ES2222813A1 - N-(3-(3-sustituidas-pirazolo(1,5-a)pirimidin-7-il)-fenil)-sulfonamidas y composiciones y metodos relacionados. - Google Patents

N-(3-(3-sustituidas-pirazolo(1,5-a)pirimidin-7-il)-fenil)-sulfonamidas y composiciones y metodos relacionados.

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Abstract

N[3-(3-sustituidas-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]- sulfonamidas y composiciones y métodos relacionados. Consiste en nuevas N-[3-(3-sustituidas-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]- sulfonamidas, así como su preparación, sus usos para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con la modulación del receptor GABA-A y sus composiciones.

Description

N-[3-(3-sustituidas-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-sulfonamidas y composiciones y métodos relacionados.
Sector de la técnica
Esta invención se encuadra en el sector técnico de agentes con afinidad sobre el receptor GABA-A, más concretamente en el relativo a las pirazolo[l,5-a]pirimidinas.
Estado de la técnica
El receptor GABA-A (ácido gama-aminobutírico_{A}) es una proteína de estructura pentamérica que forma un canal iónico de membrana. Está implicado en la regulación de la sedación, la ansiedad, la tensión muscular, la actividad epileptogénica y las funciones de la memoria. Estas acciones se deben a subunidades definidas de dicho receptor, principalmente la \alpha1 y la \alpha2.
La sedación es modulada por la subunidad \alpha1. Así, la acción sedante e hipnótica del Zolpidem es mediada por los receptores \alpha1 in vivo, por los que tiene gran afinidad. Análogamente, la acción hipnótica del Zaleplón está mediada también por los receptores \alpha1.
La acción ansiolítica del Diazepam está mediada por el aumento de la transmisión GABAérgica en una población de neuronas que expresan a los receptores \alpha2. Esto indica que los receptores \alpha2 son dianas altamente específicas para el tratamiento de la ansiedad.
La relajación muscular en el Diazepam está mediada principalmente por los receptores \alpha2, dado que estos receptores exhiben una expresión altamente específica en la médula espinal.
El efecto anticonvulsivo del Diazepam se debe parcialmente a los receptores \alpha1. En el Diazepam, compuesto que disminuye la memoria, la amnesia anterógrada está mediada por los receptores \alpha1.
El receptor GABA-A y sus subunidades \alpha1 y \alpha2 han sido revisados ampliamente por H. Möhler et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 300, 2-8, 2002; H. Möhler et al., Curr. Opin. Pharmacol., 1, 22-25, 2001; U. Rudolph et al., Nature, 401, 796-800, 1999; y D. J. Nutt et al., Br. J. Psychiatry, 179, 390-396, 2001.
El Diazepam y otras benzodiazepinas clásicas se usan ampliamente como ansiolíticos, hipnóticos, anticonvulsivos y relajantes musculares, con efectos secundarios que incluyen la amnesia anterógrada, la disminución de la actividad motora y la potenciación de los efectos del etanol.
En este contexto, los compuestos de la presente invención son ligandos de las subunidades \alpha1 y \alpha2 del receptor GABA-A con aplicación clínica en las alteraciones del sueño, preferentemente el insomnio, en la ansiedad y en la epilepsia.
El insomnio es una enfermedad altamente prevalente. En su forma crónica afecta a un 10% de la población, alcanzando un 30% cuando además se contabiliza el insomnio transitorio. Se considera insomnio la dificultad en quedarse dormido o en mantener el sueño, asociándose con importantes efectos al día siguiente como cansancio, falta de energía, baja concentración e irritabilidad. El impacto social y sanitario de esta dolencia es importante con evidentes repercusiones socioeconómicas.
Los tratamientos farmacológicos utilizados fueron en primer lugar los barbitúricos y el hidrato de cloral, presentando numerosos efectos adversos reconocidos (toxicidad por sobredosis, inducción metabólica, dependencia y tolerancia elevadas) además de afectar la arquitectura del sueño disminuyendo sobre todo la duración y el número de episodios de sueño REM. Posteriormente, las benzodiazepinas supusieron un importante avance terapéutico, con menor toxicidad pero siguieron presentando problemas graves de dependencia, relajación muscular, amnesia y fenómenos de rebote del insomnio al retirar la medicación.
La última aproximación terapéutica reconocida ha sido la introducción de lo compuestos hipnóticos no-benzodiazepínicos como las pirrolo[3,4-b]pirazinas (Zopiclone), las imidazo[1,2-a]piridinas (Zolpidem) y por último las pirazolo[1,5-a]pirimidinas (Zaleplón). Posteriormente, han entrado en desarrollo dos nuevas pirazolo[1,5-a]pirimidinas, el Indiplón y el Ocinaplón, este último con acción más bien ansiolítica. Todos estos compuestos presentan una rápida inducción del sueño, tienen menores efectos al día después, menor potencial de abuso y menor fenómeno de rebote que las benzodiazepinas. El mecanismo de acción de estos compuestos es la activación alostérica del receptor GABA-A mediante su unión al sitio de unión de las benzodiazepinas (C. F. P. George, The Lancet, 358, 1623-1626, 2001). En tanto que las benzodiazepinas son ligandos inespecíficos en el sitio de unión del receptor GABA-A, Zolpidem y Zaleplón muestran una mayor selectividad por la subunidad \alpha1. A pesar de ello siguen afectando la arquitectura del sueño y en tratamientos prolongados pueden inducir dependencia.
En los documentos de patente US 4.626.538 (Zaleplón), US 4.654.347, US 6.399.621 (Indiplón) y EP 129.847 (Ocinaplón) se proponen pirazolo[1,5-a]pirimidinas hipnóticas.
La investigación de nuevos compuestos activos para el tratamiento del insomnio responde a una necesidad sanitaria primordial porque incluso los hipnóticos de reciente introducción en terapéutica siguen afectando la arquitectura del sueño y en tratamientos prolongados pueden inducir dependencia.
Es por tanto deseable la obtención de nuevos hipnóticos con menor riesgo de efectos secundarios.
Para ello, la presente invención se centra en nuevas N-[3-(3-sustituidas-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-sulfonamidas activas frente al receptor GABA-A y en concreto frente a las subunidades \alpha1 y \alpha2 de dicho receptor. Como consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y la prevención de todas aquellas enfermedades mediadas por las subunidades \alpha1 y \alpha2 del receptor GABA-A. Son ejemplos no limitativos de dichas enfermedades, las alteraciones del sueño, preferentemente el insomnio, la ansiedad y la epilepsia. Son ejemplos no limitativos de las indicaciones propias de los compuestos de la presente invención todas aquellas enfermedades o situaciones en que se necesite una inducción del sueño, tales como el insomnio o la anestesia, de la sedación o de la relajación muscular.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a las nuevas N-[3-(3-sustituidas-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-sulfonamidas de fórmula (I)
1
y sus sales farmacéuticamente aceptables;
donde
R_{1} se selecciona entre alquil, cicloalquil(C_{3}-C_{6}), -O-alquil(C_{1}-C_{6}), -NH-alquil(C_{1}-C_{6}), -N(dialquil(C_{1}-C_{6})), alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-NH-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-N(dialquil(C_{1}-C_{6})), fenil, fenil monosustituido, furanil, tienil, tiazolil y piridil; R_{2} se selecciona entre hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6}) y cicloalquil(C_{3}-C_{6});
o bien
R_{1} y R_{2} forman un ciclo de estructura:
2
donde n es un entero de 0 a 3 inclusive;
R_{3} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquil(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6}),
-O-alquil(C_{2}-C_{6}), halo-alquil(C_{1}-C_{6}), -CN, -SO_{2}-R_{4}, -NH-R_{4}, -NR_{4}R_{5}, -COR_{6}, -CO-NHR_{6}, COOR_{6}, -C(NR_{7})R_{6}, fenil, fenil sustituido, heteroaril y heteroaril sustituido;
R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente entre alquil(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), aril y heteroaril;
R_{6} se selecciona entre hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), fenil, fenil sustituido, furanil, furanil sustituido, tienil, tienil sustituido, tiazolil, tiazolil sustituido, piridil y piridil sustituido;
R_{7} se selecciona entre alquil, cicloalquil(C_{3}-C_{6}), -OH, -O-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-NH-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-N(dialquil(C_{1}-C_{6})), fenil, fenil monosustituido, furanil, tienil, tiazolil y piridil;
y
R_{8} se selecciona entre hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), aril y heteroaril sustituido o no;
a condición de que:
R_{1} no puede ser p-tolil y R_{2} metil y R_{3} benzoil simultáneamente; y
R_{1} no puede ser p-tolil y R_{2} etil y R_{3} furanil-2-carbonil simultáneamente.
La patente US 4.654.347 describe en su ejemplo 80 el compuesto N-[3-(3-benzoil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N,4-dimetil-bencenosulfonamida y la patente EP 129.847 describe en su ejemplo 166 el compuesto N-etil-N-[3-[3-(2-furanilcarbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]fenil]-4-metil-bencenosulfonamida. En dichas patentes estos dos compuestos aparecen simplemente como intermedios de síntesis, sin que se consideren sustancias con actividad farmacológica de interés. Por tanto, este hecho no sugiere que compuestos análogos, como los de la presente invención, puedan tener un interesante valor terapéutico, hallazgo que ha sido descubierto por los solicitantes de forma inesperada. Dichos dos compuestos están comprendidos en la fórmula general (I), por lo que ambos se han excluido expresamente del ámbito de la presente invención.
Preferentemente la presente invención se refiere a las nuevas N-[3-(3-sustituidas-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-sulfonamidas de fórmula (I) donde R_{1} se selecciona entre metil, etil, n-propil, n-butil, fenil y 4-metoxi-fenil; R_{2} se selecciona entre metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, ciclopropil y 2-propinil; y R_{3} se selecciona entre un grupo ciano y un grupo tiofen-2-carbonil.
El término sales farmacéuticamente aceptables, según se utiliza aquí, incluye cualquier sal tanto con ácidos inorgánicos como orgánicos, tales como el bromhídrico, el clorhídrico, el fosfórico, el nítrico, el sulfúrico, el acético, el adípico, el aspártico, el bencenesulfónico, el benzoico, el cítrico, el etansulfónico, el fórmico, el fumárico, el glutámico, el láctico, el maleico, el málico, el malónico, el mandélico, el metansulfónico, el 1,5-naftalendisulfónico, el oxálico, el piválico, el propiónico, el p-toluensulfónico, el succínico, el tartárico y similares.
Son compuestos preferidos de la presente invención los siguientes:
N-[3-(3-Ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-metil-metansulfonamida;
N-[3-(3-Ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-metansulfonamida;
N-[3-(3-Ciano-pirazolo[1, 5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-metil-bencenosulfonamida;
N-[3-(3-Ciano-pirazolo[1, 5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-bencenosulfonamida;
N-Metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-Etil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-Metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-bencenosulfonamida; y
N-Etil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-bencenosulfonamida.
Otro aspecto de esta invención es proporcionar un procedimiento para la obtención de los compuestos de fórmula (I) y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con la modulación del receptor GABA-A en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con la modulación de la subunidad \alpha1 del receptor GABA-A en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con la modulación de la subunidad \alpha2 del receptor GABA-A en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la prevención de la ansiedad en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la prevención de la epilepsia en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la prevención de las alteraciones del sueño en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la prevención del insomnio en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para la inducción de sedación-hipnosis en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para la inducción de anestesia en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para modular el tiempo necesario para inducir el sueño y su duración en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para la inducción de relajación muscular en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables en asociación con excipientes terapéuticamente inertes.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse según la reacción del Esquema 1.
Esquema 1
3
R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los valores indicados anteriormente y Q es un grupo saliente adecuado seleccionado entre
N(dialquil(C_{1}-C_{6})), alquiltio(C_{1}-C_{6}) y alcoxi(C_{1}-C_{6}). Preferentemente Q se elige entre dimetilamino, metiltio o metoxi.
La reacción entre el amino pirazol de fórmula general (III) y la adecuadamente sustituida 1-aril-2-propen-1-ona (II) se lleva a cabo en un disolvente prótico o aprótico polar inerte tal como ácido acético glacial, etanol, metanol, dimetilformamida o dimetilsulfóxido a temperaturas comprendidas entre 50º y 130ºC. El tiempo de reacción es de varias horas, transcurridas las cuales se elimina el disolvente y se reparte el residuo obtenido entre una disolución acuosa de bicarbonato sódico y diclorometano. El crudo resultante de evaporar a sequedad la fase orgánica puede purificarse por uno de los siguientes métodos: (a) Cromatografía sobre silica gel utilizando acetato de etilo o diclorometano/metanol como eluyente; o (b) Cristalización en un disolvente adecuado (acetato de etilo, etanol, metanol, etc).
El intermedio de fórmula (II) cuando Q es dimetilamino (intermedio (VI)) puede obtenerse siguiendo la secuencia de reacciones del Esquema 2.
Esquema 2
4
R_{1} y R_{2} tienen los significados indicados anteriormente.
Las sulfonamidas de fórmula (IV) se preparan según el método descrito por R. H. Uloth et al (J. Med. Chem. 9, 88-96, 1966).
La correspondiente alquilación de las sulfonamidas (IV) para alcanzar los intermedios de fórmula (V) se efectúa, según metodología bien conocida por los expertos en química orgánica, vía formación del correspondiente anión y posterior reacción con un haluro de alquilo.
Las enaminonas de fórmula (VI) se preparan de acuerdo con los métodos generales de síntesis de enaminas descritos por J. M. Domagala et al (J. Heterocyclic Chem., 26(4), 1147-58, 1989); y K. Sawada et al (Chem. Pharm. Bull., 49(7), 799-813, 2001), por reacción entre la correspondiente acetofenona y el dimetil acetal de la N,N-dimetilformamida o el reactivo de Bredereck (tert-butoxibis(dimetilamino) metano).
A partir de los compuestos de fórmula general (I) es posible la obtención de sus sales farmacéuticamente aceptables por tratamiento con los ácidos correspondientes.
Los solicitantes han descubierto que los compuestos de la presente invención presentan una relevante afinidad por las subunidades \alpha1 y \alpha2 del receptor GABA-A, según se demuestra en las Tablas 1 y 2. Estos resultados in vitro se han corroborado en las pruebas de sedación-hipnosis in vivo, cuyos resultados se recogen en la Tabla 3.
De acuerdo con los resultados obtenidos, ciertos compuestos de la presente invención manifiestan sorprendentemente unas actividades farmacológicas tanto in vitro como in vivo análogas o superiores a los compuestos del estado de la técnica. Todos estos resultados apoyan su uso en todas aquellas enfermedades o situaciones moduladas por las subunidades \alpha1 y \alpha2 del receptor GABA-A en las que se necesite una inducción del sueño, tales como el insomnio o la anestesia, una inducción de la sedación o una inducción de la relajación muscular.
La determinación de las actividades farmacológicas de los compuestos de la siguiente invención se ha efectuado de la manera siguiente.
(a)
Ensayos de unión a ligando. Determinación de la afinidad de las compuestos por las subunidades \alpha1 y \alpha2 del receptor GABA-A.
Se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley de peso comprendido entre 200-250 g en el momento del experimento. Tras decapitación del animal, el cerebelo (tejido que contiene mayoritariamente la subunidad \alpha1 del receptor del GABA-A) y la médula espinal (tejido que contiene mayoritariamente la subunidad \alpha2 del receptor del GAGA-A) fueron extraídos. La preparación de las membranas se realizó según el método descrito por J. Lameh et al (Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 24, 979-991, 2000). Los tejidos, una vez pesados, se suspendieron en tampón tris \cdot HCl 50 mM pH 7. 7 en una relación 1:40 (P/V) y fueron homogeneizados. A continuación, se centrifugaron a 20000 g durante 10 min a 7ºC. El pellet obtenido se resuspendió en las mismas condiciones, centrifugándose otra vez. El pellet final obtenido se resuspendió en el mínimo volumen y se guardó durante la noche congelado a -80ºC. Al día siguiente, se repitió el proceso hasta resuspenderse el pellet final en una relación 1:10 (P/V).
Para estudiar la afinidad de los compuestos se realizaron ensayos de competición utilizando como ligando marcado flumazenilo. Los ensayos se realizaron según los métodos descritos por S. Arbilla et al (Eur. J. Pharmacol., 130, 257-263, 1986); e Y. Wu et al (Eur. J. Pharmacol., 278, 125-132, 1995). Se incubaron las membranas que contienen los receptores objetos de estudio, el flumazenilo marcado radiactivamente a una concentración final de 1 nM, y concentraciones crecientes de la entidad química a estudiar, en un volumen total de 500 pl en tampón de ensayo Tris \cdot HCl 50 mM pH 7.4. En paralelo, se incubaron las membranas únicamente con el flumazenilo marcado (totales, 100% unión) y en presencia de una concentración elevada de flumazenilo sin marcar (inespecífico, estimación del % de unión inespecífica del ligando marcado). Las reacciones se iniciaron al añadir el ligando marcado y se incubaron durante 60 minutos a una temperatura de 0ºC. Al finalizar el periodo de incubación, los tubos se filtraron utilizando un harvester Brandel modelo M-48R, y se lavaron tres veces con tampón de ensayo frío. El harvester contiene un filtro GF/B en el cual quedan retenidas las membranas con los receptores y el ligando marcado que se ha unido a éstos. Los filtros son retirados y se dejan secar. Una vez secos, se cortan, se introducen en viales y se les añade líquido de centelleo dejándose durante toda la noche en agitación hasta el día siguiente que se pondrán a contar. Para el contaje se utilizó una contador de centelleo Packard modelo Tricarb.
Para el análisis de los resultados se calculó el de unión específica para cada concentración del compuesto a estudiar según:
% unión específica = (X-I/T-I) * 100
donde,
X: cantidad de ligando unido para cada concentración del compuesto.
T: totales, cantidad máxima unida del ligando marcado.
I: inespecífico, cantidad de ligando marcado unido de forma inespecífica, independiente del receptor de estudio.
Cada concentración de compuesto se ensayó por duplicado y con el valor medio se obtuvieron los valores experimentales de % de unión específica representándose frente a la concentración de compuesto. Los valores así obtenidos se ajustaron a una ecuación para ensayos de competición (SigmaPlot, SPSS Inc.) calculándose el valor de la CI_{50} (concentración del compuesto que inhibe el 50% de la unión específica). A partir de los valores de CI_{50} se calcularon las K_{i} (constantes de inhibición) según la fórmula de Cheng-Prusoff (Y. Cheng y W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22(23), 3099-3108, 1973). Los resultados de estas pruebas se detallan en las Tablas 1 y 2.
TABLA 1 Afinidad por la subunidad \alpha1 del receptor GABA-A
Compuesto K_{i} (nM)
Ejemplo 2 74.5
Ejemplo 3 7.4
Ejemplo 5 13.4
Ejemplo 6 3.0
Zaleplón 198.9
TABLA 2 Afinidad por la subunidad \alpha2 del receptor GABA-A
Compuesto K_{i} (nM)
Ejemplo 2 831.3
Ejemplo 3 36.7
Ejemplo 5 290.2
Ejemplo 6 34.9
Zaleplón 1302.5
(b)
Determinación de la actividad predictiva de sedación-hipnosis in vivo.
Los efectos in vivo de estos compuestos fueron evaluados mediante una prueba predictiva de sedación-hipnosis en ratón (D. J. Sanger et al., Eur. J. Pharmacol., 313, 35-42, 1996; y G. Griebel et al., Psychopharmacology, 146, 205-213, 1999).
Se utilizaron grupos de 5 a 8 ratones macho CD1 de 22 a 26 g de peso en el momento de la prueba. Los compuestos se administraron, en suspensión en agar al 0.25% con una gota de Tween 80, por vía intraperitoneal en dosis únicas equimoleculares y a un volumen de administración de 10 ml/Kg. Los animales control recibieron sólo vehículo. Se cuantificó, mediante un Actisystem DAS16 (Panlab SL), el desplazamiento (número de contajes) realizado por los animales durante 30 min, en intervalos de 5 min, tras la administración de los compuestos. Se calculó el porcentaje de inhibición del desplazamiento de los animales tratados respecto a los animales control despreciando los primeros 5 min. Los resultados de esta prueba se detallan en la Tabla 3.
TABLA 3 Determinación de la sedación-hipnosis en ratón
% Inhibición
Compuesto actividad motora
Ejemplo 2 71.39
Ejemplo 3 93.58
Ejemplo 5 80.91
Ejemplo 6 66.55
Zaleplón 47.17
Los siguientes ejemplos ilustran, pero no limitan, el ámbito de la presente invención.
Ejemplo 1 N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-metansulfonamida
1.58 g (6.96 mmoles) de N-(3-acetil-fenil)-N-metil-metansulfonamida se disuelven en 15 ml de dimetil acetal de la N,N-dimetilformamida y la disolución resultante se mantiene a reflujo por espacio de 18 horas. Se elimina el exceso de reactivo volátil por destilación a presión reducida obteniéndose un crudo que se cromatografía sobre silica gel utilizando un gradiente de acetato de etilo/metanol como eluyente. Se obtienen 1.12 g (R= 88.6%) en forma de un sólido blanco amarillento que corresponde a la N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil metansulfonamida.
^{1}H NMR(400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2.91 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.26 ( 3H, s), 5.79 (1H, d, J= 12.4 Hz), 7.44 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.49-7.52 1H, m), 7.71 (1H, d, J= 12.4 Hz), 7.78-7.81 (2H, m).
MS (ES) m/z = 283 (MH+)
HPLC = 99.2%
Ejemplo 2 N-[3-(3-Ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-metil-metansulfonamida
0.1 g (0.93 mmoles) de 4-ciano-2H-pirazol-3-ilamina y 0.26 g (0.93 mmoles) de N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-metansulfonamida disueltos en 10 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de coloración amarillenta que pesa 217 mg (R=71%) correspondiente a la N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-metil-metansulfonamida, m.p.= 193-195ºC.
^{1}H NMR(400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3.01 (3H, s,), 3.30 (3H, s),7.60 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.65-7.67 (2H, m), 8.00-8.02 (1H,m), 8.09 (1H, s), 8.85 (1H, s),8.91 (1H, d, J= 4.8 Hz).
MS (ES) m/z = 328 (MH+)
HPLC = 95.9%
Ejemplo 3 N-Metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida
0.1 g (0.52 mmoles) de (5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofen-2-il-metanona y 0.146 g (0.93 mmoles) de N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-metansulfonamida (obtenido según se describe en el ejemplo anterior) disueltos en 10 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de coloración amarillenta que pesa 178 mg (R=83%) correspondiente a la N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida m.p. = 169-170ºC.
^{1}H NMR(400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3.02 (3H, s,), 3.32 (3H, s), 7.29 (1H, t, J= 6 Hz), 7.54 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.62-7.67 (2H, m), 8.02-8.04 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.20 (1H, d, J= 6Hz), 8.80 (1H, s), 8.89 (1H, d, J= 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 413 (MH+)
HPLC = 99.2%
Ejemplo 4 N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-etil-metansulfonamida
1.1 g (4.56 mmoles) de N-(3-acetil-fenil)-N-etil-metansulfonamida se disuelven en 10 ml de dimetil acetal de la N,N-dimetilformamída y la disolución resultante se mantiene a reflujo por espacio de 18 horas. Se elimina el exceso de reactivo volátil por destilación a presión reducida obteniéndose un crudo que se cromatografía sobre silica gel utilizando un gradiente de acetato de etilo/metanol como eluyente. Se obtienen 1.2 g (R= 88.6%) en forma de un sólido blanco amarillento que corresponde a la N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-etil metansulfonamida.
^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.23 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.88 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.16 ( 3H, s), 3.76 (2H, q, J= 7.2 Hz), 5.66 (1H, d, J= 12 Hz), 7.41-7.44 (2H, m), 7.79 (1H, d, J= 12 Hz), 7.80-7.84 (2H, m).
HPLC = 95.6%
Ejemplo 5 N-[3-(3-Ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-metansulfonamida
0.196 g (1.82 mmoles) de 4-ciano-2H-pirazol-3-ilamina y 0.54 g (1.82 mmoles) de N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-etil-metansulfonamida disueltos en 10 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de coloración amarillenta que pesa 324 mg (R= 52.4%) correspondiente a la N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-metansulfonamida.
^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.21 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.95 (3H, s), 3.81 (2H, q, J= 6.8 Hz), 7.21 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.58-7.60 (1H, m), 7.64 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.98 (1H, d, J=7.2 Hz), 8.06 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.78 (1H, d, J= 4 Hz).
MS (ES) m/z = 342 (MH+)
HPLC = 98.9%
Ejemplo 6 N-Etil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida
0.36 g (1.86 mmoles) de 5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofen-2-il-metanona y 0.55 g (1.86 mmoles) de N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-etil-metan-sulfonamida disueltos en 10 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, y al enfriarse la mezcla de reacción, se forma un precipitado que se filtra, se lava primero con ácido acético, después con solución saturada de bicarbonato sódico y finalmente con agua. Se obtiene un sólido de coloración amarillenta que pesa 472 mg (R= 59.6%) correspondiente a la N-etil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida.
^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.23 (3H, t, J= 7.6 Hz), 2.97(3H, s), 3.82 (2H, q, J= 6.8 Hz), 7.17 (1H, d, J= 4.4 Hz),7.18-7.20 (1H, m), 7.57-7.60 (2H, m), 7.62 (1H, t, J= 7.2Hz), 7.69 1H, dd, J= 4.8 y 1.2 Hz), 7.99-8.02 (1H, m), 8.07-8.1 (3H, m), 8.69 (1H, s), 8.80 (1H, d, J= 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 427 (MH+).
HPLC = 98.3%
Ejemplo 7 N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-bencenosulfonamida
1.25 g (4.32 mmoles) de N-(3-acetil-fenil)-N-metil-bencenosulfonamida se disuelven en 10 ml de dimetil acetal de la N,N-dimetilformamida y la disolución resultante se mantiene a reflujo por espacio de 18 horas. Se elimina el exceso de reactivo volátil por destilación a presión reducida obteniéndose un crudo que se cromatografía sobre silica gel utilizando un gradiente de acetato de etilo/metanol como eluyente. Se obtienen 1.25 g (R= 84%) en forma de un sólido blanco amarillento que corresponde a la N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-bencenosulfonamida.
^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.92 (3H, s), 3.15 ( 3H, s), 3.19 (3H, s), 5.58 (1H, d, J= 12 Hz), 7.21-7.23 (1H, m), 7.33 (1H, t, J= 8 Hz), 7.41-7.46 (2H, m), 7.52-7.58 (4H, m), 7.76 (1H, d, J=12 Hz), 7.77-7.80 (1H, m).
HPLC = 100%
Ejemplo 8 N-[3-(3-Ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-metil-bencenosulfonamida
0.134 g (1.24 mmoles) de 4-ciano-2H-pirazol-3-ilamina y 0.43 g (1.24 mmoles) de N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-bencenosulfonamida disueltos en 10 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de coloración amarillenta que pesa 205 mg (R= 42%) correspondiente a la N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-metil-bencenosulfonamida.
^{1}H NMR{400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.23 (3H, s,) 7.13 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.45-7.63 (6H, m), 7.83 (1H,s), 7.93-7.97 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.75 (1H, d, J= 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 390 (MH+)
HPLC = 99.0%
Ejemplo 9 N-Metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-bencenosulfonamida
0.43 g (2.23 mmoles) de (5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofen-2-il-metanona y 0.8 g (2.23 mmoles) de N-[3-[3-(dime-
tilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-metansulfonamida disueltos en 10 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de coloración amarillenta que pesa 872 mg (R= 82.3%) correspondiente a la N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-bencenosulfonamida.
^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.24 (3H, s), 7.07 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.19 (1H, t, J= 4 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.46-7.62 (6H, m), 7.7 (1H, d, J= 5.2 Hz), 7.82 (1H, t, J= 2 Hz), 7.97 (1H, d, J= 6.8 Hz), 8.09 (1H, d, J= 3.6 Hz), 8.66 (1H, s), 8.79 (1H, d, J= 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 475 (MH+)
HPLC = 97.9%
Ejemplo 10 N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-etil-bencenosulfonamida
1.05 g (3.46 mmoles) de N-(3-acetil-fenil)-N-etil-bencenosulfonamida se disuelven en 10 ml de dimetil acetal de la N,N-dimetilformamida y la disolución resultante se mantiene a reflujo por espacio de 18 horas. Se elimina el exceso de reactivo volátil por destilación a presión reducida obteniéndose un crudo que se cromatografía sobre silica gel utilizando un gradiente de acetato de etilo/metanol como eluyente. Se obtienen 1.2 g (R= 96%) en forma de un sólido blanco amarillento que corresponde a la N-[3-[3-(dimetilamino)-l-oxo-2-propenil]fenil]-N-etil-bencenosulfonamida.
^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.06 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.92 (3H, s), 3.15 ( 3H, s), 3.62 (2H, q, J= 7.6 Hz), 5.56 (1H, d, J= 12.4 Hz), 7.14-7.17 (1H, m), 7.35 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.42-7.49 (3H, m), 7.52-7.60 (3H, m), 7.76 (1H, d, J=12.4 Hz), 7.81 (1H, d, J= 8 Hz).
HPLC = 100%
Ejemplo 11 N-[3-(3-Ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-bencenosulfonamida
0.15 g (1.38 mmoles) de 4-ciano-2H-pirazol-3-ilamina y 0.50 g (1.38 mmoles) de N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-etil-bencenosulfonamida disueltos en 10 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de coloración amarillenta que pesa 260 mg (R= 47%) correspondiente a la N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-bencenosulfonamida.
^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.14 (3H, t, J= 6.8 Hz), 3.66 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.12 (1H, d, J= 4.8 Hz),7.26 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.46-7.65 (6H, m), 7.76 (1H, s), 8.02 (1H, d,J= 7.6 Hz), 8.38 (1H, s), 8.76 (1H, d, J= 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 404 (MH+)
HPLC = 98.9%
Ejemplo 12 N-Etil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-bencenosulfonamida
0.33 g (1.70 mmoles) de (5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofen-2-il-metanona y 0.61 g (1.70 mmoles) de N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-etil-benceno-sulfonamida disueltos en 10 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se, lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de coloración amarillenta que pesa 535 mg (R= 64.4%) correspondiente a la N-etil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-bencenosulfonamida.
^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.15 (3H, t, J= 7.6 Hz), 3.67 (2H, q, J= 7.6 Hz), 7.07 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.18-7.21 (1H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 7.51 (2H, t, J= 7.6 Hz), 7.56 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.60-7.67 (4H, m), 7.69 (1H, dd, J= 5.2 Hz y J= 1.2 Hz), 7.75 (1H, t, J= 2 Hz), 8.06 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.09 (1H, d, J= 3.6 Hz), 8.67 (1H, s), 8.79 (1H, d, J= 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 489 (MH+)
HPLC = 97.9%
Ejemplo 13 Comprimidos de 5 mg
Compuesto del Ejemplo 2 5.0 mg
Dióxido de silicio coloidal 0.6 mg
Croscaramelosa sódica 12.0 mg
Talco 4.0 mg
Estearato de magnesio 1.5 mg
Polisorbato 80 1.0 mg
Lactosa 75.0 mg
Hidroxipropil metilcelulosa 3.0 mg
Polietilenglicol 4000 0.5 mg
Dióxido de titanio E171 1.5 mg
Celulosa microcristalina c.s.h. 125.0 mg
Ejemplo 14 Cápsulas de 10 mg
Compuesto del Ejemplo 2 10.0 mg
Dióxido de silicio coloidal 0.6 mg
Crospovidona 12.0 mg
Talco 4.0 mg
Estearato de magnesio 1.5 mg
Laurilsulfato sódico 1.5 mg
Lactosa 77.0 mg
Gelatina 28.5 mg
Dióxido de titanio E171 1.5 mg
Indigotina E132 0.02 mg
Celulosa microcristalina c.s.h. 155.0 mg
Ejemplo 15 Gotas orales
Compuesto del Ejemplo 2 0.5 g
Propilenglicol 10.0 g
Glicerina 5.0 g
Sacarina sódica 0.1 g
Polisorbato 80 1.0 g
Esencia de limón 0.2 g
Etanol 25.0 mL
Agua purificada c.s.h. 100.0 mL

Claims (21)

1. Un compuesto de fórmula (I):
1
y sus sales farmacéuticamente aceptables; donde
R_{1} se selecciona entre alquil, cicloalquil(C_{3}-C_{6}), -O-alquil(C_{1}-C_{6}), -NH-alquil(C_{1}-C_{6}), -N(dialquil(C_{1}-C_{6})), alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-NH-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-N(dialquil(C_{1}-C_{6})), fenil, fenil monosustituido, furanil, tienil, tiazolil y piridil;
R_{2} se selecciona entre hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6}) y cicloalquil(C_{3}-C_{6}); o bien R_{1} y R_{2} forman un ciclo de estructura:
2
donde n es un entero de 0 a 3 inclusive;
R_{3} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquil(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6}),
-O-alquil(C_{1}-C_{6}), halo-alquil(C_{1}-C_{6}), -CN, -SO_{2}-R_{4}, -NH-R_{4}, -NR_{4}R_{5}, -COR_{6}, -CO-NHR_{6}, COOR_{6}, -C(NR_{7})R_{6}, fenil, fenil sustituido, heteroaril y heteroaril sustituido;
R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente entre alquil(C_{1}-C_{6}), cicloalqui(C_{3}-C_{6}), aril y heteroaril;
R_{6} se selecciona entre hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), fenil, fenil sustituido, furanil, furanil sustituido, tienil, tienil sustituido, tiazolil, tiazolil sustituido, piridil y piridil sustituido;
R_{7} se selecciona entre alquil, cicloalquil(C_{3}-C_{6}), -OH, -O-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-N(dialquil(C_{1}-C_{6})), fenil, fenil monosustituido, furanil, tienil, tiazolil y piridil;
y
R_{8} se selecciona entre hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), aril y heteroaril sustituido o no;
a condición de que:
R_{1} no puede ser p-tolil y R_{2} metil y R_{3} benzoil simultáneamente; y
R_{1} no puede ser p-tolil y R_{2} etil y R_{3} furanil-2-carbonil simultáneamente.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R_{1} y R_{2} son grupos independientes y tienen los significados definidos en la fórmula (I) y R_{3} es un grupo ciano.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 donde R_{1} se selecciona entre metil, etil, n-propil, n-butil, fenil y 4-metoxi-fenil; y R_{2} se selecciona entre metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, ciclopropil y 2-propinil.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R_{1} y R_{2} son grupos independientes y tienen los significados definidos en la fórmula (I) y R_{3} es un grupo tiofen-2-carbonil.
\newpage
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 donde R_{1} se selecciona entre metil, etil, n-propil, n-butil, fenil y 4-metoxi-fenil; y R_{2} se selecciona entre metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, ciclopropil y 2-propinil.
6. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 2 y 3 donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo consistente en:
N-[3-(3-Ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-metil-metansulfonamida;
N-[3-(3-Ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-metansulfonamida;
N-[3-(3-Ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-metil-bencenosulfonamida; y
N-[3-(3-Ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-bencenosulfonamida.
7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 4 y 5 donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo consistente en:
N-Metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-Etil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-Metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-bencenosulfonamida; y
N-Etil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-bencenosulfonamida.
8. Un procedimiento para la obtención del compuesto de fórmula (I) y de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, caracterizado por la reacción del intermedio (II):
5
donde R_{1} y R_{2} tienen igual significado que en (I) y Q es un grupo saliente adecuado seleccionado entre N(dialquil
(C_{1}-C_{6})), alquiltio(C_{1}-C_{6}) y alcoxi(C_{1}-C_{6}), con el intermedio (III):
6
donde R_{3} tiene igual significado que en (I) y opcionalmente, tratamiento de los compuestos de la reivindicación 1 en forma de base libre con un ácido para formar la sal correspondiente.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8 caracterizado porque se utiliza el intermedio de fórmula (II) donde Q se selecciona entre dimetilamino, metiltio y metoxi.
10. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de las enfermedades relacionadas con la modulación del receptor GABA-A en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
11. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de las enfermedades relacionadas con la modulación de la subunidad \alpha1 del receptor GABA-A en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
12. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de las enfermedades relacionadas con la modulación de la subunidad \alpha2 del receptor GABA-A en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
13. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la ansiedad en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
14. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la epilepsia en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
15. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de las alteraciones del sueño en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
16. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención del insomnio en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
17. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la inducción de sedación-hipnosis en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
18. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la inducción de anestesia en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
19. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para modular el tiempo necesario para inducir el sueño y su duración en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
20. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la inducción de relajación muscular en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 en asociación con excipientes terapéuticamente inertes.
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ES200401697A ES2245894B1 (es) 2003-07-24 2004-07-12 Mejoras en el objeto de la patente de invencion n.p200301746 que se refiere a "n-(3-(3-sustituidas-pirazolo(1,5-a)pirimidin-7-il)-fenil)-sulfonamidas y composiciones y metodos relacionados".
TW093121113A TWI340140B (en) 2003-07-24 2004-07-15 N-[3-(3-substituted-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-sulfonamides and compositions and methods related thereto
CL200401814A CL2004001814A1 (es) 2003-07-24 2004-07-20 COMPUESTOS DERIVADOS DE N-[3-(3-SUSTITUIDOS-PIRAZOLO-[1,5-a PIRIMIDIN-7-IL)-FENIL]-SULFONAMIDAS, PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE DICHO COMPUESTO Y DE INTERMEDIARIO; COMPOSICION FARMACEUTICA Y SU USO PARA TRATAR EPILEPSIA, ANSIEDAD, Y OTRAS.
PA20048607501A PA8607501A1 (es) 2003-07-24 2004-07-20 N-[3-(3-sustituidas-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-sulfonamidas y composiciones y metodos relacionados
NZ544349A NZ544349A (en) 2003-07-24 2004-07-22 N-[3-(3-substituted-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-sulfonamides, and compositions, and methods related thereto
ZA200601170A ZA200601170B (en) 2003-07-24 2004-07-22 N-[3-(3-substituted-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-7-yl)phenyl]-sulfonamides, and compositions, and methods related thereto
AU2004263278A AU2004263278B2 (en) 2003-07-24 2004-07-22 N-[3-(3-substituted-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-sulfonamides, and compositions, and methods related thereto
AT04741223T ATE417048T1 (de) 2003-07-24 2004-07-22 N-ä3-(3-substituierte pyrazoloä1,5-aüpyrimidin-7- yl)phenylü-sulfonamide, und zusammensetzungen, und damit in zusammenhang stehende verfahren
EP04741223A EP1648897B1 (en) 2003-07-24 2004-07-22 N- [3-(3-substituted-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl) phenyl]-sulfonamides, and compositions, and methods related thereto
CA2532437A CA2532437C (en) 2003-07-24 2004-07-22 N-[3-(3-substituted-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-sulfonamides, and compositions, and methods related thereto
US10/562,559 US7947688B2 (en) 2003-07-24 2004-07-22 N-[3-(3-substituted-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-sulfonamides, and compositions, and methods related thereto
EA200600316A EA009519B1 (ru) 2003-07-24 2004-07-22 ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В НЕМ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С МОДУЛЯЦИЕЙ РЕЦЕПТОРА ГАМК(ВАРИАНТЫ)
CNB2004800214537A CN100393721C (zh) 2003-07-24 2004-07-22 N-[3-(3-取代的-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)苯基]-磺酰胺类及其组合物和相关方法
PT04741223T PT1648897E (pt) 2003-07-24 2004-07-22 N-[3-(3-substituídos-pirazolo[1,5a]pirimidin-7-il]fenil]- sulfonamidas e composições e métodos a elas relacionados
MXPA06000754A MXPA06000754A (es) 2003-07-24 2004-07-22 N-[3- (3-sustituidas- pirazolo[1, 5-a]pirimidin-7 -il)-fenil]- sulfonamidas y composiciones y metodos relacionados.
PCT/EP2004/008208 WO2005014597A1 (en) 2003-07-24 2004-07-22 N-[3-(3-SUBSTITUTED-PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDIN-7-YL)PHENYL]-SULFONAMIDES, AND COMPOSITIONS, AND METHODS RELATED THERETO
KR1020067001267A KR100840450B1 (ko) 2003-07-24 2004-07-22 Ｎ-[3-(3-치환된-피라졸로[1,5-ａ]피리미딘-7-일)페닐]-술폰아미드, 및 조성물과 그 관련된 제조방법
DK04741223T DK1648897T3 (da) 2003-07-24 2004-07-22 N-3-3-substituerede-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-7YL)phenyl]-sulfonamider og sammensætninger og dermed relaterede fremgangsmåder
UAA200600630A UA81959C2 (en) 2003-07-24 2004-07-22 Normal;heading 1;heading 2;N-[3-(3-SUBSTITUTED-PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDIN-7-YL)PHENYL]-SULFONAMIDES, AND COMPOSITIONS, AND METHODS RELATED THERETO
PL04741223T PL1648897T3 (pl) 2003-07-24 2004-07-22 N-[3-(3-podstawione-pirazolo[1.5-a]pirymidyn-7-ylo)fenylo]sulfonamidy oraz dotyczące ich kompozycje i sposoby otrzymywania
DE602004018320T DE602004018320D1 (de) 2003-07-24 2004-07-22 N-ä3-(3-substituierte pyrazoloä1,5-aüpyrimidin-7-yl)phenylü-sulfonamide, und zusammensetzungen, und damit in zusammenhang stehende verfahren
BRPI0412826-5A BRPI0412826A (pt) 2003-07-24 2004-07-22 n-[3-(3-substituìdo-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-s ulfonamidas e compositions e métodos relacionados a ele
JP2006520796A JP2006528608A (ja) 2003-07-24 2004-07-22 Ｎ−［３−（３−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−スルホンアミド、並びにそれに関連する組成物及び方法
ARP040102619A AR047017A1 (es) 2003-07-24 2004-07-23 N-[3-(3-sustituidas -pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) -fenil]-sulfonamidas y composiciones y metodos relacionados
PE2004000710A PE20050254A1 (es) 2003-07-24 2004-07-23 N-[3-(3-SUSTITUIDAS-PIRAZOLO [1,5-a]PIRIMIDIN-7-IL) FENIL]-SULFONAMIDAS Y COMPOSICIONES RELACIONADAS
UY28440A UY28440A1 (es) 2003-07-24 2004-07-26 "n-(3-(3-sustituidas.pirazolo (1,5-a)pirimidin-7-il)-fenil)-sulfonamidas y composiciones y métodos relacionados"
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NO20060580A NO20060580L (no) 2003-07-24 2006-02-03 N-[3-(3-substituerte-pyrazolo[1,5 a]pyrimidin-7-yl)- fenyl]-sulfonamider samt preparater og metoder relatert dertil
MA28797A MA27944A1 (fr) 2003-07-24 2006-02-13 N-[3-(3-substituees-pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-yl) - phenyl] - sulfonamides et compositions et methodes rapportees.
HK06106022.3A HK1083844A1 (en) 2003-07-24 2006-05-25 N-[3-(3-substituted-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl) phenyl]-sulfonamides, and compositions, and methods related thereto

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006084835A1 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Ferrer Internacional, S. A. N-(3-(imidazo [1,5-a]pyrimidin-4-yl)phenyl]-sulfonamides and n-[3-(imidazo[1,5-a]pyrimidin-4-yl)-phenyl]-carboxamides and their use as gabaa receptor modulators

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1736475A1 (en) * 2005-06-21 2006-12-27 Ferrer Internacional, S.A. Halogenated pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, processes, uses, compositions and intermediates
EP1996594A2 (en) * 2006-03-17 2008-12-03 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP1845098A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-17 Ferrer Internacional, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazines, their processes of preparation and their use as GABA receptor ligands
EP1884516A1 (en) 2006-08-04 2008-02-06 Ferrer Internacional, S.A. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, processes, uses and compositions
EP1956021A1 (en) 2006-10-11 2008-08-13 Ferrer Internacional, S.A. Process for the manufacture of a crystalline pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compound
EP1921079A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-14 Ferrer Internacional, S.A. Amorphous form of N-{2-Fluoro-5-[3-(thiophene-2-carbonyl)-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl]-phenyl}-N-methyl-acetamide
PT2387557E (pt) * 2009-01-13 2013-09-11 Interquim Sa Processo para a preparação de n-[5-(3-dimetilaminoacriloil)- 2-fluorofenil]-n-metil-acetamida
US9371307B2 (en) 2011-09-12 2016-06-21 The Johns Hopkins University Serine protease inhibitors
CN102807569B (zh) * 2012-08-21 2015-02-25 四川大学 一种镇静催眠的化合物及其制备方法和用途
CA2898294C (en) * 2013-02-21 2020-06-09 Calitor Sciences, Llc Heteroaromatic compounds as pi3 kinase modulators

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0129847A2 (en) * 1983-06-23 1985-01-02 American Cyanamid Company Aryl and heteroaryl[7-(aryl and heteroaryl)-pyrazolo-[1,5-a]-pyrimidin-3-yl]methanones
EP0208846A1 (en) * 1983-06-23 1987-01-21 American Cyanamid Company [7-(3-Disubstituted amino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidines

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792533A (fr) * 1971-12-09 1973-06-08 Int Chem & Nuclear Corp Nouvelles pyrazolo (1,5a) pyrimidines et leur procede de preparation
US4654347A (en) * 1983-06-23 1987-03-31 American Cyanamid Company Aryl and heteroaryl[[7-(3-disubstituted amino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanones
SG30590G (en) * 1985-05-13 1995-09-18 American Cyanamid Co D7-(3-disubstituted amino) phenylaepyrazolod 1,5-aaepyrimidines
EP0264773A1 (en) * 1986-10-16 1988-04-27 American Cyanamid Company 4,5-dihydro and 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidines
DE4333705C2 (de) * 1993-10-02 2003-10-30 Guenter Ege Arylmethylsubstituierte Pyrazolo-azine, insbesondere 3-Arylmethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine und Verfahren zur Herstellung von 8-Arylmethyl-pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazinen
US5538977A (en) * 1995-03-17 1996-07-23 American Cyanamid Company 3-Substituted-7-[3-(imidazol-1-yl)phenyl]-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
AU4058000A (en) * 1999-04-02 2000-10-23 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulatorsof gabaa receptors
US6399621B1 (en) * 1999-08-10 2002-06-04 American Cyanamid Company N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1, 5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0129847A2 (en) * 1983-06-23 1985-01-02 American Cyanamid Company Aryl and heteroaryl[7-(aryl and heteroaryl)-pyrazolo-[1,5-a]-pyrimidin-3-yl]methanones
EP0208846A1 (en) * 1983-06-23 1987-01-21 American Cyanamid Company [7-(3-Disubstituted amino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidines

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006084835A1 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Ferrer Internacional, S. A. N-(3-(imidazo [1,5-a]pyrimidin-4-yl)phenyl]-sulfonamides and n-[3-(imidazo[1,5-a]pyrimidin-4-yl)-phenyl]-carboxamides and their use as gabaa receptor modulators

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