ES2327278T3 - Hidrazidas del acido imidazo(1,2-a)piridin-3-il-acetico, procesos, usos y composiciones. - Google Patents
Hidrazidas del acido imidazo(1,2-a)piridin-3-il-acetico, procesos, usos y composiciones. Download PDFInfo
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Abstract
Una hidrazida del ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-il-acético de fórmula (I): ** ver fórmula** R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquil(C1-C6) de cadena lineal o ramificada, alquenil(C2-C6), alquinil(C2-C6) y cicloalquil(C3-C6); R 2 y R 3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquil(C 1-C 6) de cadena lineal o ramificada, alquenil(C 2-C 6), alquinil(C 2-C 6), cicloalquil(C 3-C 6) y R 4CO, o bien R 2 y R 3 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo NCR5R6; R 4 se selecciona del grupo que consiste en alquil(C 1-C 6) de cadena lineal o ramificada, cicloalquil(C 3-C 6), aril opcionalmente sustituido y heteroaril opcionalmente sustituido; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquil(C1-C6) de cadena lineal o ramificada, cicloalquil(C3- C 6) y aril opcionalmente sustituido; R6 se selecciona del grupo que consiste en alquil(C1-C6) de cadena lineal o ramificada, cicloalquil(C3-C6) y aril opcionalmente sustituido; o bien R 5 y R 6 pueden formar, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; y las respectivas sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, hidratos, tautómeros, solvatos, y estereoisómeros.
Description
Hidrazidas del ácido
imidazo[1,2-a]piridin-3-il-acético,
procesos, usos y composiciones.
La presente invención se refiere a agentes con
afinidad sobre el receptor GABA_{A}, concretamente a hidrazidas
del ácido
imidazo[1,2-a]piridin-3-il-acético,
y más concretamente a hidrazidas del ácido
(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acético.
El receptor GABA_{A} (ácido
gama-aminobutírico_{A}) es una proteína de
estructura pentamérica que forma un canal iónico de membrana. El
receptor GABA_{A} está implicado en la regulación de la sedación,
la ansiedad, la tensión muscular, la actividad epileptogénica y las
funciones de la memoria. Estas acciones se deben a subunidades
definidas del receptor GABA_{A}, especialmente las subunidades
\alpha_{1} y \alpha_{2}.
La sedación es modulada por la subunidad
\alpha_{1}. El Zolpidem se caracteriza por una gran afinidad
sobre los receptores \alpha_{1} y su acción sedante e hipnótica
es mediada por dichos receptores in vivo. Análogamente, la
acción hipnótica del Zaleplón está mediada también por los
receptores \alpha_{1}.
La acción ansiolítica del Diazepam está mediada
por el aumento de la transmisión GABAérgica en una población de
neuronas que expresan los receptores \alpha_{2}. Esto indica que
los receptores \alpha_{2} son dianas altamente específicas para
el tratamiento de la ansiedad.
La relajación muscular en el Diazepam está
mediada principalmente por los receptores \alpha_{2}, dado que
estos receptores exhiben una expresión altamente específica en la
médula espinal.
El efecto anticonvulsivo del Diazepam se debe en
parte a los receptores \alpha_{1}. En el Diazepam, compuesto
que disminuye la memoria, la amnesia anterógrada está mediada por
los receptores \alpha_{1}.
El receptor GABA_{A} y sus subunidades
\alpha_{1} y \alpha_{2} han sido revisados extensamente por
H. Möhler y col. (J. Pharmacol. Exp. Ther.,300, 2-8,
2002); H. Möhler y col. (Curr. Opin. Pharmacol.,1,
22-25, 2001); U. Rudolph y col.(Nature, 401,
796-800, 1999); y D. J. Nutt y col. (Br. J.
Psychiatry, 179, 390-396, 2001).
El Diazepam y otras benzodiazepinas clásicas se
usan comúnmente como ansiolíticos, hipnóticos, anticonvulsivos y
relajantes musculares. Sus efectos secundarios incluyen la amnesia
anterógrada, la disminución de la actividad motora y la
potenciación de los efectos del etanol.
El insomnio es una enfermedad altamente
prevalente. En su forma crónica afecta a un 10% de la población y a
un 30% cuando además se calcula el insomnio transitorio. El insomnio
se describe como la dificultad en quedarse dormido o en mantener el
sueño y está asociado a importantes efectos de resaca al día
siguiente tales como cansancio, falta de energía, baja
concentración e irritabilidad. El impacto social y sanitario de esta
dolencia es importante y da lugar a evidentes repercusiones
socioeconómicas.
Los tratamientos farmacológicos utilizados para
tratar el insomnio incluyeron en primer lugar los barbitúricos y el
hidrato de cloral, pero estos medicamentos provocan numerosos
efectos adversos reconocidos (toxicidad por sobredosis, inducción
metabólica, dependencia y tolerancia elevadas) además afectan la
arquitectura del sueño disminuyendo sobre todo la duración y el
número de etapas del sueño REM. Posteriormente, las benzodiazepinas
supusieron un importante avance terapéutico a causa de su menor
toxicidad, pero siguieron presentando problemas graves de
dependencia, relajación muscular, amnesia y fenómenos de rebote del
insomnio al retirar la medi-
cación.
cación.
La última aproximación terapéutica reconocida ha
sido la introducción de los compuestos hipnóticos
no-benzodiazepínicos como las
pirrolo[3,4-b]pirazinas (Zopiclona),
las imidazo[1,2-a]piridinas (Zolpidem)
y por último las
pirazolo[1,5-a]pirimidinas
(Zaleplón). Posteriormente, han iniciado el desarrollo dos nuevas
pirazolo[1,5-a]pirimidinas, el
Indiplón y el Ocinaplón, este último con acción más bien
ansiolítica. Todos estos compuestos presentan una rápida inducción
del sueño y poseen menores efectos de resaca al día después, menor
potencial de abuso y menor riesgo de insomnio de rebote que las
benzodiazepinas. El mecanismo de acción de estos compuestos es la
activación alostérica del receptor GABA_{A} mediante su unión al
lugar de unión de las benzodiazepinas (C.F.P. George, The Lancet,
358, 1623-1626, 2001). Si bien las benzodiazepinas
son ligandos inespecíficos en el lugar de unión del receptor
GABA_{A}, el Zolpidem y Zaleplón muestran una mayor selectividad
por la subunidad \alpha_{1}. A pesar de ello siguen afectando
la arquitectura del sueño y en tratamientos prolongados pueden
inducir depen-
dencia.
dencia.
La investigación de nuevos compuestos activos
para el tratamiento del insomnio responde a una necesidad sanitaria
fundamental porque incluso los hipnóticos de reciente introducción
en terapéutica siguen afectando la arquitectura del sueño y en
tratamientos prolongados pueden inducir dependencia.
Es por tanto deseable concentrarse en el
desarrollo de nuevos hipnóticos con menor riesgo de efectos
secundarios.
La presente invención se refiere a nuevas
hidrazidas del ácido
imidazo[1,2-a]piridin-3-il-acético,
las cuales son activas frente al receptor GABA_{A} y,
particularmente, frente a las subunidades \alpha_{1} y
\alpha_{2} de dicho receptor. Como consecuencia, los compuestos
de la presente invención son útiles para el tratamiento y la
prevención de todas aquellas enfermedades mediadas por las
subunidades \alpha_{1} y \alpha_{2} del receptor
GABA_{A}. Son ejemplos no limitativos de dichas enfermedades, las
alteraciones del sueño, preferentemente el insomnio, la ansiedad y
la epilepsia. Son ejemplos no limitativos de las indicaciones
propias de los compuestos de la presente invención todas aquellas
enfermedades o situaciones, tales como el insomnio o la anestesia,
en las que se requiere una inducción del sueño, de la sedación o de
la relajación muscular.
Algunos compuestos de la presente invención
están relacionados estructuralmente al compuesto
N,N,6-trimetil-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina-3-acetamida,
Zolpidem, descrito en la Patente US 4,382,938, pero son distintos a
nivel de patentabilidad a causa de sus mejores propiedades tal como
se relacionan en la sección "Descripción detallada de la
invención".
Así, la presente invención describe una nueva
clase de compuestos representados por la fórmula (I):
y las correspondientes sales
farmacéuticamente aceptables, polimorfos, hidratos, tautómeros,
solvatos, y estereoisómeros, donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son
tal como se define más abajo, los cuales son ligandos del receptor
GABA_{A}.
Es otro objeto de la invención proporcionar
procedimientos de síntesis para preparar los compuestos de fórmula
(I) o sus sales farmacéuticamente aceptables.
También forma parte de la invención el uso de
los compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente
aceptables, para la preparación de un medicamento para tratar o
prevenir las enfermedades asociadas con la modulación del receptor
GABA_{A} tales como la ansiedad, epilepsia y trastornos del sueño
incluyendo el insomnio, y para inducir
sedación-hipnosis, anestesia, sueño y relajación
muscular.
La presente invención se refiere a nuevas
hidrazidas del ácido
(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acético
de fórmula (I):
donde
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}) de cadena
lineal o ramificada,
alquenil(C_{2}-C_{6}),
alquinil(C_{2}-C_{6}) y
cicloalquil(C_{3}-C_{6});
R_{2} y R_{3} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquil(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o
ramificada, alquenil(C_{2}-C_{6}),
alquinil(C_{2}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{6}) y R_{4}CO, o
bien R_{2} y R_{3} pueden formar, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico de
5-6 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo
NCR_{5}R_{6};
R_{4} se selecciona del grupo que consiste en
alquil(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o
ramificada, cicloalquil(C_{3}-C_{6}),
aril opcionalmente sustituido y heteroaril opcionalmente
sustituido;
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}) de cadena
lineal o ramificada,
cicloalquil(C_{3}-C_{6}) y aril
opcionalmente sustituido;
R_{6} se selecciona del grupo que consiste en
alquil(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o
ramificada, cicloalquil(C_{3}-C_{6}) y
aril opcionalmente sustituido;
o bien R_{5} y R_{6} pueden formar, junto
con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo de
5-6 miembros opcionalmente sustituido; y
las correspondientes sales farmacéuticamente
aceptables, polimorfos, hidratos, tautómeros, solvatos, y
estereoisómeros.
Preferiblemente R_{1} se selecciona del grupo
que consiste en hidrógeno y metil; y R_{2} y R_{3} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
acetil y 2-tiofencarbonil, o bien R_{2} y R_{3}
forman, junto con al átomo de nitrógeno al cual están unidos, un
heterociclo seleccionado entre 1-morfolinil y
1,2,4-triazin-4-il,
o un grupo NCR_{5}R_{6} seleccionado entre etilidenamino,
isopropilidenamino y 4-clorobencilidenamino.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" aquí empleado incluye cualquier sal formada con ácidos
orgánicos e inorgánicos, tales como el ácido bromhídrico,
clorhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, acético, adípico,
aspártico, benceno-sulfónico, benzoico, cítrico,
etan-sulfónico, fórmico, fumárico, glutámico,
láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, metansulfónico,
1,5-naftalendisulfónico, oxálico, piválico,
propiónico, p-toluenosulfónico, succínico,
tartárico y similares.
La presente invención comprende los
compuestos:
N'-[2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acetil]-hidrazida
del ácido tiofeno-2-carboxílico;
N'-Acetil-hidrazida
del ácido
(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acético;
Hidrazida del ácido
(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]
piridin-3-il)-acético;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-morfolin-4-il-acetamida;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[1,2,4]triazol-4-il-acetamida;
N-Metil-hidrazida
del ácido
(6-metil-2-p-tolil-imidazo
[1,2-a]piridin-3-il)-acético;
(4-Clorobenciliden)-hidrazida
del ácido
(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acético;
Etiliden-hidrazida del ácido
(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acético;
y
Isopropiliden-hidrazida del
ácido
(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para obtener los compuestos de fórmula
(I) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
Los compuestos de la fórmula general (I) se
pueden preparar de acuerdo con la reacción del Esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se lleva a cabo una estereficación de Fischer
del cetoácido (II) con un alcohol ROH para obtener el
correspondiente éster (III). Dicho éster se lleva a bromación en
ácido acético a temperatura ambiente para rendir el
bromo-cetoéster (IV). Una ciclación con
2-amino-5-metilpiridina
(V) proporciona el éster del ácido
imidazo[1,2-a]piridin-3-il-acético
(VI). Finalmente, la sustitución acílica empleando una hidrazina
sustituida (VII) en un disolvente adecuado a reflujo da la
correspondiente hidrazida final del ácido
imidazo[1,2-a]piridin-3-il-acético
(I). Los disolventes adecuados que se utilizan en esta reacción se
seleccionan preferiblemente entre alcanoles
(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificada,
más preferiblemente metanol, o las respectivas mezclas.
En el caso de las N'-acil
hidrazidas (I, R_{2} = R_{4}CO), se requiere un paso final que
consiste en hacer reaccionar (I, R_{2} = H) con el
correspondiente cloruro de ácido R_{4}COCl en un disolvente
adecuado a temperatura ambiente. Los disolventes adecuados que se
emplean en esta reacción se seleccionan preferiblemente entre los
alcanos halogenados, más preferiblemente el diclorometano. La
reacción tiene lugar convenientemente en presencia de un compuesto
básico. Como compuestos básicos no limitativos se utilizan los
carbonatos alcalino o alcalinotérreos o carbonatos ácidos, o
alquil-, dialquil- o trialquilaminas, específicamente la
trietilamina, o las respectivas mezclas, y similares.
En el caso de las alquil-(o aril-)iden
hidrazidas (I, NR_{2}R_{3} = NCR_{5}R_{6}), se requiere un
paso final que consiste en hacer reaccionar (I, R_{2} = R_{3} =
H) con el correspondiente aldehído o cetona, R_{5}COR_{6}, en
un disolvente adecuado a temperatura ambiente. Los disolventes
adecuados que se emplean en esta reacción se seleccionan
preferiblemente entre los alcanoles
(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificada,
más preferiblemente el metanol, o las respectivas mezclas.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir la ansiedad en
seres humanos o animales mamíferos.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir la epilepsia
en seres humanos o animales mamíferos.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir los trastornos
del sueño en seres humanos o animales mamíferos.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir el insomnio en
seres humanos o animales mamíferos.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
preparación de un medicamento para inducir
sedación-hipnosis en seres humanos o animales
mamíferos.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
preparación de un medicamento para inducir anestesia en seres
humanos o animales mamíferos.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
preparación de un medicamento para modular el tiempo necesario en
inducir sueño y su duración en seres humanos o animales
mamíferos.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
preparación de un medicamento para inducir relajación muscular en
seres humanos o animales mamíferos.
La presente invención también se refiere a un
método de tratamiento o a la prevención de un ser humano o de un
animal mamífero que padecen de enfermedades asociadas a la
modulación del receptor GABA_{A}, el cual consiste en administrar
a dicho ser humano o animal mamífero, que lo requiera, una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o la
respectiva sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato,
tautómero, solvato o estereoisómero junto con los diluyentes o
excipientes farmacéuticamente aceptables. Más concretamente, las
enfermedades asociadas a la modulación del receptor GABA_{A}
comprenden las enfermedades asociadas a la modulación de las
subunidades \alpha_{1} y/o \alpha_{2} del receptor
GABA_{A}. Una lista no limitativa de dichas enfermedades
comprende la ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño, incluyendo
el insomnio, y semejantes.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica que contenga un compuesto
de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo,
hidrato, tautoméro, solvato o estereoisómero en combinación con
excipientes terapéuticamente inertes.
Las composiciones incluyen aquéllas que son
adecuadas para la administración oral, rectal y parenteral
(incluyendo las vías subcutánea, intramuscular e intravenosa), si
bien la vía más adecuada dependerá de la naturaleza y severidad de
la patología que está siendo tratada. La vía de administración más
preferible de la presente invención es la vía oral. Las
composiciones pueden presentarse apropiadamente en forma de
unidosis, y prepararse por medio de cualquiera de los métodos
conocidos en farmacia.
El compuesto activo se puede mezclar con un
excipiente farmacéutico siguiendo las técnicas farmacéuticas
convencionales de formulación. El excipiente puede tomar una gran
variedad de formas dependiendo de la forma de presentación deseada
para la administración, p.ej. la oral o parenteral (incluyendo las
inyecciones intravenosas o infusiones). Al preparar las
composiciones para la presentación oral se pueden emplear cualquiera
de los medios farmacéuticos usuales, los cuales incluyen, por
ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, saborizantes,
conservantes, colorantes y similares en el caso de preparaciones
líquidas orales (tales como, por ejemplo, suspensiones, soluciones,
emulsiones y elixires); aerosoles; o excipientes tales como
almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes
granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y
similares en el caso de preparaciones sólidas orales (tales como,
por ejemplo, polvos, cápsulas, y comprimidos), siendo preferidas
las preparaciones sólidas orales de las preparaciones líquidas
orales.
\newpage
Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y cápsulas representan la forma de unidosis oral más
ventajosa, en cuyo caso se emplean excipientes farmacéuticos
sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden ser recubiertos
empleando técnicas convencionales acuosas o no acuosas.
Un rango de dosificación adecuado para usar es
una dosis total diaria de entre aproximadamente 0.01 mg y
aproximadamente 100.00 mg, dada como administración única o en
dosis divididas si es necesario.
Los compuestos de la presente invención poseen
una alta afinidad por las subunidades \alpha_{1} y
\alpha_{2} del receptor GABA_{A}. Los resultados in
vitro concuerdan con los resultados in vivo obtenidos en
las pruebas de sedación-hipnosis.
De acuerdo con los resultados obtenidos, ciertos
compuestos de la presente invención han demostrado poseer actividad
farmacológica tanto in vitro como in vivo, la cual ha
sido semejante o superior al compuesto del estado de la técnica
Zolpidem. Todos estos resultados apoyan su uso en enfermedades o
afecciones moduladas por las subunidades \alpha_{1} y
\alpha_{2} del receptor GABA_{A}, tales como el insomnio o
anestesia, en los cuales se requiere una inducción del sueño, una
inducción de la sedación o una inducción de la relajación
muscular.
La actividad farmacológica de los compuestos de
la presente invención se ha determinado por medio de los siguientes
ensayos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se han utilizado ratas macho
Sprague-Dawley de peso comprendido entre
200-250 g en el momento del experimento. Tras
decapitación del animal, se extrae el cerebelo (tejido que contiene
mayoritariamente la subunidad \alpha_{1} del receptor
GABA_{A}) y la médula espinal (tejido que contiene
mayoritariamente la subunidad \alpha_{2} del receptor
GABA_{A}). La preparación de las membranas se ha realizado según
el método descrito por J. Lameh y col. (Prog.
Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 24,
979-991, 2000) y H. Noguchi y col. (Eur. J. Pharm.,
434, 21-28, 2002) ligeramente modificado. Los
tejidos, una vez pesados, se suspenden en Tris\cdotHCl 50 mM (pH
7.4), 1:40 (V/V), o sacarosa 0.32 M en el caso de la medula espinal,
se homogeneizan y, a continuación, se centrifugan a 20000 g durante
10 min a 7ºC El pellet obtenido se resuspende en las mismas
condiciones, centrifugándose otra vez. El pellet se resuspende
finalmente a un volumen mínimo y se guarda durante toda la noche a
-80ºC. Al día siguiente, se repite el proceso hasta resuspenderse el
pellet final en una relación 1:10 (V/V) en el caso del cerebelo y
en una relación 1:5 (V/V) en el caso de la medula espinal.
Para estudiar la afinidad de los compuestos se
han realizado ensayos de competición utilizando como ligando
marcado el Flumazenilo. Los ensayos se han realizado según los
métodos descritos por S. Arbilla y col. (Eur. J. Pharmacol., 130,
257-263, 1986); e Y. Wu y col. (Eur. J. Pharmacol.,
278, 125-132, 1995) con placas Microtiter de 96
pocillos. Se incuban las membranas que contienen los receptores
objetos de estudio, el Flumazenilo (marcado radiactivamente a una
concentración final de 1 nM), y concentraciones ascendentes de los
compuesto de ensayo (en un volumen total de 230 \mul en tampón
Tris\cdotHCl 50 mM, pH 7.4). En paralelo, se incuban las membranas
únicamente con el Flumazenilo marcado (unión total, 100%) y en
presencia de una concentración elevada de Flumazenilo sin marcar
(unión inespecífica, estimación % del ligando marcado). Las
reacciones se inician al añadir el ligando marcado y se incuban
durante 60 minutos a una temperatura de 4ºC. Al finalizar el periodo
de incubación, se llevan 200 \mul de la mezcla de reacción a una
placa multiscreen (Millipore) y se filtran utilizando un colector
de vacío y se lavan tres veces con tampón de ensayo frío. Las placas
multiscreeen están equipadas con un filtro GF/B en el cual quedan
retenidas las membranas con los receptores y el ligando marcado que
se ha unido a éstos. Después de lavar, las placas se dejan secar.
Una vez secas, se añade líquido de centelleo y se dejan durante
toda la noche en agitación. El día siguiente se efectúa el recuento
en las placas utilizando un contador de centelleo
Perkin-Elmer
Microbeta.
Microbeta.
Para el análisis de los resultados se ha
calculado el porcentaje de unión específica para cada concentración
del compuesto de ensayo según la ecuación siguiente:
% unión
específica = (X-N/T-N) x
100
donde,
X: cantidad de ligando unido para cada
concentración del compuesto.
T: unión total, cantidad máxima unida al ligando
marcado.
N: unión inespecífica, cantidad de ligando
marcado unido de forma inespecífica, independiente del receptor
utilizado.
\newpage
Todas las concentraciones de cada compuesto se
han ensayado por triplicado y se han utilizado sus valores medios
para determinar los valores experimentales de % de unión específica
frente a la concentración de compuesto. Los datos de afinidad se
expresan como % de inhibición a concentraciones de 10^{-5}M y
10^{-7}M. Los resultados de estas pruebas se detallan en las
Tablas 1 y 2.
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Los efectos in vivo de estos compuestos
han sido evaluados mediante una prueba predictiva de
sedación-hipnosis en ratón (D. J. Sanger y col.,
Eur. J. Pharmacol., 313, 35-42, 1996; y G. Griebel y
col., Psychopharmacology, 146, 205-213, 1999).
Se han utilizado grupos de 5-8
ratones macho CD1 de 22-26 g de peso en el momento
de la prueba. Los compuestos de ensayo se administran, en
suspensión en agar al 0.25% con una gota de Tween 80, por vía
intraperitoneal en dosis únicas equimoleculares y a un volumen de
administración de 10 ml/Kg. Los animales control han recibido sólo
el vehículo. Mediante un aparato Smart System (Panlab, S.L., España)
se cuantifica, el desplazamiento en cm realizado por cada ratón a
intervalos de 5 min durante un período de 30 min después de la
administración Se calcula el porcentaje de inhibición del
desplazamiento de los animales tratados respecto a los animales
control despreciando los primeros 5 min. Los resultados de esta
prueba se detallan en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
En efecto, cuando se obtiene la curva
dosis-respuesta, el compuesto del Ejemplo 3 ha
mostrado in vivo una potencia dos veces mayor en inhibir la
actividad motora espontánea (DI_{50} = 1.9 \mumol/kg) en
comparación al Zolpidem (ID_{50} = 4.4 \mumol/kg), compuesto
del estado de la técnica utilizado como control positivo en este
ensayo.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran
el objeto de la presente invención.
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A una solución de (II) (1 eq) en metanol se
añade gota a gota una solución de H_{2}SO_{4} concentrado (0.5
eq) en metanol. La mezcla se agita a reflujo durante 30 minutos. Se
elimina el disolvente al vacío y el residuo se extrae con
diclorometano/NaOH 1 N y con diclorometano/agua. La fase orgánica se
seca sobre Na_{2}SO_{4} y se filtra, y el disolvente se elimina
al vacío para dar el cetoéster (III, R = CH_{3}).
^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7.77-7.14
(m, 4H, Ar), 3.67 (s, 3H, OCH_{3}), 2.94 (t, 2H, CH_{2}CO),
2.44 (t, 2H, CH_{2}COO), 2.35 (s, 3H, CH_{3}).
MS (ES) m/z = 207 (MH^{+})
HPLC = 100%.
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A una solución de (III, R = CH_{3}) (1 eq) en
ácido acético se añade gota a gota una solución de bromo (2.2 eq)
en ácido acético. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante
24 h. El disolvente se elimina al vacío y el residuo se extrae con
diclorometano/NaOH 1 N y con diclorometano/agua. La fase orgánica
Na_{2}SO_{4} se filtra, y el disolvente se elimina al vacío
para dar el bromocetoéster (IV, R = CH_{3}).
^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7.90-7.03
(m, 4H, Ar), 5.60 (t, 1H, CHBr), 3.75 (s, 3H, OCH_{3}), 2.85 (t,
2H, CH_{2}COO), 2.32 (s, 3H, CH_{3}).
MS (ES) m/z = 285 (M), 287 (M^{+}2H)
HPLC = 100%.
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A una solución de (IV R = CH_{3}) (1 eq) en
acetonitrilo se añade una solución de (V) (1.2 eq) en acetonitrilo.
La mezcla se agita a reflujo durante 2 h. Se elimina el disolvente
al vacío y el residuo se extrae con diclorometano/HCl 1 N y con
diclorometano/agua. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}
y se filtra, y se elimina el disolvente al vacío para dar el éster
del ácido
imidazo[1,2-a]piridin-3-il-acético
(VI, R = CH_{3}).
^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7.80-6.80
(m, 7H, Ar), 3.95 (s, 3H, OCH_{3}), 3.45 (s, 2H, CH_{2}), 2.35
(s, 3H, CH_{3}), 3.32 (s, 3H, CH_{3}).
MS (ES) m/z = 295 (MH^{+})
HPLC = 100%.
A una solución de (I, R_{2} = H) (1 eq) en
diclorometano se añade una solución de
N(C_{2}H_{5})_{3} (2 eq) en diclorometano. A
dicha mezcla se añade gota a gota una solución de R_{4}COCl (1.2
eq) en diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 24 h. Se elimina el disolvente al vacío y el residuo se
extrae con diclorometano/NaOH 1 N, con diclorometano/HCl 1 N y con
diclorometano/agua. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}
y se filtra, y el disolvente se elimina al vacío para dar las
N'-acil hidrazidas del ácido
imidazo[1,2-a]
piridin-3-il-acético
(I, R_{2} = R_{4}CO).
Los compuestos de los Ejemplos 1 y 2 se preparan
según este proceso.
MS (ES) m/z = 405 (MH^{+})
HPLC = 83%.
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MS (ES) m/z = 307 (MH^{+})
HPLC = 89%.
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de (VI) (1 eq) en metanol se
añade una solución de hidrazina sustituida(VII) (5 eq) en
metanol. La mezcla se agita a reflujo durante 24 h. Se elimina el
disolvente al vacío y el residuo se extrae con diclorometano/HCl 1 N
y con diclorometano/agua. La fase orgánica se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se filtra, y el disolvente se elimina al vacío
par dar las hidrazidas del ácido
imidazo[1,2-a]piridin-3-il-acético
(I).
\newpage
Los compuestos de los Ejemplos
3-6 se preparan según este proceso.
^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7.90-7.03
(m, 7H, Ar), 3.28 (s, 2H, CH_{2}), 2.35 (s, 3H, CH_{3}), 2.32
(s, 3H, CH_{3}).
MS (ES) m/z = 312 (MH^{+})
HPLC = 100%.
MS (ES) m/z = 365 (MH^{+})
HPLC = 100%.
MS (ES) m/z = 347 (MH^{+})
HPLC = 100%.
MS (ES) m/z = 309 (MH^{+})
HPLC = 87%.
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A una solución de (I, R_{2} = R_{3} = H) (1
eq) en metanol se añade una solución de R_{5}COR_{6} (aldehído
o cetona) (5 eq) en metanol. A esta mezcla se añaden unas cuantas
gotas de ácido acético. La mezcla se agita a reflujo durante 3 h.
Se elimina el disolvente al vacío y el residuo se extrae con
diclorometano/agua. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}
y se filtra, y el disolvente se elimina al vacío para dar las
alquil-(o aril-)iden hidrazidas del ácido
imidazo[1,2-a]piridin-3-il-acético
(I, NR_{2}R_{3} = NCR_{5}R_{6}).
\newpage
Los compuestos de los Ejemplos
7-9 se preparan según este procedimiento.
MS (ES) m/z = 418 (MH^{+})
HPLC = 89%.
MS (ES) m/z = 321 (MH^{+})
HPLC = 86%.
MS (ES) m/z = 335 (MH^{+})
HPLC = 89%.
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Claims (21)
1. Una hidrazida del ácido
imidazo[1,2-a]piridin-3-il-acético
de fórmula (I):
donde
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}) de cadena
lineal o ramificada,
alquenil(C_{2}-C_{6}),
alquinil(C_{2}-C_{6}) y
cicloalquil(C_{3}-C_{6});
R_{2} y R_{3} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquil(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o
ramificada, alquenil(C_{2}-C_{6}),
alquinil(C_{2}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{6}) y R_{4}CO, o
bien R_{2} y R_{3} pueden formar, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico de
5-6 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo
NCR_{5}R_{6};
R_{4} se selecciona del grupo que consiste en
alquil(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o
ramificada, cicloalquil(C_{3}-C_{6}),
aril opcionalmente sustituido y heteroaril opcionalmente
sustituido;
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}) de cadena
lineal o ramificada,
cicloalquil(C_{3}-C_{6}) y aril
opcionalmente sustituido;
R_{6} se selecciona del grupo que consiste en
alquil(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o
ramificada, cicloalquil(C_{3}-C_{6}) y
aril opcionalmente sustituido;
o bien R_{5} y R_{6} pueden formar, junto
con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo de
5-6 miembros opcionalmente sustituido; y
las respectivas sales farmacéuticamente
aceptables, polimorfos, hidratos, tautómeros, solvatos, y
estereoisómeros.
2. El compuesto según la reivindicación 1, donde
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metil;
y R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno, acetil y 2-tiofenocarbonil,
o bien R_{2} y R_{3} forman, junto con al átomo de nitrógeno al
cual están unidos, un heterociclo seleccionado entre
1-morfolinil y
1,2,4-triazin-4-il,
o un grupo NCR_{5}R_{6} seleccionado entre etilidenamino,
isopropilidenamino y 4-clorobencilidenamino.
3. El compuesto según la reivindicación 2, donde
dicho compuesto se selecciona del grupo compuesto por:
N'-[2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acetil]-hidrazida
del ácido tiofen-2-carboxílico;
N'-Acetil-hidrazida
del ácido
(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acético;
Hidrazida del ácido
(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]
piridin-3-il)-acético;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-morfolin-4-il-acetamida;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[1,2,4]triazol-4-il-acetamida;
N-Metil-hidrazida
del ácido
(6-metil-2-p-tolil-imidazo
[1,2-a]piridin-3-il)-acético;
(4-Clorobenciliden)-hidrazida
del ácido
(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acético;
Etiliden-hidrazida del ácido
(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acético;
e
Isopropiliden-hidrazida del
ácido
(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I), según la reivindicación 1, que comprende la
reacción de un intermedio de la fórmula (VI):
donde R es
alquil(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o
ramificada o un grupo
fenilalquil(C_{1}-C_{3}) con la
hidrazina adecuada de fórmula
(VII):
donde R_{1}, R_{2} y R_{3}
tienen el mismo significado que para (I), y como alternativa,
tratando los compuestos resultantes en forma de base libre, con el
ácido apropiado para formar la correspondiente sal farmacéuticamente
aceptable.
5. El procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque en otro paso se hace reaccionar un
compuesto de fórmula (IV)
donde R tiene el mismo significado
que en (VI) con
2-amino-5-metilpiridina
(V) para dar el compuesto
(VI).
6. El procedimiento según la reivindicación 4,
que comprende la utilización del intermedio de fórmula (VI) donde R
es metil.
7. El procedimiento según la reivindicación 5,
que comprende la utilización del intermedio de fórmula (IV) donde R
es metil.
8. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I), tal como se define en la reivindicación 1, donde
R_{2} es R_{4}CO, que comprende la reacción del compuesto (I,
R_{2} = H) con el correspondiente cloruro de ácido R_{4}COCl,
donde R_{4} es como se define anteriormente.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I), tal como se define en la reivindicación 1, cuando
NR_{2}R_{3} es NCR_{5}R_{6}, que comprende la reacción del
compuesto (I, R_{2} = R_{3} = H) con el correspondiente
aldehído o cetona R_{5}COR_{6}, donde R_{5} y R_{6} son como
se definen anteriormente.
10. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, que comprende la preparación de un medicamento
para el tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas con
la modulación del receptor GABA_{A} en seres humanos o animales
mamíferos.
11. El uso según la reivindicación 10, donde el
receptor GABA_{A} es la subunidad \alpha_{1} del receptor
GABA_{A}.
12. El uso según la reivindicación 10, donde el
receptor GABA_{A} es la subunidad \alpha_{2} del receptor
GABA_{A}.
13. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento o la prevención de la ansiedad en seres humanos o
animales mamíferos.
14. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento o la prevención de la epilepsia en seres humanos o
animales mamíferos.
15. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento o la prevención de los trastornos del sueño en seres
humanos o animales mamíferos.
16. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento o la prevención del insomnio en seres humanos o
animales mamíferos.
17. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para la
inducción de sedación-hipnosis en seres humanos o
animales mamíferos.
18. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para la
inducción de anestesia en seres humanos o animales mamíferos.
19. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para la
modulación del tiempo necesario para inducir sueño y su duración en
seres humanos o animales mamíferos.
20. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para la
inducción de relajación muscular en seres humanos o animales
mamíferos.
21. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la
reivindicación 1, en asociación con cantidades adecuadas de
excipientes farmacéuticamente inertes.
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