ES2345999T3 - Pirazol(1,5-a)pirimidinas halogenadas, procedimientos, usos, composiciones e intermedios. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde R representa un grupo alquilo-(C1-C6); R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo-(C1-C6) y alquinilo-(C1-C6); X representa un átomo de halógeno; e Y se selecciona del grupo que consiste en -CO- y -SO2-; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Pirazol[1,5-a]pirimidinas
halogenadas, procedimientos, usos, composiciones e intermedios.
La presente invención se refiere a agentes con
afinidad sobre el receptor GABA_{A}, concretamente a
pirazolo[1,5-a]pirimidinas
halogenadas, y más concretamente a compuestos acil y sulfonil de
[7-(3-amino-4-halofenil)-pirazolo
[1,5-a] pirimidin-3-il]-tiofen-2-il-metanona.
[1,5-a] pirimidin-3-il]-tiofen-2-il-metanona.
El receptor GABA_{A} (ácido
\gamma-aminobutírico_{A}) es una proteína de
estructura pentamérica que forma un canal iónico de membrana. El
receptor GABA_{A} está implicado en la regulación de la sedación,
la ansiedad, la tensión muscular, la actividad epileptogénica y las
funciones de la memoria. Estas acciones se deben a subunidades
definidas del receptor GABA_{A}, especialmente las subunidades
\alpha_{1} y la \alpha_{2}.
La sedación es modulada por la subunidad
\alpha_{1}. El Zolpidem se caracteriza por una gran afinidad
sobre los receptores \alpha_{1} y su acción sedante e hipnótica
es mediada por dichos receptores in vivo. Análogamente, la
acción hipnótica del Zaleplon está mediada también por los
receptores \alpha_{1}.
La acción ansiolítica del Diazepam está mediada
por el aumento de la transmisión GABAérgica en una población de
neuronas que expresan a los receptores \alpha_{2}. Esto indica
que los receptores \alpha_{2} son dianas altamente específicas
para el tratamiento de la ansiedad.
La relajación muscular en el Diazepam está
mediada principalmente por los receptores \alpha_{2}, dado que
estos receptores exhiben una expresión altamente específica en la
médula espinal.
El efecto anticonvulsivo del Diazepam se debe en
parte a los receptores \alpha_{1}. En el Diazepam, compuesto
que disminuye la memoria, la amnesia anterógrada está mediada por
los receptores \alpha_{1}.
El receptor GABA_{A} y sus subunidades
\alpha_{1} y \alpha_{2} han sido revisados extensamente por
H. Möhler y col. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 300,
2-8, 2002); H. Möhler y col. (Curr. Opin.
Pharmacol., 1, 22-25, 2001); U. Rudolph y col.
(Nature, 401, 796-800, 1999); y D. J. Nutt y col.
(Br. J. Psychiatry, 179, 390-396, 2001).
El Diazepam y otras benzodiazepinas clásicas se
usan comúnmente como agentes ansiolíticos, hipnóticos,
anticonvulsivos y relajantes musculares, con efectos secundarios que
incluyen la amnesia anterógrada, la disminución de la actividad
motora y la potenciación de los efectos del etanol.
En este contexto, los compuestos de la presente
invención son ligandos de las subunidades \alpha_{1} y
\alpha_{2} del receptor GABA_{A} con aplicación clínica en las
alteraciones del sueño, preferentemente el insomnio, en la ansiedad
y en la epilepsia.
El insomnio es una enfermedad altamente
frecuente. En su forma crónica afecta a un 10% de la población y a
un 30% cuando además se calcula el insomnio transitorio. El insomnio
se describe como la dificultad en quedarse dormido o en mantener el
sueño y está asociado a importantes efectos al día siguiente como
cansancio, falta de energía, baja concentración e irritabilidad. El
impacto social y sanitario de esta dolencia es importante y da
lugar a evidentes repercusiones socioeconómicas.
Los tratamientos farmacológicos utilizados para
tratar el insomnio fueron en primer lugar los barbitúricos y el
hidrato de cloral, pero estos medicamentos provocan numerosos
efectos adversos reconocidos (toxicidad por sobredosis, inducción
metabólica, dependencia y tolerancia elevadas) además de afectar la
arquitectura del sueño disminuyendo sobre todo la duración y el
número de etapas del sueño REM. Posteriormente, las benzodiazepinas
supusieron un importante avance terapéutico a causa de su menor
toxicidad, pero siguieron presentando problemas graves de
dependencia, relajación muscular, amnesia y fenómenos de rebote del
insomnio al retirar la medica-
ción.
ción.
La última aproximación terapéutica reconocida ha
sido la introducción de compuestos hipnóticos
no-benzodiazepínicos como las
pirrolo[3,4-b] pirazinas (Zopiclona), las
imidazo[1,2-a]piridinas (Zolpidem) y
por último las
pirazolo[1,5-a]pirimidinas
(Zaleplon). Posteriormente, han iniciado el desarrollo dos nuevas
pirazolo[1,5-a]pirimidinas, el
Indiplon y el Ocinaplon, este último con acción más bien
ansiolítica. Todos estos compuestos presentan una rápida inducción
del sueño y poseen menores efectos al día después, menor potencial
de abuso y menor fenómeno del insomnio de rebote que las
benzodiazepinas. El mecanismo de acción de estos compuestos es la
activación alostérica del receptor GABA_{A} mediante su unión al
lugar de unión de las benzodiazepinas (C.F.P. George, The Lancet,
358, 1623-1626, 2001). Si bien las benzodiazepinas
son ligandos inespecíficos en el lugar de unión del receptor
GABA_{A}, el Zolpidem y Zaleplon muestran una mayor selectividad
por la subunidad \alpha_{1}. A pesar de ello siguen afectando
la arquitectura del sueño y en tratamientos prolongados pueden
inducir dependencia.
La presente invención está relacionada
estructuralmente, pero es distinta a nivel de patentabilidad, con
el compuesto
N-{3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida,
Indiplon, descrito en la Patente US 6399621, y los compuestos
N-{3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida
y
N-{3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-prop-2-inil-metano
sulfonamida, los cuales están descritos en la Patente WO
2005014597, Ejemplos 3 y 16 respectivamente, a causa de sus
propiedades mejoradas tal como se muestra en el apartado
"Descripción detallada de la invención". Compuestos semejantes
al Indiplon han sido previamente descritos en la Patente US 4521422.
La investigación de nuevos compuestos activos para el tratamiento
del insomnio responde a una necesidad sanitaria fundamental porque
incluso los hipnóticos de reciente introducción siguen afectando la
arquitectura del sueño y pueden inducir dependencia en tratamientos
prolongados.
Es por tanto deseable concentrar la atención en
el desarrollo de nuevos agentes hipnóticos con un menor riesgo de
efectos secundarios.
De este modo, la presente invención se refiere a
nuevas pirazolo[1,5-a] pirimidinas
halogenadas las cuales son activas frente al receptor GABA_{A} y,
en particular, frente a las subunidades \alpha_{1} y
\alpha_{2} de dicho receptor. Como consecuencia, los compuestos
de la presente invención son útiles para el tratamiento y la
prevención de todas aquellas enfermedades mediadas por las
subunidades \alpha_{1} y \alpha_{2} del receptor
GABA_{A}. Son ejemplos no limitativos de dichas enfermedades, las
alteraciones del sueño, preferentemente el insomnio, la ansiedad y
la epilepsia. Son ejemplos no limitativos de las indicaciones
relevantes de los compuestos de la presente invención todas aquellas
enfermedades o situaciones, tales como el insomnio o la anestesia,
en que se requiere una inducción del sueño, una inducción de la
sedación o una inducción de la relajación muscular.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención describe una nueva clase
de compuestos representados por la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, donde R, R_{1}, X e Y se definen más abajo, los cuales
son ligandos del receptor
GABA_{A}.
Es otro objeto de la invención proporcionar
nuevos métodos para tratar o prevenir la ansiedad, epilepsia y
trastornos del sueño que incluyen el insomnio, y para inducir
sedación-hipnosis, anestesia, sueño y relajación
muscular, mediante la administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o la
correspondiente sal farmacéuticamente aceptable. También se
encuentran dentro del ámbito de la invención los procesos de
síntesis para la preparación de dichos compuestos y ciertos
intermedios. Los mismos intermedios relacionados constituyen
también otro objeto de la invención.
\newpage
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos acil y sulfonil de
[7-(3-amino-4-halofenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-tiofen-2-il-metanona
de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R representa un alquilo
(C_{1}-C_{6});
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en
alquil(C_{1}-C_{6}) y
alquinil(C_{1}-C_{6});
X representa un átomo de halógeno; e
Y se selecciona del grupo que consiste en -CO- y
-SO_{2}-;
y una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente R es metil; R_{1} se
selecciona entre metil y
prop-2-inil; y X se selecciona entre
flúor y cloro.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" aquí empleado incluye cualquier sal formada de ácidos
orgánicos e inorgánicos, tales como el ácido bromhídrico,
clorhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, acético, adípico,
aspártico, benceno-sulfónico, benzoico, cítrico,
etanosulfónico, fórmico, fumárico, glutámico, láctico, maleico,
málico, malónico, mandélico, metanosulfónico,
1,5-naftalenodisulfónico, oxálico, piválico,
propiónico, p-toluenosulfónico, succínico,
tartárico y similares.
La presente invención comprende los
compuestos:
N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
N-{2-cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida;
N-{2-cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida;
y
N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-prop-2-inil-metanosulfonamida.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para obtener los compuestos de
fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención se
pueden emplear para tratar o prevenir enfermedades asociadas a la
modulación del receptor GABA_{A} en un mamífero que comprende
administrar, a dicho mamífero que lo necesita, una cantidad
efectiva de un compuesto de fórmula (I) o la correspondiente sal
farmacéuticamente aceptable. Más concretamente, las enfermedades
asociadas a la modulación del receptor GABA_{A} comprenden las
enfermedades asociadas con la modulación del receptor
\alpha_{1}-GABA_{A} y/o la modulación del
receptor \alpha_{2}-GABA_{A}. Una lista no
limitativa de dichas enfermedades comprende la ansiedad, epilepsia,
trastornos del sueño, incluyendo el insomnio, y semejantes.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) para el
tratamiento o la prevención de la ansiedad en un mamífero que lo
necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
eficaz de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) para el
tratamiento o la prevención de la epilepsia en un mamífero que lo
necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
eficaz de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) para el
tratamiento o la prevención de los trastornos del sueño en un
mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho
mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) para el
tratamiento o la prevención del insomnio en un mamífero que lo
necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
eficaz de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
inducción de sedación-hipnosis en un mamífero que lo
necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
eficaz de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
inducción de anestesia en un mamífero que comprende administrar a
dicho mamífero que lo necesite, una cantidad eficaz de dicho
compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) para modular el
tiempo necesario para inducir el sueño y su duración en un mamífero
que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una
cantidad eficaz de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) para inducir la
relajación muscular en un mamífero que lo necesite, que comprende
administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto
o una sal farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un
método de tratamiento o prevención de que un mamífero padezca las
enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABA_{A} en
un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero que lo
necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, junto con
diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables. Más
concretamente, las enfermedades asociadas con la modulación del
receptor GABA_{A} comprenden las enfermedades asociadas con la
modulación del receptor \alpha_{1}-GABA_{A}
y/o la modulación del receptor
\alpha_{2}-GABA_{A}. Una lista no limitativa
de dichas enfermedades comprende la ansiedad, epilepsia, trastornos
del sueño, incluyendo el insomnio, y semejantes.
Tal como aquí se utiliza, el término
"mamífero" se referirá a la clase Mammalia de animales
vertebrados superiores. El término "mamífero" incluye, pero no
limita, a los humanos.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica que contenga un compuesto
de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable en combinación
con portadores terapéuticamente inertes.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para la obtención de los compuestos
intermedios de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R, R_{1}, X e Y son como se
definen
anteriormente.
Los compuestos intermedios específicos (VI), a
saber:
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida;
N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-acetamida;
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-metanosulfonamida;
N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-metanosulfonamida;
y
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-prop-2-inil-metanosulfonamida
constituyen otro aspecto de la invención.
Las composiciones incluyen aquéllas que son
adecuadas para la administración oral, rectal y parenteral
(incluyendo las vías subcutánea, intramuscular e intravenosa), si
bien la vía más adecuada dependerá de la naturaleza y severidad de
la afección que está siendo tratada. La vía de administración más
preferible de la presente invención es la vía oral. Las
composiciones pueden presentarse apropiadamente en forma de
unidosis, y prepararse por medio de cualquiera de los métodos
conocidos en farmacia.
El compuesto activo se puede mezclar con un
portador farmacéutico siguiendo las técnicas de formulación de
compuestos convencionales. El portador puede tomar una gran variedad
de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la
administración, p.ej. la oral o parenteral (incluyendo las
inyecciones intravenosas o infusiones). Al preparar las
composiciones para posología oral se pueden emplear cualquiera de
los medios farmacéuticos usuales. Medios farmacéuticos incluyen,
por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, saborizantes,
conservantes, colorantes y similares en el caso de preparaciones
líquidas orales (tales como, por ejemplo, suspensiones, soluciones,
emulsiones y elixires); aerosoles; o portadores tales como
almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes
granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y
similares en el caso de preparaciones sólidas orales (tales como,
por ejemplo, polvos, cápsulas, y comprimidos), siendo preferidas
las preparaciones sólidas orales respecto las preparaciones líquidas
orales.
Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y cápsulas representan la forma de unidosis oral más
ventajosa, en cuyo caso se emplean portadores farmacéuticos sólidos.
Si se desea, los comprimidos pueden ser recubiertos empleando
técnicas convencionales acuosas o no acuosas.
Un rango de dosificación adecuado para usar es
una dosis total diaria de entre aproximadamente 0.01 mg y
aproximadamente 100.00 mg, dada como administración única diaria o
en dosis divididas si es necesario.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
obtenerse de acuerdo con la reacción mostrada en el Esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
En los intermedios de fórmula (II), R, R_{1},
X e Y tienen el mismo significado que en (I) y Q es un grupo
saliente apropiado seleccionado del grupo que consiste en
N(dialquil(C_{1}-C_{6})),
alquiltio(C_{1}-C_{6}) y
alcoxi(C_{1}-C_{6}). Preferiblemente Q se
selecciona del grupo que consiste en dimetilamino, metiltio y
metoxi. El tratamiento de los compuestos resultantes en forma de
base libre con un ácido proporciona la correspondiente sal.
\newpage
La reacción del aminopirazol (III) con una
1-aril-2-propen-1-ona
(II) convenientemente sustituida se lleva a cabo en un disolvente
polar inerte prótico o aprótico tal como el ácido acético glacial,
etanol, metanol, dimetilformamida o dimetilsulfóxido a una
temperatura que oscila entre 50º y 130ºC. Tras el transcurso de
varias horas (tiempo de reacción), el disolvente se elimina y del
residuo obtenido se divide en una solución acuosa de bicarbonato
sódico y diclorometano. El crudo que resulta de evaporar la fase
orgánica a sequedad se puede purificar por medio de uno de los
siguientes métodos: (a) cromatografía sobre gel de sílice empleando
acetato de etilo o diclorometano/metanol como eluyente; o (b)
cristalización en un disolvente adecuado (acetato de etilo,
etanol, metanol, etc.).
El intermedio de fórmula (II) cuando Q es
dimetilamino [intermedio (VI)] pueden obtenerse siguiendo la
secuencia de reacción del Esquema 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
donde R, R_{1}, X e Y tienen el
mismo significado que el descrito
anteriormente.
Los intermedios de fórmula (IV) cuando Y es un
grupo sulfonil [intermedios (IV')] se obtienen de acuerdo con el
método descrito por R. H. Uloth y col. (J. Med. Chem. 9,
88-96, 1966).
La alquilación de los intermedios (IV) que lleva
a los intermedios de fórmula (V) se realiza por la formación de un
anión y la reacción posterior con un haluro de alquilo.
Las enaminonas de fórmula (V') y (VI) se
obtienen haciendo reaccionar las correspondientes acetofenonas (IV)
y (V) respectivamente con
N,N-dimetil-formamida dimetilacetal
(DMFDMA) o reactivo de Bredereck
(terc-butoxibis(dimetilamino)metano).
Los intermedios de fórmula (II), cuando Q es
dimetilamino, Y es sulfonil y R_{1} es metil [intermedios (VII)],
se pueden obtener alternativamente según el Esquema 3.
\newpage
Esquema
3
La conversión de (IV') en (VII) lleva a la
formación de la enaminona y, simultáneamente, a la formación de la
N-metil-sulfonamida debido a la
utilización de las propiedades de la
N,N-dimetil-formamida dimetil acetal
como agente de metilación.
Los intermedios de fórmula (II), cuando Q es
dimetilamino y R_{1} es metil (X), se pueden obtener también
según el Esquema 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
La ventaja de este proceso se basa en el hecho
de que la formación de la sulfonamida o carboxamida tiene lugar en
el último paso del proceso. Como consecuencia, el número total de
pasos de reacción se reduce en la preparación de extensas series de
productos. Además, tal como se muestra en el esquema, la conversión
de (VIII) a (IX) lleva a las tres siguientes reacciones en un
proceso de un solo recipiente: (a) formación de la enaminona; (b)
metilación de la trifluoroacetamida; y (c) desacilación que da la
amina N-metilada. La reacción posterior de (IX) con
el correspondiente cloruro del ácido sulfónico o cloruro de ácido
carboxílico lleva a la obtención de los intermedios (X).
\newpage
Los compuestos de la presente invención poseen
una alta afinidad por los receptores \alpha_{1}- y
\alpha_{2}-GABA_{A}. Los resultados in
vitro están conformes con los resultados in vivo
obtenidos en las pruebas de sedación-hipnosis.
De acuerdo con los resultados obtenidos, los
compuestos de la presente invención han demostrado poseer actividad
farmacológica tanto in vitro como in vivo, la cual ha
sido semejante o superior a la de los compuestos del estado de la
técnica. Todos estos resultados apoyan su uso en enfermedades o
afecciones moduladas por los receptores
\alpha_{1}-GABA_{A} y
\alpha_{2}-GABA_{A}, tales como el insomnio o
anestesia, en los cuales se requiere una inducción del sueño, una
inducción de la sedación o una inducción de la relajación muscular.
Además, se ha descubierto que al administrar los compuestos de la
presente invención a dosis bajas, se consigue un aumento
sorprendente en la actividad sedante-hipnótica sobre
el conseguido al utilizar los compuestos del estado de la técnica
(Indiplon, Zaleplon y los Ejemplos 3 y 16 en WO200501497), tal como
se demuestra más abajo.
Se han determinado las actividades
farmacológicas y citotóxicas, la estabilidad metabólica y el perfil
farmacocinético de los compuestos de la presente invención tal como
se muestra a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
1 - Ensayos de unión a ligando. Determinación
de la afinidad de los compuestos de ensayo por el receptor
\alpha_{1}- y \alpha_{2}-GABA_{A}
Se han utilizado ratas macho
Sprague-Dawley de peso comprendido entre
200-250 g en el momento del experimento. Tras
decapitación del animal, se extrae el cerebelo (tejido que contiene
mayoritariamente el receptor
\alpha_{1}-GABA_{A}) y la médula espinal
(tejido que contiene mayoritariamente el receptor
\alpha_{2}-GABA_{A}). La preparación de las
membranas se ha realizado según el método descrito por J. Lameh y
col. (Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol.
Psychiatry, 24, 979-991, 2000) y H. Noguchi y col.
(Eur. J. Pharm., 434, 21-28, 2002) ligeramente
modificado. Los tejidos, una vez pesados, se suspenden en
Tris\cdotHCl 50 mM (pH 7.4), 1:40 (P/V), o sacarosa 0.32 M en el
caso de la médula espinal, se homogeneizan y, a continuación, se
centrifugan a 20000 g durante 10 min a 7ºC.
El pellet obtenido se resuspendió en las mismas
condiciones, centrifugándose otra vez. El pellet es finalmente
resuspendido a un volumen mínimo y se guardó durante toda la noche a
-80ºC. Al día siguiente, se repitió el proceso hasta resuspenderse
el pellet final en una relación 1:10 (V/V) en el caso del cerebelo y
en una relación 1:5 (V/V) en el caso de la médula espinal.
La afinidad se determinó mediante ensayos
competitivos usando como ligando radiomarcado el flumazenilo. Los
ensayos se realizaron según los métodos descritos por S. Arbilla y
col. (Eur. J. Pharmacol., 130, 257-263, 1986); e Y.
Wu y col. (Eur. J. Pharmacol., 278, 125-132, 1995)
con placas microtiter de 96 pocillos. Se incubaron las membranas
que contienen los receptores objeto de estudio, el Flumazenilo
(marcado radiactivamente a una concentración final de 1 nM), y
concentraciones ascendentes de los compuestos de ensayo (en un
volumen total de 230 \mul en tampón Tris\cdotHCl 50 mM, pH
7.4). Simultáneamente, se incubaron las membranas únicamente con el
Flumazenilo radiomarcado (unión total, 100%) y en presencia de una
concentración elevada de Flumazenilo no radiomarcado (unión
inespecífica, estimación % del ligando marcado). Las reacciones se
iniciaron al añadir el ligando radiomarcado y se incubaron durante
60 minutos a una temperatura de 4ºC. Al finalizar el periodo de
incubación, se llevaron 200 \mul de la mezcla de reacción a una
placa multiscreen (Millipore) y se filtraron utilizando un colector
de vacío y se lavaron tres veces con tampón de ensayo frío. Las
placas multiscreeen estaban equipadas con un filtro GF/B en el cual
quedaron retenidas las membranas con los receptores y el ligando
radiomarcado que se ha unido a éstos. Después de lavar, las placas
se dejaron secar. Una vez secas, se añadió líquido de centelleo y
se dejaron durante toda la noche en agitación. Al día siguiente se
contaron las placas utilizando un contador de centelleo
Perkin-Elmer Microbeta.
Para el análisis de los resultados se ha
calculado el porcentaje de unión específica para cada concentración
del compuesto de ensayo según:
% unión
específica = (X-N/T-N) x
100
donde,
X: cantidad de ligando unido para cada
concentración del compuesto.
T: unión total, cantidad máxima unida al ligando
radiomarcado.
N: unión inespecífica, cantidad de ligando
radiomarcado unido de forma inespecífica, independiente del receptor
utilizado.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las concentraciones de cada compuesto se
han ensayado por triplicado y se han utilizado sus valores medios
para determinar los valores experimentales de % de unión específica
frente a la concentración de compuesto. Los datos de afinidad se
expresan como % inhibición a concentraciones de 10^{-5}M y
10^{-7}M y se obtuvieron los valores Ki en algunos compuestos, en
los cuales se han calculado las relaciones entre las afinidades de
\alpha_{1} y \alpha_{2}. Los resultados de estas pruebas se
detallan en las Tablas 1 y 2. Ventajosamente, ciertos compuestos de
la presente invención muestran una selectividad superior como
agentes sedantes-hipnóticos frente a la actividad
relajante muscular, tal como se demuestra por la relación
\alpha_{2}/\alpha_{1} aumentada en comparación a los
compuestos del estado de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En este contexto, la relación de selectividad
\alpha_{2}/\alpha_{1} para el compuesto del Ejemplo
preparativo 2 es 9.6 en comparación a 7.7 para el Indiplon y 5.0
para el compuesto del Ejemplo 3 (WO2005014597), resultando de este
modo en un aumento del 25% y 92% de selectividad respectivamente.
Por consiguiente, se espera que aparezcan menos efectos secundarios
para los compuestos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
2 - Determinación in vivo de la acción
sedante-hipnótica predecible
Los efectos in vivo de estos compuestos
fueron evaluados mediante una prueba predecible de
sedación-hipnosis en ratón (D. J. Sanger y col.,
Eur. J. Pharmacol., 313, 35-42, 1996; y G. Griebel y
col., Psychopharmacology, 146, 205-213, 1999). Se
utilizaron grupos de 5-8 ratones macho CD1 de
22-26 g de peso en el momento de la prueba. Los
compuestos de ensayo se administraron, en suspensión en agar al
0.25% con una gota de Tween 80, por vía intraperitoneal en dosis
únicas equimoleculares y en un volumen de 10 ml/Kg. Se han ensayado
dos dosis en cada ruta. Los animales control recibieron sólo el
vehículo. Mediante un aparato Smart System (Panlab, S.L., España)
se cuantificó para cada ratón la distancia recorrida en cm, a
intervalos de 5 min durante un período de 30 min después de la
administración intraperitoneal (ip) y durante 60 minutos después de
la administración oral (po). Se calculó el porcentaje de inhibición
del desplazamiento de los animales tratados respecto a los animales
control (los primeros 5 minutos se descartaron). Los resultados de
esta prueba se detallan en la Tabla 3.
Sorprendentemente, los compuestos relevantes
objeto de la presente invención muestran una actividad
sedante-hipnótica más elevada en comparación con los
compuestos del estado de la técnica.
En particular, los compuestos de la presente
invención producen, a dosis bajas, un aumento superior en la
actividad sedante-hipnótica respecto el conseguido
al utilizar los compuestos del estado de la técnica (Indiplon,
Zaleplon y los Ejemplos 3 y 16 en WO2005014597). Esto es de gran
importancia ya que es posible conseguir el efecto terapéutico
deseado (sedante-hipnótico) empleando una dosis más
baja con la subsiguiente ventaja de que los efectos secundarios
relacionados se pueden minimizar.
La comparación entre los compuestos de la
presente invención y los compuestos correspondientes al estado de
la técnica demuestra que la presencia de un átomo de halógeno en la
estructura representada por la fórmula (I) da origen a un aumento
en la actividad sedante-hipnótica, en especial a
dosis bajas. Así, por ejemplo, al comparar la actividad del
compuesto del Ejemplo 10 de la presente invención con la obtenida
con el compuesto del Ejemplo 16 de WO2005014597, se consigue un
aumento superior al 20% cuando se emplea a dosis baja,
independientemente de la vía de administración.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células HepG2 (carcinoma hepatocelular
humano) se han obtenido de la American Type Culture Collection
(ATCC) y se han cultivado en el Medio Esencial Mínimo de Eagle
(Eagle) con solución salina equilibrada de Earle ajustada para que
contenga 1.87 mM Glutamax^{TM} I, 0.1 mM aminoácidos no
esenciales, 1.0 mM piruvato sódico, 100000 U/L penicilina, 10000
\mug/L estreptomicina 90%; suero bovino fetal 10%. El Ensayo de
Viabilidad Celular No Radiactivo Acuoso Promega CellTiter 96®
contiene el compuesto tetrazólico
[3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio,
sal interna (MTS). La conversión de MTS en el producto formazan
acuoso soluble se logra por medio de las enzimas deshidrogenasas
que se encuentran en las células metabólicamente activas. La
cantidad del producto formazan es directamente proporcional al
número de células vivas en el cultivo.
Los compuestos se disolvieron en DMSO para
obtener una concentración inicial de 100 mM. A partir de esta
solución madre se efectuaron diluciones en serie en DMSO para
obtener las concentraciones de 10, 1, 0.1 y 0.01 mM. A
continuación, se diluyeron la solución madre y las diluciones en
serie (1:100) con el medio de cultivo celular para obtener seis
concentraciones finales de 1000, 100, 10, 1, 0.1 y 0.01 \muM. La
concentración final de DMSO en todos los pocillos fue del 1% V/V.
Las células HepG2 se incubaron con los compuestos de ensayo durante
24 horas. Se determinó espectrofotométricamente la viabilidad
celular relativa a 490 nm tras la adición del colorante MTS y nueva
incubación de una hora. Se usó Tamoxifeno como el control
positivo.
El porcentaje de absorbancia de las muestras
tratadas con el material de ensayo se comparó con la muestra sin
tratar para calcular el porcentaje del control. Los resultados de
esta prueba se detallan en la Tabla 4.
En consecuencia, los compuestos de los Ejemplos
preparativos 2, 4, 6 y 8 muestran sorprendentemente menos
citotoxicidad que los compuestos del estado de la técnica,
confiriendo así un mejor perfil de seguridad a los compuestos de la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos se disolvieron en DMSO para
obtener una concentración inicial de 10 mM. Esta solución madre se
diluyó a continuación con el disolvente y tampón para obtener una
concentración de ensayo final de 5 \muM. Los compuestos se
ensayaron a una concentración única de 5 \muM por duplicado
incubando con 1.0 mg/ml de citosol humano de varios donantes
(obtenido de Xenotech plc) a 37ºC. Se valoró el metabolismo en
presencia o ausencia de cofactores y se determinó como pérdida del
compuesto inicial por medio de análisis de LC/MS a intervalos de 0,
60 y 120 minutos. A continuación se calculó el porcentaje remanente
del compuesto inicial. Se empleó un método de LC general:
- Fase móvil:
- A = 0.1% ácido fórmico en agua
- \quad
- B = 0.1% ácido fórmico en acetonitrilo
- Columna HPLC:
- Higgins Clipius C18 5 \mum, 50 x 3 mm
- Velocidad de Flujo:
- 2 ml.min^{-1}
Los resultados de esta prueba se detallan en la
Tabla 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Sorprendentemente algunos compuestos de la
presente invención muestran una elevada estabilidad metabólica en
comparación con los compuestos del estado de la técnica, por lo que
se prevé un perfil farmacocinético mejorado para los compuestos
presentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó el perfil farmacocinético del
compuesto del Ejemplo preparativo 2 después de la administración
intravenosa. El Indiplon se usó como compuesto de referencia. Para
cada compuesto se utilizaron tres ratas macho
Sprague-Dawley de 250-300 g de peso.
La toma de muestras se efectuó mediante punción del sinus
retroorbital a los siguientes intervalos de tiempo: 2.5, 5, 30, 60,
120, 180, 300 y 420 min post-administración. Las
muestras se mantuvieron en un baño de hielo hasta que se separó el
plasma. Se anestesiaron los animales por medio de la inhalación de
isoflurano en cada extracción. El plasma se separó por
centrifugación (10 min, 4ºC, 4500 rpm) y se mantuvo a una
temperatura por debajo de -70ºC hasta el análisis.
Se usó un método analítico basado en la
extracción de cada compuesto por extracción
líquida-sólida y posterior determinación por LC/MS
o LC/MS/MS utilizando un patrón interno (IS).
Los parámetros farrmacocinéticos
(AUC_{0-t} = área bajo la curva de cero al último
punto de tiempo de la extracción, Cl = aclaramiento, t_{1/2} =
vida media y Vd = volumen de distribución) se calcularon de acuerdo
con un análisis no compartimental. Los resultados se presentan en
la Tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados experimentales muestran un perfil
farmacocinético bastante diferente para el compuesto del Ejemplo 2
en comparación al compuesto del estado de la técnica Indiplon. En
efecto, el área bajo la curva es un 57% más alta para el compuesto
del Ejemplo preparativo 2, lo que indica una elevada exposición al
producto; el aclaramiento es un 20% más bajo mientras que su vida
media es un 76% más alta, lo que revela un índice de eliminación
más bajo; y finalmente el volumen de distribución es un 212% más
alto, lo que sugiere una extensa distribución a compartimientos
profundos no acuosos (es decir, cerebro) en comparación al Indiplon.
Los parámetros farmacocinéticos tienen correlación con ciertos
hallazgos en farmacología animal. Por ejemplo, en la prueba in
vivo sobre la actividad sedante-hipnótica en
ratones (3 \mumol/kg po), el porcentaje de inhibición disminuye
del 74% (5 minutos) al 67% (60 minutos) para el Indiplon, en cambio
dicho parámetro sigue constante en un 84% para el compuesto del
Ejemplo preparativo 2. Estas sorprendentes propiedades
farmacocinéticas demuestran que el compuesto de la presente
invención proporciona una mejor calidad del sueño, lo que evita el
despertar nocturno y confiere un sueño más profundo y
continuado.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran
el ámbito de la presente invención.
Ejemplo preparativo
1
Se disolvieron 3.3 g (16.9 mmol) de
N-(5-acetil-2-fluoro-fenil)-acetamida
en 8.36 ml (7.49 g) (62.89 mmol) de
N,N-dimetilformamida dimetilacetal y la solución
resultante se sometió a reflujo durante 6.5 horas. El exceso del
reactivo volátil se eliminó por destilación a presión reducida para
dar un crudo que cristalizó en acetato de etilo. Se obtuvieron 3.32
g de
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-acetamida
en forma de un sólido blanco amarillento (rdto. 78.6%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl3): \delta 2.21 (3H,
s), 2.89 (3H, s), 3.11 (3H, s), 5.65 (1H, d, J= 12.8 Hz),
7.05-7.1 (1H, m), 7.62-7.68 (2H, m),
7.77 (1H, d, J= 12.4 Hz), 8.71-8.73 (1H, m).
MS (ES) m/z = 251 (MH+)
HPLC = 99.8%
Se disolvieron 1.5 g (5.99 mmol) de
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-acetamida
en 15 ml de N,N-dimetilformamida seca. A la
solución formada a 0ºC y bajo atmósfera inerte, se añadieron 0.29 g
(7.31 mmol) de hidruro de sodio. Después de agitar durante 30
minutos, se añadió una solución de 0.94 g (6.59 mmol) de yoduro de
metilo en 5 ml de N,N-dimetilformamida seca y se
mantuvo la agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Se
eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Al residuo
resultante se añadieron 30 ml de diclorometano y 10 ml de agua. Las
dos fases se separaron y la fase acuosa se lavó con 30 ml de
diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con 40 ml de agua y
se secaron sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se
evaporó a sequedad para dar un aceite que al cristalizar a partir de
acetato de etilo proporcionó 804 mg de
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida
en forma de un sólido blanco amarillento (rendimiento 50.8%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl3): \delta 1.85 (3H,
s), 2.94 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.22 (3H, s), 5.62 (1H, d, J= 12.4
Hz), 7.16-7.25 (1H, m), 7.78-7.89
(3H, m).
MS (ES) m/z = 265 (MH+)
HPLC = 94.9%
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2
Se mezclaron 0.073 g (0.38 mmol) de
(5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-il-metanona
y 0.1 g (0.38 mmol) de
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida
en 10 ml de ácido acético glacial bajo reflujo durante 2.5 horas y
a continuación se eliminó el disolvente por destilación a presión
reducida. Al residuo resultante se añadieron 15 ml de diclorometano
y 10 ml de solución saturada de bicarbonato sódico. Se separaron
las dos fases, y la fase acuosa se lavó con 10 ml de diclorometano.
Las fases orgánicas se lavaron con 10 ml de agua y se secaron sobre
sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se evaporó a sequedad
para dar un aceite que en presencia de acetato de etilo produjo 112
mg de
N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida
en forma de un sólido (rendimiento 75%).
^{1}H NMR(400 MHz, CDCl3): \delta
1.98 (3H, s,), 3.3 (3H, s), 7.13 (1H, d, J= 4 Hz),
7.18-7.20 (1H, m), 7.42 (1H, t, J= 8.8 Hz), 7.71
(1H, d, J= 5.2 Hz), 8.02-8.08 (2H, m), 8.12 (1H, dd,
J= 2.4 y 7.6 Hz), 8.71 (1H, s), 8.82 (1H, d, J= 4 Hz).
MS (ES) m/z = 395 (MH+)
HPLC = 99.2%
p.f.=165-167ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
3
Se disolvieron 4.46 g (21.1 mmol) de
N-(5-acetil-2-cloro-fenil)-acetamida
en 10.4 ml (9.34 g) (78.39 mmol) de
N,N-dimetilformamida dimetilacetal y la solución
resultante se sometió a reflujo durante 6.5 horas. El exceso del
reactivo volátil se eliminó por destilación a presión reducida para
dar un crudo que cristalizó en acetato de etilo. Se obtuvieron 4.53
g de
N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-acetamida
en forma de un sólido blanco amarillento (rendimiento 80.5%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl3): \delta 2.24 (3H,
s), 2.90 (3H, s), 3.12 (3H, s), 5.66 (1H, d, J= 12.4 Hz), 7.38 (1H,
d, J= 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.77 (1H, d,
J= 12.4 Hz), 8.7 (1H, s).
MS (ES) m/z = 267 (MH+)
HPLC = 98.3%
\global\parskip0.930000\baselineskip
Se disolvieron 1.0 g (3.75 mmol) de
N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-acetamida
en 10 ml de N,N-dimetilformamida seca. A la
solución formada a 0ºC y bajo atmósfera inerte se añadieron 0.18 g
(4.57 mmol) de hidruro de sodio. Después de agitar durante 30
minutos, se añadió una solución de 0.59 g (4.12 mmol) de yoduro de
metilo en 3 ml de N,N-dimetilformamida seca y se
mantuvo la agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Se
eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Al
residuo resultante se añadieron 30 ml de diclorometano y 10 ml de
agua. Las dos fases se separaron, y la fase acuosa se lava con 30 ml
de diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con 40 ml de agua
y se secaron sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se
evaporó a sequedad para dar un aceite que, cristalizando en acetato
de etilo-hexano, dio 928 mg de
N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-acetamida
como un sólido blanco amarillento (rendimiento 88.16%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl3): \delta 1.79 (3H,
s), 2.94 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.19 (3H, s), 5.61 (1H, d, J= 12.4
Hz), 7.50 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.79-7.85 (3H, m).
MS (ES) m/z = 281 (MH+)
HPLC = 100%
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
4
Se mezclaron 0.083 g (0.43 mmol) de
(5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-il-metanona
y 0.12 g (0.43 mmol) de
N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-acetamida
en 12 ml de ácido acético glacial bajo reflujo durante 1.5 horas y
a continuación se eliminó el disolvente por destilación a presión
reducida. Al residuo resultante se añadieron 15 ml de diclorometano
y 10 ml de solución saturada de bicarbonato sódico. Se separaron
las dos fases, y la fase acuosa se lavó con 10 ml de diclorometano.
Las fases orgánicas se lavaron con 10 ml de agua y se secan sobre
sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se evaporó a sequedad
para dar un aceite, que en presencia de acetato de etilo, dio 139
mg de
N-{2-cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida
como un sólido (rendimiento 79%).
^{1}H NMR(400 MHz, CDCl3): \delta
1.92 (3H, s,), 3.27 (3H, s), 7.15 (1H, d, J= 4.8 Hz),
7.19-7.21 (1H, m), 7.70-7.71 (1H,
m), 7.73 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.02 (1H, dd, J= 2.4 y 7.6
Hz),8.06-8.07 (1H, m), 8.12 8(1H, d, J= 2
Hz), 8.71 (1H, s), 8.83 (1H, d, J= 4 Hz).
MS (ES) m/z = 411 (MH+)
HPLC = 99.6%
p.f.=191-193ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
5
Se disolvieron 1.66 g (6.77 mmol) de
N-(5-acetil-2-fluoro-fenil)-N-metil-metanosulfonamida
en 3.35 ml (3.0 g) (25.18 mmol) de
N,N-dimetilformamida dimetilacetal y la solución
resultante se sometió a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente. Al sólido formado se añadieron 20 ml
de n-hexano y se filtró para dar un sólido que
cristalizó en acetato de etilo. Se obtuvieron 1.37 g de
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-metanosulfonamida
como un sólido blanco amarillento (rendimiento 67.4%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl3): \delta 2.92 (3H,
s), 2.96 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.31 (3H, s), 5.61 (1H, d, J= 12.8
Hz),7.13-7.18 (1H, m), 7.78 (1H, d, J= 12.8 Hz),
7.88-7.93 (2H, m).
MS (ES) m/z = 301 (MH+)
HPLC = 97.99%
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
6
Se mezclaron 0.064 g (0.33 mmol) de
(5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofen-2-il-metanona
y 0.1 g (0.33 mmol) de
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-metanosulfonamida
en 10 ml de ácido acético glacial bajo reflujo durante 2.5 horas y
a continuación se eliminó el disolvente por destilación a presión
reducida. Al residuo resultante se añadieron 15 ml de diclorometano
y 10 ml de solución saturada de bicarbonato sódico. Se separaron
las dos fases, y la fase acuosa se lavó con 10 ml de diclorometano.
Las fases orgánicas se lavaron con 10 ml de agua y se secaron sobre
sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se evaporó hasta
sequedad para dar un aceite que, en presencia de acetato de etilo,
dio 111 mg de
N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metano-sulfonamida
como un sólido (rendimiento 77%).
^{1}H NMR(400 MHz, CDCl3): \delta
3.01 (3H, s,), 3.39 (3H, s), 7.13 (1H, d, J= 4.4 Hz),
7.18-7.20 (1H, m), 7.36-7.41 (1H,
m), 7.70 (1H, dd, J= 1.2 y 5.2 Hz), 8.07-8.09 (1H,
m), 8.11-8.17 (2H, m), 8.7 (1H, s), 8.80 (1H, d,
J= 4.8 Hz).
MS (ES) m/z = 431 (MH+)
HPLC = 98.6%
p.f. = 194-196ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
7
Se disolvió 1.0 g (4.04 mmol) de
N-(5-acetil-2-cloro-fenil)-metanosulfonamida
en 10 ml de N,N-dimetilformamida seca y 2.69 ml
(2.41 g) (20.19 mmol) de N,N-dimetilformamida
dimetilacetal. La solución resultante se sometió a reflujo durante
2 horas. El disolvente y el exceso de reactivo volátil se eliminaron
por destilación a presión reducida para dar un aceite, que en
presencia de acetato de etilo, dio 1.04 g de un crudo. Se sometió a
cromatografía (gel de sílice) utilizando acetato de
etilo/2-propanol como eluyente. Se obtuvieron 0.51 g
de
N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-metanosulfonamida
como un sólido blanco amarillento (rendimiento 40%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl3): \delta 2.9 (3H,
s), 3.04 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.3 (3H, s), 5.61 (1H, d, J= 12.4
Hz),7.48 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J= 12.8 Hz), 7.83 (1H, dd,
J= 8.8-1.6 Hz), 7.93 (1H, d, J= 1.6 Hz).
MS (ES) m/z = 317 (MH+)
HPLC = 87.58%
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
8
Se mezclaron 0.076 g (0.39 mmol) de
(5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofen-2-il-metanona
y 0.124 g (0.39 mmol) de
(N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-metanosulfonamida
en 10 ml de ácido acético glacial bajo reflujo durante 1.5 horas y
a continuación se eliminó el disolvente por destilación a presión
reducida. Al residuo resultante se añadieron 15 ml de diclorometano
y 10 ml de solución saturada de bicarbonato sódico. Se separaron
las dos fases, y la fase acuosa se lavó con 10 ml de diclorometano.
Las fases orgánicas se lavaron con 10 ml de agua y se secaron sobre
sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se evaporó a sequedad
para dar un aceite, que en presencia de acetato de etilo, dio 128 mg
de
N-{2-cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida
como un sólido (rendimiento 73%).
^{1}H NMR(400 MHz, CDCl3): \delta
3.09 (3H, s,), 3.38 (3H, s), 7.15 (1H, d, J= 4.8 Hz),
7.19-7.20 (1H, m), 7.68-7.71 (2H,
m), 8.07-8.09 (2H, m), 8.19 (1H, d, J= 2 Hz), 8.71
(1H, s), 8.82 (1H, d, J= 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 447 (MH+)
HPLC = 98.1%
p.f. = 241-243ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
9
Se disolvieron 1.2 g (4.46 mmol) de
N-(5-acetil-2-fluoro-fenil)-N-prop-2-inil-metanosulfonamida
en 3 ml (2.7 g) (22.58 mmol) de
N,N-dimetilformamida dimetilacetal y la solución
resultante se sometió a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 20 ml de
n-hexano. El aceite obtenido se sometió a
cromatografía (gel de sílice) utilizando acetato de
etilo/2-propanol como eluyente. Se obtuvieron 0.46
g de un sólido blanco amarillento. Este sólido se cristalizó en
acetato de etilo y se obtuvieron 0.213 g de
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-prop-2-inil-metanosulfonamida
(rendimiento 14.7%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl3): \delta 2.35 (1H,
m), 2.92 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.15 (3H, s), 4.43 (2H,m), 5.61
(1H, d, J= 12.8 Hz),7.16-7.21 (1H, m), 7.79 (1H, d,
J= 12.8 Hz), 7.91-7.94 (1H, m),
8.01-8.04(1H, m).
MS (ES) m/z = 325 (MH+)
HPLC = 91.63%
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
10
Se mezclaron 0.108 g (0.56 mmol) de
(5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofen-2-il-metanona
y 0.198 g (0.61 mmol) de
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-prop-2-inil-metanosulfonamida
en 10 ml de ácido acético glacial bajo reflujo durante 2 horas y a
continuación se eliminó el disolvente por destilación a presión
reducida. Al residuo resultante se añadieron 15 ml de diclorometano
y 10 ml de solución saturada de bicarbonato sódico. Se separaron
las dos fases, y la fase acuosa se lavó con 10 ml de diclorometano.
Las fases orgánicas se lavaron con 10 ml de agua y se secaron sobre
sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se evaporó hasta
sequedad para dar un aceite que, en presencia de acetato de etilo,
dio 156 mg de
N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-prop-2-inil-metano-sulfonamida
como un sólido (rendimiento 61%).
^{1}H NMR(400 MHz, CDCl3): \delta
2.39 (1H, s), 3.16 (3H, s,), 4.50 (2H, s), 7.14 (1H, d, J= 4.4 Hz),
7.18-7.20 (1H, m), 7.40-7.44 (1H,
m), 7.70 (1H, m), 8.07-8.09 (1H, m),
8.18-8.21 (1H, m), 8.24-8.26 (1H,
m), 8.7 (1H, s), 8.80 (1H, d, J= 4.8 Hz).
MS (ES) m/z = 455 (MH+)
HPLC = 94.9%
p.f. = 149-153ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición
1
\newpage
Ejemplo de composición
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición
3
\newpage
Ejemplo de composición
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición
5
\newpage
Ejemplo de composición
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet US 6399621 B [0012]
- \bullet US 4521422 A [0012]
- \bullet WO 2005014597 A [0012] [0055] [0056] [0057] {}\hskip0,2cm [0059] [0060] [0063]
- {}\hskip0,6cm\bulletWO 200501497 A [0052]
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet H. Möhler et al. J.
Pharmacol Exp. Ther., 2002, vol. 300, 2-8
[0006]
\bullet H. Möhler et al.
Curr. Opin. Pharmacol, 2001, vol. 1,
22-25 [0006]
\bullet U. Rudolph et al.
Nature, 1999, vol. 401, 796-800
[0006]
\bullet D.J. Nutt et al. Br.
J. Psychiatry, 2001, vol. 179, 390-396
[0006]
\bullet C. F. P. George. The
Lancet, 2001, vol 358, 1623-1626
[0011]
\bullet R. H. Uloth. J. Med.
Chem., 1966, vol. 9, 88-96 [0044]
\bullet J. Lameh et al. Prog.
Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry,
2000, vol. 24, 979-991 [0054]
\bullet H. Noguchi et al.
Eur. J. Pharm., 2002, vol 434,21-28
[0054]
\bullet S. Arbilla et al.
Eur. J. Pharmacol, 1986, vol 130,
257-263 [0054]
\bullet Y. Wu et al. Eur. J.
Pharmacol, 1935, vol. 278, 125-132
[0054]
\bullet D. J. Sanger et al.
Eur. J. Pharmacol, 1996, vol. 313,
35-42 [0057]
\bullet G. Griebel et al.
Psychopharmacology, 1999, vol. 146,
205-213 [0057]
Claims (24)
1. Compuesto de fórmula (I):
donde
R representa un grupo
alquilo-(C_{1}-C_{6});
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo-(C_{1}-C_{6}) y
alquinilo-(C_{1}-C_{6});
X representa un átomo de halógeno; e
Y se selecciona del grupo que consiste en -CO- y
-SO_{2}-;
y una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, en donde
R es metilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en donde
R_{1} es metilo.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en donde
R_{1} es prop-2-inilo.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en donde
X es flúor.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en donde
X es cloro.
7. Compuesto que se selecciona del grupo que
consiste en:
N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
N-{2-cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida;
N-{2-cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida;
y
N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-prop-2-inil-metanosulfonamida;
y una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
8. Procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (I), según se define en la reivindicación 1, que comprende
hacer reaccionar un intermedio (II):
donde R, R_{1}, X e Y tienen el
mismo significado que en (I) y Q es un grupo saliente apropiado
seleccionado del grupo que consiste en
N(dialquilo-(C_{1}-C_{6})),
alquiltio(C_{1}-C_{6}) y
alcoxi(C_{1}-C_{6}), con el intermedio
(III):
y, alternativamente, tratar los
compuestos resultantes en forma de base libre, con un ácido para
formar la sal
correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Procedimiento según la reivindicación 8, que
comprende utilizar el intermedio de fórmula (II) en donde Q se
selecciona del grupo que consiste en dimetilamino, metiltio y
metoxi.
10. Uso de un compuesto según se define en la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento destinado
al tratamiento o la prevención de la ansiedad en un mamífero.
11. Uso de un compuesto según se define en la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento destinado
al tratamiento o la prevención de la epilepsia en un mamífero.
12. Uso de un compuesto según se define en la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento destinado
al tratamiento o la prevención de los trastornos del sueño en un
mamífero.
13. Uso de un compuesto según se define en la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento destinado
al tratamiento o la prevención del insomnio en un mamífero.
14. Uso de un compuesto según se define en la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para la
inducción de la sedación-hipnosis en un
mamífero.
15. Uso de un compuesto según se define en la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para la
inducción de anestesia en un mamífero.
16. Uso de un compuesto según se define en la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para la
modulación del tiempo necesario para inducir sueño y su duración en
un mamífero.
17. Uso de un compuesto según se define en la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para la
inducción de la relajación muscular en un mamífero.
18. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según se define
en la reivindicación 1, junto con cantidades adecuadas de
excipientes o portadores farmacéuticamente inertes.
19. Procedimiento para preparar el intermedio de
enaminona de la fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R, R_{1}, X e Y son como se
definen más arriba,
mediante
- a)
- hacer reaccionar la correspondiente acetofenona (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R, X e Y son como se definen más arriba, con N,N-dimetilformamida dimetilacetal o terc-butoxibis(dimetilamino)metano; y
- b)
- alquilar la enaminona resultante de fórmula (V'):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R, X e Y son como se definen más arriba, mediante la formación de un anión con un compuesto hidruro y la reacción posterior con un haluro de alquilo de fórmula ZR_{1}, donde Z es un átomo de halógeno y R_{1} es como se define más arriba.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Procedimiento según la reivindicación 19, en
donde el compuesto hidruro es hidruro de sodio y Z es yodo.
\newpage
21. Procedimiento para preparar el intermedio
enaminona de fórmula (VI), según la reivindicación 19, mediante la
reacción de la correspondiente acetofenona (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R, R_{1}, X e Y son como se
definen más arriba, con N,N-dimetilformamida
dimetilacetal o
terc-butoxibis(dimetilamino)metano.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Procedimiento para preparar el intermedio
enaminona de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R y X son como se definen más
arriba, mediante la reacción de la acetofenona
(IV'):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con
N,N-dimetilformamida
dimetilacetal.
\newpage
23. Procedimiento para preparar el intermedio
enaminona de fórmula (X):
donde R, X e Y son como se definen
más arriba,
mediante:
- a)
- hacer reaccionar la acetofenona (VIII):
- donde X es como se define más arriba, con N,N-dimetilformamida dimetilacetal; y
- b)
- alquilar la enaminona resultante de la fórmula (IX):
- donde X es como se define más arriba, con el correspondiente cloruro de ácido sulfónico o de ácido carboxílico de fórmula ClYR, donde R e Y son como se definen más arriba.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Compuesto intermedio enaminona que se
selecciona del grupo que consiste en:
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metilacetamida;
N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metilacetamida;
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-metanosulfonamida;
N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-metanosulfonamida;
y
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-prop-2-inil-metanosulfonamida.
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