BRPI0612075A2 - pirazolo[1,5-a]pirimidinas halogenadas, processos, usos receptores gaba-a, composições e intermediários - Google Patents

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Abstract

PIRAZOLO[1 ,5-a]PIRIMIDINAS HALOGENADAS, PROCESSOS, USOS RECEPTORES GABA-A, COMPOSIçõES E INTERMEDIáRIOS. A presente invenção refere-se a novas pirazolojjl ,5-a]pirimidinas haíogenadas da fórmula (I) em que R, R~1~, X e Y possuem significados diferentes e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Os compostos da fórmula (1) são úteis para o tratamento ou para a prevenção de ansiedade, epilepsia e distúrbios do sono incluindo insónia e para a indução da sedação por hipnose, anestesia, sono e relaxamento muscular. A invenção fornece ainda procedimentos de síntese para a preparação dos ditos compostos e certos intermediários, assim como dos próprios intermediários.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIRAZOLO[1,5-a]PIRIMIDINAS HALOGENADAS, PROCESSOS, USOS RECEPTORES GABA-A, COMPOSIÇÕES E INTERMEDIÁRIOS".
Campo técnico
A presente invenção refere-se a agentes com afinidade pelo re-ceptor de GABAa, especificamente às pirazolo[1,5-a]pirimidinas halogena-das e mais especificamente a compostos de acil e sulfonil [7-(3-amino-4-halofenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-tiofen-2-il-metanona.
Antecedentes da Invenção
O receptor de GABAa (ácido Y-aminobutíricoA) é uma proteínapentamérica que forma um canal de íons de membrana. O receptor GABAaestá implicado na regulação de sedação, ansiedade, tonicidade muscular,atividade epileptogênica e funções de memória. Estas ações são causadaspor subunidades definidas do receptor de GABAa, particularmente as subu-nidades oti e az.
A sedação é modulada pela subunidade αι. O Zolpidem é carac-terizado por uma alta afinidade pelos receptores de ai e sua ação sedativa ehipnótica é mediada por estes receptores in vivo. Similarmente, a ação hip-nótica do zaleplon é também mediada pelos receptores de α-ι.
A ação ansiolítica do diazepam é mediada pelo aumento datransmissão GABAérgica em uma população de neurônios que expressa osreceptores de 0C2. Isto indica que os receptores de 0C2 são alvos altamenteespecíficos para o tratamento da ansiedade.
O relaxamento muscular no diazepam é principalmente mediadopor receptores de a.2, uma vez que estes receptores exibem uma expressãoaltamente específica na medula espinhal.
O efeito anticonvulsivo do diazepam é, em ptécnica, causadopelos receptores de αι. No diazepam, um composto que prejudica a memó-ria, a amnésia anterógrada é mediada pelos receptores de oci.
O receptor de GABAa e suas subunidades ai e 012 foram ampla-mente revisados por H. Mõhler e outros (J. Pharmacol. Exp. Ther., 300, 2-8,2002); H. Mõhler e outros (Curr. Opin. Pharmacol., 1, 22-25, 2001); U. Ru-dolph e outros (Nature, 401, 796-800, 1999); e D.J. Nutt e outros (Br. J. Psy-chiatry, 179, 390-396, 2001).
O diazepam e outras benzodiazepinas clássicas são extensiva-mente utilizados como agentes ansiolíticos, agentes hipnóticos, anticolvulsi-vos e relaxantes musculares. Seus efeitos colaterais incluem amnésia ante-rógrada, diminuição da atividade motora e potencialização dos efeitos doetanol.
Neste contexto, os compostos desta invenção são Iigantes doreceptor de GABAa ai e 0C2 por sua aplicação clínica nos distúrbios do sono,preferencialmente insônia, ansiedade e epilepsia.
A insônia é uma doença altamente prevalecente. Sua cronicida-de afeta 10% da população e 30% quando a insônia transitória também écomputada. A insônia descreve o problema em pegar no sono ou de semanter dormindo e está associada com efeitos de ressaca no dia seguintetais como fadiga, falta de energia, pouca concentração e irritabilidade. Oimpacto social e na saúde desta enfermidade é importante e resulta em re-percussões socioeconômicas evidentes.
A terapia farmacológica no controle da insônia primeiramenteincluía barbituratos e hidrato de cloral, mas estes fármacos ativam váriosefeitos adversos conhecidos, por exemplo, toxicidade por overdose, induçãometabólica e maior dependência e tolerância. Em adição, afetam a estruturado sono diminuindo acima de tudo a duração e o número de estágios dosono REM. Depois, as benzodiazepinas significavam um avanço terapêuticoimportante por causa de sua toxicidade menor, mas ainda exibiam proble-mas graves de dependência, relaxamento muscular, amnésia e insônia derebote após a descontinuação da medicação.
A última abordagem terapêutica conhecida foi a introdução deagentes hipnóticos sem ser benzodiazepina, tais como pirrolo[3,4-b]pirazinas (zopiclona), imidazo[1,2-a] piridinas (zolpidem) e, finalmente, pi-razolo[1,5-a] pirimidinas (zaleplon). Depois, duas novas pirazolo[1,5-a] piri-midinas, indiplon e ocinaplon, entraram em desenvolvimento, o último comuma ação bastante ansiolítica. Todos estes compostos exibem uma rápidaindução do sono e possuem menos efeitos de ressaca no dia seguinte, me-nor potencial de dependência e menor risco de insônia de rebote que asbenzodiazepinas. O mecanismo de ação destes compostos é a ativação a-lostérica do receptor de GABAa através de sua ligação ao sítio de ligação dabenzodiazepina (C. F. P. George, The Lancet1 358, 1623-1626, 2001). Em-bora as benzodiazepinas sejam Iigantes inespecíficos no sítio de ligação doreceptor de GABAa, zolpidem e zaleplon exibem uma maior seletividade emrelação à subunidade αι. Apesar disso, estes fármacos ainda afetam a es-trutura do sono e podem induzir dependência em tratamentos em longo prazo.
A presente invenção está estruturalmente relacionada a, mas,em relação à patente, distinta do composto N-{3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida, indiplon, que é descritona US 6399621 e os compostos N-{3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanossulfonamida e N-{3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-prop-2-inil-metanossulfonami-da, que são descritos na WO 2005014597, exemplos 3 e 16, respectivamen-te, por causa de suas propriedades melhoradas como mostrado na Descri-ção Detalhada da Invenção. Compostos similares ao indiplon foram descri-tas anteriormente na US 4521422.
A pesquisa por novos compostos ativos no controle da insôniaresponde uma necessidade básica da saúde, porque mesmo os agenteshipnóticos introduzidos recentemente ainda afetam a estrutura do sono epodem induzir dependência em tratamentos em longo prazo.
É, portanto, desejável, a concentração no desenvolvimento denovos agentes hipnóticos com um risco menor de efeitos colaterais.Assim, a presente invenção está direcionada a novas pirazolo[1,5-a] pirimi-dinas halogenadas que são ativas versus GABAa e, particularmente, versussuas subunidades oti e 0C2. Conseqüentemente, os compostos desta inven-ção são úteis no tratamento e na prevenção de todas as tais doenças medi-adas pelas subunidades ai e a2 do receptor de GABAa. Os exemplos não-limitantes de tais doenças são distúrbios do sono, preferencialmente insônia,ansiedade e epilepsia. Os exemplos não-limitantes das indicações relevan-tes dos compostos desta invenção são todas aquelas doenças ou estadosde saúde, tal como insônia ou anestesia, em que uma indução do sono,uma indução de sedação ou uma indução de relaxamento muscular é necessária.
Sumário da invenção
A presente invenção descreve uma nova classe de compostosrepresentados pela formula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R, Ri, XeY sãodefinidos abaixo, que são Iigantes do receptor de GABAa.
É um outro objetivo desta invenção fornecer novos métodos detratamento ou de prevenção de ansiedade, epilepsia e distúrbios do sonoincluindo insônia e para a indução de sedação-hipnose, anestesia, sono erelaxamento muscular através da administração de uma quantidade tera-peuticamente eficiente de um composto da fórmula (I) ou de um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo. Os procedimentos de síntese para a pre-paração dos ditos compostos e de certos intermediários também estão den-tro do âmbito da invenção. Os intermediários relevantes por si só constituemum outro objetivo da invenção.
Descrição detalhada da invenção
A presente invenção refere-se a novos compostos de acil e sul-fonil [7-(3-amino-4-halofenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-tiofen-2-il-meta-nona da fórmula (I):<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
R representa uma alquila(C1-C6);
R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila(C-i-C6) e alquinila(Ci-C6);
X representa um átomo de halogênio; e
Y é selecionado do grupo que consiste em -CO- e -SO2-;e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Preferencialmente R é metila; Ri é selecionado de metila e prop-2-inila; e X é selecionado de flúor e cloro.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" utilizado aqui abran-ge qualquer sal formado partindo de ácidos orgânicos e inorgânicos, taiscomo ácidos bromídrico, clorídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, acético, adípi-co, aspártico, benzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanossulfônico, fórmico,fumárico, glutâmico, láctico, maléico, málico, malônico, mandélico, metanos-sulfônico, 1,5-naftalendissulfônico, oxálico, piválico, propiônico, p-toluenossulfônico, succínico, tartárico e similares.
A presente invenção compreende os compostos:
N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
N-{2-cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil}-N-metil-metanossulfonamida;
N-{2-cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanossulfonamida; eN-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-prop-2-inil-metanossulfonamida.
Uma outra modalidade da presente invenção é fornecer um pro-cesso para a preparação dos compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para otratamento ou para a prevenção de doenças associadas com a modulaçãodo receptor de GABAa em um mamífero que compreende a administraçãoao dito mamífero que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente deum composto da fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável domesmo. Mais especificamente, as doenças associadas com a modulação doreceptor de GABAa compreendem as doenças associadas com a modulaçãodo receptor de ai-GABAa e/ou com a modulação do receptor de oc2-GABAa.Uma lista não-limitante de tais doenças compreende ansiedade, epilepsia,distúrbios do sono, incluindo insônia e similares.
Uma outra modalidade da presente invenção é fornecer o usode um composto da fórmula (I) para o tratamento ou para a prevenção deansiedade em um mamífero que necessita do mesmo que compreende aadministração ao dito mamífero uma quantidade eficiente do dito compostoou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Uma outra modalidade da presente invenção é fornecer o usode um composto da fórmula (I) para o tratamento ou para a prevenção deepilepsia em um mamífero que necessita do mesmo que compreende a ad-ministração ao dito mamífero de uma quantidade eficiente do dito compostoou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Uma outra modalidade da presente invenção é fornecer o usode um composto da fórmula (I) para o tratamento ou para a prevenção dedistúrbios do sono em um mamífero que necessita do mesmo que compre-ende a administração ao dito mamífero de uma quantidade eficiente do ditocomposto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Uma outra modalidade da presente invenção é fornecer o usode um composto da fórmula (I) para o tratamento ou para a prevenção deinsônia em um mamífero que necessita do mesmo que compreende a admi-nistração ao dito mamífero de uma quantidade eficiente do dito composto oude um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Uma outra modalidade da presente invenção é fornecer o usode um composto da fórmula (I) para a indução de sedação-hipnose em ummamífero que necessita do mesmo que compreende a administração ao ditomamífero de uma quantidade eficiente do dito composto ou de um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo.
Uma outra modalidade da presente invenção é fornecer o usode um composto da fórmula (I) para indução de anestesia em um mamíferoque necessita do mesmo que compreende a administração ao dito mamíferode uma quantidade eficiente do dito composto ou de um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo.
Uma outra modalidade da presente invenção é fornecer o usode um composto da fórmula (I) para a modulação do tempo necessário parainduzir o sono e sua duração em um mamífero que necessita do mesmo quecompreende a administração ao dito mamífero de uma quantidade eficientedo dito composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Uma outra modalidade da presente invenção é fornecer o usode um composto da fórmula (I) para indução de relaxamento muscular emum mamífero que necessita do mesmo que compreende a administração aodito mamífero de uma quantidade eficiente do dito composto ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção refere-se ainda a um método de tratamen-to ou de prevenção de um mamífero sofrendo de doenças associadas com amodulação do receptor de GABAa em um mamífero, que compreende aadministração ao dito mamífero que necessita do mesmo de uma quantida-de terapeuticamente eficiente de um composto da fórmula (I) ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com diluentes ou veículosfarmaceuticamente aceitáveis. Mais especificamente, as doenças associa-das com a modulação do receptor de GABAa compreendem as doençasassociadas com a modulação do receptor de cxi-GABAa e/ou com a modula-ção do receptor de O^-GABAa. Uma lista não-limitante de tais doenças com-preende ansiedade, epilepsia, distúrbios do sono, incluindo insônia e similares.
Como utilizado aqui, o termo "mamífero" deve se referir à classeMammalia de vertebrados superiores. O termo "mamífero" inclui, mas não élimitado a um ser humano.
Uma outra modalidade da presente invenção é fornecer umacomposição farmacêutica que contém um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo em associação com veículos tera-peuticamente inertes.
Uma outra modalidade da presente invenção é fornecer um pro-cesso para a preparação de compostos intermediários da fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R, R1l X e Y são como definidos anteriormente.
Os compostos intermediários específicos (VI), isto é:
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-flúor-fenil]-N-metil-acetamida;
N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-acetamida;
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-flúor-fenil]-N-metil-metanossulfonamida;
N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-metanossulfonamida; e
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-flúor-fenil]-N-prop-2-inil-metanossulfonamidaconstituem uma outra modalidade da invenção.
As composições incluem aquelas adequadas para administraçãooral, retal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa),embora a rota mais adequada dependerá da natureza e da gravidade doestado de saúde que será tratado. A rota mais preferida da presente inven-ção é a rota oral. As composições podem ser convenientemente apresenta-das na forma de dosagem unitária e preparadas através de qualquer um dosmétodos bem-conhecidos na técnica da farmácia.
O composto ativo pode ser combinado com um veículo farma-cêutico de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais.
O veículo pode tomar uma variedade de formas dependendo da forma dapreparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral(incluindo injeções ou infusões intravenosas). Na preparação das composi-ções para a forma de dosagem oral pode ser empregado qualquer um dosmeios farmacêuticos usuais. Os meios farmacêuticos usuais incluem, porexemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes,agentes corantes e similares no caso de preparações líquidas orais (taiscomo, por exemplo, suspensões, soluções, emulsões e elixires); aerossóis;ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes,agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes esimilares, no caso de preparações sólidas orais (tais como, por exemplo,pós, cápsulas e comprimidos) com as preparações sólidas orais sendo pre-feridas em relação às preparações líquidas orais.
Devido a sua facilidade de administração, os comprimidos e ascápsulas representam a forma de dosagem unitária oral mais vantajosa, emque são empregados veículos farmacêuticos sólidos. Se desejado, os com-primidos podem ser revestidos através de técnicas padronizadas aquosasou não-aquosas.
Uma faixa de dosagem adequada para uso é de aproximada-mente 0,01 mg até aproximadamente 100,00 mg da dose diária total, forne-cida na forma de uma administração uma vez ao dia ou em doses divididasse necessário.
Os compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados deacordo com a reação mostrada no Esquema 1.<formula>formula see original document page 11</formula>
Esquema 1
Nos intermediários da fórmula (II), R1 Ri, Xe Y são como defini-dos em (I) e Q é um grupo de saída apropriado selecionado do grupo queconsiste em N(dialquila(CrC6)), alquiltio(CrC6) e alcóxi(CrC6). Preferenci-almente Q é selecionado do grupo que consiste em dimetilamino, metiltio emetóxi. O tratamento dos compostos resultantes na forma de base livre comum ácido fornece o sal correspondente dos mesmos.
A reação de aminopirazol (III) com 1-aril-2-propen-1-ona (II)substituída apropriadamente é realizada em um solvente prótico ou apróticopolar inerte tal como ácido acético glacial, etanol, metanol, dimetilformamidaou dimetilsulfóxido a uma temperatura variando de 50° até 130°C. Apóspassar várias horas (tempo de reação), o solvente é removido e o resíduoobtido é fracionado entre uma solução aquosa de bicarbonato de sódio ediclorometano. O produto bruto resultante da evaporação da camada orgâ-nica até a secura pode ser purificado através de um dos métodos a seguir:(a) cromatografia em sílica-gel utilizando acetato de etila ou diclorometa-no/metanol como eluente; ou (b) cristalização em um solvente adequado(acetato de etila, etanol, metanol etc.).
O intermediário da fórmula (II) quando Q é dimetilamino [inter-mediário (VI)] pode ser obtido após a seqüência de reação mostrada no Esquema 2.<formula>formula see original document page 12</formula>
Esquema 2
em que R1 Ri, X e Y são como descrito anteriormente.
Os intermediários da fórmula (IV) quando Y é um grupo sulfonila[intermediários (IV')] são preparados de acordo com o método descrito porR. H. Uloth e outros (J. Med. Chem. 9, 88-96, 1966).
A alquilação dos intermediários (IV) que leva aos intermediáriosda fórmula (V) é realizada através da formação de um ânion e a reação sub-seqüente com um halogeneto de alquila.
As enaminonas da fórmula (V') e (VI) são preparadas através dareação das acetofenonas correspondentes (IV) e (V) respectivamente comdimetilacetal Ν,Ν-dimetilformamida (DMFDMA) ou reagente de Bredereck(ferc-butoxibis(dimetilamino)metano).
Os intermediários da fórmula (II), quando Q é dimetilamino, Y ésulfonila e Ri é metila [intermediários (VII)], podem ser alternativamentepreparados de acordo com Esquema 3.<formula>formula see original document page 13</formula>
Esquema 3
A conversão de (IV') em (VII) leva à formação da enaminona e,simultaneamente, à formação da N-metil-sulfonamida como o resultado douso das propriedades da dimetil acetal Ν,Ν-dimetilformamida como o agentede metilação.
Os intermediários da fórmula (II), quando Q é dimetilamino e R1é metila (X), também podem ser preparados de acordo com Esquema 4.
<formula>formula see original document page 13</formula>
Esquema 4
A vantagem deste processo se baseia no fato de que a forma-ção da sulfonamida ou da carboxamida ocorre na última etapa do processo.Como um resultado, o número total de etapas de reação é reduzido na pre-paração de grandes séries de produtos. Além disso, como mostrado no es-quema, a conversão de (VIII) em (IX) leva a três reações a seguir em umprocesso em um recipiente: (a) formação da enaminona; (b) metilação datrifluoroacetamida; e (c) desacilação que fornece a amina N-metilada. A rea-ção subseqüente de (IX) com o cloreto de ácido sulfônico ou de ácido car-boxílico correspondente leva à obtenção dos intermediários (X).
Os compostos da presente invenção possuem uma altaafinidade pelos receptores de ar e a2-GABAA. Estes resultados in vitro sãocoerentes com aqueles resultados in vivo obtidos nos testes de sedação-hipnose.
De acordo com os resultados obtidos, os compostos da presenteinvenção evidenciaram uma atividade farmacológica tanto in vitro quanto invivo, que era similar ou maior que a dos compostos da técnica anterior. To-dos estes resultados sustentam seu uso em doenças ou estados de saúdemodulados pelos receptores de ar e a2-GABAA, tal como insônia ou anes-tesia, em que uma indução do sono, uma indução de sedação ou uma indu-ção de relaxamento muscular é necessária. Além disso, foi descoberto queadministrando os compostos da presente invenção em baixas doses é atin-gido um aumento surpreendente na atividade sedativa-hipnótica em relaçãoao atingido utilizando os compostos da técnica anterior (isto é, lndiplon, Za-Ieplon e Exemplos 3 e 16 da W0200501497), como é ilustrado abaixo.
As atividades farmacológicas e citotóxicas, a estabilidade meta-bólica e o perfil farmacocinético dos compostos da presente invenção foramdeterminados como mostrado abaixo,
a) Atividades farmacológicas
1- Ensaios de ligação ao Iigante. Determinação da afinidade dos compostosde teste em relação ao receptor de ar e a2-GABAA
Foram utilizados ratos machos Sprague-Dawley pesando 200-250 g no momento do experimento. Após a decapitação, o cerebelo (tecidoque contém principalmente o receptor de ai -GABAa) e a medula espinhal(tecido que contém principalmente o receptor de a2-GABAA) foram removi-dos. As membranas foram preparadas de acordo com o método por J. La-meh e outros (Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 24, 979-991,2000) e H. Noguchi e outros (Eur J Pharm, 434, 21-28, 2002) com ligeirasmodificações. Uma vez que os tecidos foram pesados, estes foram suspen-sos em 50 mM de Tris HCI (pH 7,4), 1:40 (v/v) ou sacarose a 0,32 M no casoda medula espinhal, homogeneizados e então centrifugados a 20000 g du-rante 10 min a 7°C. O pélete resultante foi ressuspenso sob as mesmascondições e centrifugados novamente. O pélete foi finalmente ressuspensoem um volume mínimo e mantido a -80°C durante a noite. No dia seguinte,o processo foi repetido até o pélete final ser ressuspenso em uma proporçãode 1:10 (v/v) no caso do cerebelo e a uma proporção de 1:5 (v/v) no caso damedula espinhal.
A afinidade foi determinada através de testes competitivos utili-zando flumazenil marcada radioativamente como o ligante. Os testes foramrealizados de acordo com os métodos descritos por S. Arbilla e outros (Eur.J. Pharmacol., 130, 257-263, 1986); e Y. Wu e outros (Eur. J. Pharmacol.,278, 125-132, 1995) utilizando placas para microtitulação de 96 cavidades.As membranas contendo os receptores do estudo, flumazenil (marcado ra-dioativamente a uma concentração final de 1 nM) e concentrações ascen-dentes dos compostos de teste (em um volume total de 230 μι. em 50 mM[pH 7,4] tampão Tris-HCI) foram incubadas. Simultaneamente, as membra-nas foram apenas incubadas com o flumazenil marcado radioativamente(ligação total, 100%) e na presença de uma concentração elevada de fluma-zenil não marcado radioativamente (ligação não-específica, estimativa da %do ligante marcado radioativamente). As reações começaram com a adiçãodo ligante marcado radioativamente seguida pela incubação durante 60 mi-nutos a 4°C. No final do período de incubação, 200 μΙ_ da reação foramtransferidos para uma placa para seleção múltipla (MiIIipore) e filtrados utili-zando um coletor a vácuo e então lavados três vezes com tampão de testegelado. As placas para seleção múltipla estavam equipadas com um filtroGF/B que retinha as membranas contendo os receptores e o ligante marca-do radioativamente que foi ligado aos receptores. Após a lavagem, as pla-cas foram deixadas em repouso até secarem. Uma vez secas, o líquido decintilação foi adicionado e deixado sob agitação durante a noite. No dia se-guinte as placas foram contadas utilizando um contador de cintilação Perkin-Elmer Microbeta.
Para a análise dos resultados, foi calculada a porcentagem deligação específica para cada concentração do composto de teste como aseguir:
% ligação específica = (X-N/T-N) χ 100
em que,
X: quantidade de Iigante ligado para cada concentração de composto.T: ligação total, quantidade máxima ligada ao Iigante marcado radioativa-mente.
N: ligação não-específica, quantidade de Iigante marcado radioativamentede uma maneira não-específica independente do receptor utilizado.
Cada concentração de cada composto foi testada em triplicatase seus valores médios foram utilizados para determinar os valores experi-mentais de % de ligação específica versus a concentração do composto. Osdados de afinidade são expressos na forma da % de inibição a concentra-ções de 10"5M e 10"7M e o Ki foi obtido em alguns dos compostos, em queas proporções entre as afinidades de oti e oc2 foram calculadas. Os resulta-dos destes testes são fornecidos nas Tabelas 1 e 2. Vantajosamente, certoscompostos da presente invenção exibem uma maior seletividade como a-gentes sedativos - hipnóticos em direção à atividade de relaxamento mus-cular que é evidenciada por uma maior proporção de Oc2Axi quando compa-rada à dos compostos da técnica anterior.
Tabela 1. Afinidade pela subunidade ai do receptor de GABAa
<table>table see original document page 16</column></row><table>Tabela 2. Afinidade pela subunidade a2 do receptor de GABAa
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Neste contexto, a proporção de seletividade de α2/αι para ocomposto do exemplo de preparação 2 é de 9,6 em contraste com 7,7 paraindiplon e 5,0 para o composto do exemplo 3 na W02005014597, resultan-do assim em uma seletividade 25% e 92% maior, respectivamente. Conse-qüentemente, menos efeitos colaterais são esperados para os presentescompostos.
2- Determinação in vivo da ação sedativa-hipnótica previsível
Os efeitos in vivo destes compostos foram avaliados através deum teste de sedação-hipnose previsível em camundongos (D. J. Sanger eoutros, Eur. J. Pharmacol., 313, 35-42, 1996; e G. Griebel e outros, Psycho-pharmacology, 146, 205-213, 1999).
Foram utilizados grupos de 5-8 camundongos machos CD1, pe-sando 22-26 g no momento do teste. Os compostos de teste foram adminis-trados em doses intraperitoneais equimoleculares isoladas, suspensas em0,25% de ágar com uma gota de Tween 80 em um volume de 10 mL/kg.Duas doses foram testadas em cada rota. Os animais de controle recebe-ram apenas o veículo. Utilizando um Smart System (Panlab, S.L., Espanha)a distância percorrida em cm foi registrada para cada camundongo em inter-valos de 5 min durante um período de 30 minutos após a dosagem intraperi-toneal (ip) e 60 após a dosagem oral (po). Foi calculada a porcentagem deinibição da distância percorrida dos animais tratados versus animais de con-trole (os primeiros 5 min foram descartados). Os resultados deste teste sãofornecidos na Tabela 3.
Tabela 3. Determinação da atividade sedativa-hipnótica in vivo em camun-dongos.
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Surpreendentemente, os compostos relevantes na presente in-venção exibem uma maior atividade sedativa-hipnótica comparativamentecom os compostos da técnica anterior.
Particularmente, os compostos da presente invenção em dosesbaixas dão origem a um maior aumento na atividade sedativa-hipnótica emrelação ao atingido utilizando os compostos da técnica anterior (isto é Indi-plon, Zaleplon e Exemplos 3 e 16 da W02005014597). Isto é de grande im-portância uma vez que é possível obter o efeito terapêutico desejado (isto é,sedativo-hipnótico) utilizando uma dose menor com a vantagem subseqüen-te de que os efeitos colaterais relacionados podem ser minimizados.
A comparação entre os compostos da presente invenção e oscompostos correspondentes da técnica anterior, mostra que a presença deum átomo de halogênio na estrutura representada pela fórmula (I) dá origema um aumento na atividade sedativa-hipnótica, especialmente em dosesbaixas. Assim, por exemplo, a comparação da atividade do composto doExemplo 10 da presente invenção com a obtida com o composto do Exem-pio 16 da W02005014597, um aumento maior que 20% é conseguidoquando uma dose baixa é utilizada, independentemente da rota de adminis-tração.
b) Atividade citotóxica
Determinação in vitro da toxicidade celular em HepG2 em 24 h
As células HepG2 (carcinoma hepatocelular humano) foram ob-tidas na American Type Culture Collection (ATCC) e cultivadas em Meio Es-sencial Mínimo de Eagle (EagIe) com solução de sais equilibrados de Earleajustada para conter 1,87 mM de Glutamax® I, 0,1 mM de aminoácidos nãoessenciais, 1,0 mM de piruvato de sódio, 100000 U/L de penicilina, 10000pg/L de estreptomicina 90%; soro fetal bovino, 10%. O Promega CeIITiter96® Aqueous Non-Radioactive Cell Viability Assay contém o composto detetrazólio [3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazólio, sal interno (MTS). A conversão de MTS no produto de forma-zan solúvel aquoso é realizada pelas enzimas desidrogenases encontradasem células metabolicamente ativas. A quantidade de produto de formazan édiretamente proporcional ao número de células vivas em cultura.
Os compostos foram dissolvidos em DMSO para atingir umaconcentração inicial de 100 mM. Foram feitas diluições em série partindodessa solução estoque em DMSO para atingir concentrações de 10, 1, 0,1 e0,01 mM. A solução estoque e as diluições em série foram então diluídas1:100 com meio de cultura de células para a obtenção de seis concentra-ções finais de ensaio de 1000, 100, 10, 1, 0.1 e 0,01 μΜ. A concentraçãofinal de DMSO em todos os cavidades era de 1% v/v. As células HepG2 fo-ram incubadas com os compostos de teste durante 24 horas. A viabilidadecelular relativa foi determinada espectrofotometricamente a 490 nm após aadição do corante MTS e uma incubação de mais uma hora. O tamoxifenofoi utilizado como o controle positivo.
A porcentagem de absorbância das amostras tratadas com oartigo de teste foi comparada com a da amostra não-tratada para calcular aporcentagem de controle. Os resultados deste teste são fornecidos na Tabela 4.Tabela 4. Determinação da toxicidade celular em HepG2
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Conseqüentemente, os compostos dos exemplos de preparação2, 4, 6 e 8 exibem surpreendentemente menos citotoxicidade que os com-postos da técnica anterior, conferindo assim um melhor perfil de segurançapara aos compostos da presente invenção,
c) Estabilidade metabólica
Determinação in vitro da estabilidade metabólica na fração citosólica de he-patócitos humanos
Os compostos foram dissolvidos em DMSO para atingir umaconcentração inicial de 10 mM. Esta solução estoque foi então diluída comsolvente e tampão para a obtenção da concentração final do ensaio de 5μΜ. Os compostos foram testados em uma única concentração de 5 μΜ emduplicata incubando com 1,0 mg/mL de citosol humano agrupado (obtido naXenotech pie) a 37°C. O metabolismo foi avaliado na presença ou na au-sência de co-fatores e medido na forma da perda do composto original atra-vés da análise de LC/MS em pontos de tempo de O, 60 e 120 minutos. Foientão calculada a porcentagem de composto original remanescente. Foi uti-lizado um método genérico de LC:
Fase móvel: A = 0,1% de ácido fórmico em água
B = 0,1 % de ácido fórmico em acetonitrila
Coluna de HPLC: Higgins Clipius C18 5μιτι, 50 χ 3mm
Vazão: 2 mL.min"1<table>table see original document page 21</column></row><table>
Os resultados deste teste são fornecidos na Tabela 5.
Tabela 5. Estabilidade metabólica na fração citosólica de hepatócitos humanos
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Surpreendentemente alguns compostos da presente invençãoexibem uma maior estabilidade metabólica comparativamente aos compos-tos da técnica anterior, prevendo assim um melhor perfil farmacocinéticopara os presentes compostos,
d) Perfil farmacocinético
Determinação in vivo do perfil farmacocinético após uma única dosagem
O composto do exemplo de preparação 2 foi testado em relaçãoao perfil farmacocinético após a administração intravenosa. O Indiplon foiutilizado como o composto de referência. Três ratos Sprague-Dawley ma-chos, pesando 250-300 g foram utilizados para cada composto. A amostra-gem foi realizada através da perfuração do seio retroorbital nos pontos detempo a seguir 2,5, 5, 30, 60, 120, 180, 300 e 420 min após a administra-ção. As amostras foram mantidas em um banho de gelo até a separação doplasma. Os animais foram anestesiados por isoflurano inalado em cada ex-tração. O plasma foi separado por centrifugação (10 min, 4°C, 4500 rpm) earmazenado à temperatura abaixo de -70 0C até a análise.Foi utilizado um método analítico baseado em uma extração decada composto por extração líquido-sólido e na subseqüente determinaçãopor LC/MS ou LC/MS/MS utilizando um padrão interno (IS).
Foi realizado o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos (AUCo-t= área sob a curva partindo de zero até o último ponto de tempo de extra-ção, Cl = eliminação, 11/2 = meia-vida e Vd = volume de distribuição) de acor-do com a análise sem ser dos compartimentos. Os resultados são mostrados na Tabela 6.
Tabela 6. Parâmetros farmacocinéticos
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Os resultados experimentais exibem um perfil farmacocinéticobastante diferente para o composto do exemplo 2 quando comparado com ocomposto da técnica anterior lndiplon. Na verdade, a área sob a curva é57% maior para o composto do exemplo de preparação 2, indicando assimuma maior exposição ao produto; a eliminação é 20% menor enquanto suameia-vida é 76% maior, revelando assim uma taxa de eliminação mais lenta;e finalmente o volume de distribuição é 212% maior, sugerindo uma distribu-ição extensiva para compartimentos não aquosos profundos (isto é, cérebro)comparada à do indiplon. Os parâmetros farmacocinéticos se correlacionamcom algumas descobertas farmacológicas com animais. Por exemplo, noteste de atividade sedativa - hipnótica in vivo em camundongos (3 μιτιοΙ/kgpo) a porcentagem de inibição diminui de 74% (5 minutos) para 67% (60minutos) para o indiplon, em contraste o dito parâmetro permanece constan-te a 84% para o composto do exemplo de preparação 2. As ditas proprieda-des farmacocinéticas surpreendentes mostram que o composto da presenteinvenção fornece uma melhor qualidade de sono evitando assim atos dedespertar noturnos e conferindo um sono mais profundo e contínuo.
Os exemplos não-limitantes a seguir ilustram o âmbito da presente invenção.
Exemplo de preparação 1: N-[5-(3-Dimetilamino-acriIoil)-2-flúor-fenil]-N-metil-acetamida
3,3 g (16,9 mmols) de N-(5-acetil-2-flúor-fenil)-acetamida foramdissolvidos em 8,36 mL (7,49 g) (62,89 mmols) de dimetilacetal N1N-dimetilformamida e a solução resultante foi submetido ao refluxo durante 6,5horas. O excesso de reagente volátil foi removido através de destilação empressão reduzida para fornecer um produto bruto que foi cristalizado partin-do de acetato de etila. Foram obtidos 3,32 g de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-flúor-fenil]-acetamida na forma de um sólido branco-amarelado (rendimen-to de 78,6%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 2,21 (3H, s), 2,89 (3H, s), 3,11 (3H, s), 5,65(1H, d, J= 12,8 Hz), 7,05-7,1 (1H, m), 7,62-7,68 (2H, m), 7,77 (1H, d, J= 12,4Hz), 8,71-8,73 (1H, m).
MS (ES) m/z = 251 (MH+)
HPLC = 99.8%
1,5 g (5,99 mmols) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-flúor-fenil]-acetamidafoi dissolvido em 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida seca. À solução formada a0°C e sob atmosfera inerte, foi adicionado 0,29 g (7,31 mmols) de hidreto desódio. Após agitar durante 30 minutos, uma solução de 0,94 g (6,59 mmols)de iodeto de metila em 5 mL de Ν,Ν-dimetilformamida seca foi adicionada ea agitação foi mantida à temperatura ambiente durante 5 h. O solvente foiremovido através de destilação em pressão reduzida. Ao resíduo resultanteforam adicionados 30 mL de diclorometano e 10 mL de água. As duas ca-madas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com 30 mL de diclo-rometano. As camadas orgânicas foram lavadas com 40 mL de água e se-gas em sulfato de magnésio. A camada de diclorometano foi evaporada atéa secura para fornecer um óleo que, cristalizando partindo de acetato deetila, forneceu 804 mg de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-flúor-fenil]-N-metil-acetamida na forma de um sólido branco-amarelado (rendimento de 50,8%).1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,85 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,22(3H, s), 5,62 (1H, d, J= 12,4 Hz), 7,16-7,25 (1H, m), 7,78-7,89 (3H, m).
MS (ES) m/z= 265 (MH+)
HPLC = 94,9%
Exemplo de preparação 2: N-{2-Flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida
Uma mistura de 0,073 g (0,38 mmol) de (5-amino-1 H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-il-metanona e 0,1 g (0,38 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-flúor-fenil]-N-metil-acetamida em 10mL de ácido acético glacial foi subme-tida ao refluxo durante 2,5 horas e então o solvente foi removido através dedestilação em pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados 15mL de diclorometano e 10 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio.
As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com 10mL de diclorometano. As camadas orgânicas foram lavadas com 10 mL deágua e secas em sulfato de magnésio. A camada de diclorometano foi eva-porada até a secura para fornecer um óleo que, na presença de acetato deetila, forneceu 112 mg de N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida na forma de um sólido (rendimentode 75%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,98 (3H, s,), 3,3 (3H, s), 7,13 (1H, d, J= 4Hz), 7,18-7,20 (1H, m), 7,42 (1H, t, J= 8,8 Hz), 7,71 (1H, d, J= 5,2 Hz), 8,02-8,08 (2H, m), 8,12 (1H, dd, J= 2,4 e 7,6 Hz), 8,71 (1H, s), 8,82 (1H, d, J= 4 Hz).
MS (ES) m/z =395 (MH+)
HPLC = 99,2%
p.f.= 165-167°C
Exemplo de preparação 3: N-[2-Cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-acetamida
4,46 g (21,1 mmols) de N-(5-acetil-2-cloro-fenil)-acetamida foram dissolvidosem 10,4 mL (9,34 g) (78,39 mmols) de dimetilacetal Ν,Ν-dimetilformamida ea solução resultante foi submetida ao refluxo durante 6,5 horas. O excessode reagente volátil foi removido através de destilação em pressão reduzidapara fornecer um produto bruto que foi cristalizado partindo de acetato deetila. Foram obtidos 4,53 g de N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-acetamida na forma de um sólido branco-amarelado (rendimento de 80,5%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 2,24 (3H, s), 2,90 (3H, s), 3,12 (3H, s), 5,66(1H, d, J= 12,4 Hz), 7,38 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,62 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,69(1H, s), 7,77 (1H, d, J= 12,4 Hz), 8,7 (1H, s).
MS (ES) m/z = 267 (MH+)
HPLC = 98,3%
1,0 g (3,75 mmols) de N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-acetamidaforam dissolvidos em 10 mL de Ν,Ν-dimetilformamida seca. À solução for-mada a 0°C e sob atmosfera inerte, foi adicionado 0,18 g (4,57 mmols) dehidreto de sódio. Após agitar durante 30 minutos, uma solução de 0,59 g(4,12 mmols) de iodeto de metila em 3 mL de Ν,Ν-dimetilformamida seca foiadicionada e a agitação foi mantida à temperatura ambiente durante 5 h. Osolvente foi removido através de destilação em pressão reduzida. Ao resí-duo resultante foram adicionados 30 mL de diclorometano e 10 mL de água.
As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com 30mL de diclorometano. As camadas orgânicas foram lavadas com 40 mL deágua e secas em sulfato de magnésio. A camada de diclorometano foi eva-porada até a secura para fornecer um óleo que, cristalizando partindo deacetato de etila-hexano, forneceu 928 mg de N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-acetamida na forma de um sólido branco-amarelado(rendimento de 88,16%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,79 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,19(3H, s), 5,61 (1H, d, J= 12,4 Hz), 7,50 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,79-7,85 (3H, m).
MS (ES) m/z= 281 (MH+)
HPLC = 100%
Exemplo de preparação 4: N-{2-Cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamidaUma mistura de 0,083 g (0,43 mmol) de (5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-il-metanona e 0,12 g (0,43 mmol) de N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-acetamida em 12 mL de ácido acéticoglacial foi submetida ao refluxo durante 1,5 hora e então o solvente foi re-movido através de destilação em pressão reduzida. Ao resíduo resultanteforam adicionados 15 mL de diclorometano e 10 mL de solução saturada debicarbonato de sódio. As duas camadas foram separadas e a camada a-guosa foi lavada com 10 mL de diclorometano. As camadas orgânicas foramlavadas com 10 mL de água e secas em sulfato de magnésio. A camada dediclorometano foi evaporada até a secura para fornecer um óleo que, napresença de acetato de etila, forneceu 139 mg de N-{2-cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida na forma deum sólido (rendimento de 79%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,92 (3H, s,), 3,27 (3H, s), 7,15 (1H, d, J= 4,8Hz), 7,19-7,21 (1H, m), 7,70-7,71 (1H, m), 7,73 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,02 (1H,dd, J= 2,4 e 7,6 Hz),8,06-8,07 (1H, m), 8,12 8(1 H, d, J= 2 Hz), 8,71 (1H, s),8,83 (1H, d, J= 4 Hz).
MS (ES) m/z= 411 (MH+)
HPLC = 99,6%
p.f.= 191-193°C
Exemplo de preparação 5: N-[5-(3-Dimetilamino-acriloil)-2-flúor-fenil]-N-metil-metanossulfonamida
1,66 g (6,77 mmols) de N-(5-acetil-2-flúor-fenil)-N-metil-metanossulfonamidaforam dissolvidos em 3,35 mL (3,0 g) (25,18 mmols) de dimetilacetal N,N-dimetilformamida e a solução resultante foi submetida ao refluxo durante 2,5horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. Ao sólido formadoforam adicionados 20 mL de n-hexano e filtrados para fornecer um sólidoque foi cristalizado partindo de acetato de etila. Foi obtido 1,37 g de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-flúor-fenil]-N-metil-metanossulfonamida na forma deum sólido branco-amarelado (rendimento de 67,4%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 2,92 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,31(3H, s), 5,61 (1H, d, J= 12,8 Hz),7,13-7,18 (1H, m), 7,78 (1H, d, J= 12,8 Hz),7,88-7,93 (2Η, m).
MS (ES) m/z= 301 (ΜΗ+)
HPLC = 97,99%
Exemplo de preparação 6: N-{2-Flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanossulfonamida
Uma mistura de 0,064 g (0,33 mmol) de (5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-il-metanona e 0,1 g (0,33 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-flúor-fenil]-N-metil-metanossulfonamida em 10 mL de ácido acético glacialfoi submetida ao refluxo durante 2,5 horas e então o solvente foi removidoatravés de destilação em pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adi-cionados 15 mL de diclorometano e 10 mL de solução saturada de bicarbo-nato de sódio. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foilavada com 10 mL de diclorometano. As camadas orgânicas foram lavadascom 10 mL de água e secas em sulfato de magnésio. A camada de dicloro-metano foi evaporada até a secura para fornecer um óleo que, na presençade acetato de etila, forneceu 111 mg de N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanossulfonamida na forma deum sólido (rendimento de 77%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 3,01 (3H, s,), 3,39 (3H, s), 7,13 (1H, d, J= 4,4Hz), 7,18-7,20 (1H, m), 7,36-7,41 (1H, m), 7,70 (1H, dd, J= 1,2 e 5,2 Hz),8,07-8,09 (1H, m), 8,11-8,17 (2H, m), 8,7 (1H, s), 8,80 (1H, d, J= 4,8 Hz).
MS (ES) m/z= 431 (MH+)
HPLC = 98,6%
p.f .= 194-196°C
Exemplo de preparação 7: N-[2-Cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-metanossulfonamida
1,0 g (4,04 mmols) de N-(5-acetil-2-cloro-fenil)-metanossulfonamida foram dissolvidos em 10 mL de N,N-dimetilformamidaseca e 2,69 mL (2,41 g) (20,19 mmols) de dimetilacetal N,N-dimetilformamida. A solução resultante foi submetida ao refluxo durante 2horas. O solvente e o excesso de reagente volátil foram removidos atravésde destilação em pressão reduzida para fornecer um óleo que, na presençade acetato de etila, forneceu 1,04 de um produto bruto. Este foi submetido àcromatografia (sílica-gel) utilizando acetato de etila/2-propanol como eluen-te. Foi obtido 0,51 g de N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-metanossulfonamida na forma de um sólido branco-amarelado (rendimentode 40%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 2,9 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,3 (3H,S), 5,61 (1H, d, J= 12,4 Hz),7,48 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,78 (1H, d, J= 12,8 Hz),7,83 (1H, dd, J= 8,8-1,6 Hz), 7,93 (1H, d, J= 1,6 Hz).
MS (ES) m/z = 317 (MH+)
HPLC = 87,58%
Exemplo de preparação 8: N-{2-Cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanossulfonamida
Uma mistura de 0,076 g (0,39 mmol) de (5-amino-1 H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-il-metanona e 0,124 g (0,39 mmol) de (N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-metanossulfonamida em 10 ml_ de ácidoacético glacial foi submetida ao refluxo durante 1,5 hora e então o solventefoi removido através de destilação em pressão reduzida. Ao resíduo resul-tante foram adicionados 15 mL de diclorometano e 10 ml_ de solução satu-rada de bicarbonato de sódio. As duas camadas foram separadas e a ca-mada aquosa foi lavada com 10 mL de diclorometano. As camadas orgâni-cas foram lavadas com 10 mL de água e secas em sulfato de magnésio. Acamada de diclorometano foi evaporada até a secura para fornecer um óleoque, na presença de acetato de etila, forneceu 128 mg de N-{2-cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanossulfonamida na forma de um sólido (rendimento de 73%).
1H RMN(400 MHz, CDCI3): δ 3,09 (3H, s,), 3,38 (3H, s), 7,15 (1H, d, J= 4,8Hz), 7,19-7,20 (1H, m), 7,68-7,71 (2H, m), 8,07-8,09 (2H, m), 8,19 (1H, d, J=2 Hz), 8,71 (1H, s), 8,82 (1H, d, J= 4,4 Hz).
MS (ES) m/z =447 (MH+)
HPLC = 98,1%
p.f.= 241 -243°CExemplo de preparação 9: N-[5-(3-Dimetilamino-acriloH)-2-flúor-fenil]-N-prop-2-inil-metanossulfonamida
1,2 g (4,46 mmols) de N-(5-acetil-2-flúor-fenil)-N-prop-2-inil-metanossulfonamida foi dissolvido em 3 mL (2,7 g) (22,58 mmols) de dimeti-lacetal Ν,Ν-dimetilformamida e a solução resultante foi submetida ao refluxodurante 2,5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e 20 mLde n-hexano foram adicionados. O óleo obtido foi submetido à cromatografia(sílica-gel) utilizando acetato de etila/2-propanol como eluente. Foi obtido0,46 g de um sólido branco-amarelado. Este sólido foi cristalizado em aceta-to de etila e foi obtido 0,213 g de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-flúor-fenil]-N-prop-2-inil-metanossulfonamida (rendimento de 14,7%).1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 2,35 (1H, m), 2,92 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,15(3H, s), 4,43 (2H,m), 5,61 (1H, d, J= 12,8 Hz),7,16-7,21 (1H, m), 7,79 (1H, d,J= 12,8 Hz), 7,91-7,94 (1H, m), 8,01-8,04 (1H, m).
MS (ES) m/z = 325 (MH+)
HPLC = 91,63%
Exemplo de preparação 10: N-{2-Flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-prop-2-inil-metanossulfonamida
Uma mistura de 0,108 g (0,56 mmol) de (5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-il-metanona e 0,198 g (0,61 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-flúor-fenil]-N-prop-2-inil-metanossulfonamida em 10 mL de ácidoacético glacial foi submetida ao refluxo durante 2 horas e então o solventefoi removido através de destilação em pressão reduzida. Ao resíduo resul-tante foram adicionados 15 mL de diclorometano e 10 mL de solução satu-rada de bicarbonato de sódio. As duas camadas foram separadas e a ca-mada aquosa foi lavada com 10 mL de diclorometano. As camadas orgâni-cas foram lavadas com 10 mL de água e secas em sulfato de magnésio. Acamada de diclorometano foi evaporada até a secura para fornecer um óleoque, na presença de acetato de etila, forneceu 156 mg de N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-prop-2-inil-metanossulfonamida na forma de um sólido (rendimento de 61%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 2,39 (1H, s), 3,16 (3H, s,), 4,50 (2H, s), 7,14(1 Η, d, J= 4,4 Hz), 7,18-7,20 (1Η, m), 7,40-7,44 (1H, m), 7,70 (1H, m), 8,07-8,09 (1H, m), 8,18-8,21 (1H, m), 8,24-8,26 (1H, m), 8,7 (1H, s), 8,80 (1H, d, J= 4,8 Hz).
MS (ES) m/z =455 (MH+)
HPLC = 94,9%
p.f.= 149-153°C
Exemplo de composição 1: Comprimidos de 5 mg
Composto do exemplo de preparação 25,0 mg
Dióxido de silício coloidal 0,6 mg
Croscarmelose de sódio 12,0 mg
Talco 4,0 mg
Estearato de magnésio 1,5 mg
Polissorbato 80 1,0 mg
Lactose 75,0 mg
Hidroxipropil metilcelulose 3,0 mg
Polietileno glicol 4000 0,5 mg
Dióxido de titânio E171 1,5 mg
Celulose microcristalina q.s. para 125,0 mg
Exemplo de composição 2: Cápsulas de 10 mg
Composto do exemplo de preparação 2 10,0 mg
Dióxido de silício coloidal 0,6 mg
Crospovidona 12,0 mg
Talco 4,0 mg
Estearato de magnésio 1,5 mg
Lauril sulfato de sódio 1,5 mg
Lactose 77,0 mg
Gelatina 28,5 mg
Dióxido de titânio E171 1,5 mg
Indigotin E132 0,02 mg
Celulose microcristalina q.s. para 155,0 mgExemplo de composição 3: Gotas para uso oral
<table>table see original document page 31</column></row><table>
Exemplo de composição 4: Comprimidos de 2,5 mg
<table>table see original document page 31</column></row><table>
Exemplo de composição 5: Cápsulas de 5 mg_
<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>

Claims (24)

1. Composto da fórmula (I):<formula>formula see original document page 33</formula>em queR representa uma alquila(CrC6);R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila(CrC6) e alquinila(CrC6);X representa um átomo de halogênio; eY é selecionado do grupo que consiste em -CO- e -SO2-;e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é metila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é metila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 éprop-2-inila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é flúor.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é cloro.
7. Composto que é selecionado do grupo que consiste em:N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;N-{2-cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanossulfonamida;N-{2-cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanossulfonamida; eN-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)^irazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-prop--2-inil-metanossulfonamida;e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
8. Processo para preparação de um composto da fórmula (I)como definido na reivindicação 1, que compreende a reação de um intermediário (II): <formula>formula see original document page 34</formula> em que R1 R1, X e Y são como definidos em (I) e Q é um grupo de saídaapropriado selecionado do grupo que consiste em N(dialquila(C-i-C6)), alquil-tio(CrC6) e alcóxi(CrC6), com o intermediário (III): <formula>formula see original document page 34</formula> e alternativamente, o tratamento dos compostos resultantes na forma debase livre, com um ácido para formar um sal dos mesmos.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, que compreendea utilização do intermediário da fórmula (II) em que Q é selecionado do gru-po que consiste em dimetilamino, metiltio e metóxi.
10. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, paraa preparação de um medicamento para o tratamento ou para a prevençãode ansiedade em um mamífero.
11. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, paraa preparação de um medicamento para o tratamento ou para a prevençãode epilepsia em um mamífero.
12. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, paraa preparação de um medicamento para o tratamento ou para a prevençãode distúrbios do sono em um mamífero.
13. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, paraa preparação de um medicamento para o tratamento ou para a prevençãode insônia em um mamífero.
14. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, paraa preparação de um medicamento para indução de sedação por hipnose emum mamífero.
15. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, paraa preparação de um medicamento para indução de anestesia em um mamí-fero.
16. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, paraa preparação de um medicamento para a modulação do tempo necessáriopara induzir o sono e sua duração em um mamífero.
17. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, paraa preparação de um medicamento para indução de relaxamento muscularem um mamífero.
18. Composição farmacêutica que compreende uma quantidadeterapeuticamente eficiente de um composto como definido na reivindicação-1, junto com quantidades apropriadas de excipientes ou veículos farmaceu-ticamente aceitáveis.
19. Processo para preparação do intermediário de enaminonada fórmula (VI): <formula>formula see original document page 35</formula> em que R, R1, X e Y são como descrito anteriormente, atravésa) da reação da acetofenona correspondente (IV):<formula>formula see original document page 36</formula>em que R, X e Y são como descrito anteriormente, com dimetilacetal N,N-dimetilformamida ou terc-butoxibis (dimetilamino) metano; eb) da alquilação da enaminona resultante da fórmula (V'):<formula>formula see original document page 36</formula>em que R, X e Y são como descritos anteriormente, através da formação deum ânion com um composto de hidreto e da reação subseqüente com umhalogeneto de alquila da fórmula ZR1, em que Z é um átomo de halogênio eR1 é como descrito anteriormente.
20. Processo de acordo com a reivindicação 19, em que o com-posto de hidreto é hidreto de sódio e Zé iodo.
21. Processo para a preparação do intermediário de enaminonada fórmula (VI), de acordo com a reivindicação 19, através da reação da acetofenona correspondente (V):<formula>formula see original document page 36</formula>em que R1 Ri1 X e Y são como descritos anteriormente, com dimetilacetalΝ,Ν-dimetilformamida ou terc-butoxibis (dimetilamino) metano.
22. Processo para a preparação do intermediário de enaminonada fórmula (VII):<formula>formula see original document page 37</formula>em que ReX são como definidos anteriormente, através da reação da ace-tofenona (IV'):<formula>formula see original document page 37</formula>com dimetilacetal N,N-dimetilformamida.
23. Processo para a preparação do intermediário de enaminonada fórmula (X):<formula>formula see original document page 37</formula>em que R1 X e Y são como descritos anteriormente, através:a) da reação da acetofenona (VIII):<formula>formula see original document page 37</formula>em que X é como definido anteriormente, com dimetilacetal N,N-dimetilformamida; eb) da alquilação da enaminona resultante da fórmula (IX):<formula>formula see original document page 38</formula>em que X é como descrito anteriormente, com o cloreto do ácido sulfônicoou do ácido carboxílico correspondente da fórmula CIYR, em que ReY sãocomo descrito anteriormente.
24. Composto intermediário de enaminona que é selecionado dogrupo que consiste em:N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-flúor-fenil]-N-metil-acetamida;N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-acetamida;N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-flúor-fenil]-N-metil-metanossulfonamida;N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-metanossulfonamida; eN-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-flúor-fenil]-N-prop-2-inil-metanossulfonamida.
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