d, J=4 Hz), 7.78-7.79 (1H, d), 7.9 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=3.2 Hz), 8.69 (1H, s), 8.79 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 425 (MH+)
HPLC=97.1%
실시예 23: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2-프로판-술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.4 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.36-3.41 (1H, m), 3.47 (3H, s), 7.15 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.18-7.21 (1H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.69-7.71 (1H, m), 7.89-7.93 (1H, m), 8.09-8.10 (1H, m), 8.14-8.16 (1H, m), 8.7 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 441 (MH+)
HPLC=96.35%
실시예 24: N-에틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-2-프로판-술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.41 (6H, d, J=6.4 Hz), 3.28-3.32 (1H, m), 3.87 (2H, c, J=7.2 Hz), 7.16 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.18-7.21 (1H, m), 7.61-7.62 (2H, m), 7.69-7.71 (1H, m), 7.9-8.1 (1H, m), 8.09-8.12 (1H, m), 8.7 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 455 (MH+)
HPLC=88.35%
실시예 25: N-프로필-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-2-프로판-술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.41 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.57 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.3 (1H, m, J=6.8 Hz), 3.77 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.16 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.19-7.21 (1H, m), 7.61-7.63 (2H, m), 7.69-7.71 (1H, m), 7.99-8.11 (1H, m), 8.09-8.13 (2H, m), 8.7 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 469 (MH+)
HPLC=97%
실시예 26: N-부틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-2-프로판-술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.9 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36 (2H, q, J=8 Hz), 1.41 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.51-1.55 (2H, m), 3.29 (1H, m, J=6.4 Hz), 8.81 (2H, t, J=6.8 Hz), 7.16 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.19-7.21 (1H, m), 7.62-7.63 (2H, m), 7.70-7.71 (1H, m), 7.99-8.01 (1H, m), 8.10-8.14 (2H, m), 8.7 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 483 (MH+)
HPLC=100%
실시예 27: N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-프롭-2-이닐-메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.53 (1H, s), 3.1 (3H, s), 4.53 (2H, s), 7.19 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.65 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.85-7.88 (1H, m, J=4.4 Hz), 8.0-8.29 (1H, m), 8.27-8.28 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.79 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 352 (MH+)
HPLC=95.78%
실시예 28: N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-프로필-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.41 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.54-1.59 (2H, m), 3.01 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.74 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.2 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.59-7.65 (2H, m), 7.96-7.99 (1H, m), 8.07-8.08 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.78 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 370 (MH+)
HPLC=98%
실시예 29: N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-에틸-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, t. J=7.2 Hz), 1.42 (3H, t, J=7.6 Hz), 3.09 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.84 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.2 (1H, d, J=4 Hz), 7.58-7.65 (2H, m), 7.97-7.99 (1H, m), 8.07 (1H, t, J=1.6 Hz), 8.42 (1H, s), 8.78 (1H, d, J=4.8 Hz)
MS (ES) m/z = 356 (MH+)
HPLC=99%
실시예 30: N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-프롭-2- 이닐-프로판-2-술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.41-2.42 (1H, m), 3.43-3.50 (1H, m), 3.54 (2H, s), 7.2 (1H, d, J=4 Hz), 7.63 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.77-7.80 (1H, m), 7.99-8.02 (1H, m), 8.21-8.22 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.78 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 380 (MH+)
HPLC=97.46%
실시예 31: N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-메틸-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.4 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.43 (3H, s), 7.19 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.60-7.63 (2H, m), 7.89-7.92 (1H, m), 8.11 (1H, a), 8.42 (1H, s), 8.78 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 342 (MH+)
HPLC=91%
실시예 32: N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-부틸-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.49 (1H, t, J=2.4 Hz), 3.26 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54 (2H, d, J=2.4 Hz), 7.2 (1H, d, J=4 Hz), 7.64 (1H, t, J=8 Hz), 7.82-7.85 (1H, m), 8.00-8.03 (1H, m), 8.25 (1H, t, J=2 Hz), 8.42 (1H, s), 8.79 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 366 (MH+)
HPLC=98%
실시예 33: 7-(3-(2-이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드)-페닐)-3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.47-2.51 (2H, m), 3.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.87 (2H, t, J=6.8 Hz), 7.52-7.56 (1H, m), 7.6 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.66 (1H, t), 7.8-7.85 (2H, m), 8.88 (1H, s), 8.95 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 340 (MH+)
HPLC=91.47%
실시예 34: N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-메틸-2-프로판술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.38 (1H, m), 3.45 (3H, s), 7.19 (1H, d, J=4 Hz), 7.56-7.66 (2H, m), 7.87-7.90 (1H, m), 8.125 (1H, t, J=2 Hz), 8.41 (1H, s), 8.78 (1H, d, J=4 Hz)
MS (ES) m/z = 356 (MH+)
HPLC=91%
실시예 35: N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-에틸-2-프로판술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.95 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.41 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.28 (1H, m), 3.86 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.2 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.61-7.62 (2H, m), 7.96-7.99 (1H, m), 8.08-8.09 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.78 (1H, d, J=4 Hz)
MS (ES) m/z = 370 (MH+)
HPLC=98%
실시예 36: N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-부틸-2-프로판술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.89 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.32-1.36 (2H, m), 1.53-1.56 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.49-1.51 (2H, m), 3.27 (1H, m), 3.79 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.2 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.61-7.63 (2H, m), 7.95-7.98 (1H, m), 8.1 (1H, a), 8.41 (1H, s), 8.78 (1H, d, J=4 Hz)
MS (ES) m/z = 398 (MH+)
HPLC=95%
실시예 37: N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-프로필-2-프로판술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.92 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.4 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.53-1.56 (2H, m), 3.27 (1H, m), 3.76 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.2 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.61-7.63 (2H, m), 7.96-7.98 (1H, m), 8.1 (1H, a), 8.78 (1H, d, J=4 Hz)
MS (ES) m/z = 384 (MH+)
HPLC=98.05%
실시예 38: N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-프롭-2-이닐-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.2 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.48 (1H, s), 3.25 (2H, c, J=7.2 Hz), 4.54 (2H, s), 7.2 (1H, d, J=4 Hz), 7.64 (1H, t, J=8.4 Hz), 7.82-7.85 (1H, m), 7.99-8.03 (1H, m), 8.26-8.26 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.79 (1H, d, J=4.1 Hz)
MS (ES) m/z = 366 (MH+)
HPLC=97.7%
실시예 39: N-메틸-N-{3-[3-(피리딘-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.92 (3H, s), 3.41 (3H, s), 7.17 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.48-7.51 (1H, m), 7.62-7.63 (2H, m), 7.90-7.94 (2H, m), 8.16-8.16 (1H, m), 8.24 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.73-8.75 (1H, m), 8.90 (1H, d, J=4.4 Hz), 9.36 (1H, s)
MS (ES) m/z = 408 (MH+)
HPLC=99%
실시예 40: N-에틸-N-{3-[3-(피리딘-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.97 (3H, s), 3.82 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.18 (1H, d, J=4 Hz), 7.48-7.51 (1H, m), 7.59-7.67 (2H, m), 7.90-7.94 (1H, m), 7.98-8.00 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.75 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.9 (1H, d, J=4.4 Hz), 9.36 (1H, s)
MS (ES) m/z = 422 (MH+)
HPLC=100%
실시예 41: N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(피리딘-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.52-2.53 (1H, m), 3.12 (3H, s), 4.53-4.54 (2H, m), 7.17 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.48-7.52 (1H, m), 7.65 (2H, t, J=8 Hz), 7.82-7.85 (1H, m), 7.92 (1H, t, J=0.8 Hz), 8.03-8.06 (1H, m), 8.24 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.35 (1H, s), 8.75 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.9 (1H, d, J=5.6 Hz), 9.37 (1H, s)
MS (ES) m/z = 432 (MH+)
HPLC=96%
실시예 42: N-메틸-N-{3-[3-(피리딘-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.4 (3H, t, J=7.6 Hz), 3.12 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.44 (3H, s), 7.17 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.48-7.51 (1H, m), 7.61-7.64 (2H, m), 7.88-7.93 (2H, m), 8.16 (1H, t, J=2 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.74-8.75 (1H, m), 8.89 (1H, d, J=5.2 Hz), 9.36 (1H, s)
MS (ES) m/z = 422 (MH+)
HPLC=100%
실시예 43: N-에틸-N-{3-[3-(피리딘-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.33 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.77 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.14 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.40-7.43 (1H, m), 7.54-7.56 (2H, m), 7.82-7.85 (1H, m), 7.92-7.93 (1H, m), 8.1 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=8 Hz), 8.66 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.81 (1H, d, J=4.4 Hz), 9.28 (1H, s)
MS (ES) m/z = 436 (MH+)
HPLC=95%
실시예 44: N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(피리딘-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.47 (1H, ), 3.26 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54 (2H, d, J=2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.48-7.51 (1H, m), 7.63 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.8-7.82 (1H, m), 7.89-7.93 (1H, m), 8.02-8.05 (1H, m), 8.23 (1H, d, J=8 Hz), 8.3 (1H, t, J=2 Hz), 8.73-8.75 (1H, m) 8.89 (1H, d, J=5.2 Hz) 9.36 (1H, s)
MS (ES) m/z = 446 (MH+)
HPLC=98%
실시예 45: N-메틸-N-{3-[3-(피리딘-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.92 (3H, s), 3.41 (3H, s), 7.2 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.26-7.64 (2H, m), 7.71-7.73 (2H, m), 7.93-7.96 (1H, m), 8.127-8.129 (1H, m), 8.57 (1H, s), 8.81-8.83 (3H, m)
MS (ES) m/z = 408 (MH+)
HPLC=95%
실시예 46: N-에틸-N-{3-[3-(피리딘-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.96 (3H, s), 3.82 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.22 (1H, d, J=4.4 Hz), (1H, m), 5.73 (2H, d, J=5.6 Hz), 8.01 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.1 (1H, t, J=2 Hz), 8.57 (1H, s), 8.82-8.84 (3H, m)
MS (ES) m/z = 422 (MH+)
HPLC=89%
실시예 47: N-메틸-N-{3-[3-(피리딘-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.44 (3H, s), 7.2 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.62-7.63 (2H, m), 7.71-7.72 (2H, m), 7.92-7.94 (1H, m), 8.13-8.14 (1H, m), 8.57 (1H, s), 8.81-8.83 (3H, m)
MS (ES) m/z = 422 (MH+)
HPLC=94%
실시예 48: N-에틸-N-{3-[3-(피리딘-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.318 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.04 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.77 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.18 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.52-7.58 (2H, m), 7.61-7.94 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.71-8.73 (3H, m)
MS (ES) m/z = 436 (MH+)
HPLC=89%
실시예 49: N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(피리딘-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.96 (3H, s), 3.82 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.22 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.58-7.60 (1H, m), 7.66 (1H, t, J=8 Hz), 7.71-7.73 (2H, m), 8.01 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.1 (1H, t, J=2 Hz), 8.57 (1H, s), 8.82-8.84 (3H, m)
MS (ES) m/z = 422 (MH+)
HPLC=89%
실시예 50: N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(피리딘-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.53 (1H, t, J=2 Hz), 3.11 (3H, s), 4.54 (2H, d, J=2.4 Hz), 7.2 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.66 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.72-7.73 (1H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 8.03-8.05 (1H, m), 8.31 (1H, t, J=2 Hz), 8.56 (1H, s), 8.82-8.84 (3H, m)
MS (ES) m/z = 432 (MH+)
HPLC=93%
실시예 51: N-메틸-N-{3-[3-(플루오로벤젠-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.93 (3H, s), 3.42 (3H, s), 7.15-7.20 (3H, m), 7.61-7.63 (2H, m), 7.94-7.99 (3H, m), 8.12-8.13 (1H, m), 8.55 (1H, s), 8.78 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 425 (MH+)
HPLC=98%
실시예 52: N-에틸-N-{3-[3-(플루오로벤젠-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.97 (3H, s), 3.82 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.16-7.20 (3H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.65 (1H, t, J=8 Hz), 7.96-8.02 (3H, m), 8.1 (1H, t, J=2 Hz), 8.55 (1H, s), 8.79 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 439 (MH+)
HPLC=98%
실시예 53: N-메틸-N-{3-[3-(플루오로벤젠-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.42 (3H, s), 7.13-7.17 (3H, m), 7.59-7.61 (2H, m), 7.90-7.97 (3H, m, J=8 Hz), 8.13 (1H, a), 8.53 (1H, s), 8.76 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 439 (MH+)
HPLC=94%
실시예 54: N-에틸-N-{3-[3-(플루오로벤젠-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리 미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.41 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.1 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.84 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.14-7.18 (3H, m), 7.58 (2H, m), 7.94-8.01 (3H, m), 8.1 (1H, a), 8.54 (1H, s), 8.77 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 453 (MH+)
HPLC=99%
실시예 55: N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(플루오로벤젠-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.48 (1H, t, J=2.4 Hz), 3.27 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54 (2H, d, J=2.4 Hz), 7.15-7.2 (3H, m), 7.64 (1H, t, J=8 Hz), 7.81-7.84 (1H, m), 7.96-8.04 (3H, m), 8.28 (1H, a), 8.56 (1H, s), 8.79 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 463 (MH+)
HPLC=96%
실시예 56: N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(플루오로벤젠-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.54 (1H, t, J=2 Hz), 3.1 (3H, s), 4.52 (2H, d, J=2 Hz), 7.14-7.18 (3H, m), 7.64 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.83-7.86 (1H, m), 7.94-7.96 (2H, m), 8.02-8.04 (1H, m), 8.3 (1H, t, J=2 Hz), 8.54 (1H, s), 8.77 (1H, d, J=4 Hz)
MS (ES) m/z = 449 (MH+)
HPLC=96%
실시예 57: N-메틸-N-{3-[3-(4-메톡시벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.93 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.9 (3H, s), 6.97-7.01 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.61-7.65 (2H, m), 7.94-7.99 (3H, m), 8.13 (1H, a), 8.55 (1H, s), 8.78 (1H, d, J=3.6 Hz)
MS (ES) m/z = 437 (MH+)
HPLC=99%
실시예 58: N-에틸-N-{3-[3-(4-메톡시벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.97 (3H, s), 3.82 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.9 (3H, s), 6.98-7.00 (2H, m), 7.14 (1H, d, J=4 Hz), 7.59-7.60 (1H, m), 7.65 (1H, t, J=8 Hz), 7.96-8.03 (3H, m), 8.1 (1H, t, J=2 Hz), 8.55 (1H, s), 8.78 (1H, d, J=4 Hz)
MS (ES) m/z = 451 (MH+)
HPLC=98%
실시예 59: N-메틸-N-{3-[3-(4-메톡시벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄-술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.13 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.45 (3H, s), 3.9 (3H, s), 6.98-7.00 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.61-7.63 (2H, m), 7.93-7.98 (3H, m), 8.14 (1H, t, J=1.2 Hz), 8.55 (1H, s), 8.78 (1H, d, J=4 Hz)
MS (ES) m/z = 451 (MH+)
HPLC=97%
실시예 60: N-에틸-N-{3-[3-(4-메톡시벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.12 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.86 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.91 (3H, s), 6.98-7.00 (2H, m), 7.14 (1H, d, J=4 Hz), 7.6-7.65 (2H, m), 7.96-8.02 (3H, m), 8.11 (1H, t, J=1.6 Hz), 8.55 (1H, s), 8.78 (1H, d, J=4 Hz)
MS (ES) m/z = 465 (MH+)
HPLC=98%
실시예 61: N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(4-메톡시벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.48 (1H, t, J=2.4 Hz), 3.27 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.9 (3H, s), 4.55 (2H, d, J=2.4 Hz), 6.98-7.00 (2H, m), 7.13 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.64 (1H, t, J=8 Hz), 7.80-7.83 (1H, m), 7.96-7.98 (2H, m), 8.03-8.05 (1H, m), 8.28 (1H, a), 8.55 (1H, s), 8.78 (1H, d, J=3.6 Hz)
MS (ES) m/z = 475 (MH+)
HPLC=97%
실시예 62: N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(4-메톡시벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.53 (1H, t, J=2 Hz), 3.11 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.53 (2H, d. J=2 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.63 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.82-7.84 (1H, m), 7.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.03 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.31 (1H, t, J=2 Hz), 8.54 (1H, s), 8.76 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 461 (MH+)
HPLC=100%
실시예 63: N-메틸-N-{3-[3-(4-메톡시벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.5 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.46 (3H, s), 7.18 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.65-7.67 (2H, m), 7.89 (2H, d, J=8 Hz), 7.98-8.00 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.83 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 421 (MH+)
HPLC=99%
실시예 64: N-에틸-N-{3-[3-(4-메톡시벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.45 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.82 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.15 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.29-7.3 (2H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.83-7.85 (2H, m), 7.99-8.02 (1H, m), 8.1 (1H, t, J=2 Hz), 8.53 (1H, s), 8.79 (1H, d, J=4.8 Hz)
MS (ES) m/z = 435 (MH+)
HPLC=96%
실시예 65: N-메틸-N-{3-[3-(4-메톡시벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 3.12 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.44 (3H, s), 7.13 (1H, d, J=4 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.61-7.63 (2H, m), 7.85-7.87 (2H, m), 7.92-7.93 (1H, m), 8.13-8.14 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.79 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 435 (MH+)
HPLC=98%
실시예 66: N-에틸-N-{3-[3-(4-메톡시벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.42 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 3.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.85 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.15 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.60-7.66 (2H, m), 7.84-7.86 (2H, m), 8 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.11 (1H, t, J=1.6 Hz), 8.54 (1H, s), 8.8 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 449 (MH+)
HPLC=100%
실시예 67: N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(4-메톡시벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 2.48 (1H, t, J=2.4 Hz), 3.27 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54 (2H, d, J=2.4 Hz), 7.14 (1H, d, J=4 Hz), 7.31 (2H, d, J=8 Hz), 7.63 (1H, t, J=8 Hz), 7.81-7.86 (3H, m), 8.03 (1H, d, J=8 Hz), 8.28 (1H, t, J=2 Hz), 8.54 (1H, s), 8.8 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 459 (MH+)
HPLC=98%
실시예 68: N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(4-메톡시벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.46 (3H, s), 2.53 (1H, t, J=2.4 Hz), 3.11 (3H, s), 4.54 (2H, d, J=2.4 Hz), 7.14 (1H, d, J=4 Hz), 7.3 (2H, d, J=8 Hz), 7.64 (1H, t, J=8 Hz), 7.83-7.86 (3H, m), 8.03-8.05 (1H, m), 8.31 (1H, t, J=2 Hz), 8.54 (1H, s), 8.8 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 445 (MH+)
HPLC=98%
실시예 69: N-메틸-N-{3-[3-(벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.93 (3H, s), 3.42 (3H, s), 7.15 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.49-7.52 (2H, m), 7.58-7.63 (3H, m), 7.92-7.94 (3H, m), 8.13 (1H, a), 8.54 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 407 (MH+)
HPLC=96%
실시예 70: N-에틸-N-{3-[3-(벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t J=7.2 Hz), 2.97 (3H, s), 3.82 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.17 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.49-7.52 (2H, m), 7.56-7.67 (3H, m), 7.91-7.94 (2H, m), 7.80-8.02 (1H, m), 8.11 (1H, t, J=2 Hz), 8.53 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 421 (MH+)
HPLC=98%
실시예 71: N-메틸-N-{3-[3-(벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.43 (3H, s), 7.15 (1H, a), 7.47-7.61 (5H, m), 7.91 (3H, d, J=7.6 Hz), 8.14 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.79 (1H, a)
MS (ES) m/z = 421 (MH+)
HPLC=98%
실시예 72: N-에틸-N-{3-[3-(벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.42 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.56 (3H, s), 3.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.85 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.17 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.49-7.53 (2H, m), 7.58-7.66 (3H, m), 7.92-7.94 (2H, m), 8.01 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.11 (1H, t, J=1.6 Hz), 8.54 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=4.8 Hz)
MS (ES) m/z = 435 (MH+)
HPLC=100%
실시예 73: N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.48 (1H, t, J=2.8 Hz), 3.27 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54 (2H, d, J=2.8 Hz), 7.16 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.49-7.52 (2H, m), 7.58-7.66 (2H, m), 7.82 (1H, d, J=8 Hz), 7.93 (2H, d, J=6.8 Hz), 8.04 (1H, d, J=8 Hz), 8.29 (1H, a), 8.54 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 445 (MH+)
HPLC=97%
실시예 74: N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.53 (1H, t, J=2.4 Hz), 3.12 (3H, s), 4.54 (2H, d, J=2.4 Hz), 7.16 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.49-7.53 (2H, m), 7.58-7.60 (1H, m), 7.65 (1H, t, J=8 Hz), 7.84-7.86 (1H, m), 7.92-7.94 (2H, m), 8.04 (1H, d, J=8 Hz), 8.32 (1H, t, J=2 Hz), 8.54 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 431 (MH+)
HPLC=97%
실시예 75: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2-페닐에텐술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.35 (1H, s), 6.78 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.13 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.21 (1H, dd), 7.48-7.52 (6H, m), 7.6-7.63 (2H, m), 7.71 (1H, dd), 7.92-7.96 (1H, m), 8.06 (1H, dd), 8.13 (1H, m), 8.53 (1H, m), 8.8 (1H, d, J=4.6 Hz)
MS (ES) m/z = 501 (MH+)
HPLC=96.98%
실시예 76: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2,2,2-트리플루오로에탄-술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.48 (3H, s), 3.87 (2H, c, J=9.1 Hz), 7.16 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.21 (1H, dd), 7.65-7.67 (1H, m), 7.68 (1H, s), 7.72 (1H, dd), 7.98-8.02 (1H, m), 8.09 (1H, dd), 8.2 (1H, m), 8.7 (1H, s), 8.84 (1H, d, J=4.6 Hz)
MS (ES) m/z = 481 (MH+)
HPLC=99.05%
실시예 77: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2-클로로벤젠술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.47 (3H, s), 7.06 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.19-7.23 (1H, m), 7.32-7.39 (1H, m), 7.46-7.57 (4H, m), 7.7-7.72 (1H, m), 7.92-8 (3H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 8.67 (1H, s), 8.8 (1H, d, J=4.6 Hz)
MS (ES) m/z = 510 (MH+)
HPLC=99.81%
실시예 78: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-3-클로로벤젠술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.27 (3H, s), 7.11 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.19-7.61 (7H, m), 7.7-7.72 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.97-8.01 (1H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 8.68 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=4.6 Hz)
MS (ES) m/z = 510 (MH+)
HPLC=97.44%
실시예 79: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-4-클로로벤젠술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.25 (3H, s), 7.1 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.2-7.24 (1H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.46-7.6 (5H, m), 7.72 (1H, dd), 7.85-7.87 (1H, m), 7.95-8 (1H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 8.69 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=4.6 Hz)
MS (ES) m/z = 510 (MH+)
HPLC=99.69%
실시예 80: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2,4-디클로로벤젠-술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.46 (3H, s), 7.08 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.21 (1H, dd), 7.33 (1H, dd), 7.46-7.59 (3H, m), 7.71 (1H, dd), 7.87-7.98 (3H, m), 8.09 (1H, dd), 8.67 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=4.6 Hz)
MS (ES) m/z = 543 (MH+)
HPLC=98.04%
실시예 81: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-3,4-디클로로벤젠-술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.27 (3H, s), 7.11 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.21 (1H, dd), 7.37-7.47 (2H, m), 7.56-7.62 (2H, m), 7.7-7.72 (2H, m), 7.86-7.88 (1H, m), 7.94-7.99 (1H, m), 8.09 (1H, dd), 8.67 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=4.6 Hz)
MS (ES) m/z = 543 (MH+)
HPLC=98.03%
실시예 82: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2-시아노벤젠술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.41 (3H, s), 7.15 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.2 (1H, dd), 7.34-7.39 (1H, m), 7.53-7.59 (1H, m), 7.67-7.77 (3H, m), 7.83-7.87 (1H, m), 7.91-8.01 (3H, m), 8.1 (1H, dd), 8.63 (1H, s), 8.79 (1H, d, J=4.6 Hz)
MS (ES) m/z = 500 (MH+)
HPLC=99.32%
실시예 83: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-3-시아노벤젠술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.28 (3H, s), 7.13 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.19-7.22 (1H, m), 7.56-7.72 (3H, m), 7.83-7.97 (5H, m), 8.09 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.66 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=4.6 Hz)
MS (ES) m/z = 500 (MH+)
HPLC=96.69%
실시예 84: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-4-시아노벤젠술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.28 (3H, s), 7.12 (1H, d, J=4.2 Hz), 7.2-7.32 (3H, m), 7.58 (1H, t, J=8 Hz), 7.71-7.83 (4H, m), 7.91 (1H, a), 7.99 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.09 (1H, d, J=3.3 Hz), 8.68 (1H, s), 8.83 (1H, d, J=3.9 Hz)
MS (ES) m/z = 500 (MH+)
HPLC=97.9%
실시예 85: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-3-니트로벤젠술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.3 (3H, s), 7.12 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.22 (1H, dd), 7.38-7.43 (1H, m), 7.6 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.7-7.77 (2H, m), 7.86-7.97 (3H, m), 8.09 (1H, dd), 8.4-8.5 (2H, m), 8.6 (1H, s), 8.8 (1H, d, J=4.6 Hz)
MS (ES) m/z = 520 (MH+)
HPLC=99.14%
실시예 86: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-4-니트로벤젠술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.3 (3H, s), 7.13 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J=4.8-0.9 Hm), 7.32-7.37 (1H, m), 7.6 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.73 (1H, dd, J=4.8-3.6 Hz), 7.82 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.9 (1H, m), 7.95-7.99 (1H, m), 8.07 (1H, dd), 8.36 (2H, d, J=9.1 Hz), 8.66 (1H, s), 8.83 (1H, d, J=4.6 Hz)
MS (ES) m/z = 520 (MH+)
HPLC=96.18%
실시예 87: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2-티오펜술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.35 (3H, s), 7.13-7.18 (2H, d), 7.23-7.31 (1H, m), 7.39-7.46 (2H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 7.93 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J=7.9-1.2 Hz), 8.14 (1H, m), 8.72 (1H, s), 8.85 (1H, d, J=4.3 Hz)
MS (ES) m/z = 481 (MH+)
HPLC=98.82%
실시예 88: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-5-메틸-4-이소옥사조릴-술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.3 (3H, s), 3.29 (3H, s), 7.11 (1H, d, J=4.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J=5.2-3.9 Hz), 7.51-7.55 (1H, m), 7.63 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.71 (1H, dd, J=5,2-1,2 Hz), 7.91-7.94 (2H, m), 8.07 (1H, dd), 8.32 (1H, d, J=0.6 Hz), 8.7 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=4.2 Hz)
MS (ES) m/z = 480 (MH+)
HPLC=96.78%
실시예 89: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2-트리플루오로메틸-5-메틸-3-퓨릴술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.23 (3H, s), 3.3 (3H, s), 7.11 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.2-7.24 (1H, m), 7.52-7.66 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J=4.9-1.2 Hz), 7.91-7.95 (2H, m), 8.07 (1H, dd), 8.67 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=4.2 Hz)
MS (ES) m/z = 547 (MH+)
HPLC=98.88%
실시예 90: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-6-(모르폴린-4-일)-3-피리딜술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.24 (3H, s), 3.62-3.67 (4H, m), 3.78-3.82 (4H, m), 6.55 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.14 (1H, d, J=4.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J=4.9-3.6 Hz), 7.36-7.4 (1H, m), 7.53-7.6 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J=4.9-1.2 Hz), 7.93-8.01 (2H, m), 8.1-8.12 (1H, m), 8.39 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.69 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=4.6 Hz)
MS (ES) m/z = 561 (MH+)
HPLC=98.7%
실시예 91: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2,4-디메틸-5-티아조릴-술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.22 (3H, s), 2.69 (3H, s), 3.35 (3H, s), 7.11 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.2 (1H, dd), 7.43-7.47 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.71 (1H, dd), 7.93-7.94 (1H, m), 7.97-8.02 (1H, m), 8.09 (1H, dd, J=3.7-1.1 Hz), 8.68 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=4.6 Hz)
MS (ES) m/z = 510 (MH+)
HPLC=99.18%
실시예 92: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-사이클로프로필술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.06 (2H, s), 1.09-1.18 (2H, m), 2.4- 2.51 (1H, m), 3.44 (3H, s), 7.16 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.19-7.23 (1H, m), 7.58-7.73 (3H, m), 7.96 (1H, m), 8.11 (1H, m), 8.16 (1H, m), 8.71 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=4.2 Hz)
MS (ES) m/z = 439 (MH+)
HPLC=96.7%
실시예 93: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-벤질술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.21 (3H, s), 4.39 (2H, s), 7.1 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.2-7.24 (1H, m), 7.33-7.47 (6H, m), 7.54-7.6 (1H, m), 7.71 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.87-7.92 (2H, m), 8.12 (1H, d, J=3.3 Hz), 8.74 (1H, s), 8.83 (1H, d, J=4.6 Hz)
MS (ES) m/z = 489 (MH+)
HPLC=97.95%
실시예 94: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-비닐술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.32 (3H, s), 6.08 (1H, d, J=9.7 Hz), 6.26 (1H, d, J=16.4 Hz), 6.51 (1H, dd, J=16.4-9.7 Hz), 7.15 (1H, d, J=4.2 Hz), 7.2 (1H, dd, J=4.8-3.9 Hz), 7.53-7.64 (2H, m), 7.7 (1H, dd, J=4.8-1.2 Hz), 7.94-7.98 (1H, m), 8.06-8.11 (2H, m)
MS (ES) m/z = 425 (MH+)
HPLC=97.53%
실시예 95: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-3,5-디메틸-4-이소옥사조릴-술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.12 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.31 (3H, s), 7.1 (1H, d, J=4.5 Hz), 7.19-7.23 (1H, m), 7.52-7.66 (2H, m), 7.71 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.93-7.96 (2H, m), 8.07 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.69 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=4.2 Hz)
MS (ES) m/z = 494 (MH+)
HPLC=99.17%
실시예 96: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘- 7-일]-페닐}-1,3,5-트리메틸-4-피라조릴-술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.09 (3H, s), 2.1 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.7 (3H, s), 7.1 (1H, d, J=4.2 Hz), 7.2 (1H, dd, J=4.8-3.6 Hz), 7.45-7.59 (2H, m), 7.71 (1H, dd), 7.9-7.98 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 8.67 (1H, s), 8.8 (1H, d, J=4.2 Hz)
MS (ES) m/z = 507 (MH+)
HPLC=94.68%
실시예 97: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-프로판술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.92-1.97 (2H, m), 3.02-3.08 (2H, m), 3.43 (3H, s), 7.16 (1H, d, J=4.2 Hz), 7.19-7.23 (1H, m), 7.62-7.64 (2H, m), 7.72 (1H, m), 7.93-7.97 (1H, m), 8.11-8.14 (2H, m), 8.71 (1H, s), 8.83 (1H, d, J=4.6 Hz)
MS (ES) m/z = 441 (MH+)
HPLC=97.75%
실시예 98: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-부탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.44 (2H, m), 1.77-1.89 (2H, s), 3.04-3.11 (2H, m) 3.43 (3H, s), 7.16 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.2 (1H, dd, J=5.2-3.9 Hz), 7.61-7.64 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J=5.2-1.2 Hz), 7.91-7.96 (1H, m), 8.1 (1H, dd, J=3.9-1.2 Hz), 8.14 (1H, m), 8.7 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=4.3 Hz)
MS (ES) m/z = 455 (MH+)
HPLC=98.54%
실시예 99: N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-사이클로펜틸메탄-술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.34 (2H, m), 1.56-1.66 (4H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.32-2.44 (1H, m), 3.08 (2H, d, J=7 Hz), 3.42 (3H, s), 7.16 (1H, d, J=4.2 Hz), 7.2 (1H, dd, J=4.9-3.9 Hz), 7.61-7.63 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J=4.9-1.2 Hz), 7.91-7.96 (1H, m), 8.09-8.14 (2H, m), 8.7 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=4.2 Hz)
MS (ES) m/z = 481 (MH+)
HPLC=96.43%
실시예 100: N-{3-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.71 (3H, s), 3.12 (3H, s), 7.08 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.1 (1H, a), 7.43-7.46 (1H, m), 7.57 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.80-7.83 (1H, m), 7.95 (1H, t, J=2 Hz), 8.69 (1H, s), 8.8 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ES) m/z = 371 (MH+)
HPLC=94%
실시예 101: N-에틸-N-{3-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.69 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.81 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.1 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.56-7.58 (1H, m), 7.64 (1H, t, J=8 Hz), 8.04 (1H, d, J=8 Hz), 8.09 (1H, t, J=2 Hz), 8.69 (1H, s), 8.817 (1H, d, J=4.8 Hz)
MS (ES) m/z = 399 (MH+)
HPLC=94%
실시예 102: 5 mg 타블렛
실시예 2의 화합물 5.0 mg
콜로이드 실리콘 디옥사이드 크로스카멜로스 나트륨 활석 스테아르산 마그네슘 폴리소르베이트 80 락토오스 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 폴리에틸렌 글리콜 4000 티타늄 디옥사이드 E171 마이크로크리스탈린 셀룰로오즈 q.s. to 0.6 mg 12.0 mg 4.0 mg 1.5 mg 1.0 mg 75.0 mg 3.0 mg 0.5 mg 1.5 mg 125.0 mg
실시예 103: 10 mg 캡슐
실시예 2의 화합물 10.0 mg
콜로이드 실리콘 디옥사이드 크로스포비돈 활석 스테아르산 마그네슘 라우릴황산나트륨 락토오스 젤라틴 티타늄 디옥사이드 E171 인디고틴 E132 마이크로크리스탈린 셀룰로오즈 q.s. to 0.6 mg 12.0 mg 4.0 mg 1.5 mg 1.5 mg 77.0 mg 28.5 mg 1.5 mg 0.02 mg 155.0 mg
실시예 104: 구두 투하
실시예 2의 화합물 0.5 g
프로필렌 글리콜 젤라틴 사카린 나트륨 폴리소르베이트 80 레몬 플레이버 에탄올 증류수 q.s. to 10.0 g 5.0 g 0.1 g 1.0 g 0.2 g 25.0 mL 100.0 mL
실시예 105: 2.5 mg 타블렛
실시예 16의 화합물 2.5 mg
콜로이드 실리콘 디옥사이드 크로스카멜로스 나트륨 활석 스테아르산 마그네슘 폴리소르베이트 80 락토오스 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 폴리에틸렌 글리콜 4000 티타늄 디옥사이드 E171 마이크로크리스탈린 셀룰로오즈 q.s. to 0.6 mg 12.0 mg 4.0 mg 1.5 mg 1.0 mg 75.0 mg 3.0 mg 0.5 mg 1.5 mg 125.0 mg
실시예 106: 5 mg 캡슐
실시예 16의 화합물 5.0 mg
콜로이드 실리콘 디옥사이드 크로스포비돈 활석 스테아르산 마그네슘 라우릴황산나트륨 락토오스 젤라틴 티타늄 디옥사이드 E171 인디고틴 E132 마이크로크리스탈린 셀룰로오즈 q.s. to 0.6 mg 12.0 mg 4.0 mg 1.5 mg 1.5 mg 77.0 mg 28.5 mg 1.5 mg 0.02 mg 155.0 mg
실시예 107: 구두 투하
실시예 16의 화합물 0.25 g
프로필렌 글리콜 젤라틴 사카린 나트륨 폴리소르베이트 80 레몬 플레이버 에탄올 증류수 q.s. to 10.0 g 5.0 g 0.1 g 1.0 g 0.2 g 25.0 mL 100.0 mL
본 발명은 GABAA 수용체에 대하여, 특히 α1- 및 α2 -서브유닛에 대하여 활성인 신규한 7-치환된 3-니트로-피라졸로[1,5-a]피리미딘에 관한 것이며, 본 발명의 화합물은 α1- 및 α2 -GABAA 수용체에 의하여 조절되는 모든 질병의 치료와 예방에 유용하다.

Claims (51)

  1. Figure 112006003961818-PCT00007
    R1은 알킬(C1-C6), 알케닐(C2-C6), ω,ω,ω-트리플루오로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 사이클로알킬(C3-C6)알킬(C1-C6), -O-알킬(C1-C6), -NH-알킬(C1-C6), -N(디알킬(C1-C6)), 알킬(C1-C6)-O-알킬(C1-C6), 알킬(C1-C6)-NH-알킬(C1-C6), 알킬(C1-C6)-N(디알킬(C1-C6)), 페닐, 일치환된 페닐, 이치환된 페닐, 페닐알킬(C1-C6), 페닐알케닐(C2-C6), 퓨릴, 치환된 퓨릴, 이소옥사조릴, 치환된 이소옥사조릴, 피라조릴, 치환된 피라조릴, 티에닐, 치환된 티에닐, 티아조릴, 치환된 티아조릴, 피리딜 및 치환된 피리딜을 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 알킬(C1-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6) 및 사이클로알킬(C3-C6)을 구성하는 그룹으로부터 선택되고;
    그외에
    R1 및 R2는 n이 정수 1, 2 또는 3인 구조를 가지는 사이클을 형성하고;
    Figure 112006003961818-PCT00008
    R3는 수소, 할로겐, 알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), -O-알킬(C1-C6), 할로-알킬(C1-C6), -CN, -SO2-R4, -NR4R5, -COR6, -CO-NHR6, -COOR6, -C(NH7)R6, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴을 구성하는 그룹으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 아릴 및 헤테로아릴을 구성하는 그룹으로부터 각각 선택되고;
    R6는 수소, 알킬(C1-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 페닐, 치환된 페닐, 퓨릴, 치환된 퓨릴, 티에닐, 치환된 티에틸, 티아조릴, 치환된 티아조릴, 피리딜 및 치환된 피리딜을 구성하는 그룹으로부터 선택되고;
    R7은 알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), -OH, -O-알킬(C1-C6), 알킬(C1-C6)-O-알킬(C1-C6), 알킬(C1-C6)-NH-알킬(C1-C6), 알킬(C1-C6)-N(디알킬(C1-C6)), 페닐, 일치환된 페닐, 퓨릴, 티에닐, 티아조릴 및 피리딜을 구성하는 그룹으로부터 선택되고;
    R8은 수소, 알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 구성하는 그룹으로부터 선택되고;
    R1이 p-토릴인 동시에 R2가 메틸이고 R3가 벤조일일 수 없으며; 그리고
    R1이 p-토릴인 동시에 R2가 에틸이고 R3가 퓨릴-2-카르보닐일 수 없다는 조건을 가지는 것을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그 약학적으로 수용가능한 염.
  2. 제 1 항에 잇어서,
    R1 및 R2는 각각 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같고, R8는 시아노 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 페닐 및 4-메톡시페닐을 구성하는 그룹으로부터 선택되고; 그리고 R2는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 사이클로프로필 및 2-프로피닐을 구성하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R2는 연결되어 1,3-프로필렌 그룹을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합 물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같고, R8는 티오펜-2-카르보닐 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 2-페닐에테닐, 2,2,2-트리플루오로에틸, 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4-메톡시페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-티에닐, 5-메틸-4-이소옥사조릴, 5-메틸-2-트리플루오로메틸-3-퓨릴, 4-(4-모르폴리닐)-3-피리딜, 2,4-디메틸-5-티아조릴, 사이클로프로필, 벤질, 비닐, 3,5-디메틸-4-이소옥사조릴, 1,3,5-트리메틸-4-피라조릴 및 사이클로펜틸메틸을 구성하는 그룹으로부터 선택되고; 그리고 R2는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 사이클로프로필 및 2-프로피닐을 구성하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    R1과 R2는 연결되어 1,3-프로필렌 그룹을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합 물.
  8. 제 1 항에 잇어서,
    R1 및 R2는 각각 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같고, R8는 벤조일 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R1은 메틸 및 에틸을 구성하는 그룹으로부터 선택되고; 그리고 R2는 메틸, 에틸 및 2-프로피닐을 구성하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같고, R8는 4-플루오로벤조일 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1은 메틸 및 에틸을 구성하는 그룹으로부터 선택되고; 그리고 R2는 메틸, 에틸 및 2-프로피닐을 구성하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같고, R8는 4-메틸벤조일 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R1은 메틸 및 에틸을 구성하는 그룹으로부터 선택되고; 그리고 R2는 메틸, 에틸 및 2-프로피닐을 구성하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같고, R8는 4-메톡시벤조일 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R1은 메틸 및 에틸을 구성하는 그룹으로부터 선택되고; 그리고 R2는 메틸, 에틸 및 2-프로피닐을 구성하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같고, R8는 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R1은 메틸이고, R2는 수소 및 에틸을 구성하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같고, R8는 피리딜-2-카르보닐 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R1은 메틸 및 에틸을 구성하는 그룹으로부터 선택되고; 그리고 R2는 메틸, 에틸 및 2-프로피닐을 구성하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같고, R8는 프로피딜-4-카르보닐 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    R1은 메틸 및 에틸을 구성하는 그룹으로부터 선택되고; 그리고 R2는 메틸, 에틸 및 2-프로피닐을 구성하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 2 항 및 제 3 항에 있어서, 상기 화합물은:
    N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드
    N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-에틸-메탄술폰아미드
    N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-메틸-벤젠술폰아미드
    N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-에틸-벤젠술폰아미드
    N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-프롭-2-이닐-메탄술폰아미드
    N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-프로필-에탄술폰아미드
    N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-에틸-에탄술폰아미드
    N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-프롭-2-이닐-프로판-2-술폰아미드
    N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-메틸-에탄술폰아미드
    N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-부틸-에탄술폰아미드
    N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-메틸-2-프로판술폰아미드
    N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-에틸-2-프로판술폰아미드
    N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-부틸-2-프로판술폰아미드
    N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-프로필-2-프로판술폰아미드; 및
    N-[3-(3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-N-프롭-2-이닐-에탄술폰아미드를 구성하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 4 항에 있어서,
    상기 화합물은 7-(3-(2-이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드)-페닐)-3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 5 항 및 제 6 항에 있어서, 상기 화합물은:
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
    N-에틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-벤젠술폰아미드
    N-에틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-벤젠술폰아미드
    N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
    N-프로필-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
    N-에틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
    N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2-프로판술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
    N-부틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2-프로판술폰아미드
    N-에틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2-프로판술폰아미드
    N-프로필-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2-프로판술폰아미드
    N-부틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2-프로판술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2-페닐에텐술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2,2,2-트리플루오로에탄-술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2-클로로벤젠술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-3-클로로벤젠술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-4-클로로벤젠술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2,4-디클로로벤젠-술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-3,4-디클로로벤젠-술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2-시아노벤젠술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-3-시아노벤젠술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-4-시아노벤젠술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-3-니트로벤젠술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-4-니트로벤젠술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2-티오펜술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-5-메틸-4-이소옥사조릴-술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2-트리플루오로메틸-5-메틸-3-퓨릴술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-6-(모르폴린-4-일)-3-피리딜술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2,4-디메틸-5-티아조릴-술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-사이클로프로필술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-벤질술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-비닐술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-3,5-디메틸-4-이소옥사조릴-술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-1,3,5-트리메틸-4-피라조릴-술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-프로판술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-부탄술폰아미드; 및
    N-메틸-N-{3-[3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-사이클로펜틸메탄-술폰아미드를 구성하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 7 항에 있어서,
    상기 화합물은 7-(3-(2-이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드)-페닐]-3-(티오펜-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 8 항 및 제 9 항에 있어서, 상기 화합물은:
    N-메틸-N-{3-[3-(벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
    N-에틸-N-{3-[3-(벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
    N-에틸-N-{3-[3-(벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
    N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄 술폰아미드; 및
    N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드를 구성하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 10 항 및 제 11 항에 있어서, 상기 화합물은:
    N-메틸-N-{3-[3-(플루오로벤젠-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
    N-에틸-N-{3-[3-(플루오로벤젠-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(플루오로벤젠-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
    N-에틸-N-{3-[3-(플루오로벤젠-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
    N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(플루오로벤젠-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드; 및
    N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(플루오로벤젠-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드를 구성하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 12 항 및 제 13 항에 있어서, 상기 화합물은:
    N-메틸-N-{3-[3-(4-메틸벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
    N-에틸-N-{3-[3-(4-메틸벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(4-메틸벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
    N-에틸-N-{3-[3-(4-메틸벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
    N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(4-메틸벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드; 및
    N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(4-메틸벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드를 구성하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 14 항 및 제 15 항에 있어서, 상기 화합물은:
    N-메틸-N-{3-[3-(4-메톡시벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
    N-에틸-N-{3-[3-(4-메톡시벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(4-메톡시벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에 탄술폰아미드
    N-에틸-N-{3-[3-(4-메톡시벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
    N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(4-메톡시벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드; 및
    N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(4-메톡시벤조일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드를 구성하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 16 항 및 제 17 항에 있어서, 상기 화합물은:
    N-{3-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드; 및
    N-에틸-N-{3-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드를 구성하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 18 항 및 제 19 항에 있어서, 상기 화합물은:
    N-메틸-N-{3-[3-(피리딘-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
    N-에틸-N-{3-[3-(피리딘-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}- 메탄술폰아미드
    N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(피리딘-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(피리딘-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
    N-에틸-N-{3-[3-(피리딘-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드; 및
    N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(피리딘-2-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드를 구성하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 20 항 및 제 21 항에 있어서, 상기 화합물은:
    N-메틸-N-{3-[3-(피리딘-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
    N-에틸-N-{3-[3-(피리딘-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드
    N-메틸-N-{3-[3-(피리딘-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드
    N-에틸-N-{3-[3-(피리딘-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페닐]-에탄술폰아미드
    N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(피리딘-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-에탄술폰아미드; 및
    N-프롭-2-이닐-N-{3-[3-(피리딘-4-카르보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄술폰아미드를 구성하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2는 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같고, Q는 N(디알킬(C1-C6)), 알킬티오(C1-C6) 및 알콕시(C1-C6)를 구성하는 그룹으로부터 선택되는 적당한 리빙 그룹이며, R3는 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같은 중간체 (Ⅲ)와 함께 반응 중간체 (Ⅱ)를 포함하고,
    Figure 112006003961818-PCT00009
    Figure 112006003961818-PCT00010
    대안적으로 자유 염기의 형성에 있어서, 그의 염을 형성하기 위하여 산과 함께 제 1 항의 화합물을 처리하는 것을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물과 그들의 약학적으로 수용가능한 염을 제조하는 공정.
  34. 제 33 항에 있어서,
    Q는 디메틸아미노, 메틸티오 및 메톡시를 구성하는 그룹으로부터 선택되는 화학식 (Ⅱ)의 중간체의 이용을 포함하는 것을 특징으로 하는 공정.
  35. 제 1 항의 화합물의 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 GABAA 수용체 조절과 관련된 질병을 치료하거나 예방하는 방법.
  36. 제 1 항의 화합물의 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 α1-GABAA 수용체 조절과 관련된 질병을 치료하거나 예방하는 방법.
  37. 제 1 항의 화합물의 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 α2-GABAA 수용체 조절과 관련된 질병을 치료하거나 예방하는 방법.
  38. 제 1 항의 화합물의 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 불안증을 치료하거나 예방하는 방법.
  39. 제 1 항의 화합물의 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 간질을 치료하거나 예방하는 방법.
  40. 제 1 항의 화합물의 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 수면장애를 치료하거나 예방하는 방법.
  41. 제 1 항의 화합물의 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 불면증을 치료하거나 예방하는 방법.
  42. 제 1 항의 화합물의 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 안정-최면을 유도하는 방법.
  43. 제 1 항의 화합물의 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 마취를 유도하는 방법.
  44. 제 1 항의 화합물의 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 수면을 유도하는데 필요한 시간 및 수면의 지속시간을 조절하는 방법.
  45. 제 1 항의 화합물의 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 근이완을 유도하는 방법.
  46. 치료학적으로 불활성 캐리어와 관련하여 제 1 항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  47. 제 1 항에 있어서,
    GABAA 수용체 조절과 관련된 질병을 치료 또는 예방하는 약제를 제조하는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  48. 제 47 항에 있어서,
    상기 질병은 α1-GABAA 또는 α2-GABAA 수용체 조절과 관련되는 것을 특징으로 하는 용도.
  49. 제 1 항에 있어서,
    불안증, 간질, 수면 장애, 불면증을 치료 또는 예방하고, 안정-최면, 마취 또는 근이완을 유도하거나 또는 수면을 유도하는데 필요한 시간 및 수면의 지속시간을 조절하는 약제를 제조하는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  50. N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 함께 R1이 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같은 화학식 (Ⅳ)의 중간체의 반응을 특징으로 하는 R1이 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같은 화학식 (Ⅶ)의 중간체를 제조하는 공정.
    Figure 112006003961818-PCT00011
    Figure 112006003961818-PCT00012
  51. 상응하는 술폰산 클로라이드와 함께 반응함으로써 술폰아미드의 형성을 가져오는 N-(3-아세틸페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (Ⅷ)의 반응을 특징으로 하는 R1이 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같은 화학식 (Ⅶ)의 중간체를 제조하는 공정.
    Figure 112006003961818-PCT00013
    Figure 112006003961818-PCT00014
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