CN101243089B - 卤代吡唑并[1,5-a]嘧啶、方法、作为gaba-a受体配体的用途、组合物和中间体化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新颖的式(I)的卤代吡唑并[1，5-a]嘧啶及其可药用盐，其中R、R1、X和Y具有不同的含义。式(I)的化合物可用于治疗或预防焦虑、癫痫和包括失眠在内的睡眠障碍，而且可用于诱导镇静-催眠、麻醉、睡眠和肌肉松弛。本发明还提供了用于制备所述化合物和某些中间体的合成方法，以及中间体本身。

Description

卤代吡唑并[1,5-A]嘧啶、方法、作为GABA-A受体配体的用途、组合物和中间体化合物
技术领域
本发明涉及对GABAA受体有亲和力的物质，具体地涉及卤代吡唑并[1，5-a]嘧啶，更具体地涉及[7-(3-氨基-4-卤代苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-噻吩-2-基-甲酮酰基和磺酰基化合物。
发明背景
GABAA受体(γ-氨基丁酸A)是能形成膜离子通道的五聚蛋白。GABAA受体涉及到镇静作用、焦虑、肌肉紧张度、致癫痫活性和记忆功能的调节。这些作用是由于GABAA受体的确定的亚基，特别是α1-和α2-亚基。
镇静作用受所述α1-亚基的调节。唑吡坦(zolpidem)的特征在于对α1-受体的高亲和力，而且它的镇静与催眠作用受这些受体在体内的介导。同样，扎来普隆(zaleplon)的催眠作用也受α1-受体的介导。
地西泮(diazepam)的抗焦虑作用是由一群表达α2-受体的神经元中GABA能传递的增强介导的。这表明，α2-受体是治疗焦虑的高特异性靶。
见于地西泮的肌肉松弛主要受α2-受体的介导，因为这些受体显示在脊髓中的高度特异性表达。
地西泮的抗惊厥作用在某种程度上是由于α1-受体。就地西泮(一种损害记忆的化合物)而言，顺行性遗忘是由α1-受体介导的。
H.M
Figure 2006800303968_0
hler等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.，300，2-8，2002)；H.M
Figure 2006800303968_1
hler等人(Curr.Opin.Pharmacol.，1，22-25，2001)；U.Rudolph等人(Nature，401，796-800，1999)；以及D.J.Nutt等人(Br.J.Psychiatry，179，390-396，2001)已经详尽地回顾了GABAA受体及其α1-和α2-亚基。
地西泮和其它经典的苯并二氮杂
Figure 2006800303968_2
被广泛地用作抗焦虑剂、催眠剂、抗惊厥剂和肌肉松弛剂。它们的副作用包括顺行性遗忘症、运动活动的减少以及乙醇作用的增强。
在本文中，本发明的这些化合物由于它们在睡眠障碍(优选是失眠)、焦虑和癫痫中的临床应用而作为α1-和α2-GABAA受体的配体。
失眠是一种非常普遍的疾病。它的慢性影响到10％的人口，而且当暂时性失眠也计算在内的时候，它的慢性影响到30％的人口。失眠被描述为在入睡或维持睡眠方面的困难而且与次日的宿醉效应(例如疲倦、乏力、集中力低下和易激惹)有关。这种疾病的社会和健康影响是重大的而且造成明显的社会经济反响。
失眠症治疗中的药理学疗法首先包括巴比妥酸盐(barbiturates)和水合氯醛(chloral hydrate)，但是这些药物引起很多已知的不良作用，例如，过量毒性、代谢诱导以及增强的依赖性和耐受性。另外，它们通过减少尤其是REM睡眠期的持续时间和数量而影响睡眠的结构。后来，苯并二氮杂
Figure 2006800303968_3
类因其较低的毒性而是一种重要的治疗进步，但是它们仍然显示依赖性、肌肉松弛、遗忘症和停药后的反跳性失眠这些严重问题。
最近的已知治疗方法已经是采用非苯并二氮杂
Figure 2006800303968_4
催眠剂，例如吡咯并[3，4-b]吡嗪类(佐匹克隆，zopiclone)、咪唑并[1，2-a]吡啶类(唑吡坦)和最后的吡唑并[1，5-a]嘧啶(扎来普隆，zaleplon)。后来，两种新的吡唑并[1，5-a]嘧啶，即吲地普隆(indiplon)和奥西普隆(ocinaplon)，已经投入研发，后者稍有抗焦虑作用。所有这些化合物都显示迅速的睡眠诱导作用而且与苯并二氮杂类相比具有更小的次日宿醉效应，更低的滥用可能性和更低的回跳性失眠风险。这些化合物的作用机理是通过其与苯并二氮杂
Figure 2006800303968_6
结合位点的结合而alosteric激活GABAA受体(C.F.P.George，The Lancet，358，1623-1626，2001)。虽然苯并二氮杂
Figure 2006800303968_7
类是GABAA受体结合位点处的非特异性配体，但是唑吡坦和扎来普隆对α1-亚基显示更大的选择性。尽管如此，这些药物仍然影响睡眠的结构而且可能在长期治疗中引起依赖性。
由于如“发明详述”中所示的改进的性能，本发明与如下化合物在结构上相关但是有明显的区别：描述于US 6399621中的化合物N-{3-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺，吲地普隆，以及分别描述于WO 2005014597中的实施例3和16的化合物N-{3-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺和化合物N-{3-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-丙-2-炔基-甲磺酰胺。与吲地普隆相似的化合物已经在先公开于US 4521422。
对失眠症治疗中新型活性化合物的研究符合潜在的保健需要，因为即使最近采用的催眠药仍然影响睡眠的结构而且可能在长期治疗中引起依赖性。
因此，合乎需要的是，致力于开发具有更低的副作用风险的新型催眠剂。
于是，本发明涉及新型的卤代吡唑并[1，5-a]嘧啶类，它们对GABAA、特别是对其α1-和α2-亚基具有活性。因此，本发明的化合物可用于治疗和预防由GABAA受体α1-和α2-亚基介导的所有那些疾病。这类疾病的非限制性实例是睡眠障碍(优选失眠)、焦虑和癫痫。本发明这些化合物的有关适应证的非限制性实例是所有那些疾病或病症，例如失眠或麻醉，其中需要诱导睡眠、诱导镇静或诱导肌肉松弛。
发明概述
本发明描述了由式(I)表示的新的一类化合物：
Figure S2006800303968D00041
及其可药用盐，其中R、R1、X和Y如下文定义，它们是GABAA受体的配体。
本发明的另一目的是提供通过施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐来治疗或预防焦虑、癫痫和包括失眠在内的睡眠障碍，以及用来诱导镇静-催眠、麻醉、睡眠和肌肉松弛的新方法。用于制备所述化合物和某些中间体的合成方法也在本发明的范围内。有关的中间体自身也构成本发明的另一个目的。
发明详述
本发明涉及新颖的式(I)的[7-(3-氨基-4-卤代苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-噻吩-2-基-甲酮酰基和磺酰基化合物：
Figure S2006800303968D00051
其中
R表示(C1-C6)烷基；
R1选自由(C1-C6)烷基和(C1-C6)炔基组成的组；
X表示卤原子；和
Y选自由-CO-和-SO2-组成的组；
及其可药用盐。
优选地，R是甲基；R1选自甲基和丙-2-炔基；且X选自氟和氯。
本文中所用的术语“可药用盐”包括从有机酸和无机酸形成的任何盐，所述酸例如氢溴酸、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、己二酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、1，5-萘二磺酸、草酸、新戊酸、丙酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、酒石酸等。
本发明包括如下化合物：
N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羧基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺；
N-{2-氯-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺；
N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺；
N-{2-氯-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺；和
N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-丙-2-炔基-甲磺酰胺。
本发明的另一实施方案是提供一种用于制备式(I)的化合物及其可药用盐的方法。
本发明的化合物可用于治疗或预防哺乳动物与GABAA受体调节有关的疾病，它包括给有此需要的所述哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐。更具体地说，与GABAA受体调节有关的疾病包括与α1-GABAA受体调节和/或α2-GABAA受体调节有关的疾病。这类疾病的非限制性目录包含焦虑、癫痫、包括失眠在内的睡眠障碍等。
本发明的另一实施方案是提供式(I)的化合物用于治疗或预防有需要的哺乳动物的焦虑的用途，它包括给所述哺乳动物施用有效量的所述化合物或其可药用盐。
本发明的另一实施方案是提供式(I)的化合物用于治疗或预防有需要的哺乳动物的癫痫的用途，它包括给所述哺乳动物施用有效量的所述化合物或其可药用盐。
本发明的另一实施方案是提供式(I)的化合物用于治疗或预防有需要的哺乳动物的睡眠障碍的用途，它包括给所述哺乳动物施用有效量的所述化合物或其可药用盐。
本发明的另一实施方案是提供式(I)的化合物用于治疗或预防有需要的哺乳动物的失眠的用途，它包括给所述哺乳动物施用有效量的所述化合物或其可药用盐。
本发明的另一实施方案是提供式(I)的化合物用于诱导有需要的哺乳动物的镇静-催眠的用途，它包括给所述哺乳动物施用有效量的所述化合物或其可药用盐。
本发明的另一实施方案是提供式(I)的化合物用于诱导有需要的哺乳动物的麻醉的用途，它包括给所述哺乳动物施用有效量的所述化合物或其可药用盐。
本发明的另一实施方案是提供式(I)的化合物用于调节有需要的哺乳动物的诱发睡眠所必需的时间及其持续期的用途，它包括给所述哺乳动物施用有效量的所述化合物或其可药用盐。
本发明的另一实施方案是提供式(I)的化合物用于诱发有需要的哺乳动物的肌肉松弛的用途，它包括给所述哺乳动物施用有效量的所述化合物或其可药用盐。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物的方法，所述哺乳动物患有与哺乳动物中的GABAA受体调节有关的疾病，所述方法包括给有此需要的所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐，以及可药用的稀释剂或载体。更具体地说，与GABAA受体调节有关的疾病包括与α1-GABAA受体调节和/或α2-GABAA受体调节有关的疾病。这类疾病的非限制性目录包括焦虑、癫痫、包括失眼在内的睡眠障碍等。
本文中使用的术语“哺乳动物”应该是指高等脊椎动物的哺乳纲。术语“哺乳动物”包括但不限于人类。
本发明的另一实施方案是提供含有与治疗上惰性的载体结合的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物。
本发明的另一实施方案是提供制备式(VI)的中间体化合物的方法：
Figure S2006800303968D00081
其中R、R1、X和Y如上述定义。
具体的中间体化合物化合物(VI)，即：
N-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺；
N-[2-氯-5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺；
N-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺；
N-[2-氯-5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺；和
N-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-丙-2-炔基-甲磺酰胺构成本发明的另一实施方案。
所述组合物包括适合于口腔、直肠和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)给药的那些组合物，尽管最适合的给药途径将取决于所治疗的病症的性质和严重性。本发明的最优选途径是口服途径。所述组合物可便利地以单位剂型存在，而且可通过药剂学领域中公知的方法制备。
可以按照常规的药物配合技术将活性化合物与药物载体组合。所述载体可以呈各种形式，这取决于为给药设计的制剂的形式，例如口腔或肠胃外给药(包括静脉内注射或输注)。在制备用于口服剂型的组合物时，可以采用任何常规药用介质。常规药用介质包括：例如，在口服液体制剂(例如混悬液、溶液、乳剂和酏剂)的情况下，水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；气溶胶；或者在口服固体制剂(例如粉剂、胶囊剂和片剂)的情况下，载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等；其中与口服液体制剂相比，口服固体制剂是优选的。
由于容易给药，片剂和胶囊剂是最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下，采用固体药物载体。如果需要，可以用标准的有水或无水技术对片剂进行包衣。
适当的用量范围是从约0.01mg到约100.00mg日总剂量，作为每日一次给药给予，或者如果需要，按分份剂量给予。
通式(I)的化合物可以按照流程图1中所示反应来制备。
Figure S2006800303968D00091
流程图1
在式(II)的中间体中，R、R1、X和Y如(I)中所定义而且Q是选自由N(二(C1-C6)烷基)、(C1-C6)烷硫基和(C1-C6)烷氧基组成的组的适当离去基团。优选地，Q选自由二甲氨基、甲硫基和甲氧基组成的组。用酸处理所得到的游离碱形式的化合物就会得到其相应的盐。
在从50℃至130℃范围内的温度下，在惰性、极性、质子或非质子溶剂例如冰醋酸、乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，进行氨基吡唑(III)与适当取代的1-芳基-2-丙烯-1-酮(II)的反应。数小时(反应时间)过去后，将溶剂脱除，将获得的残留物在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。可以采用下列方法之-将通过蒸发有机层至干而得到的粗产物纯化：(a)采用乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱法；或(b)在适当溶剂(乙酸乙酯、乙醇、甲醇等)中的结晶。
当Q是二甲氨基时，(II)的中间体[中间体(VI)]可以遵循流程图2中所示的反应顺序获得。
Figure S2006800303968D00101
流程图2
其中R、R1、X和Y如上所述。
当Y是磺酰基时，式(IV)的中间体[中间体(IV′)]是根据R.H.Uloth等人的方法制备的(J.Med.Chem.9，88-96，1966)。
经由阴离子的形成和随后的与烷基卤的反应进行中间体(IV)的烷基化，得到式(V)的中间体。
通过使相应的苯乙酮(IV)和(V)分别与N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(DMFDMA)或布雷德奈克试剂(叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷)反应来制备式(V′)和(VI)的烯胺酮。
当Q是二甲氨基、Y是磺酰基且R1是甲基时，式(II)的中间体[中间体(VII)]也可以根据流程图3来制备。
Figure S2006800303968D00111
流程图3
(IV′)至(VII)的转化导致烯胺酮的形成，同时也导致N-甲基-磺酰胺的形成，这是由于利用N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇作为烷基化剂的性质。
式(II)的中间体，当Q是二甲氨基且R1是甲基时，(X)，也可以按照流程图4来制备。
流程图4
这个过程的优点基于如下事实，即，磺酰胺或甲酰胺的形成发生在该过程的最后一步。因此，在一大系列的产物的制备中，反应步骤的总数得以减少。此外，如流程图中所示，(VIII)转化为(IX)导致单罐过程中的如下三个反应：(a)烯胺酮的形成；(b)三氟乙酰胺的甲基化；和(c)脱酰化，产生N-甲基化的胺。随后的(IX)与相应磺酰氯或羧酰氯的反应产生中间体(X)。
本发明的化合物对α1-和α2-GABAA受体具有高亲和力。这些体外结果与镇静-催眠试验中获得的那些体内结果是一致的。
根据获得的这些结果，本发明的化合物既显示出体外药理活性又显示出体内药理活性，该活性已经类似于或高于现有技术化合物的活性。所有这些结果支持了它们在受到α1-和α2-GABAA受体调节的疾病或病症中的应用，例如失眠或麻醉，在所述疾病或病症中需要诱导睡眠，诱导镇静或者诱导肌肉松弛。此外，如下文中阐释的那样，已经发现，与采用现有技术化合物(即，吲地普隆、扎来普隆以及WO200501497中的实施例3和16)获得的活性相比，施用低剂量的本发明化合物实现了镇静-催眠活性的意外提高。
已经如下所示测定了本发明化合物的药理活性和细胞毒性活性、代谢稳定性和药代动力学分布。
A)药理活性
1-配体-结合测定。测定测试化合物对α1-和α2-GABAA受体的亲和力
使用实验时体重200至250g的雄性斯普拉-道来氏大鼠(Sprague-Dawley rats)。断头术之后，除去小脑(主要含α1-GABAA受体的组织)和脊髓(主要含α2-GABAA受体的组织)。根据J.Lameh等人(Prog.Neuro-Psychopharmacol.Biol.Psychiatry，24，979-991，2000)和H.Noguchi等人(Eur J Pharm，434，21-28，2002)的方法，稍作改动，制备了膜。一旦对这些组织进行称重，就将它们悬浮于50mM Tris·HCl(pH 7.4)，1∶40(v/v)，或者在脊髓的情况下将其悬浮于0.32M蔗糖，匀浆化，然后在7℃、20000g下离心10分钟。将所得粒状沉淀在相同的条件下重新悬浮、再次离心。最后，将粒状沉淀按最小体积悬浮，并在-80℃下保持过夜。第二天，重复所述过程，直至将最后的粒状沉淀重悬浮，在小脑的情况下比例为1∶10(v/v)而在脊髓的情况下比例为1∶5(v/v)。
通过以放射性标记的氟马西尼(flumazenil)作为配体的竞争试验，测定了亲和力。这些试验是根据S.Arbilla等人(Eur.J.Pharmacol.，130，257-263，1986)以及Y.Wu等人(Eur.J.Pharmacol.，278，125-132，1995)所述的方法，采用96孔微量滴定板进行的。对含有所述研究受体、氟马西尼(在1nM的最终浓度下放射性标记)和递增浓度的试验化合物(230μl的总体积，在50mM[ph 7.4]Tris·HCl缓冲剂中)的膜进行保温。与此同时，将一些膜仅仅与放射性标记的氟马西尼(总结合，100％)一起并在提高浓度的未放射性标记的氟马西尼(非特异性结合，％估计的放射性标记的配体)的存在下进行保温。添加放射性标记的配体时反应开始，然后在4℃下保温60分钟。在保温期结束时，将200μl的反应物转到多筛板(Millipore)并采用真空歧管进行过滤，然后用冷的测试缓冲剂洗涤三次。所述多筛板装有GF/B过滤器，该过滤器保留含有所述受体和已经与所述受体结合的放射性标记配体的膜。洗涤后，放置这些板至干。一旦干燥，就添加闪烁液，在搅拌下放置过夜。第二天，采用Perkin-Elmer Microbeta闪烁计数对这些板进行计数。
为了对结果进行分析，对每一浓度的测试化合物计算特异性结合的百分率如下：
特异性结合％＝(X-N/T-N)×100
其中，
X：对每一浓度的化合物，结合配体的量。
T：总结合，与放射性标记配体结合的最大量。
N：非特异性结合，以非特异性方式结合的放射性标记配体的量，不考虑采用的受体。
每种化合物的每一浓度分三份测试，用它们的平均值确定与化合物浓度相比较的特异性结合％实验值。亲和力数据用10-5M和10-7M浓度下的抑制％来表示，在一些化合物中获得了Ki，其中计算了α1亲和力与α2亲和力之间的比例。表1和2中给出了这些试验的结果。有利的是，本发明的某些化合物显示出作为镇静-催眠剂对肌肉松弛活性的较高选择性，这是通过与现有技术化合物相比提高了的α2/α1比来证实的。
表1.对GABAA受体的α1亚基的亲和力
  化合物   抑制％10-5M   抑制％10-7M   Ki(nM)
  制备例2   100.4   95.3   2.1
  制备例4   99.8   60.0   57.6
  制备例6   99.7   88.8   1.7
  制备例8   93.8   40.9   --
  制备例10   100.0   99.7   0.98
  吲地普隆   3.1
  扎来普隆   97.2   26.1   151.4
  实施例3 WO2005014597   100.4   90.6   7.4
  实施例16 WO2005014597   100.0   99.9   1.3
表2.对GABAA受体的α2亚基的亲和力
  化合物   抑制％10-5M   抑制％10-7M   Ki(nM)
  制备例2   99.3   67.3   20.0
  制备例4   95.7   8.4   197.8
  制备例6   97.9   55.9   11.2
  制备例8   68.9   0.0   --
  制备例10   100.2   97.5   1.6
  吲地普隆   99.2   65.7   23.8
  扎来普隆   78.7   --   1528.1
  实施例3 WO2005014597   99.8   58.5   36.7
  实施例16 WO2005014597   100.2   87.2   22.0
在该上下文中，制备例2的化合物的选择性α2/α1比是9.6，而吲地普隆是7.7，WO2005014597中实施例3化合物是5.0，可见分别导致提高了25％和92％的选择性。因此，预期本发明的化合物具有更低的副作用。
2-预期的镇静-催眠作用的体内测定
通过小鼠中的预期镇静-催眠试验评估了这些化合物的体内作用(D.J.Sanger等人，Eur.J.Pharmacol.，313，35-42，1996；和G.Griebel等人，Psychopharmacology，146，205-213，1999)。
采用5-8只雄性CD1小鼠(在试验时体重为22-26克)的多个组。按照10ml/kg的体积施用测试化合物，按照单次等分子腹膜内剂量，所述化合物悬浮于含有一滴Tween 80的0.25％琼脂。每个途径测试两个剂量。对照动物接受单独的载体。使用Smart System(Panlab，S.L.，Spain)，以5分钟的间隔记录每只小鼠腹膜内(ip)给药后30分钟以及口腔(po)给药后60分钟的期间内行走的距离，以cm为单位。与对照动物相比，计算处理动物的行走距离的抑制百分数(前5分钟被舍弃)。表3中给出了这个试验的结果。
表3.测定小鼠中的体内镇静-催眠活性。
化合物   运动活动抑制％
  Ip   po
  98μmol/kg   0.98μmol/kg   98μmol/kg μmol/kg
  制备例2   94.97   81.21   92.29   84.01
  制备例4   90.26   --   88.71   --
  制备例6   91.5   69.42   82.00   46.23
  制备例8   78.26   --   --   --
  制备例10   91.6   91.94   90.22   47.89
  吲地普隆   88.04   70.45   82.40   73.67
  扎来普隆   84.98   32.67   64.11   25.39
  实施例3 WO2005014597   89.76   64.56   --   --
  实施例16 WO2005014597   95.36   71.43   84.33   38.78
出乎预料地，与现有技术化合物相比，本发明中的相关化合物显示出提高的镇静-催眠活性。
特别是，与使用现有技术化合物(即，吲地普隆、扎来普隆和WO2005014597中的实施例3和16)实现的结果相比，低剂量的本发明化合物导致更高的镇静-催眠活性提高。这是极其重要的，因为有可能使用较低的剂量获得所需的疗效(即，镇静-催眠)，以及随后的可以使有关副作用最小化的优点。
在本发明的化合物与现有技术的相应化合物之间的比较显示，式(I)所示结构中卤原子的存在导致镇静-催眠活性的提高，特别是在低剂量下。因此，例如，比较本发明实施例10的化合物的活性与WO2005014597实施例16的化合物获得的活性，无论给药途径如何，采用低剂量时实现高于20％的提高。
b)细胞毒性活性
体外测定在24小时在HepG2中的细胞毒性
从美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得HepG2细胞(人肝细胞癌)并在含有厄尔氏平衡盐溶液的伊格尔氏最低必需培养基(Eagle)中培养，所述盐溶液被调节成含有1.87mM GlutamaxTM I、0.1mM非必需氨基酸、1.0mM丙酮酸钠、100000U/L青霉素、10000μg/L链霉素90％；胎牛血清，10％。Promega CellTiter 96
Figure 2006800303968_8
Aqueous Non-Radioactive Cell ViabilityAssay含有四唑化合物[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑
Figure 2006800303968_10
，内盐(MTS)。MTS向水溶性甲
Figure S2006800303968D00171
产物的转化是通过见于代谢活性细胞的脱氢酶实现的。甲
Figure S2006800303968D00172
产物的量与培养物中活细胞的数量成正比。
将化合物溶解于DMSO以达到100mM的初始浓度。由该储备溶液向DMSO中制备系列稀释液以达到10、1、0.1和0.01mM的浓度。然后用细胞培养基对所述储备溶液和系列稀释液进行1∶100稀释，得到六个最终测定浓度：1000、100、10、1、0.1和0.01μM。在所有孔中，最终DMSO浓度都是1％v/v。使HepG2细胞与测试化合物一起保温24小时。在添加MTS燃料和进一步保温一小时之后，用分光光度法在490nm处测定相对细胞生存力。把他莫昔芬(Tamoxifen)用作阳性对照。
把用测试物品处理过的样品的吸光百分率与未处理的样品进行比较以计算对照的百分率。表4中给出了这个试验的结果。
表4.HepG2中细胞毒性的测定
  化合物   100μM
  制备例2   107.19
  制备例4   92.86
  制备例6   84.31
  制备例8   75.39
  制备例10   --
  吲地普隆   69.8
  扎来普隆   97.5
  实施例16 WO2005014597   53.2
可见，与现有技术的化合物相比，制备例2、4、6和8的化合物出乎预料地显示更低的细胞毒性，因此使本发明的化合物具有更好的安全性分布(safety profile)。
c)代谢稳定性
在人肝细胞胞质部分中的代谢稳定性的体外测定
将化合物溶解于DMSO以获得10mM的初始浓度。然后用溶剂和缓冲剂将这种储备溶液稀释以获得5μM的最终测试浓度。在5μM的单一浓度下分两份测试了这些化合物，它们在37℃下与1.0mg/ml的汇集人胞质溶胶(得自Xenotech plc)一起保温。在有或无辅因子的情况下评估了代谢作用，并且以在0、60和120分钟时间点LC/MS分析的母体化合物的损失作为量度。然后计算母体残留百分数。采用一般的LC方法：
流动相：      A＝0.1％甲酸，在水中
B＝0.1％甲酸，在乙腈中
HPLC柱：      Higgins Clipius C18 5μm，50×3mm
流速：        2ml.min-1
梯度：        时间        ％A        ％B
0.00        95         5
2.00        5          95
2.50        5          95
2.60        95         5
3.00        95         5
表5中给出了这个试验的结果。
表5.人肝细胞胞质部分中的代谢稳定性
  化合物   60分钟   120分钟
  制备例2   104   110
  制备例4   105   103
  制备例6   103   106
  吲地普隆   100   98
  扎来普隆   79   68
出乎预料地，与现有技术化合物相比，本发明的一些化合物显示出提高的代谢稳定性，因此预示了本发明化合物的改进的药代动力学分布。
d)药代动力学分布
单次剂量后药代动力学分布的体内测定
在静脉内给药后，测试了制备例2的化合物的药代动力学分布。把吲地普隆用作参比化合物。对每一化合物，使用三只雄性斯普拉-道来氏大鼠(Sprague-Dawley rats)，体重为250-300克。采用眶后窦穿剌术(retroorbital sinus puncture)在给药后的如下时间点进行采样：2.5、5、30、60、120、180、300和420分钟。将样品保持在冰浴中，直至血浆分离。在每次提取时采用吸入的异氟烷使动物麻醉。离心分离血浆(10分钟，4℃，4500rpm)并将其贮存在低于-70℃的温度下，直到分析时为止。
采用一种分析方法，该方法基于通过液-固提取法提取每一化合物，随后采用内标(IS)通过LC/MS或LC/MS/MS进行测定。
按照无房室分析法(non-compartmental analysis)进行药代动力学参数的计算(AUC0-t＝曲线下从零到最后一个提取时间点的面积，Cl＝清除率，t1/2＝半寿期，Vd＝分布容积)。结果示于表6。
表6.药代动力学参数
  参数   化合物   平均
AUC0-t(g*hr/L)   吲地普隆制备例2   0.00070.0011
Cl(L/hr/kg)   吲地普隆制备例2   3.45002.7442
t1/2(hr)   吲地普隆制备例2   0.98371.7315
Vd(L/kg)   吲地普隆制备例2   2.32067.2442
实验结果显示，与现有技术化合物吲地普隆相比，实施例2化合物具有相当不同的药代动力学分布。的确，与吲地普隆相比，制备例2化合物的曲线下面积高出57％，这表明对产物的增加暴露；清除率低20％同时其半寿期高出76％，这表现较慢的消除速率；最后，分布容积高出212％，显示出向深的非水房室(即，脑)的广泛分布。药代动力学参数与一些动物药理学发现相关。例如，在小鼠中的体内镇静催眠活性试验中(3μmol/kg po)，对于吲地普隆而言，抑制百分数从74％(5分钟)降低到67％(60分钟)，而对于制备例2的化合物而言，所述参数保持恒定在84％。所述出乎预料的药代动力学性质显示，本发明的化合物提供了更好的睡眠质量，从而避免了夜间醒觉而且赋予了更充分的、连续的睡眠。
下列非限制性实施例阐释了本发明的范围。
制备例1：N-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺
将3.3g(16.9mmol)的N-(5-乙酰基-2-氟-苯基)-乙酰胺溶解于8.36ml(7.49g)(62.89mmol)的N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，将所得溶液回流6.5小时。通过减压蒸馏脱除过量的挥发性试剂，产生从乙酸乙酯中结晶出的粗产物。获得了3.32g的N-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-乙酰胺，为黄白色固体(产率78.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.21(3H，s)，2.89(3H，s)，3.11(3H，s)，5.65(1H，d，J＝12.8Hz)，7.05-7.1(1H，m)，7.62-7.68(2H，m)，7.77(1H，d，J＝12.4Hz)，8.71-8.73(1H，m)。
MS(ES)m/z＝251(MH+)
HPLC＝99.8％
将1.5g(5.99mmol)的N-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-乙酰胺溶解于15ml的无水N，N-二甲基甲酰胺。向在0℃下和惰性气氛下形成的溶液中添加0.29g(7.31mmol)的氢化钠。在搅拌30分钟后，添加0.94g(6.59mmol)甲基碘在5ml无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，在室温下保持搅拌5小时。通过减压蒸馏脱除溶剂。向所得残余物中添加30ml二氯甲烷和10ml水。分离两层，用30ml二氯甲烷洗涤水层。用40ml的水洗涤有机层并将其在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干，产生油状物，将该油状物从乙酸乙酯中结晶，得到804mg的N-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺，为黄白色固体(产率50.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.85(3H，s)，2.94(3H，s)，3.17(3H，s)，3.22(3H，s)，5.62(1H，d，J＝12.4Hz)，7.16-7.25(1H，m)，7.78-7.89(3H，m)。
MS(ES)m/z＝265(MH+)
HPLC＝94.9％
制备例2：N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺
将0.073g(0.38mmol)(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-基-甲酮和0.1g(0.38mmol)N-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺在10ml冰醋酸中的混合物回流2.5小时，然后通过减压蒸馏脱除溶剂。向所得残余物中添加15ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并将其在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干，产生油状物，该油状物在乙酸乙酯的存在下产生112mg的N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺，为固体(产率75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.98(3H，s，)，3.3(3H，s)，7.13(1H，d，J＝4Hz)，7.18-7.20(1H，m)，7.42(1H，t，J＝8.8Hz)，7.71(1H，d，J＝5.2Hz)，8.02-8.08(2H，m)，8.12(1H，dd，J＝2.4和7.6Hz)，8.71(1H，s)，8.82(1H，d，J＝4Hz)。
MS(ES)m/z＝395(MH+)
HPLC＝99.2％
m.p.＝165-167℃
制备例3：N-[2-氯-5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺
将4.46g(21.1mmol)的N-(5-乙酰基-2-氯-苯基)-乙酰胺溶解于10.4ml(9.34g)(78.39mmol)的N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，将所得溶液回流6.5小时。通过减压蒸馏脱除过量的挥发性试剂，产生从乙酸乙酯中结晶的粗产物。获得了4.53g的N-[2-氯-5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺，为黄白色固体(产率80.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.24(3H，s)，2.90(3H，s)，3.12(3H，s)，5.66(1H，d，J＝12.4Hz)，7.38(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，s)，7.77(1H，d，J＝12.4Hz)，8.7(1H，s)。
MS(ES)m/z＝267(MH+)
HPLC＝98.3％
将1.0g(3.75mmol)的N-[2-氯-5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺溶解于10ml的无水N，N-二甲基甲酰胺。在0℃下和惰性气氛下向形成的溶液添加0.18g(4.57mmol)的氢化钠。搅拌30分钟后，添加0.59g(4.12mmol)甲基碘在3ml无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，在室温下保持搅拌5小时。通过减压蒸馏脱除溶剂。向所得残余物中添加30ml二氯甲烷和10ml水。分离两层，用30ml二氯甲烷洗涤水层。用40ml水洗涤有机层，并将其在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干，得到油状物，该油状物从乙酸乙酯-己烷中结晶，得到928mg的N-[2-氯-5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺，为黄白色固体(产率88.16％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.79(3H，s)，2.94(3H，s)，3.17(3H，s)，3.19(3H，s)，5.61(1H，d，J＝12.4Hz)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，7.79-7.85(3H，m)。
MS(ES)m/z＝281(MH+)
HPLC＝100％
制备例4：N-{2-氯-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺
将0.083g(0.43mmol)的(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-基-甲酮和0.12g(0.43mmol)的N-[2-氯-5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺在12ml冰醋酸中的混合物回流1.5小时，然后通过减压蒸馏脱除溶剂。向所得残余物中添加15ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并将其在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干，得到油状物，该油状物在乙酸乙酯的存在下产生139mg的N-{2-氯-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺，为固体(产率79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.92(3H，s，)，3.27(3H，s)，7.15(1H，d，J＝4.8Hz)，7.19-7.21(1H，m)，7.70-7.71(1H，m)，7.73(1H，d，J＝8.8Hz)，8.02(1H，dd，J＝2.4和7.6Hz)，8.06-8.07(1H，m)，8.128(1H，d，J＝2Hz)，8.71(1H，s)，8.83(1H，d，J＝4Hz)。
MS(ES)m/z＝411(MH+)
HPLC＝99.6％
m.p.＝191-193℃
制备例5：N-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺
将1.66g(6.77mmol)的N-(5-乙酰基-2-氟-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺溶解于3.35ml(3.0g)(25.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇中并将所得溶液回流2.5小时。在室温下冷却混合物。向形成的固体添加20ml正己烷并过滤，得到从乙酸乙酯中结晶的固体。获得1.37g的N-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺，为黄白色固体(产率67.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.92(3H，s)，2.96(3H，s)，3.15(3H，s)，3.31(3H，s)，5.61(1H，d，J＝12.8Hz)，7.13-7.18(1H，m)，7.78(1H，d，J＝12.8Hz)，7.88-7.93(2H，m)。
MS(ES)m/z＝301(MH+)
HPLC＝97.99％
制备例6：N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺
将0.064g(0.33mmol)的(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-基-甲酮和0.1g(0.33mmol)的N-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺在10ml冰醋酸中的混合物回流2.5小时，然后通过减压蒸馏脱除溶剂。向所得残余物中添加15ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并将其在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干，产生油状物，该油状物在乙酸乙酯的存在下产生111mg的N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺，为固体(产率77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.01(3H，s，)，3.39(3H，s)，7.13(1H，d，J＝4.4Hz)，7.18-7.20(1H，m)，7.36-7.41(1H，m)，7.70(1H，dd，J＝1.2和5.2Hz)，8.07-8.09(1H，m)，8.11-8.17(2H，m)，8.7(1H，s)，8.80(1H，d，J＝4.8Hz)。
MS(ES)m/z＝431(MH+)
HPLC＝98.6％
m.p.＝194-196℃
制备例7：N-[2-氯-5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺
将1.0g(4.04mmol)的N-(5-乙酰基-2-氯-苯基)-甲磺酰胺溶解于10ml的无水N，N-二甲基甲酰胺和2.69ml(2.41g)(20.19mmol)的N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇。将所得溶液回流2小时。通过减压蒸馏脱除溶剂和过量的挥发性试剂，产生油状物，该油状物在乙酸乙酯的存在下产生1.04的粗产物。使用乙酸乙酯/2-丙醇作为洗脱剂对所述粗产物进行色谱法(硅胶)。获得了0.51g的N-[2-氯-5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺，为黄白色固体(产率40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.9(3H，s)，3.04(3H，s)，3.15(3H，s)，3.3(3H，s)，5.61(1H，d，J＝12.4Hz)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz)，7.78(1H，d，J＝12.8Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.8-1.6Hz)，7.93(1H，d，J＝1.6Hz)。
MS(ES)m/z＝317(MH+)
HPLC＝87.58％
制备例8：N-{2-氯-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺
将0.076g(0.39mmol)的(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-基-甲酮和0.124g(0.39mmol)的(N-[2-氯-5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺在10ml冰醋酸中的混合物回流1.5小时并通过减压蒸馏脱除溶剂。向所得残余物中添加15ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并将其在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干，得到油状物，该油状物在乙酸乙酯的存在下产生128mg的N-{2-氯-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺，为固体(产率73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.09(3H，s，)，3.38(3H，s)，7.15(1H，d，J＝4.8Hz)，7.19-7.20(1H，m)，7.68-7.71(2H，m)，8.07-8.09(2H，m)，8.19(1H，d，J＝2Hz)，8.71(1H，s)，8.82(1H，d，J＝4.4Hz)。
MS(ES)m/z＝447(MH+)
HPLC＝98.1％
m.p.＝241-243℃
制备例9：N-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-丙-2-炔基-甲磺酰胺
将1.2g(4.46mmol)的N-(5-乙酰基-2-氟-苯基)-N-丙-2-炔基-甲磺酰胺溶解于3ml(2.7g)(22.58mmol)的N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇并将所得溶液回流2.5小时。在室温下将混合物冷却并添加20ml正己烷。使用乙酸乙酯/2-丙醇作为洗脱剂对获得的油状物进行色谱法(硅胶)。获得了0.46g的黄白色固体。将该固体在乙酸乙酯中结晶，获得了0.213g的N-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-丙-2-炔基-甲磺酰胺(产率14.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.35(1H，m)，2.92(3H，s)，3.11(3H，s)，3.15(3H，s)，4.43(2H，m)，5.61(1H，d，J＝12.8Hz)，7.16-7.21(1H，m)，7.79(1H，d，J＝12.8Hz)，7.91-7.94(1H，m)，8.01-8.04(1H，m)。
MS(ES)m/z＝325(MH+)
HPLC＝91.63％
制备例10：N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-丙-2-炔基-甲磺酰胺
将0.108g(0.56mmol)的(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-基-甲酮和0.198g(0.61mmol)的N-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-丙-2-炔基-甲磺酰胺在10ml冰醋酸中的混合物回流2小时并通过减压蒸馏脱除溶剂。向所得残余物中添加15ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并将其在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干，产生油状物，该油状物在乙酸乙酯的存在下产生156mg的N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-丙-2-炔基-甲磺酰胺，为固体(产率61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.39(1H，s)，3.16(3H，s，)，4.50(2H，s)，7.14(1H，d，J＝4.4Hz)，7.18-7.20(1H，m)，7.40-7.44(1H，m)，7.70(1H，m)，8.07-8.09(1H，m)，8.18-8.21(1H，m)，8.24-8.26(1H，m)，8.7(1H，s)，8.80(1H，d，J＝4.8Hz)。
MS(ES)m/z＝455(MH+)
HPLC＝94.9％
m.p.＝149-153℃
组合物例1：5mg片剂
  制备例2的化合物   5.0mg
  胶态二氧化硅交联羧甲基纤维素钠滑石粉硬脂酸镁聚山梨酯80乳糖羟丙基甲基纤维素聚乙二醇4000二氧化钛E171微晶纤维素足量至   0.6mg12.0mg4.0mg1.5mg1.0mg75.0mg3.0mg0.5mg1.5mg125.0mg
组合物例2：10mg胶囊剂
  制备例2的化合物   10.0mg
  胶态二氧化硅交聚维酮滑石粉硬脂酸镁月桂基硫酸钠乳糖明胶二氧化钛E171靛蓝E132微晶纤维素足量至   0.6mg12.0mg4.0mg1.5mg1.5mg77.0mg28.5mg1.5mg0.02mg155.0mg
组合物例3：口服滴剂(oral drops)
 制备例2的化合物   0.5g
  丙二醇甘油糖精钠聚山梨酯80柠檬香精乙醇净化水足量至   10.0g5.0g0.1g1.0g0.2g25.0ml100.0ml
组合物例4：2.5mg片剂
  制备例2的化合物   2.5mg
  胶态二氧化硅交联羧甲基纤维素钠(Croscaramellosesodium)滑石粉硬脂酸镁聚山梨酯80乳糖羟丙基甲基纤维素聚乙二醇4000二氧化钛E171微晶纤维素足量至   0.6mg12.0mg4.0mg1.5mg1.0mg75.0mg3.0mg0.5mg1.5mg125.0mg
组合物例5：5mg胶囊剂
 制备例2的化合物   5.0mg
  胶态二氧化硅交聚维酮滑石粉硬脂酸镁月桂基硫酸钠乳糖明胶二氧化钛E171靛蓝E132微晶足量至   0.6mg12.0mg4.0mg1.5mg1.5mg77.0mg28.5mg1.5mg0.02mg155.0mg
组合物例6：口服滴剂
 制备例2的化合物   0.25g
  丙二醇甘油糖精钠聚山梨酯80柠檬香精乙醇净化足量至   10.0g5.0g0.1g1.0g0.2g25.0ml100.0ml

Claims (24)

1.式(I)的化合物及其可药用盐：
Figure FSB00000367561700011
其中
R表示(C1-C6)烷基；
R1选自由(C1-C6)烷基和(C1-C6)炔基组成的组，不包括C1炔基；
X表示氟或氯；和
Y选自由-CO-和-SO2-组成的组。
2.权利要求1的化合物，其中R是甲基。
3.权利要求1的化合物，其中R1是甲基。
4.权利要求1的化合物，其中R1是丙-2-炔基。
5.权利要求1的化合物，其中X是氟。
6.权利要求1的化合物，其中X是氯。
7.选自由如下物质组成的组的化合物：
N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺；
N-{2-氯-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺；
N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羧基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺；
N-{2-氯-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺；和
N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-丙-2-炔基-甲磺酰胺；
及其可药用盐。
8.制备权利要求1中定义的式(I)的化合物的方法，该方法包括使中间体(II)：
Figure FSB00000367561700021
其中R、R1、X和Y如(I)中定义且Q是选自由N(二(C1-C6)烷基)、(C1-C6)烷硫基和(C1-C6)烷氧基组成的组的适当的离去基团，
与中间体(III)反应：
Figure FSB00000367561700022
而且作为选择，用酸处理所得到的游离碱形式的化合物以形成其盐。
9.权利要求8的方法，包括利用式(II)的中间体，其中Q选自由二甲氨基、甲硫基和甲氧基组成的组。
10.权利要求1中定义的化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的焦虑的药物中的用途。
11.权利要求1中定义的化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的癫痫的药物中的用途。
12.权利要求1中定义的化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的睡眠障碍的药物中的用途。
13.权利要求1中定义的化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的失眠的药物中的用途。
14.权利要求1中定义的化合物在制备用于诱发哺乳动物的镇静-催眠的药物中的用途。
15.权利要求1中定义的化合物在制备用于诱发哺乳动物的麻醉的药物中的用途。
16.权利要求1中定义的化合物在制备用于调节哺乳动物诱发睡眠所必需的时间及其持续期的药物中的用途。
17.权利要求1中定义的化合物在制备用于诱发哺乳动物肌肉松弛的药物中的用途。
18.药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1中定义的化合物，以及适量的药用赋形剂或载体。
19.制备式(VI)的烯胺酮中间体的方法：
Figure FSB00000367561700041
其中R、R1、X和Y如权利要求1中式(I)中定义，该方法通过
a)使相应的苯乙酮(IV)：
Figure FSB00000367561700042
其中R、X和Y如权利要求1中式(I)中定义，
与N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇或叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷反应；和
b)使所得的式(V′)的烯胺酮烷基化：
Figure FSB00000367561700051
其中R、X和Y如权利要求1中式(I)中定义，所述烷基化是通过与氢化物形成阴离子然后与式ZR1的烷基卤反应，其中Z是卤原子且R1如权利要求1中式(I)中定义。
20.权利要求19的方法，其中所述氢化物是氢化钠且Z是碘。
21.权利要求19的制备式(VI)的烯胺酮中间体的方法，该方法通过使相应的苯乙酮(V)：
Figure FSB00000367561700052
其中R、R1、X和Y如权利要求1中式(I)中定义，
与N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇或叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷反应。
22.制备式(VII)的烯胺酮中间体的方法：
其中R和X如权利要求1中式(I)中定义，该方法通过使苯乙酮(IV′)：
Figure FSB00000367561700061
与N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇反应。
23.制备式(X)的烯胺酮中间体的方法：
其中R、X和Y如权利要求1中式(I)中定义，该方法通过：
a)使苯乙酮(VIII)：
其中X如权利要求1中式(I)中定义，与N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇反应；和
b)用式C1YR的相应磺酰氯或羧酸酰氯，其中R和Y如权利要求1中式(I)中定义，使所得的式(IX)的烯胺酮烷基化：
Figure FSB00000367561700071
其中X如权利要求1中式(I)中定义。
24.中间体烯胺酮化合物，它选自由如下化合物组成的组：
N-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基乙酰胺；
N-[2-氯-5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺；
N-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺；
N-[2-氯-5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺；和
N-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-丙-2-炔基-甲磺酰胺。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1736475A1 (en) * 2005-06-21 2006-12-27 Ferrer Internacional, S.A. Halogenated pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, processes, uses, compositions and intermediates
EP1996594A2 (en) * 2006-03-17 2008-12-03 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP1884516A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-06 Ferrer Internacional, S.A. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, processes, uses and compositions
EP1956021A1 (en) 2006-10-11 2008-08-13 Ferrer Internacional, S.A. Process for the manufacture of a crystalline pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compound
EP1918290A1 (en) * 2006-10-11 2008-05-07 Ferrer Internacional, S.A. Polymorph B of N-{2-Fluoro-5-[3-(thiophene-2-carbonyl)-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl]-phenyl}-N-methyl-acetamide
EP1921079A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-14 Ferrer Internacional, S.A. Amorphous form of N-{2-Fluoro-5-[3-(thiophene-2-carbonyl)-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl]-phenyl}-N-methyl-acetamide
AR075009A1 (es) * 2009-01-13 2011-03-02 Interquim Sa Procedimiento para la preparcion de la n-(5-(3-dimetilamino-acriloil=-2-fluoro-fenil) -n-metil-acetamida y de la n-(2-fluoro-5-(3-tiofeno=-2- carbonil pirazolo (1,5-a) pirimidin -7-il) fenil)-n- metil- acetamida y compuesto n-(5-acetil-2-fluorofenil)-n-metil-acetamida
US9624184B2 (en) 2013-04-04 2017-04-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JP2018199623A (ja) * 2015-10-22 2018-12-20 大正製薬株式会社 含窒素縮合複素環化合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4521422A (en) * 1983-06-23 1985-06-04 American Cyanamid Company Aryl and heteroaryl[7-(aryl and heteroaryl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanones
US6399621B1 (en) * 1999-08-10 2002-06-04 American Cyanamid Company N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1, 5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto
WO2005014597A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-17 Ferrer Internacional, S.A. N-[3-(3-SUBSTITUTED-PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDIN-7-YL)PHENYL]-SULFONAMIDES, AND COMPOSITIONS, AND METHODS RELATED THERETO

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030082982A (ko) * 2001-03-14 2003-10-23 그뤼넨탈 게엠베하 치환된 피라졸로피리미딘 및 티아졸로피리미딘
JP2005516955A (ja) * 2001-12-21 2005-06-09 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト アロイル・ピリジノン化合物
WO2006033795A2 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Wyeth Substituted pyrazolo [1, 5-a] pyrimidines for inhibiting abnormal cell growth
WO2006033796A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Wyeth SUBSTITUTED PYRAZOLO [1,5-a] PYRIMIDINES AND PROCESS FOR MAKING SAME
CN100528875C (zh) * 2005-02-18 2009-08-19 美德（江西）生物科技有限公司 无结晶型态的印地普隆及其制备方法
EP1736475A1 (en) * 2005-06-21 2006-12-27 Ferrer Internacional, S.A. Halogenated pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, processes, uses, compositions and intermediates

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4521422A (en) * 1983-06-23 1985-06-04 American Cyanamid Company Aryl and heteroaryl[7-(aryl and heteroaryl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanones
US6399621B1 (en) * 1999-08-10 2002-06-04 American Cyanamid Company N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1, 5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto
WO2005014597A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-17 Ferrer Internacional, S.A. N-[3-(3-SUBSTITUTED-PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDIN-7-YL)PHENYL]-SULFONAMIDES, AND COMPOSITIONS, AND METHODS RELATED THERETO

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